Epdiemiología de la hepatitis C Situación actual de los ...

Epidemiología de la hepatitis C Situación actual de los tratamientos

María Teresa Ferrer Ríos

UGC Enfermedades Digestivas

Hospital Virgen del Rocío

Smith DB, Hepatology 2014

Hepatitis C en el mundo

Hajarizadeh Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013

2-3% Población Mundial 130–180 millones de personas están infectadas con el virus de la hepatitis C (VHC)

Agenda Epidemiología

• Situación en España o Los datos

o Cambio en los mecanismos de adquisición VHC

o Poblaciones especiales

• Predicciones de carga de la enfermedad

Prevalencia VHC España 1996-2002

Año N AC VHC%

IC del 95%

Sacristán 1996 890 2% 1,20-3,18

Garcia-Fulgueiras

1996 2.203 1% 0,8-1,4

Prieto-Domingo*

1997 1.109 2,5%

Domínguez 2001 2.142 2,5 1,8-3,2

Riestra 2001 1.170 1,6% 1,15-3,2

Solá 2002 2.194 2,6% 2,53-3,75

Chimeno 2002 600 0,7% 0,27-1,82

2%

2,5%

1%

2,5%

2,6%

1,6%

0,7%

Sacristan B. Med Clin 1996; Garcia Fulgueiras A Scand J Inf Dis 1996; Prieto-

Domingo JJ Gastro Hepatol 1997; Dominguez J Med Virol 2001; Riestra S Eur J

Gastroenterol Hepatol 2001; Solá R Med Clin 2002; Chimeno M Enf Inf Microbiol

2002

Prevalencia VHC en España. Factores de riesgo

OR IC 95%

ADVP 169.67 21,1-1.364,75

Transfusión 10,41 3,03-35,75

Tatuajes 9,04 1,25-65,36

OR IC 95%

Tatuajes 6,2 1,85-20,85

Transfusión 5,0 2,19-11,36

ADVP 4,91 2,0-12,0

Hospitalización 2,3 1,14-20,85

Sacristán B Med Clin 1996

Domínguez J Med Virol 2001 OR IC 95%

ADVP 124,8 21,3-734,4

Tatuajes 5,1 1,1-23,7

Cirugía 4,8 1,4-16,6

Transfusión 3,8 1,3-10,8 Riestra S Eur J Gastro 2001

Domínguez J Med Virol 2001

¿A quién debemos hacer cribado VHC?

• Consumidores de drogas

• Transfusiones o Trasplantes antes de 1992

• Transfusiones de factores de coagulación

• Pacientes en hemodiálisis

• Pacientes VIH

• Pareja sexual VHC +

• Hijos de madres VHC +

• Transaminasas elevadas

Situación VHC en España. Incidencia

• Complejidad en conocer la incidencia real o Procesos que pasan inadvertidos

o Infra-notificación a los Servicios de Prevención.

• Se registra un 20-30% de los casos

o Mala codificación (“otras hepatitis”)

¿Cómo es la situación actual?

Descenso en la incidencia

Descenso en la

prevalencia

(National Health and Nutrition Examination Survey)

Denniston MM Ann Int Med 2014

Infección Virus C en España. Datos 2013

Población 46.704.314

Prevalencia VHC 1.5% (1.2-1.9%)

Total anti-VHC + 702.000

(526.000-877.000)

Virémicos (%) 69%

Prevalencia Virémicos 1% (0,8%-1.3%)

Total virémicos 467.000

(361.000-602.000)

Genotipos

Gt 1a 26% ;Gt 1b

44%

Gt 2 3%; Gt 3 20%

Gt 4 8%

Pacientes virémicos diagnosticados 162.049 (34,7%)

Nuevos casos 2.800

Tratamientos* 9.800 (2.1%)

<3.000 Brugmann J Viral Hepatitis 2014 *2010 Tomando como base datos C. Asesor Cataluña

Distribución de genotipos en España

Echevarría et al. Enf Inf Microb Clin 2009

Historia natural infección VHC

Memoria de actividad. Trasplante hepático. ONT 2013. Disponible en http://www.ont.es/

Un 30% de los trasplantes hepáticos realizados es

debido al VHC Trasplante hepático. Actividad en España. 1993-2013

Consecuencias clínicas de la hepatitis C:

Mortalidad VHC en España

Mortalidad VHC 2.000: 4.684 incluyendo (SIDA/HIV)

4.342 sin incluir (SIDA/HIV)

El VHC es la principal causa de muerte por infección en

España García-Fulgueiras A. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009

Mortalidad comparada

4,70

2,41

15,82

5,21

13,54 12,72

0

5

10

15

20

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Mu

erte

s/d

ía

SIDA TRAFICO VHC

INE acceso Nov 2014. DGT Informe 2014

Muertes por Tráfico: En los 30 días accidente

El VHC es la principal causa de muerte por infección en

España

(4.644)

(1.903)

(880)

Agenda • Situación en España

o Los datos

o Cambio en los mecanismos de adquisición VHC



¿Qué ha cambiado en la transmisión?

• Trasfusión hemoderivados: o Responsable del 25% de los casos.

o 2-10% de las trasfusiones transmitían VHC

o Donantes voluntarios, Cribado VHC y RNA VHC en donantes han sido las

claves

o Riesgo 0,1-2,3/1.000.000 donaciones

o Residuo en >50 años Gt 1b.

• Hemodiálisis o EPO

o Equipos


• Transmisión nosocomial: o Puede representar 73% de los casos diagnosticados en Hospital Terciario

(Martínez Bauer J Hepatol 2008)

• Manipulación de envases multidosis

• 131 casos de Hepatitis aguda (1989-2010) o 40% pudo tener un origen nosocomial

Martinez Bauer E J Hepatol 2008 Pérez-Alvarez R REED 2012

40.6% 68,6%


• Transmisión sexual: o Cohorte CoRIS. 7.045 pacientes HIV, evaluando la prevalencia de VHC en

grupos de riesgo

Serrano-Villar S J Viral Hep 2014


• Transmisión vertical:

o De madres RNA VHC +

• Monoinfectadas: 5,8%.

• HIV +: 10,8%

o Factores asociados al contagio

• CV <106: 3,9%

• CV > 106: 14,3%

• Ruptura de bolsa >6 horas:

o OR 9,3 (CI, 1,5-180)

o No documentado:

• Cesárea vs parto vaginal

• Monitorización fetal

• Lactancia

Cottrell EB Ann Int Med 2013. Benova CID 2014


o Los datos

o Cambios en los mecanismos de adquisición VHC



Hepatitis C y ADVP

• El consumo de drogas por vía parenteral supone el 10% de la infección. o >80% ADVP son VHC +

• Descenso del consumo de drogas (excepto Este Europa)

• En pacientes con infección HIV: o Descenso del consumo ADVP en HIV y paralelamente de

VHC.

Pérez Cachafeiro J CID 2009

VHC +

ADVP

Hepatitis C y población reclusa

• La prevalencia en internos es 20-30 veces superior a población

general, sobre todo por ADVP

Sainz de la Hoya P Eur J Clin Microb 2011. Marco A. PLOS One 2014

2.377 internos antiVHC negativo Incidencia media 1.7/100 personas año - ADVP 6,6/100 personas año - No ADVP 0,58/100 personas año - Prog. metadona 1.35/100 personas año

1998 2010

Presos 38.604 68.397

Inmigrantes 17,4% 39,5%

ADVP 39% 23,4%

VHC 46,1% 22,7%

Hepatitis C e Inmigración

Población Extranjera 2014 5.000.258 (10,7%). Descenso de 545.980

Europa Este 23,7%

1.186.329

Europa 22% 1.101.404

N América 1.1%

55.855

Latino América 24%

1.201.093 África 21.4%

1.071.908

Asia 7,6% 380.398

Esteban JI J Hepatol 2008. INE 2013 Acceso Noviembre 2014


o Los datos

o Cambios en los mecanismos de adquisición VHC



Hepatitis C en España. Las predicciones

2013 2030 Cambio

Infecciones

virémicas

473.000 285.000 - 40%

HCC VHC 2.210 4.500 +105%

Mortalidad hepática 1.940 3.750 + 95%

Cirrosis

descompensada

4.230 6.710 + 60%

Cirrosis compensada 46.200 72.700 + 55%

Razawi H J Viral Hep 2014

Prevalencia, tasa de diagnóstico y tratamiento hepatitis C

Dore J Viral Hep 2014. Thomas DL Nature 2013

Conclusiones

• La hepatitis C en España tiene una prevalencia en torno al

1.5% (estimaciones) o Se necesita un estudio poblacional actual

• Cambio en los mecanismos de transmisión

• ADVP/Internos en cárceles constituyen una bolsa importante

de infección.

• La carga social, clínica y de gasto sanitario es importante y

aumentara en los próximos años.

• El acceso a tratamientos muy eficaces es clave para disminuir

la carga de la enfermedad.

Agenda de tratamientos

• Diagnóstico de la hepatitis C

• Objetivos del tratamiento

• Evaluación previa al tratamiento

• Coinfección VIH

• Indicaciones y contraindicaciones

• Nuevos antivirales

• TRATAMIENTO

Grado de evidencia y recomendación

Diagnóstico de hepatitis C

• La detección de anticuerpos frente al VHC es la prueba de primera línea para el diagnóstico de la infección por VHC

• En el caso de sospecha de hepatitis aguda o en pacientes inmunocomprometidos, debe realizarse la determinación de ARN viral.

• Si se detectan anti-VHC debe realizarse la detección de ARN mediante métodos moleculares sensibles.

• En los pacientes anti-VHC positivos, ARN negativos, debe repetirse el análisis de ARN tres meses después para confirmar que son realmente negativos (convalecencia)

TODO RECOMENDACIÓN A-1

EASL. Recommendations on treatment of hepatitis C. April 2014

Objetivos del tratamiento

• El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por VHC para evitar la cirrosis, la descompensación de la cirrosis, el carcinoma hepatocelular y la muerte. Debe conseguirse la negatividad de la carga viral en un análisis sensible (< 15 UI/ml) a las 12 y 24 semanas de completar el tratamiento (es decir, respuesta viral sostenida).

• En los pacientes con cirrosis, la erradicación reduce la tasa de descompensación y reducirá, pero no eliminará, el riesgo de hepatocarcinoma. En estos pacientes, la vigilancia debe continuar.

TODO RECOMENDACIÓN A1

Evaluación previa al tratamiento

• Debe establecerse la relación causal entre la infección y la enfermedad hepática.

• Se debe evaluar la contribución de las comorbilidades en la progresión de la enfermedad hepática y corregirse.

• La gravedad de la enfermedad hepática debe determinarse previamente al tratamiento. Es de particular importancia identificar a los pacientes con cirrosis, ya que su pronóstico está alterado y debe adaptarse el protocolo de tratamiento.

• La fibrosis puede determinarse mediante métodos no invasivos inicialmente, reservándose la biopsia para aquellos casos en que existen dudas o posibles etiologías añadidas.

• La determinación y cuantificación de la carga viral debe realizarse mediante análisis sensibles (LLD < 15 UI/ml).

• El genotipo del VHC y el subgenotipado del genotipo 1 debe determinarse previamente al tratamiento para seleccionar el más apropiado.

• El genotipado de la IL28B no tiene ningún papel en la indicación de tratamiento con los nuevos antivirales directos.

TODO RECOMENDACIÓN A1

Coinfección VIH

• Las indicaciones para coinfectados VHC/VIH son LAS MISMAS que

para monoinfectados.

• Se pueden usar los mismos protocolos ya que los resultados

virológicos son idénticos.

• No se recomiendan las pautas basadas en cobicistat, efavirenz,

delavirdina, etravirina, nevirapina, ritonavir e inhibidores de la

proteasa del VIH potenciados o no por ritonavir si se utiliza

SIMEPREVIR.

• La dosis diaria de DACLATASVIR debe ajustarse a 30 mg diarios en los

pacientes que reciban atazanavir/ritonavir y a 90 mg en los que

reciban efavirenz (Recomendación B2).

• No se han detectado interacciones medicamentosas entre

SOFOSBUVIR y los fármacos antivirales (Recomendación A2).

Indicaciones y Contraindicaciones

• Todos los pacientes con enfermedad compensada, tanto naïves

como pretratados, deberían ser considerados para el tratamiento

antiviral (A1)

• El tratamiento debería ser priorizado para los pacientes con fibrosis

significativa F3 y F4 (A1)

• El tratamiento está justificado en pacientes con fibrosis moderada

F2 (A2)

• En pacientes sin enfermedad o enfermedad leve F0 y F1, la

indicación y momento de tratamiento puede individualizarse (B1)

• Los pacientes con cirrosis descompensada en lista de trasplante,

deberían valorarse para tratamientos sin IFN, e idealmente sin RBV

(A1)

Fibrosis medida según METAVIR

Nuevos Antivirales y VHC

5’NTR Prot. Estructurales Prot. No Estructurales 3’NTR

C E1 NS1 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B E2

Cápside Glicoproteínas de envuelta

Metaloproteasa Serín Proteasa Helicasa RNA

RNA Polimerasa Cofactores

INHIBIDORES DE PROTEASAS

1ª Generación Telaprevir Boceprevir

2ª Generación Simeprevir Faldaprevir Asunaprevir Danoprevir Vaniprevir Sovaprevir

Grazoprevir (MK-5172) Paritaprevir (ABT-450/r)

MK-7009

INHIBIDORES DE NS5A

Daclatasvir Ledipasvir Samatasvir

Ombitasvir ( ABT – 267) Elbasvir (MK-8742)

GS-5816

INHIBIDORES DE LA POLIMERASA

NUCLEÓS(T)IDOS

Sofosbuvir Mericitabina

NO NUCLEÓS(T)IDOS

Tegobuvir Deleobuvir

GS9669 Dasabuvir (ABT-333)

ABT-072

Nuevos Antivirales y VHC

5’NTR Prot. Estructurales Prot. No Estructurales 3’NTR

C E1 NS1 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B E2

Cápside Glicoproteínas de envuelta

Metaloproteasa Serín Proteasa Helicasa RNA

RNA Polimerasa Cofactores

INHIBIDORES DE PROTEASAS

1ª Generación Telaprevir Boceprevir

2ª Generación Simeprevir Faldaprevir Asunaprevir Danoprevir Vaniprevir Sovaprevir

Grazoprevir (MK-5172) Paritaprevir (ABT-450/r)

MK-7009

INHIBIDORES DE NS5A

Daclatasvir Ledipasvir Samatasvir

Ombitasvir ( ABT – 267) Elbasvir (MK-8742)

GS-5816

INHIBIDORES DE LA POLIMERASA

NUCLEÓS(T)IDOS


NO NUCLEÓS(T)IDOS


GS9669 BMS-791325

Dasabuvir (ABT-333) ABT-072

+

+

+

+

SOFOSBUVIR LEDIPASVIR

ABT-450/r ABT-267 ABT-333

MK-5172 MK-8742

+ + ASUNAPREVIR DACLATASVIR DAKLINZA

BMS-791325

RBV ±

Escenarios de futuro inmediato Combos libres de IFN (2015-2016)

SOVALDI

PARITAPREVIR/r

HARVONI

OMBITASVIR DASABUVIR

ELBASVIR GRAZOPREVIR

Nelson DR, AASLD 2013

Antivirales Directos - Perfiles

NS3-1 NS3-2 NS5A-1 NS5A-2 NS5B

No NUC NS5B NUC

Boceprevir Telaprevir

Simeprevir Faldaprevir Danoprevir Vaniprevir

Daclatasvir Ledipasvir



Resistencia

Pan-Genotípicos

Eficacia

Efectos Adversos

Interacciones Farmacológicas

Nuevos antivirales (UE)

Pawlotsky JM. Postgraduate Course. EASL London 2014

SOFOSBUVIR SIMEPREVIR DACLATASVIR

Análogo de nucleótidos

Una dosis diaria 400 mg/día

Pangenotípico Alta barrera genética

Enero 2014

Inhibidor de Proteasas


Genotipos 1 y 4 Baja barrera genética

Mayo 2014

Inhibidor NS5A


Pangenotípico Baja barrera genética

Septiembre 2014

Nuevos antivirales (UE)

PARITAPREVIR/ RITONAVIR

OMBITASVIR DASABUVIR

EXVIERA

VIEKIRAX

Noviembre 2014

TRATAMIENTO DE HEPATITIS C

• Genotipo 1 o Naïve

o Pretratados :

• Recidivantes

• Respondedores parciales

• Null responders

• No respondedores a inhibidores de la proteasa de primera

generación

• Genotipo 2

• Genotipo 3

• Genotipo 4

• Otros genotipos

Tratamientos basados en interferón

Evolución de los tratamientos

0102030405060708090

100

Genotipo 1

Genotipo 2, 5, 6

Genotipo3

Genotipo 4

Antes de 2011

2011-

A partir de 2014 *

*En cir 60 %

Genotipo 1 naive

¿Elegible para interferón?

Sí No

Simeprevir 150 mg/día x 12 s + PEG + RBV x 24 semanas * o Sofosbuvir 400 mg/día PEG + RBV x 12 semanas

Sofosbuvir + RBV 1000-1200 mg/día ** o Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV (12-24 s) Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV (12-24 s) Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV (8-12 s) Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir ±RBV (12 s) * No si polimorfismo Q80K en genotipo 1a

Regla de parada 4s y 12 s (25 UI/ml) ** Subóptima Buti, M II Conferencia de Consenso Español para el VHC.

Sevilla, Noviembre 2014

Genotipo 1 pretratados


Sí No

Simeprevir 150 mg/día x 12 s + PEG + RBV x 24 semanas/ o 48 s en recaedores (TGR) (parciales? nulos no (A1) o Sofosbuvir 400 mg/día PEG + RBV x 12 semanas (B1)

Sofosbuvir + RBV 1000-1200 mg/día ** o Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV (12-24 s) Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV (12-24 s) Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV (8-12 s) Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir ±RBV (12 s) (A1)

** Subóptima Calleja, JL . II Conferencia de Consenso Español para el

VHC. Sevilla, Noviembre 2014

Calleja JL. II Conferencia de Consenso Español para el VHC. Sevilla, Noviembre 2014

Genotipo2

Sí No

Sofosbuvir 400 mg/día + RBV x 12 semanas Prolongar a 16/20 semanas si cirróticos o pretratados

Sofosbuvir + PEG + RBV 1000-1200 mg/día 12 semanas

Diago, II Conferencia de Consenso Español para el VHC.

Sevilla, Noviembre 2014

¿Naive, no cirrótico o no elegible a interferón?

Experiencia en 7163 pacientes naïve:

Cohorte Prophesys

Genotipo 3 No Sí

Romero, M II Conferencia de Consenso Español para el

VHC. Sevilla, Noviembre 2014


Naive Retratados

Sofo + RBV 24 s Sofo + DCV 12 s

Sofo + RBV 24 s Sofo + DCV 12 s PR en no cir 4 s: si RVR -PR hasta 24 s -Sofo + PR Sofo + PEG + RBV en cir

Sofo + RBV 24 s Sofo + DCV 12 s Sofo + PEG + RBV

El genotipo 3 se asocia a una más rápida

progresión e la fibrosis y menor supervivencia

Backus U, Clin Gastroenterol 2011; 9: 509-16

Estudio Prophesys

Marcellin et al. Hepatology 2012

Genotipo 4


Sí No

Simeprevir 150 mg/día x 12 s + PEG + RBV x 24 semanas * o Sofosbuvir 400 mg/día + PEG + RBV x 12 semanas Daclatasvir 60 mg/d x 12 s + PEG + RBV x 24-48 s

Sofosbuvir + RBV x 24 s o Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV x 12 s Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV x 12-24 s Sofosbuvir + Ledipasvir x 12 s Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir ±RBV (12 s)

Planas, R II Conferencia de Consenso Español para el VHC.

Sevilla, Noviembre 2014 No en PR o respondedores nulos

Problemas derivados del tratamiento

• Efectos adversos

• Interacciones medicamentosas

PR + Telaprevir o boceprevir

SOF/PEG/RBV n = 357

SOF/RBV n = 612

SOF/SMV n = 638

SOF/SMV/RBV n = 183

Total de pacientes con efectos adversos

294 (82%) 452 (73%) 421 (66%) 142 (78%)

Alteraciones hematológicas 114 (32) 121 (20) 15 (2) 45 (25)

Anemia 88 (25) 113 (8) 6 (1) 43 (24)

Alteraciones gastrointestinales 124 (35) 188 (31) 164 (26) 62 (34)

Náuseas 71 (20) 85 (14) 65 (10) 35 (19)

Alteraciones generales 222 (62) 297 (49) 234 (37) 90 (49)

Fatiga 126 (36) 211 (34) 147 (23) 59 (32)

Síntomas gripales 92 (26) 64 (10) 48 (8) 21 (11)

Irritabilidad 51 (14) 34 (6) 16 (3) 13 (7)

Infecciones 30 (8) 43 (7) 48 (8) 20 (11)

Alteraciones musc-esq 58 (16) 101 (17) 84 (13) 24 (13)

Alteraciones neurológicas 97 (27) 158 (26) 140 (22) 60 (33)

Cefalea 50 (14) 90 (15) 89 (14) 41 (22)

Alteraciones psiquiátricas 122 (34) 152 (25) 98 (15) 44 (24)

Insomnio 53 (15) 81 (13) 49 (8) 31 (17)

Alteraciones respiratorias 11 (31) 121 (20) 57 (9) 43 (24)

Disnea 52 (15) 54 (9) 21 (3) 11 (6)

Piel y tejido subcutáneo 108 (30) 128 (21) 146 (23) 52 (28)

Rash/prurito 96 (27) 98 (16) 104 (16) 44 (24)

Efectos secundarios nuevos tratamientos

Interacciones Inductores P-gp

Citocromo P450 ART Otros Fallo renal

Insuf. Hepática

Sofosbuvir Rifampicina Carbamacepina Fenitoína Hierba de San Juan

- - No administrar si Cl cr < 30

Aumenta AUC x 2.3 si insuf mod

Simeprevir

Anticovulsivantes: Carbamacepina, Oxcarbacepina, Fenobarbital, Fenitoína Antibióticos: Eritromicina, Claritromicina, Telitromicina, Rifampicina, Rifabutina, Rifapentina Antifúngicos: Itroconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Fluconazol, Voriconazol Otros: Dexametasona, cisaprida, hierba de San Juan, Cardo mariano

NO: Cobicistato Efavirenz Delavirdina Etravirina Nevirapina Ritonavir IP ± Ritonavir

Antiarrítmicos Warfarina Inhibidores de los canales de Ca Inh de la reductasa HMG Co-A Sedantes/ansiolíticos

- No dar en Child B/C Aumenta bilirrubina Por transportadores (inh OATP1B1 y MRP2)

Daclatasvir Inhibe y es sustrato

Es sustrato Disminuir a 30 mg si recibe atazanavir/ritonavir Aumentar a 90 si recibe efavirenz

- Disminuye AUC 40% si insuf mod

Conclusiones 1. La hepatitis C es una enfermedad

infectocontagiosa CURABLE prácticamente en el

100% de los casos y ERRADICABLE.

2. Hay que diagnosticarla

3. Los nuevos tratamientos carecen de efectos

secundarios graves.

4. Sólo necesitamos QUE NOS LOS DEJEN PRESCRIBIR.

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