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INMUNIDAD EINMUNOPATOGÈNESIS EN LA
INFECCIÒN POR HIV
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¿Qué sabemos
I!mu!"#a# "!!a$a
I!mu!"#a# a#a%$a$"&a
I!$e'(e'o!es #e $"%o I ) * β* ω+ Cé,u,as #e!#'-$".as %,asma."$o"#es
∗Cé,u,as N/∗Cé,u,as #e!#'-$".as
Cé,u,as T01 2 L"!(o."$os 34 a!$".ue'%os Cé,u,as T CD52
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¿C6mo es "!#u."#a ,a %'o#u.."6! #e"!$e'(e'o!es #e $"%o I
Una historia nueva: hasta el año 2000 se desconocían losreceptores que permitían a las células propias reconocer una partícula
viral poniendo en marcha, en consecuencia, la producción deinterferones de tipo I
¿Qué es lo que detectamosla presencia de !cidos nucleicos virales
¿"ómo los detectamos
a través de dos sistemas de receptores
#eceptores tipo $oll %elicasas
$', $(, $), $* #I+-, ./1
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isión 3lo4al de los $s
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#eceptores $oll %elicasas
"itosol
56presión u4icua56presiónrestrin3ida a pocostipos celulares
$': "/c, #7 do4le cadena$(: "/c 8 "/p, #7 simplecadena
$): "/c 8 "/p, #7 simplecadena
$*: "/c 8 "/p, .otivos "p+ nometilados
#I+-
9retinoic acidinduci4le 3ene I
#7 de do4le cadena
./19melanoma differentiation
associated protein 1
5ndosomas
ía preponderante en "/p
ía preponderante en
fi4ro4lastos 8 "/c
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¿Qué sabemos
I!mu!"#a# "!!a$a
I!mu!"#a# a#a%$a$"&a
I!$e'(e'o!es #e $"%o I ) * β* ω+ Cé,u,as #e!#'-$".as %,asma."$o"#es
∗Cé,u,as N/∗Cé,u,as #e!#'-$".as
Cé,u,as T01 2 L"!(o."$os 34 a!$".ue'%os Cé,u,as T CD52
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Citoquinas y células NK proveen protección temprana
frente a infecciones virales
I;7 β$7;
I&-2
"élulas 7<
"élulas $ citotó6icas
nticuerpos
"ar3a viral
/ías postinfección
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"élulas /endríticas =lasmacitoides
"omponen el 0>20>)? de las células mononucleares de san3reperiférica
56presan $ ( 8 * a través de los cuales reconocen /7 8 #7virales
56presan una e6traordinaria capacidad para producirinterferones de tipo I
@e u4ican en san3re periférica, ór3anos linf!ticos secundarios 8
tam4ién en teAidos periféricos 9puertas de entrada
Relevantes en etapas tempranas deinfecciones virales
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"élulas /endríticas =lasmacitoides
I7;5""IB7 =C# %I: /isminución en el nDmero de
"/p 8 en su capacidad deproducir I;7 tipo I
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¿Qué sabemos
I!mu!"#a# "!!a$a
I!mu!"#a# a#a%$a$"&a
I!$e'(e'o!es #e $"%o I ) * β* ω+ Cé,u,as #e!#'-$".as %,asma."$o"#es
∗Cé,u,as N/∗Cé,u,as #e!#'-$".as
Cé,u,as T01 2 L"!(o."$os 34 a!$".ue'%os Cé,u,as T CD52
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Cé,u,as N/ e "!mu!"#a# a!$"&"'a,
C"$o$o7"."#a# !a$u'a,
C"$o$o7"."#a# .e,u,a' #e%e!#"e!$e #e a!$".ue'%os
P'o#u.."6! #e ."$o8u"!as4 "!$e'(e'6!9γ : TNF9
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Dos sub%ob,a."o!es #e .é,u,as N/
CD56bright, CD16dim o CD56bright, CD16-
CD56dim, CD16+
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Protección en las etapas tempranas de la infección viral
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%&EFG 8
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¿Qué sabemos
I!mu!"#a# "!!a$a
I!mu!"#a# a#a%$a$"&a
I!$e'(e'o!es #e $"%o I ) * β* ω+ Cé,u,as #e!#'-$".as %,asma."$o"#es
∗Cé,u,as N/∗Cé,u,as #e!#'-$".as
Cé,u,as T01 2 L"!(o."$os 34 a!$".ue'%os Cé,u,as T CD52
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Jerarquías en la presentaciónantigénica:
células presentadoras
células presentadorasprofesionales
células dendríticas
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"élulas dendríticas 9"/: activación de larespuesta inmune adaptativa
"/ inmadura "/ madura
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Activación de linfocitos T naive
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$ransmisión de %I por células dendríticas a células $ "/GH
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$ransmisión %I desde las "/ a linfocitos $ "/GH
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Factores de restricción: APOBEC3G (
;actor celular que hace a células humanas nopermisivas a la infección por %I-
=ertenece a la familia de las citidinas deaminasas:hidrolian citidina a uridina en la he4ra de /7
3enerada durante la transcripción reversa del #7 viral
.utaciones que inactivan 3enes virales
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&a activación $ conduce a la inte3ración de
'+ en un compleAo de alto =.>>>>>>>7C"$IC>>>>>>permisividad a la infección por %I
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ctivación $ 8 actividad de '+
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'+, activación $ 8 suscepti4ilidad a lainfección por %I
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"am4ios en paradi3masreferidos a la infección por %I
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Infección por %I: visión cl!sica
-> 5l paciente infectado contiene la infección por años9'1 años> &ue3o evoluciona a @I/ 8 muere porinfecciones oportunistas>
2> &a evolución a @I/ est! determinada por la caídaen el nDmero de linfocitos $ "/GH> 5l %I induce la
apoptosis de linfocitos $ "/GH 8 su nDmero totalmuestra un severo compromiso lue3o de ' a 1 años decontraída la infección> 7o ha8 compromiso inmunesevero antes de este período>
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%acia el año 200- se plantea un cam4io dram!tico
en nuestra comprensión de la etiopato3énesis de lainfección por %I
5n las primeras 2 a G semanas de la infección por%I se produce una masiva depleción del
compartimento de linfocitos $"/GH presentes en la
mucosa intestinal
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Linfocitos T del MALT humano
Linfocitos presentes en sitios mucosos inductivos
Linfocitos T de la lámina propria
(mayoritariamente CD!"
Linfocitos intraepiteliales (LinfocitosT CD#! TC$αβ! %con fenotipoefector activado&memoria efector% y
linfocitos T TC$γδ!"
'n sitios
mucosos
efectores
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-020? superficie ;5
/epleción a3uda de células $ "/GH
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/epleción a3uda de células $ "/GH""#1H en mucosas
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%I 9 &$7= %I 9H %I 9H=ost%#$
/epleción de linfocitos $ en la mucosa intestinalen la fase a3uda de la infección
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/epleción de folículos linfoides 8 células $ "/GH en ileon
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%I induce un estado de hiperactividad inmune:3uarda relación esta respuesta con el colapso
inmunitario en mucosa intestinal
-> ctivación policlonal E2> Incremento de marcadores de activación en
células $ en periferia
'> Incremento en los niveles séricos de citoquinas8 quimiocinas inflamatorias
/isminu8e la vida media de células $ 8 plasmo4lastos
3otamiento clonal $ 8 destrucción de pools de memoria/isfunción del timo;i4rosis de 3an3lios linf!ticos mediada por $+;βIncremento en la disponi4ilidad de células 4lanco para %I
;allas en el control de la flora comensal
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¿Qué sabemos
I!mu!"#a# "!!a$a
I!mu!"#a# a#a%$a$"&a
I!$e'(e'o!es #e $"%o I ) * β* ω+ Cé,u,as #e!#'-$".as %,asma."$o"#es
∗
Cé,u,as N/∗Cé,u,as #e!#'-$".as
Cé,u,as T01 2 L"!(o."$os 34 a!$".ue'%os Cé,u,as T CD52
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nticuerpos
7eutraliantes
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Incapacidad de montar una respuesta deanticuerpos neutraliantes
aria4ilidad56tensiva 3licosilación
5pitopes crípticos
5l 4l d l i 4ilid d
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5l pro4lema de la varia4ilidad:transcriptasa reversa
"ada célula infectada contiene un 3enoma viral diferente en almenos un nucleótido respecto del virus infectante>>>las diferentescuasiespecies circulantes pueden diferir en un '1? a nivel de env
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Un papel crítico para las células $ "/)H
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&os linfocitos $ "/)H
"itoto6icidad =roducción de citoquinas
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%istoria natural de la infección por %I- en el humano
Infección a3uda
@emana -: -0( copias #7Jml plasma
@emana ': -0' copias #7Jml plasma
Incremento dram!tico en el porcentaAe de células
$ "/)H citotó6icas específicas para %I
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Infección de macacos por @I
Infección a3uda
/epleción de células E: no cam4ia el curso de lainfección
/epleción de células $ "/GH o $ "/)H: falla en elcontrol de la infección a3uda>>>>muerte
$ransferencia de células $ "/)H activadasconfiere protección
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$res líneas adicionales de evidencia enrelación al papel crítico de las células $ "/)H
-> sociación de haplotipos particulares con elcurso clínico de la infección
2> Individuos homoci3otas para el ".% I>>>cursoclínico de ma8or 3ravedad
'> @elección de mutantes de escape a la respuesta
$ "/)H>>>>>curso a3resivo de la infección
=olimorfismo: determina la afinidad con la que se une a
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=olimorfismo: determina la afinidad con la que se une aun péptido particular
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=olimorfismo en el sistema %&
%&>>>>>>>>>>>>>>G)K%&E>>>>>>>>>>>>>>)-(%&">>>>>>>>>>>>>>2K'
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/iversidad en la distri4ución de alelos %&E
http://www.sciencedirect.com.gate2.inist.fr/science?_ob=MiamiCaptionURL&_method=retrieve&_udi=B6W7H-4JWMT81-2&_image=fig2&_ba=2&_user=2579232&_rdoc=1&_fmt=full&_orig=search&_cdi=6627&view=c&_acct=C000020819&_version=1&_urlVersion=0&_userid=2579232&md5=4b01c74859eab3cc029e68538ac93f72
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=olimorfismo en %&E 8 pro3resión en lainfección por %I-
%&E'102>>>>>>>>>>>>>>>>>r!pida pro3resión a @I/
%&E'10'>>>>>>>>>>>>>>>>>r!pida pro3resión a @I/
%&E'10->>>>>>>>>>>>>>>>>>lenta pro3resión a @I/
-aa 'aa
péptido +a3, residuos 21G2K2
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.!s all! de la especificidad>>>>>>>>>>>
"alidad de la respuesta $ "/)H
=roducción de mDltiplescitoquinas por células $
"/)H:
interferónγ, I&2, ""&1
EaAa e6presión de"$&G 8 =/-
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"alidad 8 no cantidad en la respuesta $ anti%I:el concepto de polifuncionalidad
=ro3resores r!pidos vs pro3resores lentos
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MUCHAS GRACIAS