Epidemiología de la hepatitis C Situación actual de los tratamientos
María Teresa Ferrer Ríos
UGC Enfermedades Digestivas
Hospital Virgen del Rocío
Smith DB, Hepatology 2014
Hepatitis C en el mundo
Hajarizadeh Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013
2-3% Población Mundial 130–180 millones de personas están infectadas con el virus de la hepatitis C (VHC)
Agenda Epidemiología
• Situación en España o Los datos
o Cambio en los mecanismos de adquisición VHC
o Poblaciones especiales
• Predicciones de carga de la enfermedad
Prevalencia VHC España 1996-2002
Año N AC VHC%
IC del 95%
Sacristán 1996 890 2% 1,20-3,18
Garcia-Fulgueiras
1996 2.203 1% 0,8-1,4
Prieto-Domingo*
1997 1.109 2,5%
Domínguez 2001 2.142 2,5 1,8-3,2
Riestra 2001 1.170 1,6% 1,15-3,2
Solá 2002 2.194 2,6% 2,53-3,75
Chimeno 2002 600 0,7% 0,27-1,82
2%
2,5%
1%
2,5%
2,6%
1,6%
0,7%
Sacristan B. Med Clin 1996; Garcia Fulgueiras A Scand J Inf Dis 1996; Prieto-
Domingo JJ Gastro Hepatol 1997; Dominguez J Med Virol 2001; Riestra S Eur J
Gastroenterol Hepatol 2001; Solá R Med Clin 2002; Chimeno M Enf Inf Microbiol
2002
Prevalencia VHC en España. Factores de riesgo
OR IC 95%
ADVP 169.67 21,1-1.364,75
Transfusión 10,41 3,03-35,75
Tatuajes 9,04 1,25-65,36
OR IC 95%
Tatuajes 6,2 1,85-20,85
Transfusión 5,0 2,19-11,36
ADVP 4,91 2,0-12,0
Hospitalización 2,3 1,14-20,85
Sacristán B Med Clin 1996
Domínguez J Med Virol 2001 OR IC 95%
ADVP 124,8 21,3-734,4
Tatuajes 5,1 1,1-23,7
Cirugía 4,8 1,4-16,6
Transfusión 3,8 1,3-10,8 Riestra S Eur J Gastro 2001
Domínguez J Med Virol 2001
¿A quién debemos hacer cribado VHC?
• Consumidores de drogas
• Transfusiones o Trasplantes antes de 1992
• Transfusiones de factores de coagulación
• Pacientes en hemodiálisis
• Pacientes VIH
• Pareja sexual VHC +
• Hijos de madres VHC +
• Transaminasas elevadas
Situación VHC en España. Incidencia
• Complejidad en conocer la incidencia real o Procesos que pasan inadvertidos
o Infra-notificación a los Servicios de Prevención.
• Se registra un 20-30% de los casos
o Mala codificación (“otras hepatitis”)
¿Cómo es la situación actual?
Descenso en la incidencia
Descenso en la
prevalencia
(National Health and Nutrition Examination Survey)
Denniston MM Ann Int Med 2014
Infección Virus C en España. Datos 2013
Población 46.704.314
Prevalencia VHC 1.5% (1.2-1.9%)
Total anti-VHC + 702.000
(526.000-877.000)
Virémicos (%) 69%
Prevalencia Virémicos 1% (0,8%-1.3%)
Total virémicos 467.000
(361.000-602.000)
Genotipos
Gt 1a 26% ;Gt 1b
44%
Gt 2 3%; Gt 3 20%
Gt 4 8%
Pacientes virémicos diagnosticados 162.049 (34,7%)
Nuevos casos 2.800
Tratamientos* 9.800 (2.1%)
<3.000 Brugmann J Viral Hepatitis 2014 *2010 Tomando como base datos C. Asesor Cataluña
Distribución de genotipos en España
Echevarría et al. Enf Inf Microb Clin 2009
Historia natural infección VHC
Memoria de actividad. Trasplante hepático. ONT 2013. Disponible en http://www.ont.es/
Un 30% de los trasplantes hepáticos realizados es
debido al VHC Trasplante hepático. Actividad en España. 1993-2013
Consecuencias clínicas de la hepatitis C:
Mortalidad VHC en España
Mortalidad VHC 2.000: 4.684 incluyendo (SIDA/HIV)
4.342 sin incluir (SIDA/HIV)
El VHC es la principal causa de muerte por infección en
España García-Fulgueiras A. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009
Mortalidad comparada
4,70
2,41
15,82
5,21
13,54 12,72
0
5
10
15
20
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Mu
erte
s/d
ía
SIDA TRAFICO VHC
INE acceso Nov 2014. DGT Informe 2014
Muertes por Tráfico: En los 30 días accidente
El VHC es la principal causa de muerte por infección en
España
(4.644)
(1.903)
(880)
Agenda • Situación en España
o Los datos
o Cambio en los mecanismos de adquisición VHC
o Poblaciones especiales
• Predicciones de carga de la enfermedad
¿Qué ha cambiado en la transmisión?
• Trasfusión hemoderivados: o Responsable del 25% de los casos.
o 2-10% de las trasfusiones transmitían VHC
o Donantes voluntarios, Cribado VHC y RNA VHC en donantes han sido las
claves
o Riesgo 0,1-2,3/1.000.000 donaciones
o Residuo en >50 años Gt 1b.
• Hemodiálisis o EPO
o Equipos
¿Qué ha cambiado en la transmisión?
• Transmisión nosocomial: o Puede representar 73% de los casos diagnosticados en Hospital Terciario
(Martínez Bauer J Hepatol 2008)
• Manipulación de envases multidosis
• 131 casos de Hepatitis aguda (1989-2010) o 40% pudo tener un origen nosocomial
Martinez Bauer E J Hepatol 2008 Pérez-Alvarez R REED 2012
40.6% 68,6%
¿Qué ha cambiado en la transmisión?
• Transmisión sexual: o Cohorte CoRIS. 7.045 pacientes HIV, evaluando la prevalencia de VHC en
grupos de riesgo
Serrano-Villar S J Viral Hep 2014
¿Qué ha cambiado en la transmisión?
• Transmisión vertical:
o De madres RNA VHC +
• Monoinfectadas: 5,8%.
• HIV +: 10,8%
o Factores asociados al contagio
• CV <106: 3,9%
• CV > 106: 14,3%
• Ruptura de bolsa >6 horas:
o OR 9,3 (CI, 1,5-180)
o No documentado:
• Cesárea vs parto vaginal
• Monitorización fetal
• Lactancia
Cottrell EB Ann Int Med 2013. Benova CID 2014
Agenda • Situación en España
o Los datos
o Cambios en los mecanismos de adquisición VHC
o Poblaciones especiales
• Predicciones de carga de la enfermedad
Hepatitis C y ADVP
• El consumo de drogas por vía parenteral supone el 10% de la infección. o >80% ADVP son VHC +
• Descenso del consumo de drogas (excepto Este Europa)
• En pacientes con infección HIV: o Descenso del consumo ADVP en HIV y paralelamente de
VHC.
Pérez Cachafeiro J CID 2009
VHC +
ADVP
Hepatitis C y población reclusa
• La prevalencia en internos es 20-30 veces superior a población
general, sobre todo por ADVP
Sainz de la Hoya P Eur J Clin Microb 2011. Marco A. PLOS One 2014
2.377 internos antiVHC negativo Incidencia media 1.7/100 personas año - ADVP 6,6/100 personas año - No ADVP 0,58/100 personas año - Prog. metadona 1.35/100 personas año
1998 2010
Presos 38.604 68.397
Inmigrantes 17,4% 39,5%
ADVP 39% 23,4%
VHC 46,1% 22,7%
Hepatitis C e Inmigración
Población Extranjera 2014 5.000.258 (10,7%). Descenso de 545.980
Europa Este 23,7%
1.186.329
Europa 22% 1.101.404
N América 1.1%
55.855
Latino América 24%
1.201.093 África 21.4%
1.071.908
Asia 7,6% 380.398
Esteban JI J Hepatol 2008. INE 2013 Acceso Noviembre 2014
Agenda • Situación en España
o Los datos
o Cambios en los mecanismos de adquisición VHC
o Poblaciones especiales
• Predicciones de carga de la enfermedad
Hepatitis C en España. Las predicciones
2013 2030 Cambio
Infecciones
virémicas
473.000 285.000 - 40%
HCC VHC 2.210 4.500 +105%
Mortalidad hepática 1.940 3.750 + 95%
Cirrosis
descompensada
4.230 6.710 + 60%
Cirrosis compensada 46.200 72.700 + 55%
Razawi H J Viral Hep 2014
Prevalencia, tasa de diagnóstico y tratamiento hepatitis C
Dore J Viral Hep 2014. Thomas DL Nature 2013
Conclusiones
• La hepatitis C en España tiene una prevalencia en torno al
1.5% (estimaciones) o Se necesita un estudio poblacional actual
• Cambio en los mecanismos de transmisión
• ADVP/Internos en cárceles constituyen una bolsa importante
de infección.
• La carga social, clínica y de gasto sanitario es importante y
aumentara en los próximos años.
• El acceso a tratamientos muy eficaces es clave para disminuir
la carga de la enfermedad.
Agenda de tratamientos
• Diagnóstico de la hepatitis C
• Objetivos del tratamiento
• Evaluación previa al tratamiento
• Coinfección VIH
• Indicaciones y contraindicaciones
• Nuevos antivirales
• TRATAMIENTO
Grado de evidencia y recomendación
Diagnóstico de hepatitis C
• La detección de anticuerpos frente al VHC es la prueba de primera línea para el diagnóstico de la infección por VHC
• En el caso de sospecha de hepatitis aguda o en pacientes inmunocomprometidos, debe realizarse la determinación de ARN viral.
• Si se detectan anti-VHC debe realizarse la detección de ARN mediante métodos moleculares sensibles.
• En los pacientes anti-VHC positivos, ARN negativos, debe repetirse el análisis de ARN tres meses después para confirmar que son realmente negativos (convalecencia)
TODO RECOMENDACIÓN A-1
EASL. Recommendations on treatment of hepatitis C. April 2014
Objetivos del tratamiento
• El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por VHC para evitar la cirrosis, la descompensación de la cirrosis, el carcinoma hepatocelular y la muerte. Debe conseguirse la negatividad de la carga viral en un análisis sensible (< 15 UI/ml) a las 12 y 24 semanas de completar el tratamiento (es decir, respuesta viral sostenida).
• En los pacientes con cirrosis, la erradicación reduce la tasa de descompensación y reducirá, pero no eliminará, el riesgo de hepatocarcinoma. En estos pacientes, la vigilancia debe continuar.
TODO RECOMENDACIÓN A1
Evaluación previa al tratamiento
• Debe establecerse la relación causal entre la infección y la enfermedad hepática.
• Se debe evaluar la contribución de las comorbilidades en la progresión de la enfermedad hepática y corregirse.
• La gravedad de la enfermedad hepática debe determinarse previamente al tratamiento. Es de particular importancia identificar a los pacientes con cirrosis, ya que su pronóstico está alterado y debe adaptarse el protocolo de tratamiento.
• La fibrosis puede determinarse mediante métodos no invasivos inicialmente, reservándose la biopsia para aquellos casos en que existen dudas o posibles etiologías añadidas.
• La determinación y cuantificación de la carga viral debe realizarse mediante análisis sensibles (LLD < 15 UI/ml).
• El genotipo del VHC y el subgenotipado del genotipo 1 debe determinarse previamente al tratamiento para seleccionar el más apropiado.
• El genotipado de la IL28B no tiene ningún papel en la indicación de tratamiento con los nuevos antivirales directos.
TODO RECOMENDACIÓN A1
Coinfección VIH
• Las indicaciones para coinfectados VHC/VIH son LAS MISMAS que
para monoinfectados.
• Se pueden usar los mismos protocolos ya que los resultados
virológicos son idénticos.
• No se recomiendan las pautas basadas en cobicistat, efavirenz,
delavirdina, etravirina, nevirapina, ritonavir e inhibidores de la
proteasa del VIH potenciados o no por ritonavir si se utiliza
SIMEPREVIR.
• La dosis diaria de DACLATASVIR debe ajustarse a 30 mg diarios en los
pacientes que reciban atazanavir/ritonavir y a 90 mg en los que
reciban efavirenz (Recomendación B2).
• No se han detectado interacciones medicamentosas entre
SOFOSBUVIR y los fármacos antivirales (Recomendación A2).
Indicaciones y Contraindicaciones
• Todos los pacientes con enfermedad compensada, tanto naïves
como pretratados, deberían ser considerados para el tratamiento
antiviral (A1)
• El tratamiento debería ser priorizado para los pacientes con fibrosis
significativa F3 y F4 (A1)
• El tratamiento está justificado en pacientes con fibrosis moderada
F2 (A2)
• En pacientes sin enfermedad o enfermedad leve F0 y F1, la
indicación y momento de tratamiento puede individualizarse (B1)
• Los pacientes con cirrosis descompensada en lista de trasplante,
deberían valorarse para tratamientos sin IFN, e idealmente sin RBV
(A1)
Fibrosis medida según METAVIR
Nuevos Antivirales y VHC
5’NTR Prot. Estructurales Prot. No Estructurales 3’NTR
C E1 NS1 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B E2
Cápside Glicoproteínas de envuelta
Metaloproteasa Serín Proteasa Helicasa RNA
RNA Polimerasa Cofactores
INHIBIDORES DE PROTEASAS
1ª Generación Telaprevir Boceprevir
2ª Generación Simeprevir Faldaprevir Asunaprevir Danoprevir Vaniprevir Sovaprevir
Grazoprevir (MK-5172) Paritaprevir (ABT-450/r)
MK-7009
INHIBIDORES DE NS5A
Daclatasvir Ledipasvir Samatasvir
Ombitasvir ( ABT – 267) Elbasvir (MK-8742)
GS-5816
INHIBIDORES DE LA POLIMERASA
NUCLEÓS(T)IDOS
Sofosbuvir Mericitabina
NO NUCLEÓS(T)IDOS
Tegobuvir Deleobuvir
GS9669 Dasabuvir (ABT-333)
ABT-072
Nuevos Antivirales y VHC
5’NTR Prot. Estructurales Prot. No Estructurales 3’NTR
C E1 NS1 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B E2
Cápside Glicoproteínas de envuelta
Metaloproteasa Serín Proteasa Helicasa RNA
RNA Polimerasa Cofactores
INHIBIDORES DE PROTEASAS
1ª Generación Telaprevir Boceprevir
2ª Generación Simeprevir Faldaprevir Asunaprevir Danoprevir Vaniprevir Sovaprevir
Grazoprevir (MK-5172) Paritaprevir (ABT-450/r)
MK-7009
INHIBIDORES DE NS5A
Daclatasvir Ledipasvir Samatasvir
Ombitasvir ( ABT – 267) Elbasvir (MK-8742)
GS-5816
INHIBIDORES DE LA POLIMERASA
NUCLEÓS(T)IDOS
Sofosbuvir Mericitabina
NO NUCLEÓS(T)IDOS
Tegobuvir Deleobuvir
GS9669 BMS-791325
Dasabuvir (ABT-333) ABT-072
+
+
+
+
SOFOSBUVIR LEDIPASVIR
ABT-450/r ABT-267 ABT-333
MK-5172 MK-8742
+ + ASUNAPREVIR DACLATASVIR DAKLINZA
BMS-791325
RBV ±
Escenarios de futuro inmediato Combos libres de IFN (2015-2016)
SOVALDI
PARITAPREVIR/r
HARVONI
OMBITASVIR DASABUVIR
ELBASVIR GRAZOPREVIR
Nelson DR, AASLD 2013
Antivirales Directos - Perfiles
NS3-1 NS3-2 NS5A-1 NS5A-2 NS5B
No NUC NS5B NUC
Boceprevir Telaprevir
Simeprevir Faldaprevir Danoprevir Vaniprevir
Daclatasvir Ledipasvir
Tegobuvir Deleobuvir
Sofosbuvir Mericitabina
Resistencia
Pan-Genotípicos
Eficacia
Efectos Adversos
Interacciones Farmacológicas
Nuevos antivirales (UE)
Pawlotsky JM. Postgraduate Course. EASL London 2014
SOFOSBUVIR SIMEPREVIR DACLATASVIR
Análogo de nucleótidos
Una dosis diaria 400 mg/día
Pangenotípico Alta barrera genética
Enero 2014
Inhibidor de Proteasas
Una dosis diaria 150 mg/día
Genotipos 1 y 4 Baja barrera genética
Mayo 2014
Inhibidor NS5A
Una dosis diaria 60 mg/día
Pangenotípico Baja barrera genética
Septiembre 2014
Nuevos antivirales (UE)
PARITAPREVIR/ RITONAVIR
OMBITASVIR DASABUVIR
EXVIERA
VIEKIRAX
Noviembre 2014
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C
• Genotipo 1 o Naïve
o Pretratados :
• Recidivantes
• Respondedores parciales
• Null responders
• No respondedores a inhibidores de la proteasa de primera
generación
• Genotipo 2
• Genotipo 3
• Genotipo 4
• Otros genotipos
Tratamientos basados en interferón
Evolución de los tratamientos
0102030405060708090
100
Genotipo 1
Genotipo 2, 5, 6
Genotipo3
Genotipo 4
Antes de 2011
2011-
A partir de 2014 *
*En cir 60 %
Genotipo 1 naive
¿Elegible para interferón?
Sí No
Simeprevir 150 mg/día x 12 s + PEG + RBV x 24 semanas * o Sofosbuvir 400 mg/día PEG + RBV x 12 semanas
Sofosbuvir + RBV 1000-1200 mg/día ** o Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV (12-24 s) Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV (12-24 s) Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV (8-12 s) Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir ±RBV (12 s) * No si polimorfismo Q80K en genotipo 1a
Regla de parada 4s y 12 s (25 UI/ml) ** Subóptima Buti, M II Conferencia de Consenso Español para el VHC.
Sevilla, Noviembre 2014
Genotipo 1 pretratados
¿Elegible para interferón?
Sí No
Simeprevir 150 mg/día x 12 s + PEG + RBV x 24 semanas/ o 48 s en recaedores (TGR) (parciales? nulos no (A1) o Sofosbuvir 400 mg/día PEG + RBV x 12 semanas (B1)
Sofosbuvir + RBV 1000-1200 mg/día ** o Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV (12-24 s) Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV (12-24 s) Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV (8-12 s) Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir ±RBV (12 s) (A1)
** Subóptima Calleja, JL . II Conferencia de Consenso Español para el
VHC. Sevilla, Noviembre 2014
Calleja JL. II Conferencia de Consenso Español para el VHC. Sevilla, Noviembre 2014
Genotipo2
Sí No
Sofosbuvir 400 mg/día + RBV x 12 semanas Prolongar a 16/20 semanas si cirróticos o pretratados
Sofosbuvir + PEG + RBV 1000-1200 mg/día 12 semanas
Diago, II Conferencia de Consenso Español para el VHC.
Sevilla, Noviembre 2014
¿Naive, no cirrótico o no elegible a interferón?
Experiencia en 7163 pacientes naïve:
Cohorte Prophesys
Genotipo 3 No Sí
Romero, M II Conferencia de Consenso Español para el
VHC. Sevilla, Noviembre 2014
¿Elegible para interferón?
Naive Retratados
Sofo + RBV 24 s Sofo + DCV 12 s
Sofo + RBV 24 s Sofo + DCV 12 s PR en no cir 4 s: si RVR -PR hasta 24 s -Sofo + PR Sofo + PEG + RBV en cir
Sofo + RBV 24 s Sofo + DCV 12 s Sofo + PEG + RBV
El genotipo 3 se asocia a una más rápida
progresión e la fibrosis y menor supervivencia
Backus U, Clin Gastroenterol 2011; 9: 509-16
Estudio Prophesys
Marcellin et al. Hepatology 2012
Genotipo 4
¿Elegible para interferón?
Sí No
Simeprevir 150 mg/día x 12 s + PEG + RBV x 24 semanas * o Sofosbuvir 400 mg/día + PEG + RBV x 12 semanas Daclatasvir 60 mg/d x 12 s + PEG + RBV x 24-48 s
Sofosbuvir + RBV x 24 s o Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV x 12 s Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV x 12-24 s Sofosbuvir + Ledipasvir x 12 s Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir ±RBV (12 s)
Planas, R II Conferencia de Consenso Español para el VHC.
Sevilla, Noviembre 2014 No en PR o respondedores nulos
Problemas derivados del tratamiento
• Efectos adversos
• Interacciones medicamentosas
PR + Telaprevir o boceprevir
SOF/PEG/RBV n = 357
SOF/RBV n = 612
SOF/SMV n = 638
SOF/SMV/RBV n = 183
Total de pacientes con efectos adversos
294 (82%) 452 (73%) 421 (66%) 142 (78%)
Alteraciones hematológicas 114 (32) 121 (20) 15 (2) 45 (25)
Anemia 88 (25) 113 (8) 6 (1) 43 (24)
Alteraciones gastrointestinales 124 (35) 188 (31) 164 (26) 62 (34)
Náuseas 71 (20) 85 (14) 65 (10) 35 (19)
Alteraciones generales 222 (62) 297 (49) 234 (37) 90 (49)
Fatiga 126 (36) 211 (34) 147 (23) 59 (32)
Síntomas gripales 92 (26) 64 (10) 48 (8) 21 (11)
Irritabilidad 51 (14) 34 (6) 16 (3) 13 (7)
Infecciones 30 (8) 43 (7) 48 (8) 20 (11)
Alteraciones musc-esq 58 (16) 101 (17) 84 (13) 24 (13)
Alteraciones neurológicas 97 (27) 158 (26) 140 (22) 60 (33)
Cefalea 50 (14) 90 (15) 89 (14) 41 (22)
Alteraciones psiquiátricas 122 (34) 152 (25) 98 (15) 44 (24)
Insomnio 53 (15) 81 (13) 49 (8) 31 (17)
Alteraciones respiratorias 11 (31) 121 (20) 57 (9) 43 (24)
Disnea 52 (15) 54 (9) 21 (3) 11 (6)
Piel y tejido subcutáneo 108 (30) 128 (21) 146 (23) 52 (28)
Rash/prurito 96 (27) 98 (16) 104 (16) 44 (24)
Efectos secundarios nuevos tratamientos
Interacciones Inductores P-gp
Citocromo P450 ART Otros Fallo renal
Insuf. Hepática
Sofosbuvir Rifampicina Carbamacepina Fenitoína Hierba de San Juan
- - No administrar si Cl cr < 30
Aumenta AUC x 2.3 si insuf mod
Simeprevir
Anticovulsivantes: Carbamacepina, Oxcarbacepina, Fenobarbital, Fenitoína Antibióticos: Eritromicina, Claritromicina, Telitromicina, Rifampicina, Rifabutina, Rifapentina Antifúngicos: Itroconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Fluconazol, Voriconazol Otros: Dexametasona, cisaprida, hierba de San Juan, Cardo mariano
NO: Cobicistato Efavirenz Delavirdina Etravirina Nevirapina Ritonavir IP ± Ritonavir
Antiarrítmicos Warfarina Inhibidores de los canales de Ca Inh de la reductasa HMG Co-A Sedantes/ansiolíticos
- No dar en Child B/C Aumenta bilirrubina Por transportadores (inh OATP1B1 y MRP2)
Daclatasvir Inhibe y es sustrato
Es sustrato Disminuir a 30 mg si recibe atazanavir/ritonavir Aumentar a 90 si recibe efavirenz
- Disminuye AUC 40% si insuf mod
Conclusiones 1. La hepatitis C es una enfermedad
infectocontagiosa CURABLE prácticamente en el
100% de los casos y ERRADICABLE.
2. Hay que diagnosticarla
3. Los nuevos tratamientos carecen de efectos
secundarios graves.
4. Sólo necesitamos QUE NOS LOS DEJEN PRESCRIBIR.
Top Related