DERIVADOSDETIAZOLIDINA-2,4-DIONASPARAELDISEÑODENUEVOSFÁRMACOS(II).

Autor:DiegoMaisonaveBerdasco.

FacultaddeFarmaciaUniversidadComplutensedeMadrid

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INTRODUCCIÓN OBJETIVOS

Los derivados de la -azolidina-2,4- dionas, empleadas originalmente como an-diabé-cosorales,sonungrupodefármacosconunampliorepertoriodeaplicacionesterapéu-cas,entrelasquepodemosdestacarcomolasmássignifica-vassusaplicacionesan-cancerígenas.

Dichasmoléculas son capaces de suprimir el desarrollo tumoral mediante la detención delciclo celular, la ac-vación de la diferenciación y la inducción de al apoptosis a par-r dediferentesrutasdeseñalizacióncelular.

Se tratan de moléculas capaces de llevar a cabo su efecto an-neoplásico en muy bajasconcentraciones,sinefectosadversosencélulassanasyconunaampliaflexibilidadconlaquesepuedenllevaracabonumerosasmodificacionesestructuralesy,porlotanto,unagrandísimavariedaddederivados.

METODOLOGÍA.

Sellevaráacabounestudiode los aspectos massignificta6vos de este 6pode moléculas, todo ellocorroboradoporunaampliarevision bibiliográfica,comenzando con lasdiferentes propiedadesquímicas, pasando por lasdiferentesrutasdesíntesis,el mecanismo de acción yfinalizando con sumetabolismo y la toxicidadenelorganismo.

NumerososyvariadosarKculosobtenidosapar-rdediferentesbasesdedatosentrelasquepodemosdestacarPubMed,GoogleScholarySciFinder.LosArKculosmásdestacadosquehanaportadolamayorinformaciónaestetrabajohansidopublicacionescienKficasprocedentesElseviercomoTheEuropeanJournalofMedicinalChemistryyBioorganicandMedicinalChemistry.

RESULTADOSYDISCUSIÓN..

1.Propiedadesquímicas..1.1Estruturaquímica

-Anilloheterocíclicode5eslabonesformadoporunátomodeazufre en la posición 1, un nitrógeno en la posición 3 y dosgruposcarboniloenlasposiciones2y4.- Capacidaddesus-tuciónenlasposiciones3y4.Propiedadesácidas gracias a la presencia de un hidrógeno unido alnitrógeno.

1.3Bioisosterismo

1.2Tautomería

-  Sus-tuciónde algunosde los átomos quecomponen en elheterociclo.- Obtención de una granvariedad de moléculasde mayor seguridad yeficacia.- Resultadosprometedores.

2.Síntesis..

3.Mecanismodeacción.. 4.Metabolismoytoxicidad..

2.1SíntesisdelnúcleodeTZD.

1. El método más comunmente empleado es por reacción del ácido α-cloroacé-co con -ourea a reflujo, seguido de hidrólisis ácida de la 2-imino-4--azolidinona intermedia. Esta reacción puede realizarse asis-daporirradiacióndemicroondas.

2. También por reacción de la -osemicarbazona de la acetona concloroacetatodee-loenetóxidosódicoyacon-nuacióntratamientoconHCldiluido.

2.2modificacionesestructurales.

2.2.2modificacionesenelgrupo–NH2

2.2.1modificacionesenelgrupo–CH2

2.3Síntesisdederivadosdel5-ariliden-

`azolidina-2,4-diona.

1.  Síntesisprecursormediante lareaccióndecondensacióndeKnoevenagel.

2.  Síntesis de la cola lipófila del futuroderivado mediante cloroace-lación deaminasheteroaromá-cas.

3.  Acoplamiento de los precursoresobtenidosenlas2etapasanteriores

3.2PPARγindependiente..3.1PPARγdependiente.

1.  Interacciónreceptordere-noidesX.2.  Ac-vacióndelaapoptosis.3.  Parodelciclocelular.

1.  ReceptorIGF-1R2.  InhibiciónHistonadeace-lasa3.  Ac-vacióncomplejocelularAMPK4.  InhibiciónAngiogénesis.

1.  Gracias a sus diversas propiedades, las -azolidinedionas poseen un amplio rango depropiedadesterapéu-cas.

2.  Losestudiosrealizadosenlosúl-mosañoshandemostradoqueeste-podecompuestossonpotencialespromesaseneltratamientocontraelcáncer.

-ElmetabolismodedichosderivadoslollevanacaboloscitocromosCYP3A4yCYP2C8.ReaccionesdefaseIyfaseII.- Losmetabolitosresultantessonlosresponsablesdelatoxicidad.-  inhibición de la bomba BSEP al unirse a la misma, acumulación de salesbiliares,colestasis,lesionesmitocondrialesyapoptosishepatocitos.- Derivadosan-cancerígenosmenostóxicosyseguros.

1.  Jain,V.J.;Vora,D.V.;Ramaa,C.S.Bioorg.Med.Chem.2013,21,1599-1620.2.  Enchev, V.; Chorbadjiev, S.; Jordanov, B. Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38,

1110-1120.3.  Chadha, N.; Bahia, M.S.; Kaur, M.; Silakari, O. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 2953-

2974.

CONCLUSIONES.. BIBLIOGRAFÍA..