LINFOMAS DE CELULAS BAGRESIVOS

DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNOHOSPITAL ESPAÑOL DE MEXICO

LINFOMA DE CELULAS B AGRESIVOS (CELULAS GRANDES)

• Sinónimos: linfosarcoma, linfoma histiocítico, centroblástico-inmunoblástico, células grandes hendidas-no hendidas.

• Espectro de trastornos linfoproliferativos (gama compleja)• Tamaño de las células• Núcleo de tamaño igual o mayor al de un macrófago o el doble

de un linfocito• Burkitt??• Apariencia histológica diversa• Fenotipo y comportamiento clínico diferente

– Said J. Adv Anat Pathol 2009;16:216-235– Prakash S y cols. J Clin Pathol 2007;60:1076-1085

LINFOMAS DE CELULAS B• CELULAS B PEQUEÑAS

– Leucemia linfocítica crónica/ Linfoma de linfocitos pequeños

– Linfoma linfoplasmacítico– Linfoma folicular– Linfoma de la célula del manto– Linfoma de la zona marginal– Leucemia de células peludas

• CELULAS GRANDES– Patrón no específico (NOS)– Subtipos específicos

TAMAÑO DE LA CELULA NEOPLASICA

• Pequeñas (centrocitos):– Núcleos de tamaño menor al de un

macrófago• Grandes:

– Núcleo del mismo tamaño o más grandeque el núcleo de un macrófago

– Dos veces el núcleo de un linfocitomaduro pequeño

LINFOMA DE CELULAS B AGRESIVOS (CELULAS GRANDES)

• Características más comunes:– Proliferación difusa de celulas B de

tamaño intermedio a grandes– Alto índice de proliferación– Sin tratamiento: fatal, de semanas a años– Potencialmente curables

• Anti-CD20 ha mejorado la sobrevidanotablemente

CD20

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES

• Subtipo histológico mas común• > 30% de LNH en Occidente• Frecuencia mayor en países subdesarrollados• Cualquier edad, inclusive niños(media 64 años)• Ligero predominio en sexo masculino• 40% localización extraganglionar

– Etapa clínica I o II• Estómago, región ileocecal, testículo, hueso, bazo, anillo de

Waldeyer, glándula salival, tiroides, hígado, riñón y adrenal• Remisión a largo plazo: 50 a 60%• A 5 años: 46%• Libre de enfermedad: 41%

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES

• Factores desfavorables– Edad > 60 años– Malas condiciones de salud– Atapa avanzada al momento del diagnóstico (III-

IV)– Afección extraganglionar de más de dos sitios– Aumento de la deshidrogenasa láctica– Factor de riesgo: inmunodeficiencia (HIV)– 10% asociados a VEB– Aumenta con la edad

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDESPATOGENESIS

• De novo• Progresión de un linfoma de bajo grado

– LLC/LLP– Linfoma folicular– Linfoma de la zona marginal– Linfoma de células B rico en celulas T

asociado a LH-PL

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDESCARACTERISTICAS HISTOLOGICAS

• Pérdida de la arquitectura• Mantos de células B• Número variable de células T• Esclerosis variable, puede ser prominente• Clasificación OMS

– Entidades claramente definidas– Entidades probables (provisionales)

• Características histológicas, fenotípicas, citogenéticas y moleculares

MARCADORES DE INMUNOHISTOQUIMICA EN LOS LDCGB

• Ag de células B CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5

• Superficie/citoplasma Ig IgM>IgG>IgA• Variante anaplásica CD30 (variable)• Otros marcadores CD10 (40%)• bcl-6 (60%) • bcl-2 (50%)• CD43 (20%)• CD5 (<10%)• CD30 (10%)• MUM-1 (40%)• p53 (30%)• Ki-67 (40 a 60%)

CD20Bcl 6

Bcl 2

FENOTIPOS ABERRANTES EN LDCGB

• Frecuentemente faltan uno o varios marcadores de células B, CD20, CD19, CD79a y PAX-5

• Coexpresión de MUM-1 y bcl-6 (a diferencia de los centros germinalesnormales)

• Bcl-6+ sin la translocación 14:18• CD3+• CD5+• Ciclina D1+

– Extracopias de Ciclina D1 pueden ser resultado de trisomía de CCND1/cromosoma 11 en casos de LDCGB negativo con CD5

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDESCONSIDERACIONES DIAGNOSTICAS

• Histología usual• Patrón sinusoidal

– Carcinoma nasofaríngeo, neuroendocrino, seminoma, sarcoma granulocítico, melanoma (AE1/AE3, PLAP, HMB-45, cromogranina)

• Inmunofenotipos aberrantes– Plasmablástico, ALK-1+, Anti-CD20– Linfomas de la zona gris (Burkit, LH, manto

blastoide y pleomórfico)

LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008

• Linfoma difuso de células grandes NOS (patrón no específico)

• Subtipos• Otros linfomas difusos de células

grandes• Casos limítrofes

LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008

• Linfoma difuso de células grandes NOS (patrón no específico)– Centroblástico– Inmunoblástico– Anaplásico

• Variantes morfológicas raras

» Clasificacion OMS 2008

CentroblásticoBcl-2

CD20

CD30Anaplásico

Inmunoblástico

CD20

Células Multilobuladas

Células claras

Células en anillo de sello

CD20Sarcomatoide

LDCG/ esclerosis

LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008

• Subgrupos moleculares– Células B similares a las del centro germinal

(BCG)– Células B similares a las activadas (ABC)

• Subgrupos inmunohistoquímicos– LCDGB CD5 positivo– Células B similares a las del centro germinal

(BCG)– Células B similares a las post-centro germinal (no

BCG)» Clasificacion OMS 2008

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES BSUBGRUPOS MOLECULARES

• Perfiles de expresión génica– Células B del centro germinal

• Menos agresivos• Mejor sobrevida global (60% a 5 años)

– Células B activadas• Pronóstico adverso• Menor sobrevida global (35% a 5 años)• MUM-1+ CD138+

• Expresión de bcl-2: factor pronóstico adverso• Proteína p53 y Ki-67: variables pronósticas independientes

• Expresión inmunohistoquímica como indicadores pronósticos• Fenotipo del centro germinal

– CD10 + (>30% de las células)– CD10-, bcl-6+ y MUM-1 -

• Fenotipo de células B activadas (ABC)– Bcl-6-, CD10-, MUM-1+– Bcl-6+ MUM-1+

CD10

BCL-6

TIPO DEL CG

MUM-1

TIPO NO CG

+

+

--

-+

CD10 bcl-6 MUM-1

Bcl-2

LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008

• Subtipos– Linfoma de células B rico en células

T/histiocitos– Primario del SNC– Primario cutáneo, tipo pierna– Del anciano, positivo al VEB

LINFOMA DE CELULAS B RICO EN CELULAS T

• 10% de los LDCGB• Etapa clínica avanzada (III o IV)• Presentación ganglionar; médula osea,

hígado y bazo (60%)• Refractario a terapia• VEB-, CD30- y CD15_• Diagnóstico diferencial con LH,

especialmente NLP

LCBRCTH

CD20

CD3

LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

• < 1% de los LDCGB• Exclusión: linfomas de

la dura, intraventriculares, extensión al SNC, HIV+

• Mayores de 60 años, sexo masculino

• Lesiones múltiples(30%)

• Espacios perivascularesCD20

LINFOMA PRIMARIO CUTANEO TIPO “PIERNA”

• Mayores de 60 años, predomina en sexofemenino

• Más frecuente en la pierna(80%)

• Mantos de centroblastos e inmunoblastos

• CD10-, bcl-2+, bcl-6+, MUM-1+

• Tratamiento: quimioterapia• Sobrevida a 5 años: 50%

LDCGB DEL ANCIANO ASOCIADO A VIRUS DE EPSTEIN BARR

• Asociado a senilidad• Sin causa conocida para

inmunodeficienciaconocida ni linfoma previo

• Patogénesis: envejecimiento del sistema inmune

• Edad: mayor de 50 años(puede ocurrir en másjóvenes)

• Descartar otros linfomasasociados a VEB

LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008

• Otros linfomas difusos de células grandes– Mediastinal primario– Intravascular– Asociado a inflamación crónica– Granulomatosis linfomatoide– Positivo a ALK– Plasmablástico– Linfoma de células grandes B que aparece en

enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV-8

– Linfoma primario de cavidad

LINFOMA MEDIASTINAL PRIMARIO DE CELULAS B

• Involucra el mediastino• 2 a 4% de los LNH• Adultos jóvenes, (35 años)• Predomina en sexo

femenino• Masa mediastinal, disnea

y síndrome de vena cava superiorEtapas I y II

• Agresivo, de prosnósticofavorable

• CD20 (100%), CD30 (80%), CD23 (70%) mal (70%)

CD20 CD30

LINFOMA INTRAVASCULAR

• Angiotrópico• 65años• CNS y piel• Mal pronóstico,

poca respuesta al tratamiento

• Variante cutáneaaislada, buenpronóstico

CD20

GRANULOMATOSIS LINFOMATOIDE

• Sitiosextraganglionares, especialmente pulmón

• Multifocal, extensión a otros órganos (piel, riñon, SNC, hígado)

• Grados 1 y 2 (tempranos) y 3 (avanzada)

• Asociación con el virus de Epstein Barr

LMP-1CD20

LINFOMA PLASMABLASTICO

• Morfología plasmablástica o inmunoblástica• Entidad heterogénea• Diagnóstico diferencial con plasmocitoma o mieloma anaplásico

• MUCOSA ORAL, asociado a VEB y otras inmunodeficiencias 75%• Ganglionar no está asociado a VEB y apariencia plasmacítica• Diagnóstico diferencial: mieloma plasmablástico, PEL, Castleman

multicéntrica• Inmunofenotipo

– Ausencia de marcadores de células B (CD20 negativo)– Expresión de CD38, CD138, EMA y MUM1– CD79a + en 50 a 85%– Inmunoglobulina citoplásmica IgG– CD56 negativo (diferenciarlo de mieloma)

Plasmablástico

CD138

EBER

LINFOMA DE BURKITT

• Morfología, inmunohistoquímica, genética y perfiles de expresión génica contribuyen al diagnóstico

• 1 a 2% de LNH• En niños 30 al 50%• Tres variantes clínicas

– Endémica mandíbula, gónadas y riñones, EBV 100%– Esporádico íleon y anillo de Waldeyer, 40% VEB, adultos jóvenes– Asociado a VIH, VEB 100%, ganglios y médula ósea

• INmunofenotipo (del centro germinal)• CD10+, bcl6+, bcl2-, TdT-, Ki-67 100%• Translocación c-MYC• Sobreposición inmunofenotípica y de morfología con otros

linfomas

CD10

Ki-67Bcl 6

Bcl 2

Burkitt

LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008

• Casos limítrofes– Linfoma de células B, no clasificables, con

características intermedias entre linfoma difuso de células grandes y linfoma de Burkitt

– Linfoma de células B, no clasificable, con características intermedias entre linfoma difuso de células grandes B y linfoma de Hodgkin clásico

LINFOMA DE CELULAS B NO CLASIFICABLE (BURKITT vs LDCGB)

• Características morfológicas, inmunofenotípicas y genéticas que se sobreponen entre LB y LDCGB

• Linfomas doble y triple hit t 14:18 y c-MYC• Conducta clínica agresiva• Adultos, algunos con linfoma folicular previo• Adenopatía generalizada o enfermedad

extraganglionar• Enfermedad agresiva con evolución clínica pobre• Ag asociados a células B • CD10, bcl-6, MUM-1 y bcl-2 positivos• Ki-67 casi 100%

CD20

BCL-2

BCL-6

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES

LINFOMA DE BURKITT

Edad Usualmente mayores, pero puede ser cualquier edad

Niños, adultos jóvenes

Velocidad de crecimiento Rápida Muy rápida

Etapa Distribución igual (Etapa 1 y 2)

Usualmente etapa avanzada

Afección de médula ósea y sangre

Rara, frecuentemente terminal

Común

Afección del Sistema Nervioso Central

InusualNueva categoría de la OMSLinfoma primario de SNC

Común

Respuesta a tratamiento 60 a 80% de respuesta Hasta 85 a 95% de respuesta

Said J. Adv Anat Pathol 2009;16:216-235

HALLAZGOS MOLECULARES Y GENETICOS EN LCDGB

Anormalidad molecular

Incidencia Hallazgo Citogenética

Tipo de LDCG

Bcl-6 35 a 40% 3q27 Tipo ABC

Bcl-2 40% 14:18 Tipo CG

C-MYC 10% t(8;14)t(8;2)

t(8;22)t(8;?)

Tipo CG

LINFOMA DE CELULAS B NO CLASIFICABLE (LHC vs LDCGB)

• Linfomas B son sobreposición clínica, morfológica e inmunofenotípica con LH clásico, EN

• Comparten perfiles de expresión génica• Se originan de una células tímica común precursora• Más frecuentes en hombres jóvenes• Masa mediastinal, pueden afectar otras regiones

(supraclavicular)• CD45, CD20 y CD15 positivos• Curso clínico agresivo• Tratamiento controvertido

RELACION ENTRE LH Y LNH

• LH Predominio Linfocitario: evolución a linfoma no Hodgkin difuso de células grandes• Linfomas compuestos: LH + LNH• LNH posterior a LH• LH posterior a LNH• Leucemia linfocítica crónica con LH

• CONCLUSIONES– LH y LNH se presentan juntos con relativa frecuencia– Origen de la célula RS: células B– Relación clonal entre ambas lesiones– Proliferación clonal acentuada por el virus de Epstein-Barr

»Jaffe y cols. Sem Diag Pathol 1992; 9:297-303»Ann Oncol 1994; 5:s7-s11

CD45

CD20 CD30

HL, EN vs. LDCGB

CD20CD30

CD15

MUCHAS GRACIAS PORSU ATENCION