VIH Tratamiento Actualizado

Dra. Milagros Trujillo Neciosup

Medicina Interna

TRATAMIENTO ACTUALIZADO DEL VIH

• Indetectabilidad !!!!!De dónde venimos y qué hemos alcanzado?

• ComorbilidadesQué problemas tenemos actualmente?

• Curación !!!!Qué esperamos del futuro?

• Indetectabilidad !!!!!De dónde venimos y qué hemos alcanzado?

La mayor accesibilidad y la eficacia del tratamiento antiretroviral de

gran actividad ….. condiciona una mejora espectacular en las

expectativas de vida de los pacientes con infección por VIH.

Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005.

Lohse N, et al. Ann Intern Med 2007; 146: 87 – 95.

ARV

1987: Zidovudina. Beneficio clínico declinaba con el tiempo.

Uso de 2 ARV. Progresión clínica no se sostenía.

1995. 3 ARV. Controlaban de forma sostenida la replicación viral.

TARGA.

ARV

Terapia

AntiRetroviral

Gran

Actividad

Es el régimen utilizado en pacientes con SIDA, con el que se espera se logre

reducir la carga viral a niveles indetectables por el mayor tiempo posible.

Este régimen consta de por lo menos 3 drogas antiretrovirales de 2 clases

diferentes.

Se iniciará TARGA en :

Todo paciente sintomático que se encuentre dentro de la clasificación clínica del CDC

(actualizado 1998)

Toda persona VIH con recuento de CD4 > 350 células/mm3 independientemente del estadío

clínico.

Todo paciente con diagnóstico de nefropatía asociada a VIH.

Todo paciente coinfectado con VIH y hepatitis B cuando la infección por hepatitis B requiere el

tratamiento.

Toda gestante con infección por VIH según la Norma Técnica de Prevención de la transmisión

vertical vigente.

Otras que determine el Comité de Experto en Atención Integral del Adulto con infección por VIH.

Las drogas antiretrovirales se distribuyen en 5 clases aprobadas por la FDA, de acuerdo al mecanismo de acción.

1. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa.2. Inhibidores nucleótidos de la transcriptasa reversa.3. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa.4. Inhibidores de la proteasa.5. Inhibidores de fusión.

1. Anclaje y Fusión

ARV:

1. Inhibidores del acoplamiento.

2. Antagonistas CCR5 y CXCR4

3. Inhibidores de la fusión

Inhibidores del acoplamiento:

BMS 663068:

Profármaco del principio activo que es el BMS

626529.

Se une a la proteína gp-120 del VIH y bloquea su

adhesión a los receptores CD4.

Administración oral una vez al día.

A final de 2011 iniciará la fase 2b. Podría estar

disponible en 2013-2014.

Antagonistas de CCR5:

Anticuerpos monoclonales anti CCR5:

Anticuerpos dirigidos contra estos co-receptores.

Coloca el receptor CCR5 frente a células blancas de

cobayo que crean Ac dirigidos contra una fracción de este

Ag. Estos Ac no son humanos, para su humanización, la

fracción constante del anticuerpo será humanizada con

fracción constante de una IgG de humano.

Bloquean la unión de la GP120 al receptor de la célula.

Administración sería mensual. Pocos efectos 2°

Inhibidores de la fusión:

Maraviroc:

Es un inhibidor del correceptor CCR5, activo contra el VIH que tiene

tropismo por este receptor.

Test de tropismo.

Efectos adversos: Náuseas, vómitos, flatulencia, dolor abdominal ,

parestesia, disgeusia, erupción cutánea, astenia.

Enfuvirtida:

Administración por inyecciones subcutáneas.

Es un inhibidor de la fusión del virus con la célula.

Retrovirus, etc.

Elevado tasa de errores: Mutaciones.

ARV específicos interrumpen el proceso y

suprimen su crecimiento:

2. Transcripción inversa:

Inhibidores nucleósidos de la TR

Inhibidores no nucleósidos de la TR

Inhibidores nucleótidos de la TR

Inhibidores Nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa:

Agente Aprobado

Zidovudina AZT, ZDV Marzo 1987

Didanosina ddI Octubre 1991

Zalcitabina ddC Junio 1992

Estavudina d4T Junio 1994

Lamivudina 3TC Noviembre 1995

Abacabir ABC Diciembre 1998)

Tenofovir TDF Octubre 2001

Emtricitabina FTC Julio 2003

Inhibidores No nucleósidos de la transcriptasa reversa:

Agente Aprobado

Nevirapina NVP Junio 1996

Delavirdina DLV Abril 1997

Efavirenz EFV Setiembre 1998

Etravirina Enero 2008

Toxicidad mitocondrial. (d4T, INTR excepto ABC)

Anemia. (AZT)

Insuficiencia renal y túbulopatía.

Efectos colaterales de los INTR:

Hipersensibilidad.

Toxicidad neuropsíquica.

Hepatitis.

Teratogenicidad

Efectos colaterales de los INNTR:

3. Integración:

3. Inhibidores de la integrasa:

Alteran las moléculas de la

integrasa viral y éstas ya no

pueden unir los extremos

reactivos del ADN viral al ADN

celular.

Raltegravir(RAL)400mg/12h

Actividad: VIH‐1, VIH‐2, tropismo

R5, X4 y dual.

Efectos adversos: diarrea,

cefalea, nauseas.

4. Producción de proteínas virales:

Inhibidores de la proteasa:

Saquinavir Diciembre 1995

Ritonavir Marzo 1996

Indinavir Marzo 1996

Nelfinavir Marzo 1997

Amprenavir … Abril 1999 ….. 2004

Lopinavir/ritonavir Setiembre 2000

Atazanavir Junio 2003

Fosamprenavir Octubre 2003

Tipranavir

Darunavir

Inhibidores de la proteasa:

Efectos adversos:

Lipodistrofia (cambios metabólicos y de distribución de grasa corporal)

Hepatotoxicidad

Hiperglicemia

Dislipidemia

Incremento de sangrado en pacientes con hemofilia

Osteopenia u osteoporosis (pérdida de masa ósea)

Alteraciones gastrointestinales (nausea, vómitos y diarrea)

• Comorbilidades• Interacciones

Qué problemas tenemos actualmente?

Muchas enfermedades asociadas con la edad son más comunes en pacientes infectados con VIH que en personas no infectadas

• Enfermedades cardiovasculares

• Cáncer

• Fracturas óseas / osteopenia

• Disfunción del ventrículo izquierdo

• Falla renal

• Falla hepática

• Déficit cognitivo

• Fragilidad

• Inmunosenescencia

HTA DM2 CV OST

Poly-patology prevalence of age-related non-AIDS conditions in HIV-positive versus HIV-negative populations, 2002–2008.

• El envejecimiento acelerado afecta a un número de órganos y

sistemas.

• La evidencia muestra que las enfermedades de estos órganos

pueden aparecer en las personas con infección por VIH hasta una

década o más antes que en la población VIH negativa.

• Enfermedad cardiovascular, cánceres no relacionados con el

SIDA, fracturas óseas y osteopenia, insuficiencia hepática,

insuficiencia renal, deterioro cognitivo, y la fragilidad.

Teorías

Teoría nuclear: lámina

• Las mutaciones del gen de la lamina

(LMNA) son la causa de síndromes

progeroides como el Síndrome de

Hutchinson Gilford.

• Síndromes de Envejecimiento Prematuro.

Inhibidores de la proteasa

TEORÍA DE LOS TELÓMEROS

TEORÍA MITOCONDRIAL• Teoría de los «Radicales libres» propuesta por Harman.

• Base teórica: oxidación.

Es necesario la utilización del oxigeno para llevar a cabo los procesos metabólicos que

permiten la vida ….. Se produce inexorablemente los radicales libres.

La fuente celular mas importante de los ROS es la mitocondria, siendo esta la diana

mas directa e inmediata de sus acciones, dañándola y destruyéndola, y si la

mitocondria no puede regenerarse (celulas postmitóticas) estas celulas manifestaran la

perdida mitocondrial) con falta de capacidad energética …. Envejecimiento y muerte.

Neuronas son celulas postmitóticas mas sensibles al daño oxidativo, las celulas

germinales (espermatogonias) son las menos afectadas por la oxidación.

Los sistemas defensivos no son perfectos y cuando la producción de ROS supera al

de las defensas antioxidantes ….. Estrés oxidativo, con el consecuente daño celular

…. Envejecimiento y muerte.

TEORÍA INFLAMATORIA

Disfunción neurocognitivaDeterioro neurológico presente en

≥ 50% de los pacientes VIH +

Enfermedad cardiovascular Incremento del 75% en riesgo de IAM

Incremento el riesgo de cáncer no asociado a SIDA (anal, vaginal, hígado,

pulmonar, melanoma, leucemia, colorectaly renal

FragilidadIncrementa la fragilidad en pacientes

VIH+ x 3-14 asociado a CD4

Disfunción renal30% de pacientes HIV+ tienen

función renal anormal

Reducción de la DMO, incremento en la prevalencia de osteoporosis/osteopenia en la CV, cadera, antebrazo

Gupta SK et al. Clin Infect Dis 2005; 40 :1559 – 85. Brown TT et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 :1200 – 06 .Clifford DB. Top HIV Med 2008; 16 (2):94 – 98. Triant VA et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2506 – 12.Patel P et al. Ann Intern Med 2008; 148 :728 – 36.

• Curación !!!!Qué esperamos del futuro?

Hace treinta y seis años, el presidente Kennedy ... nos

dio una meta de llegar a la luna, y lo logramos - antes

de tiempo

Deje que establece hoy un nuevo objetivo nacional

para la ciencia en la era de la biología. Hoy, vamos a

comprometernos con el desarrollo de una vacuna

contra el SIDA en la próxima década

El presidente Bill Clinton, 1997

Hacia una generación libre de SIDA en 2050 ...

1. Medidas conductuales

2. Prueba y tratamiento

3. Vacuna curativa-preventiva

HPTN 052: Transmisión del VIH reduce en un 96% en las parejas serodiscordantes

Total de Eventos de Transmisión de

VIH-1: 39 (4 en el brazo inmediato y

35 en el brazo tardio, p <0,001)

Transmisiones Vinculadas: 28

Transmisión en TARGA tardio: 27

Transmisión en TARGA inmediata:

1

Transmisiones no vinculado o TBD: 11

Transmisión inmediata en los pacientes se cree que ocurrió cerca del inicio de TARGA y antes de la supresión del VIH en el aparato genital.

1.763

Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:493-505.

Barreras para la cura del VIH: Latencia, reactivación y persistencia

Adapted from Coiras et al, Nat Rev Microbiol. 2009;7(11):798-812

Principales reservorios de VIH actualmente conocidos

1. Alexaki A, et al.Curr HIV Res 2008;6(5):388–400. 2.Yukl SA, et al. J Infect Dis 2010;202(10):1553–61. 3. Deeks SG, et al. Nat Rev Immunol 2012;12(8):607–14.

El TARGA elimina solo el ARN del VIH en plasma pero no el reservorio viral

El camino hacia la curación

Hütter G, et al. N Engl J Med 2009;360:692–8. Kent SJ, et al. Lancet Infect Dis. 2013;pii:S1473-3099(13)70043–4. Yukl SA,

et al. PLoS Pathog. 2013;9:e1003347.

Hütter G, et al. N Engl J Med 2009;360:692–8. Kent SJ, et al. Lancet Infect Dis. 2013;pii:S1473-3099(13)70043–4. Yukl SA, et al. PLoS Pathog. 2013;9:e1003347.

Bebé Mississippi

"Cuando uno quiere algo con todo el corazón, el universo entero conspira para que se cumpla."