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BENZODIAZEPINAS
AGENTES PSICOTERÁPICOS: ANTIPSICÓTICOS Y ANSIOLÍTICOS
Cap. 11
“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5ª Ed.D. A. Williams et al.(2002)
2
BENZODIAZEPINAS
FARMACOS PSICOACTIVOS:
ANTIPSICOTICOS
NEUROLEPTICOSFenotiazinasTioxantenosBenzisoxazoles
ANSIOLITICOSBenzodiazepinasOtros ansiolíticos
“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5ª Ed.D. A. Williams et al., Cap. 17 (2002)
3
BENZODIAZEPINAS
GABA A RECEPTOR
NH2OH
OGABA
4
BENZODIAZEPINAS
GABA A RECEPTOR
Cl-
5
BENZODIAZEPINAS
NOH
NH2
Cl
R OH
O
O
N
Cl
R
N+
O
N
ClN
+Cl
CH3NH2
O
NH
ClN
+Cl
NH CH3
OH
NH
ClN
ClN CH3
O
N
ClN
+NH
CH3
Cl
N
N+
O
NH
CH3
O
N
ClN
+N
CH3
CH3
NH
CH3CH3
DESCUBRIMIENTO DEL CABEZA DE SERIESerendipia
L. H. Sternbach y E. Reeder (1957)Clordiazepóxido(ansiolítico)
Relajante en músculosvoluntarios
Leo H. Sternbach
6
BENZODIAZEPINAS
N
N
OCH3
ClNF
N
N
NH2
O
Br
N
OF
N
N
O
O
CH3
CH3
N
O
N
N
O
O
CH3
CH3
N3NH
N
OO CH3
CH3
O
OCH3
CH3
DiazepamAgonista Imidazenilo
Agonista parcialFlumazeniloAntagonista
RO 15-4513Agonista parcialinverso
DMCMAgonista inverso
1,0 0,5 0 -0,5 -1,0
ACTIVIDAD INTRINSECA
ReceptorBenzodiazepina
ReceptorGABA+
_
7
BENZODIAZEPINAS
N
NO
Cl
CH3
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
1) Efecto antiansiedad
2) Efectos secundarios sobre SNC
2a) Relajación muscular2b) Efecto anticonvulsivante
FARMACOCINETICA
Se absorben bien por vía oralTienen semividas largas (6-50 h.)
8
BENZODIAZEPINAS
NH
N
O
N
NN
N N
NN
123
4567
89
1'2'
3'4'
5'6'
5-Fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona
s-Triazolo[4,3a][1,4]benzodiazepina
Imidazolo[1,5a][1,4]benzodiazepina
NOMENCLATURA
9
BENZODIAZEPINAS
CLogP = 4.15
7 - chloro - 2 - methylamino - 5 - phenyl - 3H - 1, 4 - benzodiazepin 4 - oxide
N+
NNH
CH3
OCl
CLORDIAZEPOXIDO
10
BENZODIAZEPINAS
CLogP = 3.21
7 - chloro - 1, 3 - dihydro - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1, 4 - benzodiazepin - 2 - one
N
NO
Cl
CH3
DIAZEPAM
11
BENZODIAZEPINAS
METABOLISMODE CLORDIAZEPOXIDO
N
N+
NH
OCl
CH3 N
N+
NH2
OCl
NH
N+
O
OCl
NH
N
O
Cl
NH
N
O
ClOH
NH
N
O
Cl
OH
NH
N
O
Cl
OH
NH
N+
O
Cl
OH
O
NH
N+
O
Cl
OH
O
NH2
N+
Cl
OH
OOH
O
Chlordiazepóxido OxazepamDemoxepam
Glucurónido
Clordiazepóxido y metabolitos activos
12
BENZODIAZEPINAS
NOH
NH2
Cl
Cl
OCl
O
N
ClN
+Cl
CH3NH2
O
NH
ClN
+Cl
NH CH3
OH
NH
ClN
ClN CH3
Cl
N
N+
O
NH
CH3
SINTESIS INICIAL
Clordiazepóxido
US 2 893 992 (Hoffmann-La Roche; 7.7.1959; prior. 15.5.1958).DE 1 096 363 (Hoffmann-La Roche; appl. 24.4.1959; USA-prior. 15.5.1958).Sternbach, L.H. et al.: J. Org. Chem. (JOCEAH) 26, 1111 (1961).
13
BENZODIAZEPINAS
O
NH2
O2N
Cl
OBr
NH
N
O
O2NO
NH
O2N
O
Br O
NH
O2N
O
NH2
baseNH3
Nitrazepan(Roche, 1964)
L. H. Sternbach et al. J. Med. Chem. 6, 261 (1963)
SINTESIS NITRAZEPAM
14
BENZODIAZEPINAS
US 3 109 843 (Hoffmann-La Roche; 5.11.1963; appl. 21.6.1962; prior. 28.7.1961).US 3 136 815 (Hoffmann-La Roche; 9.6.1964; USA-prior. 10.12.1959).DE 1 136 709 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA-prior. 10.12.1959, 26.4.1960, 27.6.1960).DE 1 145 626 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA Prior. 10.12.1959, 15.1.1960, 26.4.1960, 27.6.1960).US 3 371 085 (Roche; 27.2.1968; CH-prior. 2.10.1960).
SINTESIS DE DIAZEPAM
(Roche, 1961)
15
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE OXAZEPAM
US 3 176 009 (American Home Products; 30.3.1965; prior. 5.3.1962).US 3 296 249 (American Home Products; 3.1.1967; appl. 4.6.1963; prior. 29.8.1961, 5.3.1962).DE 1 445 412 (American Home Products; appl. 17.8.1962; USA-prior. 29.8.1961, 5.3.1962).DE 1 795 509 (American Home Products; appl. 17.8.1962; USA-prior. 29.8.1961, 5.3.1962).
16
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE OXAZEPAM
N
NH2
Cl OH
Cl
OCl
NH
N+
O
OCl
NH
N
O
Cl
NH
N+
O
OCl
CH3
O
NH
N+
O
OCl
CH3
O
NH
N
O
ClO
CH3O
baseRed.
Diazepam(Roche, 1961)
L. H. Sternbach et al. J. Org. Chem. 26, 4936 (1961)S. C. Bell et al. J. Org. Chem. 27, 1691(1962)
Oxazepam(Roche, 1963)
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BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE CLORAZEPATO
O
NH2
Cl
NH
N
O
Cl O
O
Et
OO
NH2
O
OEt
Et
NH
N
O
Cl OK
O
base
Clorazepato potásico(Sanofi)
S. C. Bell et al. J. Org. Chem. 33, 216 (1968)
KOH
18
BENZODIAZEPINAS
US 3 567 710 (Hoffmann-La Roche; 2.3.1971; prior. 3.6.1968).
SINTESIS DE FLURAZEPAM
19
BENZODIAZEPINAS
DOS 2 012 190 (Upjohn; appl. 14.3.1970; USA-prior. 17.3.1969, 29.10.1969).US 3 987 052 (Upjohn; 19.10.1976; prior. 17.3.1969, 29.10.1969).
SINTESIS DE TRIAZOLAM
20
BENZODIAZEPINAS
Cl
N
N+
O
NH
CH3
Br
NH
N
O NH
N
O
O2NCl
Cl
N
N
OCH3
N
N
OCH3
Cl
SCH3
Cl
N
N
O
NEt Et
FCl
N
N
O
Cl
NH
N
O
OH
Cl
Cl
N
N
O
O
CH3
NO
CH3
CH3
Clordiazepóxido(Roche, 1959)
Clonazepam(Roche, 1967)Anticonvulsivante
Diazepam(Roche, 1963)
Clotiazepam(Yoshitomi, 1971)
Flurazepam(Roche, 1964)Hipnótico-S.
Bromazepam(Roche, 1965)
Prazepam(Warner-Lambert, 1965)
LorazepamAmerican Home Products,1963)
Camazepam(Siphar, 1972)
ALGUNOS EJEMPLOS DE USO CLINICO
21
BENZODIAZEPINAS
Cl N
NN
N
CH3
Cl
Cl
NH O
N
OCl
Br N
NN
N
CH3
Cl N
N
N
CH3
FN
NN
ON N CH3
O2N
Cl
NH O
N
OO
CH3
Triazolam(Upjohn, 1970)Hipnótico-s.
Midazolam(Roche, 1976)Anestésico
Loprazolam(Roussel-UCLAF, 1976)Hipnótico-s
Cloxazolam(Sankyo, 1971)
Alprazolam(Upjohn, 1970)
Ketazolam(Upjohn, 1971)
SISTEMAS FUSIONADOS
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BENZODIAZEPINAS