Dr. Martín Magaña AquinoHospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto, San Luis Potosí, S.L.P.
Coordinador del Curso de Infectología, Facultad de Medicina, UASLP. San Luis Potosí, S.L.P.
Nuevos antimicóticos¿Los necesitamos?
Información general
• Epidemiología
• Mecanismo de acción de los antifungicos
• Mecanismos de resistencia a antifungicos
• Perfil de eventos colaterales e interacciones
• Eligiendo un fármaco - ¿Cuál es la evidencia?
• Opiniones de expertos: Equinocandinas – ¿quién/cuándo?
EPIDEMIOLOGIA
Hongos/mohos clínicamente relevantes
Flora normal:Candida spp.Flora normal:Candida spp.
Ubicuos:Aspergillus spp.
Cryptococcus spp.Mucor spp.
Ubicuos:Aspergillus spp.
Cryptococcus spp.Mucor spp.
Endémic geográficos:Blastomyces spp.Coccidioides spp.Histoplasma spp.
Endémic geográficos:Blastomyces spp.Coccidioides spp.Histoplasma spp.
Emergentes:Scedesporium spp.
Fusarium spp.Trichosporin spp.
Emergentes:Scedesporium spp.
Fusarium spp.Trichosporin spp.
Epidemiología de Candidemia
Wisplinghoff H et al. Nosocomial bloodstream infection in US hospitals. Analysis of 24,179 casesFrom a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39: 309-317.
• 4a causa más común de bacteremia nosocomial, 3o en UCI• Representan 8-11% de todas las bacteremias nosocomiales• ALTA mortalidad + mortalidad atribuible 15-25% para
candidemia• No-albicans en incremento, especialmente en ptes. con cáncer
• 4a causa más común de bacteremia nosocomial, 3o en UCI• Representan 8-11% de todas las bacteremias nosocomiales• ALTA mortalidad + mortalidad atribuible 15-25% para
candidemia• No-albicans en incremento, especialmente en ptes. con cáncer
Distribución de especies de CandidaAutor Año N albicans glabrata parapsilosis tropicalis krusei
Pfaller et al 2001-04 > 5000 51-60% 10% 12% 9% 5%
Guinea et al 1984-2006 307 43.9% 6.2% 39.7% 5.5% 1.6%
Mora-Duarte et al 1997-01 224 35 - 54% 9.2-12.8% 18.3-19.8% 12.8-19.8%
0.9-4%
Kuse et al 2003-04 392 43 - 44% 8-11% 13-16% 23-26% 3-4%
Reboli et al 2003-04 245 59 - 64% 16-25% 10-14% 9-12% n/a
Kullberg et al 1998-03 370 43 - 51% 15-17% 16-18% 13-21% 1-2%
Garey et al 2002-05 230 56% 17% 11% 7% 3%
Parkins et al 1999-04 207 52% 22% 6% 6% 5%
Playford et al 2001-04 183 62% 17.9% 7.8% 5.6% 3.9%
Azol S-DD Incremento MIC a
equinocandina ¿Significancia
Clínica?
Azol R
Candida spp. Sensibilidad In-vitro
Especies Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Anfo B Equinocandinas
C. albicans S S S S S S
C. tropicalis S S S S S S
C. parapsilosis S S S S S S (a I?)
C. dubliniensis S a S-DD S S S S S
C. glabrata S-DD a R S-DD a R S a I S a I S a I S
C. krusei R S-DD a R S a I S a I S a I S
C. lusitaniae S S S S S a R S
S = Sensible I = Intermedia R = Resistente S-DD = Sensible Dosis-Dependiente
Factores de riesgo independientes para Candidemia
Variable independiente Riesgo relativo Odds ratio
Cirugía abdominal 7.3CVC triple lumen 5.4Insuficiencia renal aguda 4.2Nutrición parenteral 3.6Múltiples antibióticos 12.5Candida en otro sitio 10.4UCI > 7 días 9.8
Schelenz S. Management of candidiasis in the intensive care unit. J Antimicrob Chemother 2008; 61 Suppl 1: i31-i34.
Blumberg HM et al. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS prospective multicenter study. Clin Infect Dis 2001; 33: 177-86.
Opciones Terapéuticas
Anfo B DeoxicolatoAnfo B Liposomal (Ambisome)Anfo B Dispersión Coloidal (ABCD)Anfo B Complejos Lipídicos (ABLC)
Itraconazol, Fluconazol, VoriconazolPosaconazol, Ravuconazol
Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina
Flucitosina
Polienos
Azoles
Equinocandinas
Antimetabolitos
Costos ocultos de la terapia
Costos de adquisición del fármaco
Costo de eventos adversos
Costos del fallo de la terapia
Costo total del tratamiento
Nuevos antifúngicos
Posaconazol• Antifúngico triazólico, amplio espectro in vitro.
• Activo contra Aspergillus spp., algunos zigomicetos, fusarios y coccidiodes
• Disponible sólo VO (400mg/12h)
• Autorizado:Aspergilosis (anfotericina B /itraconazol) Fusariosis (anfotericina B) Cromoblastomicosis y micetoma (itraconazol) Coccidiodomicosis (anfotericina, itraconazol, fluconazol).
• Eficacia en estudio abierto, no comparativo, 330 pacientes, 1 año, (42% acabaron tto).
• Control externo: estudio retrospectivo en población similar
Posaconazol
• Principal limitación: falta de un estudio randomizado, prospectivo con un grupo control.
• En aspergilosis no existen datos comparativos con Voriconazol o Caspofungina.
• Alternativa en estos casos.
2 EC en NEJM en profilaxis en pacientes hematológicos:
• Posaconazol previene más la aparición de IFI, en particular la debida a aspergilosis.
• Modesta mejoría en la supervivencia
• Similar eficacia en prevenir la IFI, pero Posaconazol previno más casos de aspergilosis que fluconazol. Pequeña ventaja en mortalidad por IFI de Posaconazol.
Ravuconazol• Derivado triazólico de fluconazol
• Actividad in vitro es superior a fluconazol e itraconazol
• Activo sobre C. krusei, C. glabrata, C. albicans R=fluconazol, C. neoformans y Aspergillus spp.
• Vida media (120-140 horas), utilidad en profilaxis de trasplantados.?
• Desarrollado V.O. (400 mg), profármaco IV.
• Pacientes con VIH (57) con candidiasis orofaríngea, refractarios al tratamiento → 62% de curación micológica.
• Candidiásis esofágica (76 Ptes), Ravuconazol 400 mg/día VO vs fluconazol 200 mg/día VO, resultados curación comparables: 86% vs 78%.
Albaconazol• Es el más nuevos de los triazoles en investigación
• Espectro muy amplio y buena actividad in vitro. Activo sobre Candida spp. Cryptococcus spp. Aspergillus fumigatus y Scedosporium spp.
• Vida media de eliminación prolongada (30-70 h).
• Alcanza 15% de Cser en LCR → importancia en el tratamiento de micosis del SNC.
• En desarrollo estudios de posología en humanos (80 a 320 mg/día).
• Parece fármaco seguro y bien tolerado.
Caspofungina
• Derivado sintético de pneumocandin BO, producto de la fermentación del hongo Zalerion arboricola
• Mecanismo de acción– Inhibición de b1-3 glucan en la pared celular
del hongo• Metabolizado en hígado con vida media de
9 a 10 horas
Caspofungina
• Uso sólo parenteral• 70 mg dosis de impregnación• 50 mg diarios• Activa contra Candida spp. y Aspergillus
spp. Pneumocystis jiroveci• Bien tolerado en general• Hepatotoxicidad a dosis altas
Micafungina
• Equinocandina con buena actividad in vitro frente a Candida sp. y Aspergillus spp.
• Administración sólo IV
• . Aprobado por FDA.
• Tratamiento de candidiasis esofágica
• Profilaxis de infección fúngica en pacintes receptores TPH.
Micafungina• EC en fase III doble ciego:
• Candidiasis esofágica: 518 pts• Micafungina 150 mg/día IV vs Fluconazol 200 mg IV/día.
• Curación clínica 85,8 vs 85,3%.
• Eficacia micobiolg 74.6% y 77,6%
• Profilaxis receptores TPH: 882 pts; • Micafungina 50 mg IV/día vs Fluconazol 400 mg IV/día. Eficacia clínica Micafungina 80% vs 73,5% en fluconazol (IC95%
0,9-12%; p= 0,03). Menos pacientes requirieron tto antifúngico empírico con
Micafungina (15,1% vs 21,4% p=0,024). Incidencia de aspergilosis fue menor en pacientes con Micafungina
0,2% vs 1,5% sin SD
Anidulafungina• Nueva equinocandina de administración sólo IV.
• Buena actividad frente a Candida spp. (incluyendo resistentes a azoles) y Aspergillus spp
• Aprobada por la FDA (2/2006) para tratamiento de candidemia y otras formas de IF (abcesos intraabdominales y peritonitis) y candidiasis esofágica.
• Candidemia y otras IF: Más eficaz que Fluconazol
• Candidiasis esofágica: Similar a fluconazol pero con un % recaídas confirmadas endoscópicamente, a las 2 sem. Post-tto superior en Anidulafungina (53,3%) sobre Fluconazol (19,3%)
• No necesita de ajuste de dosis en IR ni IH. No es sustrato de citocromo P450, no tiene interacciones con otros fármacos a este nivel
• Se necesitan comparaciones directas con Caspofungina y Anfotericina B para determinar su papel en la terapéutica antifúngica.
• Candidiasis esofágica:
Anidulafungina100 mg IV seguido de 50 mg/día vs Fluconazol oral 200 mg seguido de 100 mg/día, entre 14-21 días
Similar curación clínica pero mayor proporción de recaídas a las 2 semanas con Anidulafungina
Icofungipen• Derivado de una sustancia natural, la cispentacina, es un beta-
aminoácido. Inhibidor competitivo de la isoleucil-t-RNA sintetasa . No tiene resistencia cruzada con otros antifúngicos.
• Actividad in vitro restringida: activo sobre C.glabrata y C.krusei, tiene cierta actividad sobre C.albicans y ninguna sobre C.parapsilosis y C.tropicalis, pero in vivo en modelos animales, su actividad es comparable a fluconazol, incluso sobre cepas resistentes de C.albicans
• Presenta una elevada biodisponibilidad vía oral. Vida media de 7 h. No interactúa con CYP450 y su eliminación es renal. Parece tener un buen perfil de seguridad.
• En un estudio en ICAAC 2005 en pacientes VIH con candidiasis orofaríngea, Icofungipen (150 mg c/8h; 150 mg c/12 h) y fluconazol, la eficacia fue del 67%, 79% y 100%.
• Se está probando en cepas resistentes a fluconazol, como la resistencia no es cruzada, puede ser una alternativa el el grupo de pacientes VIH refractarios a azoles.
Efungumab (Mycograb)• Es un anticuerpo recombinante humano contra la Heat Schock
Protein 90 (HSP90) fúngica, molécula situada en la superficie celular e implicada en la formación/reparación de la pared fúngica. Efungumab bloquea la actividad normal de esta proteína.
• Tiene efectos aditivos in vitro con Anfotericina B pero no con equinocandinas ni azoles
• En un EC sobre 139 pacientes con candidiasis invasora comparó la eficacia de Anfotericina B lipídica/liposomial (3 ó 5 mg/kg/día, x 10 días mínimo), asociada a Efungumab (1 mg/kg IV c/12 hx 5 días) o a placebo. Variable principal: respuesta clínica+resolución micológica a los 10 días. Resultados Mycograb vs placebo: 84% vs 48% (respuesta clínica 86% vs 52% y micológica 89% vs 54%); mortalidad atribuible a Candida (día 33): 4% vs 18%
• El ensayo ha recibido ciertas críticas metodológicas y la EMEA ha rechazado su comercialización, por problemas de calidad en el fármaco (formación de agregados) y porque su perfil de seguridad no está suficientemente establecido.
Blancos de los fármacos antifúngicos
Célula fúngica
Manoproteínas
b-(1,6)-glucanb-(1,3)-glucan
Quitina
Fosfolípidos bicapa demembrana celular
Membrana celular y pared celular
Ergosterolb-(1,3)-glucan sintetasa
Escualenos
Vía de Síntesis
ErgosterolSíntesis DNA/RNA
Blancos en la pared celular del hongo
Membrana celular
Ergosterol
Azol
Escualenos
Vía de Síntesis deErgosterol
Esteroles Tóxicos
Acumulación deEsteroles tóxicos enMembrana celular
Inibición de14-a-demetilasa
Azoles
Membrana celuar
Ergosterol
Anfotericina B
Unión a ergosterol,Intercalación en membrana célular
K+
Na+Ca++ Ca++ Na+
K+
Fuga de los cationes intracelulares y proteínas
Polienos
Manoproteínas
ß(1,6)-glucanß(1,3)-glucan
Quitina
Fosfolípidos bicapa demembrana celular
ß(1,3) glucan sintetasa
Inhibición de glucan-sintetasa
Inhibición deß(1,3) glucan sintetasa
Depleción de ß(1,3) glucanos en pared celular
Equinocandinas
5-FC
5-FC
5-FU
Citosina permeasa
Citosina deaminasa
Fosforilación
Inhibición de timidilato-sintetasa
FdUMP
Conversión adeoxinucleósidos
dUMP
dTMP
Inhibición de síntesis de DNA
Inhibición de síntesis de proteínas
FdUMP
FUTP
Sustitución por uracilo
5-FC, 5-fluorocitosina; 5-FU, 5-fluorouracilo; FdUMP, 5-fluorodeoxiuridina;FUMP, 5-fluorouridina monofosfato; FUDP, 5-fluorouridina difosfato;FUTP, 5-fluorouridin trifosfato; dUMP, deoxiuridina monofosfato;dTMP, deoxitimidin monofosfate
5-FC
Flucitosina
Célula fúngica
Manoproteínas
b-(1,6)-glucanb-(1,3)-glucan
Quitina
Phospholipid bilayerof cell membrane
Membrana celular y pared celular
Ergosterolb-(1,3)-glucan sintetasa
Escualenos
Vía de Síntesis
ErgosterolSíntesis DNA/RNA
Blancos en la pared celular del hongo
AZOLESAZOLES
POLIENOSPOLIENOS EQUINOCANDINASEQUINOCANDINAS
FLUCITOSINAFLUCITOSINA
FÁRMACORESISTENCIA A LOS ANTIFÚNGICOS
Resistencia a anfotericina B
• Resistencia In vivo rara• Mecanismos:
– Contenido de ergosterol reducido (ERG2/ERG3 genes)
– Esteroles alterados e.g. fecosterol: afinidad reducida
– Esterol alterado: índice fosfolípido
– Fase de crecimiento estacionaria
• In vitro ha sido descrita con:– C. lusitaniae, C. krusei, C. neoformans
– A. terreus, Fusarium spp.
Resistencia a azoles
• Primaria: C. krusei, Aspergillus, C. glabrata• Secondaria: C. albicans, C. dubliniensis• Mecanismos:
– Blanco alterado (14-a demetilasa)
– Sobre-expresión del blanco (14-a demetilasa)
– Sistemas de eflujo dependiente de energía
– Composición alterada de esteroles y/o fosfolípidos
Resistencia a equinocandinas
• Rara pero emergente en Candida• Gen FKS1 codifica glucan-sintetasa • Mutación => resistencia • Sensibilidad disminuída de glucan-
sintetasa– por 1,000-veces o más!
• ¿Confiere resistencia cruzada?
EFECTOS ADVERSOS E INTERACCIONES
Efectos adversosEfecto AMB-D L-AMB Fluconazol Voriconazol Caspofungina
Fiebre 34.2% 29.2% 1.4% 5.8% 13-27%
Naúsea 19.2% 12.2% 2% 5.4% ?
Exantema 2.9% 2.6% 0 ? ?
Broncoespasmo 7.2% 2.6% 0 ? ?
Nefrotoxicidad 33.2%* 14.6%* - 8-21%* 2.7%*
PFHs anormales 16%* 14%* 2%* 10-18%* 14-18%*
Alteración visión - - - 18.7% -
• * definiciones ampliamente variantes en la literatura hacen muy difícil comparaciones.• datos mucho menos disponibles para caspofungina y voriconazol
Product data sheetsGirois SB et al. Adverse effects of antifungal therapies in invasive fungal infections: review and meta-analysis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 119-130.
Nefrotoxicidad comparativa
Nefrotoxicidad Referencia
ABCD vs. AMB en aspergilosis
8% v 43% White et al. CID 1997; 24: 635
L-AMB vs. AMBen neutropenia febril
19% v 34% Walsh et al. N Engl J Med 1999; 340: 764
L-AMB vs. ABLC en micosis invasiva
28% v 15% (NS) Fortun et al. ICAAC 1999; abst. 1644
L-AMB vs. ABLC en neutropenia febril
15% v 42% Wingard et al. CID 2000;31: 1155
Azoles y el sistema P450
Interacciones de equinocandinas• Caspofungina
• Disminuye AUC para tacrolimus en 20%, CMax 16%• Ciclosporina incrementa AUC caspo en 35% - ojo PFHs• Usar dosis de 70 mg/día si recive al tiempo un inductor de
P450 e.g. fenitoína, dexametasona, rifampicina, carbamacepina
• Micafungina• Incrementa AUC de sirolimus en 21% : monitorear• Incrementa AUC de nifedipina en 18%, CMax en 41%
• Anidulafungina• Degradación en torrente sanguíneo – órgano independiente• ¿Incrementa AUC de anidulafungina con ciclosporina?Morris MI. Echinocandins in the management of invasive fungal infections. Part 1.
Am J Health-Syst Pharm 2006; 63(18): 1693-1703.
ELIGIENDO UN FÁRMACO – EVIDENCIA
Candida cultivadaCandida cultivada
ColonizaciónColonización
Signos de sepsis ¿Fuente?Signos de sepsis ¿Fuente?
ProfilácticoProfiláctico
Presencia de factores de riesgoPresencia de factores de riesgo
Profiláctico dirigido
Profiláctico dirigido
Empírico dirigido
Empírico dirigido
Empírico (No colonización)Empírico (No colonización)
Colonización por CandidaColonización por Candida
Clasificación de la terapia
DirigidoDirigido
Adaptedo de Grenouillet F et al. J Invasive Fungal Infect 2007; 1(2): 42–9.
Qué debemos saber…• Tratamiento adecuado temprano mejora los
resultados– OR para muerte con tratamiento apropiado = 0.46
(p=0.05)– Tratamiento iniciado día 0, mortalidad = 15%– Tratamiento iniciado día 1, mortalidad = 24%– Tratamiento iniciado día 2, mortalidad = 37%– Tratamiento iniciado más de 2 días, mortalidad = 41%
• Fármaco incorrecto al tiempo incorrecto =
pobres resultadosParkins MD et al. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 613-8.Garey KW et al. Clin Infect Dis 2006: 43: 25-31.Morrell M et al. Antimicrob Agents Chemother 2005: 49: 3640-3645.
Riesgo de mortalidad relacionada con tratamiento
1. Retención de CVC 2. Dosis inadecuade inicial de fluconazol 3. Terapia demorada > 48 hrs
Labelle AJ et al. Treatment-related risk factors for hospital mortality in Candida bloodstream infections.Crit Care Med 2008; 36: 2967-2972.
Retrospective cohort245 pts with C-BSI
111 in ICU
Retrospective cohort245 pts with C-BSI
111 in ICU
Áreas de problemas terapéuticos
• Nuevas especies de ‘hongos’ patógenos• Diagnóstico microbiológico lento• Biodisponibilidad variable del fármaco• Toxicidad e interacciones del fármaco• ¿Resistencia…o… progreso de la infección?• Cuestiones de eficacia - supuestos ingenuos
Métodos diagnósticos - Candida
Marcador Sensibilidad Especificidad
1->3- -b D glucan 70% 87.1%Mananes (antígeno + anticuerpo) 80 93Anticuerpos IFA IgG tubo germinal de C. albicans
84.4 94.7
PCR 90.9 100
Guery BP et al. Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care unit patients: Part I. Epidemiology and diagnosis. Intensive Care Med 2008 DOI 10.1007/s00134-008-1338-7
Eficacia clínica en candidiasis invasora
Fármaco Respuesta % AutorCaspofungina 73.4
Mora-Duarte et alAnfo B deoxicolato 61.7Micafungina 89.6
Ruhnke et alAnfo B liposomal 89.5Anidulafungina 75.6
Reboli et alFluconazol 60.2Voriconazol 65
Kullberg et alAnfo B deoxicolato/fluconazol 71Fluconazol 70
Rex et alAnfo B deoxicolato 79
NB Respuesta es NO 100% !! - ¿Terapia combinada?
¿Todas las anfotericinas son iguales? Eficacia comparativa In vivo
Agentes Respuesta clínica Referencia
ABLC vs. AMB en aspergilosis
40% vs. 23% Hiemenz et al. Blood 1995; 86: 849a
ABCD vs. AMB en aspergilosis
49% vs. 23% White et al. CID 1997; 24: 635
ABCD vs. AMBen neutropenia febril
50% vs. 43% (NS) White et al. CID 1998; 27: 296
L-AMB vs. AMBen neutropenia febril
50% vs. 49% (NS) Walsh et al. N Engl J Med 1999; 340: 764
L-AMB vs. ABLC en neutropenia febril
42% vs. 33% (NS) Wingard et al. CID 2000; 31: 1155
Para hacer la elección – necesitamos conocer…
• Gravedad de la enfermedad• Exposición a azoles• Comorbilidad• ¿Está el paciente neutropénico?• Edad del paciente• Tiempo de estancia hospitalaria• Permanencia en UCI• Epidemiología hospitalaria de Candida spp.• Presencia de CVCs y otros catéteres
Equinocandinas vs. Biopelículas
0102030405060708090
100
0.5 2 16
FLUAMBCAS
% V
iabi
lidad
(XTT
)
Concentración antifúngica (mg/mL)
Ramage et al. Antimicrob Agent Chemother 2002;46:3634
Actividad fungicida vs. biopelículas por Candida spp.
C. parapsilosis tiene MIC mayor a caspo, pero no clinicamente relevante
Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MDMayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
575 artículos potencialmente relevantes
575 artículos potencialmente relevantes
552 excluídos por diseño no aleatorio552 excluídos por
diseño no aleatorio
23 para evaluación detallada
23 para evaluación detallada
2 resúmenes de congresos
2 resúmenes de congresos
10 excluídos:1 ECC dosis diferente de anidulafungina 1 ECC anticuerpos monoclonales PChT1 criterios de inclusion incompatibles4 publicaciones duplicadas1 ECC tratamiento preventivo1 ECC tratamiento empirico en neutropenia1 ECC en curso, no resultados
10 excluídos:1 ECC dosis diferente de anidulafungina 1 ECC anticuerpos monoclonales PChT1 criterios de inclusion incompatibles4 publicaciones duplicadas1 ECC tratamiento preventivo1 ECC tratamiento empirico en neutropenia1 ECC en curso, no resultados
15 incluídos en meta-análisis
15 incluídos en meta-análisis
Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MDMayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Todas las causas de mortalidad: Fluconazol vs otro antifúngico
Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MDMayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Falla clínica al tratamiento: Fluconazol vs otros antifúngico
Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MDMayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Falla microbiológica: Fluconazol vs otros antifúngicos
Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MDMayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Descontinuación por eventos adversos: Fluconazol vs otros antifúngicos
Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MDMayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Todas las causas de mortalidad: Equinocandina vs otros antifúngicos
Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MDMayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Falla clínica al tratamiento : Equinocandina vs otros antifúngicos
Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MDMayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Falla microbiológica: Equinocandina vs otros antifúngicos
Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MDMayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Descontinuación por eventos adversos: Equinocandina vs otros antifúngicos
• Evitar fluconazol como fármaco empírico simple para pacientes con infección grave (erradicación microbiológica inferior)
• Eficacia superior de anidulafungina vs fluconazol• Eficacia comparable para caspofungina y micafungina vs
formulaciones de anfotericina B• Equinocandinas mejor perfil de seguridad que azoles/polienos• Equinocandinas pueden considerarse primera línea de
tratamiento para terapia empírica de candidemia• Anfotericina B liposomal buena alternativa si la función del
órgano lo permite
Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MDMayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Conclusiones
Profilaxis y tratamiento de la infección fúngica
TRATAMIENTO CANDIDEMIA- Guías IDSA-
• Tto empírico: FLUCONAZOL 800mg/d y pasar a 400mg/d o EQUINOCANDINA (AI)
• EQUINOCANDINA si infección moderada-severa o exposición a azoles (AIII)
• Inf probada o sospechada por C.glabrata: EQUINOCANDINA y pasar a FLUCONAZOL con fungigrama (BIII)
• C.parapsilosis: FLUCONAZOL(BIII). Si respuesta a equinocandina empírica puede seguir.
• VORICONAZOL no indicado como tratamiento inicial. Podría usarse si se necesita via oral o si C.krusei confirmada
TRATAMIENTO CANDIDEMIA EN NEUTROPENICOS
- Guías IDSA-• Tto. Empírico: EQUINOCANDINA o ANFOTERICINA
LIPOSOMAL (3 mg/Kg/d) (AII) .• En pacientes no críticos y sin azoles previos
FLUCONAZOL 800 mg/d y pasar a 400 mg/d (BIII). • VORICONAZOL si quieren cubrirse otros hongos (BIII)• C.glabrata: EQUINOCANDINA o ANFOTERICINA
LIPOSOMAL (3 mg/Kg/d) (AII) . • C.parapsilosis: FLUCONAZOL(BIII). Si respuesta a
equinocandina puede seguir.
TRATAMIENTO ASPERGILOSIS- Guías IDSA-
• Tto de elección: VORICONAZOL (AI) • Alternativa: ANFOTERICINA LIPOSOMAL (AI) • Tto rescate:
– Monoterapia: l-AB (AI), Posa (BII), Itra (BII), Caspo (BII)– Combinación (no indicada como tto inicial- BII)
• Monitorización de niveles de VORICONAZOL útil si falta respuesta o toxicidad (BIII)
• Profilaxis: POSACONAZOL en EICH+TPH (AI) y LMA/SMD (AI)
TRATAMIENTO- GENERALIDADES-
• Meningitis criptocócoca en VIH: ANFO B (0,7 mg/kg) + FLUCONAZOL 800 mg/2 semanas y seguir con la misma dosis de fluconazol puede ser una alternativa eficaz.
• CASPOFUNGINA a dosis altas (100 mg/d) puede ser más eficaz en tto. IFI por hongos filamentosos.
• No estudios aleatorizados que demuestren que combinación de antifúngicos es la mejor en AI.
• VORICONAZOL:– No aumenta toxicidad de ciclofosfamida– En niño dosis ev > 7 mg/kg u oral de 200 mg/12h semejan a las del
adulto.
PROFILAXIS
• Profilaxis en UCI sigue en debate.• En LMA: VORICONAZOL (200 mg/12h) seguro,
bien tolerado y eficaz en la prevención de IFI. • POSACONAZOL en LMA/SMD disminuye IFI
probada y probable (17,5% vs 2,6%, p=0.04) pero no la mortalidad global a los 100 d (5,3% vs. 5,7%).
FARMACO A ELEGIR – OPINION
¿Cuándo tratar?
Pappas PG. The patient with candidemia: treatment choices and algorithms. Current Fungal Infection Reports 2008; 2: 112-119.
Guinea J et al. Tratamiento empírico de candidemia en unidades de cuidados intensivos: fluconazol o agentes de amplio espectro? Medical Mycology 2008 DOI 10.1080/13693780802415556
“Los lineamientos de diferentes sociedades y grupos concuerdan que debe usarse cobertura empírica de amplio espectro en pacientes en UCIs con sospecha de candidiasis invasiva, pero las bases científicas para esta recomendación es débil, no existe o se base en condiciones específicas”
“Los lineamientos de IDSA… recomiendan caspofungina o anfotericina B en caso de candidiasis invasiva en pacientes inestables mientras que fluconazol debe emplearse para pacientes estables”
Guery BP et al. Manejo de la candidiasis invasiva y candidemia en adultos no neutropénicos en pacientes en unidades de
cuidades intensivos: Parte II. Tratamiento.
Intensive Care Med 2008 DOI 10.1007/s00134-008-1339-6
“Pacientes quienes están hemodinámicamente inestables con choque séptico o quienes tienen signos de sepsis grave requieren tratamiento potente, con un agente de amplio espectro que tenga toxicidad mínima”
“Para lograr este objetivo, las equinocandinas son la primera elección preferida…Alternativa: se pueden usar formulaciones lipídicas de anfotericina B en paciente inestables”
Ruhnke M et al. Nuevas opciones para tratamiento de candidemia en paciente críticamente enfermos.
Clin Microbiol Infect 2008; 14 Suppl 4: 46-54
“Fluconazol puede ser el fármaco de primera elección en pacientes clínicamente estables quienes no reciben profilaxis con un azol y con Candida spp con susceptibilida probada a fluconazol…
…iniciar con tratamiento de amplio espectro puede ser el abordaje inicial, especialmente en pacientes inestables
…una equinocandina puede ser la primera opción en pacientes críticamente enfermos, pacientes inestables clínicamente con disfunción de órganos, epecialmente pacientes con neutropenia”
“Sin embargo, en pacientes críticamente enfermos con inestabilidad hemodinámica y candidemia, especialmente cuando la infección está asociada a exposición previa o actual con azoles,
una equinocandina aparece como el fármaco de primera elección”
“Sin embargo, en pacientes críticamente enfermos con inestabilidad hemodinámica y candidemia, especialmente cuando la infección está asociada a exposición previa o actual con azoles,
una equinocandina aparece como el fármaco de primera elección”
• No hay justificación para abandonar fluconazol: seguro, generalmente
eficaz, de bajo costo• Los azoles pueden ser mejores en meningitis, endoftalmitis y candiduria• Las tasas de recaída de esofagitis por cándida aparece más alto con
equinocandinas
Engl J Med 2007; 356: 24
El consenso
• SI está realmente enfermo...equinocandina o AMB-L*• SI ha usado azoles...equinocandina o AMB-L*• SI puede tener aspergilus...voriconazol• SI está estable con probabilidad de C.albicans...fluconazol• Candida en línea...equinocandina o AMB-L*
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