2. DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO...DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO Divalproato de sodio es un compuesto...

Monografía Epival ER Tabletas de liberación prolongada Divalproato sódico

SOLID 1000603902 V9.0 Monografía V.12.03.17 Aprobación marzo 2017

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1. NOMBRE COMERCIAL Epival ER® 500 mg Tabletas de liberación prolongada Epival ER® 250 mg Tabletas de liberación prolongada 2. DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO Divalproato de sodio es un compuesto estable de coordinación que incluye valproato sódico y ácido valproico en una relación 1:1 molar y formado durante la neutralización parcial de ácido valproico con 0.5 equivalentes de hidróxido de sodio. Divalproato de sodio es designado químicamente como hidrógeno de sodio bis(2- propilpentanoato). Tiene la siguiente fórmula estructural:

Divalproato de sodio tiene un peso molecular de 310.41 y se presenta como un polvo blanco con un olor característico. Su fórmula empírica es C16H31Na04. Divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada (ER) es para administración oral. Divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada contiene divalproato de sodio en una formulación de liberación prolongada de una vez al día equivalente a 250 mg y 500 mg de ácido valproico. 3. CLASIFICACION FARMACOLOGICA Y TERAPEUTICA Anticonvulsivante. Antimaníaco. Antimigrañoso. Código ATC: N03AG01 4. INDICACIONES Manía Divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos agudos o mixtos asociados con el trastorno bipolar, con o sin características psicóticas. Un episodio maníaco es un período distinguible de humor anormal y persistentemente elevado, expansivo, o irritable. Los síntomas típicos de manía incluyen logorrea, hiperactividad motora, necesidad reducida de sueño, fuga de ideas, delirios de grandeza, juicio pobre, agresividad y posible hostilidad. Un episodio mixto



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se caracteriza por los criterios para un episodio maniaco en conjunto con aquellos para un episodio depresivo mayor (estado de ánimo depresivo, pérdida de interés o placer en la mayoría de actividades). La eficacia de divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada se basa en parte en estudios de divalproato de sodio en tabletas de liberación retardada en esta indicación y fue confirmada en un ensayo de 3 semanas con pacientes que cumplían con los criterios de DSM-IV-TR para trastorno bipolar I, tipo maniaco o mixto, quienes estuvieron hospitalizados por manía aguda. La eficacia de divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada para uso a largo plazo en la manía, es decir, más de 3 semanas, no se ha demostrado en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que deciden utilizar divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada durante períodos prolongados deben reevaluar continuamente el riesgo y los beneficios a largo plazo del fármaco para cada paciente. Epilepsia Divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento de pacientes adultos y niños de 10 años de edad o mayores con convulsiones parciales complejas que se presentan ya sea en forma aislada o en asociación con otros tipos de crisis convulsivas. Divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada también está indicado para uso como terapia única y adyuvante en el tratamiento de crisis de ausencia simple y compleja en adultos y niños de 10 años de edad o mayores y como terapia adyuvante en pacientes adultos y niños de 10 años de edad o mayores con tipos de crisis múltiples que incluyen crisis de ausencia. La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación sensorial o pérdida de la conciencia acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. La ausencia compleja es el término utilizado cuando otros signos también están presentes. Migraña Divalproato de sodio de liberación prolongada está indicado en la profilaxis de la cefalea tipo migraña en adultos. No hay evidencia de que el divalproato de sodio de liberación prolongada sea útil en el tratamiento agudo de la cefalea tipo migraña. Como el ácido valproico puede ser un peligro para el feto, el divalproato de sodio de liberación prolongada no debe considerarse para las mujeres en edad fértil a menos que el fármaco sea esencial para el manejo de su condición médica (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Uso en mujeres en edad fértil). Divalproato de sodio está contraindicado para uso en profilaxis de cefalea tipo migraña en mujeres embarazadas (ver sección CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Uso en Embarazo). Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES para información relacionada con disfunción hepática fatal.



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5. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN General Divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada se debe administrar por vía oral una vez al día. Divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada debe tragarse entero y no debe triturarse ni masticarse. Una tableta de liberación prolongada de divalproato de sodio es un producto de liberación prolongada elaborado para administrarse una vez al día. Manía Divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada se administra por vía oral. La dosis inicial recomendada es de 25 mg/Kg/día administrado una vez al día. La dosis debe incrementarse tan rápidamente como sea posible para lograr la dosis terapéutica más baja que produce el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentraciones plasmáticas. En un ensayo clínico controlado con placebo de manía aguda o tipo mixta, los pacientes fueron dosificados a una respuesta clínica con una concentración plasmática mínima entre 85 y 125 mcg/mL. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/Kg/día. No hay evidencia disponible de ensayos controlados que guíen a un médico sobre el manejo a largo plazo de un paciente que mejora durante el tratamiento con divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada de un episodio maniaco agudo. Mientras se ha acordado en general que el tratamiento farmacológico más allá de una respuesta aguda en manía es deseable, tanto para el mantenimiento de la respuesta inicial como para la prevención de nuevos episodios maniacos, no hay datos que respalden los beneficios de divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada en dicho tratamiento a largo plazo (es decir, más allá de 3 semanas). Epilepsia Divalproato de sodio está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en convulsiones parciales complejas y en crisis de ausencia simples y complejas en pacientes adultos y pediátricos de 10 años de edad o mayores. Puesto que la dosificación de divalproato de sodio se titula en forma ascendente, se pueden ver afectadas las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina, y/o fenitoina (ver INTERACCIONES FÁRMACO-FÁRMACO). Convulsiones Parciales Complejas (CPC) para adultos y niños de 10 años de edad o mayores Monoterapia (Terapia inicial) Divalproato de sodio no se ha estudiado en forma sistemática como terapia inicial. Los pacientes deberán iniciar la terapia de 10 a 15 mg/Kg/día. La dosificación deberá incrementarse de 5 a 10 mg/Kg/semana para lograr una óptima respuesta clínica. Regularmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/Kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden hacer recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato para uso a dosis superiores a 60 mg/Kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones plasmáticas mínimas de valproato total superiores a 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. El beneficio de un mejor



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control de las crisis con dosis más altas deberá ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Trombocitopenia). Conversión a Monoterapia Los pacientes deberán iniciar la terapia en 10 a 15 mg/Kg/día. La dosificación deberá incrementarse en 5 a 10 mg/Kg/semana para lograr la óptima respuesta clínica. Regularmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/Kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden hacer recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/Kg/día. Normalmente se puede reducir la dosificación del fármaco antiepiléptico (FAE) concomitante en aproximadamente 25% cada dos semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia con divalproato de sodio, o demorada en una a dos semanas si existe una preocupación sobre el riesgo que se presenten crisis con una reducción de la dosificación. La velocidad y duración de la discontinuación del fármaco antiepiléptico concomitante puede ser altamente variable, y los pacientes deberán ser vigilados estrechamente durante este período por una mayor frecuencia de las crisis. Terapia adyuvante Divalproato de sodio puede ser agregado al régimen del paciente a una dosificación de 10 a 15 mg/Kg/día. La dosificación puede incrementarse en 5 a 10 mg/Kg/semana hasta lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/Kg/día. Si no se ha logrado la respuesta clínica óptima, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden hacer recomendaciones en relación a la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores de 60 mg/Kg/día. En un estudio de terapia adyuvante para convulsiones parciales complejas en el cual los pacientes estaban recibiendo ya sea carbamazepina o fenitoína en adición a divalproato de sodio, no se requirieron ajustes de la dosificación de carbamazepina o fenitoína (ver ESTUDIOS CLÍNICOS). Sin embargo, debido a que el valproato puede interactuar con estos o con otros fármacos antiepilépticos administrados concomitantemente así como con otros fármacos, se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de los fármacos antiepilépticos concomitantes durante el curso temprano de la terapia (ver INTERACCIONES FÁRMACO-FÁRMACO). Crisis de Ausencia Simples y Complejas para adultos y niños de 10 años de edad y mayores La dosis inicial recomendada es de 15 mg/Kg/día, aumentando a intervalos de una semana en 5 a 10 mg/Kg/día hasta que se controlen las crisis o los efectos adversos impidan los futuros incrementos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/Kg/día. No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia se considera que oscilan desde 50 a 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Dado que la dosificación de divalproato de sodio se titula en aumento, se pueden ver afectadas las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoina (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).



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Los fármacos antiepilépticos no deberán ser discontinuados en forma abrupta en pacientes en los cuales el fármaco se administra para evitar crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia concurrente y riesgo a la vida. Niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y embarazadas Divalproato de sodio debe ser iniciado y supervisado por un especialista con experiencia en el tratamiento de epilepsia o manía. El tratamiento sólo debe iniciarse si otros tratamientos son ineficaces o no se toleran

y el riesgo- beneficio debe ser cuidadosamente reconsiderado en revisiones regulares del tratamiento. Prescribir el divalproato de sodio como monoterapia, en la menor dosis eficaz y dividir la dosis diaria de divalproato en varias dosis pequeñas a tomarse durante todo el día (la dosis diaria de divalproato debe dividirse en al menos dos dosis individuales). El uso de una formulación de liberación prolongada es preferible a otras formulaciones de tratamiento a fin de evitar concentraciones plasmáticas muy elevadas. Profilaxis de la Migraña La dosis inicial recomendada es de 500 mg una vez al día por una semana, aumentando en lo sucesivo a 1,000 mg una vez al día. Aunque no se han evaluado las dosis que no sean de 1,000 mg una vez al día de divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada en pacientes con migraña, el rango de dosis efectiva de divalproato de sodio en tabletas recubiertas en estos pacientes es de 500 a 1,000 mg/día. Así como con otros productos con valproato, las dosis de divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada deben individualizarse y puede ser necesario el ajuste de la dosis. Divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada no es bioequivalente con divalproato de sodio en tabletas recubiertas (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA - Farmacocinética). Si un paciente requiere ajustes de dosis más pequeños que los disponibles con divalproato de sodio de liberación prologada, debe usarse en su lugar el divalproato de sodio en tabletas con recubierta con capa entérica. Divalproato de sodio sólo debe ser iniciado y supervisado por un especialista con experiencia en el manejo de la migraña. El tratamiento solo se debe iniciar si otros tratamientos son ineficaces o no se toleran y el riesgo-beneficio debe ser cuidadosamente reconsiderado en revisiones regulares del tratamiento. Conversión a Divalproato de Sodio de Liberación Prolongada En pacientes adultos y pacientes pediátricos de 10 años de edad o mayores con epilepsia que previamente han estado recibiendo divalproato de sodio, el divalproato de sodio de liberación prolongada (ER) debe administrarse una vez al día usando una dosis de 8 a 20% más alta que la dosis diaria total de divalproato de sodio (ver Tabla 1). Para pacientes cuya dosis diaria total de divalproato de sodio no puede convertirse directamente a divalproato de sodio ER, se debe considerar a discreción del médico, el incremento de la dosis diaria total de divalproato de sodio del paciente a la siguiente dosis más alta antes de cambiarse a la dosis diaria total apropiada de divalproato de sodio ER. No hay suficientes datos que permitan una recomendación del factor de conversión para pacientes con dosis de divalproato de sodio superiores a 3,125 mg/día.

Tabla 1 Conversión de dosis

Divalproato de Sodio Dosis Diaria Total (mg)

Divalproato de Sodio Liberación Prolongada (mg)

500*- 625 750

750*-875 1,000

1,000* - 1,125 1,250

1,250 – 1,375 1,500



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1,500 – 1,625 1,750

1,750 2,000

1,875 – 2,000 2,250

2,125 – 2,250 2,500

2,375 2,750

2,500 – 2,750 3,000

2,875 3,250

3,000 – 3,125 3,500

*Estas dosis diarias totales de divalproato de sodio no pueden convertirse directamente a una dosis diaria total más alta de 8 a 20% de divalproato de sodio de liberación prolongada, porque no hay disponibilidad de las concentraciones de dosis requeridas de divalproato de sodio de liberación prolongada. Se debe considerar a discreción del médico, el incremento de la dosis diaria de divalproato del paciente a la siguiente dosis más alta antes de cambiarse a la dosis diaria total apropiada de divalproato de sodio de liberación prolongada.

Las concentraciones plasmáticas de valproato Cmin para divalproato de sodio de liberación prolongada son equivalentes a divalproato de sodio, pero pueden variar en los pacientes después de la conversión. Si no se ha logrado una respuesta satisfactoria clínica, deben medirse los niveles plasmáticos para determinar si estos están en el rango terapéutico aceptado (50 a 100 mcg/mL). Recomendaciones Generales de Dosificación Dosificación en Pacientes de Edad Avanzada. Debido a una reducción en la depuración del valproato no unido y posiblemente a una mayor sensibilidad a somnolencia en ancianos, la dosis de inicio deberá reducirse en estos pacientes. Las dosis iniciales en las personas de edad avanzada inferiores a 250 mg pueden lograrse únicamente con el uso de otras formulaciones de divalproato de sodio. La dosis deberá incrementarse más lentamente y con una vigilancia regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la discontinuación de valproato en pacientes con menos ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica definitiva deberá lograrse en base a la respuesta tanto clínica como de tolerabilidad (ver ADVERTENCIAS – Somnolencia en ancianos y propiedades farmacológicas – Pacientes geriátricos). Eventos Adversos Relacionados con la Dosis La frecuencia de efectos adversos (especialmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar

significativamente a concentraciones de valproato total de 110 mcg/mL (mujeres) o 135 mcg/mL (hombres) (ver PRECAUCIONES - Trombocitopenia). El beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas deberá ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Irritación Gastrointestinal Los pacientes quienes experimentan irritación gastrointestinal pueden beneficiarse con la administración del fármaco con las comidas o con iniciar la terapia con una dosis más baja de divalproato de sodio en tabletas con recubierta entérica.



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Cumplimiento Se debe informar a los pacientes que deben tomar divalproato de sodio de liberación prolongada cada día como fue prescrito. Si se olvida tomar una dosis, se deberá tomar lo antes posible, a no ser que ya sea tiempo de la próxima dosis. Si se salta una dosis, el paciente no debe ingerir el doble en la próxima dosis. 6. CONTRAINDICACIONES Divalproato de sodio no debe ser administrado en pacientes con enfermedad o disfunción hepática significativa (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Hepatotoxicidad). Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes que se conoce que tienen desórdenes mitocondriales causados por mutaciones en el ADN mitocondrial polimerasa gamma (POLG; por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher) y niños menores de dos años de edad que se sospecha que tienen un desorden relacionado con POLG (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Hepatotoxicidad). Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes hipersensibilidad conocida al medicamento. (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas). Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con trastorno del ciclo de la urea conocido (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES- Desordenes del ciclo de la urea). Divalproato de sodio está contraindicado en: Profilaxis de crisis de migraña en el embarazo y mujeres en edad fértil quienes no están utilizando métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con valproato. Debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento con valproato. Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con porfiria. 7. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Hepatotoxicidad Se ha presentado insuficiencia hepática con resultado fatal en pacientes que han recibido ácido valproico. Estos incidentes generalmente se presentaron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede estar precedida de síntomas inespecíficos como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia, también se puede presentar una pérdida del control sobre las crisis. Los pacientes deberán ser vigilados estrechamente por la aparición de estos síntomas. Las pruebas de la función hepática deberán realizarse antes de la terapia y durante intervalos frecuentes en lo sucesivo, especialmente durante los primeros seis meses. Los médicos, sin embargo, no deberán confiar únicamente en la bioquímica sérica dado que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de un cuidadoso historial de medicina interna y el examen físico. Se deberá tener precaución al administrar productos con divalproato de sodio a pacientes con una historia de enfermedad hepática previa. Los pacientes que reciben anticonvulsivos múltiples, los niños, aquéllos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos convulsivos severos acompañados por retardo mental y aquéllos con enfermedad cerebral orgánica pueden estar en un riesgo especial. La experiencia ha



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demostrado que los niños menores de dos años están en un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquéllos con las condiciones antes mencionadas. Cuando se usa divalproato de sodio en este grupo de pacientes, esto deberá hacerse con extrema cautela y como agente único. Se deberán sopesar estos beneficios de la terapia contra los riesgos. Más allá de este grupo etario, la experiencia en epilepsia ha mostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. El fármaco deberá discontinuarse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, o sospechada. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de haberse interrumpido la administración del medicamento. (Ver CONTRAINDICACIONES). El uso de divalproato de sodio de liberación prolongada en niños no se recomienda para la profilaxis de cefaleas por migraña (ver PRECAUCIONES - Uso Pediátrico). Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes que se conoce que tienen desórdenes mitocondriales causados por mutaciones en el ADN mitocondrial polimerasa gamma (POLG; por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher) y niños menores de dos años de edad que se sospecha que tienen un desorden relacionado con POLG (ver CONTRAINDICACIONES). Valproato induce la insuficiencia hepática aguda y se han reportado muertes relacionadas con el hígado en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen del ADN mitocondrial polimerasa gamma (POLG) (por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher) a un ritmo mayor que aquellos que no tienen estos síndromes. Desórdenes relacionados con POLG se debe sospechar en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de desórdenes relacionados con POLG, incluyendo pero no limitado a encefalopatía inexplicable, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico como presentación, atrasos en el desarrollo, regresión psicomotora, neuropatía axonal sensoriomotora, ataxia cerebelar miopática, oftalmoplegía, o migraña complicada con aura occipital. El ensayo de mutación POLG debe ser realizado de acuerdo a la práctica clínica actual para el diagnóstico de la evaluación de dichos desórdenes. En pacientes mayores de dos años de edad que tienen sospecha clínica de tener una enfermedad mitocondrial hereditaria, divalproato de sodio debe ser utilizado únicamente después que otros anticonvulsivantes han fallado. Este grupo de mayor edad debe ser estrechamente monitorizado durante el tratamiento con divalproato de sodio por el desarrollo de una lesión de hígado aguda con asesorías clínicas regulares y control de pruebas de función hepática. Pancreatitis Se han reportado casos de pancreatitis que ponen en riesgo la vida, tanto en niños como en adultos que recibieron valproato. Algunos de estos casos se han descrito como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado poco después del uso inicial, así como después de muchos años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede lo esperado para la población general y han existido casos en los cuales la pancreatitis recurrió después de un nuevo tratamiento con valproato. En ensayos clínicos, se han descrito dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2,416 pacientes, representando 1,044 paciente-año de experiencia. Se deberá alertar a los pacientes y sus cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren de rápida evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, generalmente se



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deberá discontinuar el valproato. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente deberá iniciarse según indicación clínica. Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU) La encefalopatía hiperamonémica, algunas veces fatal, se ha reportado luego de la iniciación de la terapia con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anormalidades genéticas poco comunes, particularmente deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Previo a la iniciación de la terapia con valproato, se debiera considerar una evaluación de TCU en los siguientes pacientes: 1) aquéllos con antecedentes de coma o encefalopatía inexplicable, encefalopatía asociada con carga proteica, encefalopatía relacionada con embarazo o post parto, retraso mental inexplicable o antecedentes de glutamina o amonio plasmático elevado; 2) aquéllos con letargo y vómitos cíclicos, episodios de irritabilidad extrema, ataxia, nitrógeno de urea en sangre bajo, ausencia de proteína; 3) aquéllos con antecedentes familiares de TCU o antecedentes familiares de muertes inexplicables de niños (particularmente hombres); 4) aquéllos con otros signos o síntomas de TCU. Pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato deben recibir tratamiento inmediato (incluyendo descontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluados por trastornos del ciclo de la urea implícitos (ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENICAS Y PRECAUCIONES – Hiperamonemia y encefalopatía asociada con el uso concomitante de topiramato). Comportamiento e Ideas Suicidas Se ha reportado un incremento en el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes tomando fármacos antiepilépticos (FAEs) para cualquier indicación. El riesgo incrementado de los pensamientos o comportamientos suicidas con FAEs se observó antes de una semana después de iniciar el tratamiento con FAEs y persistió durante la evaluación del tratamiento. El riesgo relativo para pensamiento o comportamiento suicida fue más alto en ensayos clínicos para epilepsia que en ensayos clínicos para condiciones psiquiátricas u otras condiciones, pero las diferencias absolutas en riesgo fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiátricas. Los pacientes tratados con un FAE para cualquier indicación deben ser vigilados por el surgimiento o empeoramiento de depresión, pensamientos o comportamientos suicidas, y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento. Cualquiera que considere la prescripción de divalproato de sodio o cualquier otro FAE debe sopesar el riesgo de los pensamientos o comportamientos suicidas con el riesgo de enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las cuales se prescriben los FAEs son en sí asociadas con morbilidad y un incremento en el riesgo de pensamientos y comportamiento suicidas. Si los pensamientos y comportamientos suicidas surgen durante el tratamiento, el médico necesita considerar si el surgimiento de estos síntomas en cualquier paciente dado puede estar relacionado con la enfermedad que esta siendo tratada. Los pacientes, sus cuidadores, y sus familias deben ser informados sobre los FAEs que incrementan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alertas por el surgimiento o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o en el comportamiento, o el surgimiento de ideas suicidas, comportamiento suicida o pensamientos para autodañarse. Los comportamientos de preocupación deben reportarse inmediatamente a los profesionales en atención médica. Interacción con antibióticos Carbapenémicos Los antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico en suero a niveles subterapéuticos, resultando en pérdida del control de las convulsiones. Las concentraciones de ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después



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de iniciar la terapia con carbapenem. Debe considerarse una terapia alterna antibacteriana o anticonvulsiva si las concentraciones del ácido valproico en suero bajan significativamente o se deteriora el control de la crisis (ver INTERACCIONES FÁRMACO-FÁRMACO – Antibióticos carbapenémicos). Somnolencia en las Personas de Edad Avanzada En un ensayo multicéntrico, doble ciego de valproato en pacientes de edad avanzada con demencia (edad promedio de 83 años), las dosis se incrementaron en 125 mg/día a una dosis objetivo de 20 mg/Kg/día. Una proporción significativamente más alta de pacientes con valproato presentó somnolencia en comparación con placebo, y aunque no fue estadísticamente significativo, se observó una mayor proporción de pacientes con deshidratación. Las discontinuaciones por somnolencia también fueron significativamente superiores a las observadas con placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), se asoció menor ingesta nutricional y pérdida de peso. Existió una tendencia para los pacientes que experimentaron estos eventos al presentar una menor concentración basal de albúmina, menor depuración de valproato y el nitrógeno de urea en sangre (BUN, por sus siglas en inglés) más alto. En los pacientes ancianos, la dosificación deberá incrementarse más lentamente y con vigilancia regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la discontinuación de valproato en pacientes con una menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). Trombocitopenia La frecuencia de efectos adversos (especialmente niveles elevados de enzimas hepáticas y trombocitopenia), puede tener relación con la dosis. En un ensayo clínico de divalproato de sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/Kg/día en promedio, presentaron al menos una cifra de plaquetas menor o igual a 75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes discontinuaron el tratamiento, retornando el recuento de plaquetas a niveles normales. En los pacientes restantes, el recuento de plaquetas se normalizó mientras se continuaba con el tratamiento. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones de valproato mayor o igual a 110 mcg/mL (mujeres) o mayor o igual a 135 mcg/mL (hombres). El beneficio terapéutico que puede acompañar las dosis más altas, debería por lo tanto ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos. Niñas, adolescentes y mujeres en edad fértil y embarazo: Divalproato de sodio no debe ser utilizado en niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas a no ser que los tratamientos alternativos sean ineficaces o no tolerados debido a su alto potencial teratogénico y riesgo de trastornos del desarrollo en infantes expuestos dentro del útero al valproato. Los beneficios y los riesgos deben ser cuidadosamente reconsiderados con revisiones regulares al tratamiento, en la pubertad y urgentemente cuando una mujer en edad fértil que esté siendo tratada con divalproato de sodio planee un embarazo o si queda embarazada. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y estar informadas de los riesgos asociados con el uso de divalproato de sodio durante el embarazo. Divalproato de sodio está contraindicado como profilaxis de la migraña en las mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil, que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces, debido que existe una amplia disponibilidad de opciones terapéuticas. El prescriptor debe asegurarse de que el paciente tiene información completa sobre los riesgos junto con los materiales importantes, tales como un folleto de información para la paciente, para apoyar su comprensión de los riesgos.



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En particular, el prescriptor debe asegurarse de que la paciente entienda:

La naturaleza y la magnitud de los riesgos de la exposición durante el embarazo, en particular el riesgo teratogénico y los riesgos de trastornos en el desarrollo.

La necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz.

La necesidad de revisión periódica del tratamiento.

La necesidad de consultar rápidamente a su médico si ella está pensando en quedar embarazada o si existe la posibilidad de embarazo.

En las mujeres que estén planificando quedar embarazadas deben hacer todos los esfuerzos posibles para cambiar a alternativas de tratamiento adecuadas antes de la concepción, si es posible. Profilaxis de los ataques de migraña: Como el ácido valproico puede ser un peligro para el feto, el divalproato de sodio no debe considerarse para las mujeres de edad fértil a menos que el fármaco se esencial para el manejo de su condición médica. En las mujeres que estén planeando quedar embarazadas o que ya están embarazadas, se deben detener las terapias con valproato. Divalproato de sodio está contraindicado para uso en profilaxis de cefalea tipo migraña en mujeres embarazadas (ver sección CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Uso en Embarazo). La terapia de valproato solo debe continuarse después una nueva evaluación de los beneficios y los riesgos del tratamiento con valproato para el paciente, realizada por un médico con experiencia en el tratamiento de epilepsia o manía. 8. PRECAUCIONES Disfunción hepática Ver CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS - Hepatotoxicidad. Hiperamonemia Se ha reportado hiperamonemia en asociación con la terapia con valproato y puede estar presente a pesar de las pruebas de la función hepática normales. En pacientes que desarrollan inexplicables episodios de letargo y vómitos o cambios en su estado mental, se debiera considerar encefalopatía hiperamonémica y la medición del nivel de amonio. También debe considerarse la hiperamonemia en pacientes que presentan hipotermia (ver PRECAUCIONES – Hipotermia). Si el amonio aumenta, la terapia de valproato debe ser discontinuada. Deben iniciarse intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamonemia y dichos pacientes deben someterse a investigación por trastornos del ciclo de la urea subyacentes (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y Trastornos del Ciclo de la Urea – Hiperamonemia y Encefalopatía Asociada al Uso Concomitante de Topiramato). Las elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes y cuando se presentan requieren estrecha vigilancia de los niveles de amonio plasmáticos. Si la elevación persiste, se debe considerar la discontinuación de la terapia con valproato.



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Hiperamonemia y Encefalopatía Asociada al Uso Concomitante de Topiramato La administración concomitante de topiramato y de ácido valproico ha sido asociada a hiperamonemia con o sin encefalopatía en los pacientes que han tolerado cualquiera de estos fármacos solos. En los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo se incluyen alteraciones agudas en el nivel de la conciencia y/o función cognitiva con letargia o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia (ver PRECAUCIONES – Hipotermia). En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la discontinuación de cualquiera de los fármacos. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética. No se sabe si la monoterapia del topiramato se asocia a hiperamonemia. Pacientes con trastornos congénitos del metabolismo o reducción de la actividad mitocondrial hepática pueden estar en un riesgo mayor de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no está estudiado, una interacción del topiramato y el ácido valproico puede exacerbar defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas susceptibles (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS – Trastornos del Ciclo de la Urea - Hiperamonemia). Hipotermia La hipotermia, definida como una baja no intencional en la temperatura del cuerpo a <35°C (95°F), se ha reportado en asociación con la terapia con valproato, tanto en combinación como en la ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede ocurrir en pacientes usando topiramato concomitantemente con valproato después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de incrementar la dosis diaria de topiramato (ver INTERACCIONES FÁRMACO-FÁRMACO – Topiramato - ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Hiperamonemia y encefalopatía asociada al uso concomitante de topiramato - Hiperamonemia). Debe considerarse la interrupción del valproato en pacientes que desarrollan hipotermia, la cual puede manifestarse por una variedad de anormalidades clínicas incluyendo letargia, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales como el sistema cardiovascular y el sistema respiratorio. El manejo clínico y la evaluación deben incluir el análisis de los niveles de amoniaco en sangre. Atrofia cerebral Ha habido reportes post mercadeo de atrofia cerebral reversible e irreversible y atrofia cerebelar temporal asociada con el uso de productos conteniendo valproato. En algunos casos, los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes (ver sección REACCIONES ADVERSAS). Las funciones motoras y cognitivas de pacientes tomando valproato deben ser controlados rutinariamente y el fármaco debe ser descontinuado en presencia de signos sospechosos o aparentes de atrofia cerebral. Reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo atrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor han sido reportados también en niños que fueron expuestos a productos conteniendo valproato in útero (ver sección de EMBARAZO Y LACTANCIA). General Debido a reportes de trombocitopenia (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES - Trombocitopenia), inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, fibrinógeno bajo), se recomienda realizar recuentos de plaquetas, y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda que los pacientes que reciben divalproato de sodio sean vigilados con recuento de plaquetas y parámetros de coagulación previo a cirugía electiva. En



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un ensayo clínico de divalproato de sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/Kg/día en promedio, presentaron al menos una cifra de plaquetas menor o igual a 75 x 109/L. Casi la mitad de estos pacientes habían discontinuado el tratamiento, con el retorno de los recuentos de plaquetas a los valores normales. En los pacientes restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron con la continuación del tratamiento. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones totales de valproato de mayor o igual a 110 mcg/mL (mujeres) o mayor o igual a 135 mcg/mL (hombres.) La evidencia de hemorragia, hematomas o trastorno de la hemostasis/coagulación es una indicación para la reducción de la dosificación o la discontinuación de la terapia. Dado que el divalproato de sodio puede interactuar con fármacos de administración concomitante capaces de inducción enzimática, se recomienda la realización de determinaciones periódicas de la concentración plasmática de valproato y de los fármacos concomitantes durante el curso temprano de la terapia (ver INTERACCIONES FÁRMACO-FÁRMACO). El valproato se elimina parcialmente en la orina como un ceto-metabolito lo cual puede conducir a una interpretación falsa de la prueba de cetona urinaria. Han existido reportes de pruebas de función tiroidea alterada asociados con valproato. La importancia clínica de las mismas es desconocida. Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus VIH y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica, si hubiera, no se conoce. Adicionalmente, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que están recibiendo terapia antirretroviral máximamente supresora. A pesar de eso, se deberán mantener en mente estos datos al interpretar los resultados del control regular de la carga viral en pacientes infectados con el VIH que están recibiendo valproato o al realizar el seguimiento clínico de pacientes infectados con CMV. Pacientes con una subyacente deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT por sus siglas en inglés) tipo II deben ser advertidos sobre un riesgo mayor de rabdomiolisis al tomar valproato. Reacciones de Hipersensibilidad Multiorgánicas Raramente se ha reportado reacciones de hipersensibilidad multiorgánica en asociación temporal cercana después del inicio de la terapia con valproato en pacientes adultos y pediátricos (el tiempo promedio para la detección es de 21 días; rango de 1 a 40). Aunque ha habido un número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización y una muerte como mínimo. Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, se presentaban con fiebre y erupción asociado con compromiso de otro órgano. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, prueba de función hepática alteradas, anormalidades hematológicas (por ejemplo, eosinofília, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorenal, artralgia y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión, pueden ocurrir otros signos y síntomas en los órganos no mencionados anteriormente. Si se sospecha esta reacción, el valproato se debe discontinuar y comenzar un tratamiento alternativo. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otros fármacos que producen este síndrome es confusa, la experiencia entre los fármacos asociados con hipersensibilidad multiorgánica indicaría una posibilidad.



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Información para los Pacientes Se deberá informar a los pacientes y sus cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis, y que, por consiguiente, requieren de una pronta evaluación médica adicional. Los pacientes y sus cuidadores deben ser informados sobre los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica (ver PRECAUCIONES – Hiperamonemia) y señalarles que deben informar al médico si cualquiera de estos síntomas aparece. Dado que los productos con divalproato de sodio pueden producir depresión del SNC, especialmente al ser combinado con otro depresor del SNC (por ejemplo, el alcohol), se deberá recomendar a los pacientes que no realicen actividades riesgosas, como conducir un automóvil u operar máquinas peligrosas, hasta que se demuestre que no sufren de somnolencia con el fármaco. En vista que el divalproato de sodio se ha asociado a ciertos tipos de defectos congénitos, las mujeres en edad fértil que estén considerando el uso de divalproato de sodio deben ser advertidas de los riesgos asociados al uso de divalproato de sodio durante el embarazo (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES - Uso en el embarazo y EMBARAZO Y LACTANCIA). Ha habido reportes de presencia de medicamento en las heces fecales, algunos de los cuales han ocurrido en pacientes con disfunción anatómica o desordenes gastrointestinales (incluyendo ileostomía y colostomía) con tiempos de transito gastrointestinal mas cortos. En algunos reportes, la presencia de medicamento en las heces fecales ha ocurrido en diarreas. Se recomienda que se monitoreen los valores de valproato en plasma en pacientes que presenten residuos del medicamento en las heces fecales, así también monitorear la condición clínica. Sí es necesario se debe de considerar un medicamento alternativo. Uso Pediátrico La seguridad y efectividad del divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada para la profilaxis de cefaleas tipo migraña no han sido establecidas en pacientes menores de 18 años de edad. La seguridad y efectividad del divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada para el tratamiento de convulsiones parciales complejas, crisis de ausencia simples y complejas, y múltiples tipos de convulsiones que incluyen las crisis de ausencia no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 10 años de edad. La experiencia ha indicado que los pacientes pediátricos menores de dos años presentan un riesgo mayor considerable de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquéllos con las condiciones antes mencionadas (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Hepatotoxicidad). Sobre la edad de 2 años, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. La toxicología básica y manifestaciones patológicas del valproato de sodio en ratas recién nacidas (4 días de edad) y jóvenes (14 días de edad) son similares a aquellas observadas en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, se han reportado hallazgos adicionales, incluyendo alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia retinal en ratas recién nacidas. Estos hallazgos se presentaron a 240 mg/Kg/día, una dosis aproximadamente equivalente a la dosis diaria máxima recomendada en seres



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humanos en una base de mg/m2. No se observaron a 90 mg/Kg, o en el 40% de la dosis diaria máxima en seres humanos en base a mg/m2. Uso Geriátrico No se ha establecido la seguridad y efectividad del divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada en la profilaxis de pacientes con migrañas mayores de 65 años. No se han inscrito pacientes mayores de 65 años en ensayos clínicos prospectivos, doble ciego sobre manía asociada con enfermedad bipolar usando el divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada. En la revisión de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) fueron mayores de 65 años. Un porcentaje más alto de pacientes mayores de 65 años de edad reportó lesiones accidentales, infección, dolor, somnolencia y temblor. La discontinuación de valproato ocasionalmente se relacionó con estos últimos dos eventos. No está claro si estos eventos indican un riesgo adicional o si resultan de enfermedades médicas preexistentes y el uso de medicamentos concomitantes entre estos pacientes. Un estudio de pacientes de edad avanzada con demencia reveló somnolencia relacionada con el fármaco y discontinuación debido a somnolencia (ver ADVERTENCIAS - Somnolencia en Personas de Edad Avanzada). En estos pacientes se deberá reducir la dosis de inicio, y se deberá considerar la reducción de la dosificación o la discontinuación en pacientes con somnolencia excesiva (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). Convulsiones Agravadas: Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar, en lugar de una mejora, un empeoramiento reversible de la frecuencia de la convulsión y la gravedad (incluyendo estado epiléptico), o la aparición de nuevos tipos de convulsiones con valproato. En caso de convulsiones agravadas, se debe recomendar a los pacientes consultar a su médico inmediatamente. Información relacionada con excipientes Este producto contiene lactosa. Pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o mal absorción de glucosa-galactosa, no deben de tomar este medicamento. Divalproato de sodio 250 mg contiene 0.000865 mmol (0.03 mg) de potasio por dosis, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o con dietas pobres en potasio. Divalproato de sodio 500 mg contiene 0.0013 mmol (0.05 mg) de potasio por dosis, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o con dietas pobres en potasio. 9. INTERACCIONES FÁRMACO-FÁRMACO Efectos de los Fármacos Coadministrados sobre la Depuración del Valproato Los fármacos que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, especialmente aquellas que elevan los niveles de las glucuroniltransferasas (como ritonavir), pueden incrementar la depuración de valproato. Por ejemplo, la fenitoína, carbamazepina y fenobarbital (o primidona) pueden duplicar la depuración de valproato. Por ello, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes que están recibiendo politerapia con fármacos antiepilépticos.



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Por el contrario, se puede esperar que los fármacos que son inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450, por ejemplo, los antidepresivos, ejerzan poco efecto sobre la depuración de valproato ya que la oxidación del citocromo P450 mediada microsomalmente es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y la beta-oxidación. Debido a estos cambios en la depuración de valproato, se deberá incrementar la vigilancia de las concentraciones de valproato y de los fármacos concomitantes cada vez que se introducen o discontinúan fármacos inductores de las enzimas. La siguiente lista proporciona información acerca del potencial de la influencia de varios medicamentos comúnmente prescritos sobre la farmacocinética del valproato. La lista no es exhaustiva, ni puede serlo, dado que continuamente se reportan nuevas interacciones. Fármacos con los que se ha observado una interacción potencialmente importante: Aspirina - Un estudio que involucró la administración conjunta de aspirina a dosis antipiréticas (11 a 16 mg/Kg) con valproato a pacientes pediátricos (n= 6) reveló una reducción en la unión a las proteínas y en la inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre del valproato se incrementó en cuatro veces en

presencia de aspirina en comparación con el valproato solo. La vía de -oxidación consistente de 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, y 3-ceto ácido valproico se redujo desde un 25% de metabolitos totales excretados con valproato solo a 8.3% en presencia de aspirina. El divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada no está indicado para uso en niños (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Uso Pediátrico). No se sabe si la interacción que se observa en este estudio se aplica a adultos o no, pero se deberá tener precaución al coadministrar valproato y aspirina. Antibióticos Carbapenémicos - Una reducción clínicamente significativa en la concentración de ácido valproico en suero se ha reportado en pacientes recibiendo antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) y puede resultar en pérdida del control de la crisis. El mecanismo de esta interacción no ha sido bien entendido. Las concentraciones de ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después de iniciar la terapia con carbapenémicos. Debe considerarse una terapia alterna antibacteriana o anticonvulsiva si las concentraciones del ácido valproico en suero bajan significativamente o se deteriora el control de las crisis (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Interacciones con antibioticos carbapenémicos). Anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos - Los anticonceptivos hormonales que contienen estrógeno pueden incrementar la depuración de valproato, lo que puede resultar en una disminución de la concentración de valproato y potencialmente mayor frecuencia de convulsiones. Los prescriptores deben monitorizar las concentraciones séricas de valproato y la respuesta clínica cuando se añade o se interrumpe productos que contienen estrógenos, preferiblemente durante los intervalos del ciclo anticonceptivo hormonal. Felbamato - Un estudio que involucró la coadministración de 1,200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n=10) reveló un incremento en la concentración máxima promedio de valproato en un 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado con valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2,400 mg/día elevó la concentración máxima promedio de valproato a 133 mcg/mL (incremento adicional de 16%). Es posible que se requiera de una reducción en la dosificación de valproato cuando se inicie la terapia con felbamato.



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Rifampicina - Un estudio que involucró la administración de una dosis única de valproato (7 mg/Kg), 36 horas después de cinco noches de dosificación diaria con rifampicina (600 mg) reveló un aumento del 40% en la depuración oral de valproato. Puede ser necesario un ajuste en la dosificación de valproato cuando se administra en forma conjunta con rifampicina. Inhibidores de la proteasa: Los inhibidores de la proteasa tales como lopinavir, ritonavir disminuyen el nivel de plasma del valproato cuando son coadministrados.

Colestiramina: La colestiramina puede conducir a una disminución del nivel plasmático de valproato cuando son coadministrados. Fármacos para los Cuales No se ha Observado una Interacción o una Interacción Poco Importante Clínicamente Antiácidos - Un estudio que involucró la administración conjunta de 500 mg de valproato con antiácidos comúnmente administrados (Maalox, Trisogel y Titralac - dosis 160 mEq) no reveló ningún efecto sobre el nivel de absorción de valproato. Clorpromazina - Un estudio que involucró la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya estaban recibiendo valproato (200 mg b.i.d.) reveló un incremento de 15% en los niveles plasmáticos mínimos de valproato. Haloperidol - Un estudio que involucró la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya estaban recibiendo valproato (200 mg b.i.d.) no reveló cambios significativos en los niveles plasmáticos mínimos de valproato. Cimetidina y Ranitidina - Cimetidina y ranitidina no afectan la depuración de valproato. Efectos del Valproato Sobre Otros Fármacos Valproato ha demostrado ser un inhibidor débil de algunas isoenzimas del citocromo P450, epóxido de hidrasa y glucuroniltransferasas. La siguiente lista proporciona información sobre el potencial para una influencia de la coadministración de valproato sobre la farmacocinética o farmacodinamia de numerosos medicamentos comúnmente prescritos. La lista no es exhaustiva, dado que continuamente se están reportando nuevas interacciones. Fármacos para los Cuales se ha Observado una Interacción Potencialmente Importante del Valproato Amitriptilina/Nortriptilina - La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (10 hombres y 5 mujeres) que recibieron valproato (500 mg b.i.d.) resultó en una reducción de 21% en la depuración plasmática de amitriptilina y un descenso de 34% en la depuración neta de nortriptilina. Se han recibido raros reportes post-comercialización del uso concomitante de valproato y amitriptilina resultando en un incremento en el nivel de amitriptilina. El uso concomitante de valproato y amitriptilina raramente ha estado asociado con toxicidad. Se deberá considerar la vigilancia de los niveles



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de amitriptilina para los pacientes que reciben valproato concomitantemente con amitriptilina. Se deberá considerar reducir la dosis de amitriptilina/nortriptilina en la presencia de valproato. Carbamazepina/carbamazepina-10,11-Epóxido - Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) se redujeron en un 17%, mientras que los de carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% con administración conjunta de valproato y CBZ a pacientes epilépticos. Clonazepam- El uso concomitante del ácido valproico y clonazepam puede inducir estado de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis tipo ausencia. Diazepam - El valproato desplaza al diazepam desde sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La administración conjunta de valproato (1,500 mg/día) incrementó la fracción libre de diazepam (10 mg) en un 90% en voluntarios sanos (n=6). La depuración plasmática y el volumen de distribución del diazepam libre se redujeron en un 25% y 20%, respectivamente, en presencia de valproato. La vida media de eliminación de diazepam permaneció inalterada con la adición de valproato. Etosuximida - El valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administración de una dosis única de 500 mg de etosuximida con valproato (800 a 1,600 mg/día) a voluntarios sanos (n=6) estuvo acompañada por un incremento de 25% en la vida media de eliminación de etosuximida y una reducción del 15% en su depuración total en comparación con etosuximida sola. Los pacientes que recibieron valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivos, deberán ser monitoreados por alteraciones en las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos. Lamotrigina - En un estudio de estado estable que involucró a 10 voluntarios sanos, la vida media de eliminación de lamotrigina aumentó desde 26 a 70 horas con la coadministración de valproato (un incremento de 165%). La dosis de lamotrigina deberá reducirse cuando se coadministra con valproato. Se han reportado serias reacciones cutáneas (como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Ver en el inserto del envase de lamotrigina los detalles de la dosis de lamotrigina en la administración concomitante con valproato. Fenobarbital - Se encontró que valproato inhibe el metabolismo del fenobarbital. La administración conjunta de valproato (250 mg b.i.d. durante 14 días) con fenobarbital a sujetos sanos (n=6) resultó en un incremento de 50% en la vida media y una reducción del 30% en la depuración plasmática de fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de la dosis de fenobarbital excretada inalterada se incrementó en un 50% en presencia de valproato. Existen evidencias de depresión severa del SNC, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones séricas de barbiturato o valproato. Todos los pacientes que reciben terapia concomitante con barbiturato deberán ser monitoreados estrechamente por toxicidad neurológica. Se deberán obtener, si es posible, las concentraciones séricas de barbiturato, y si es posible reducirse la dosificación del barbiturato, si es apropiado. Fenitoína - Valproato desplaza la fenitoína de sus sitios de unión en la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400 mg t.i.d.) con fenitoína (250 mg) en voluntarios normales (n=7) estuvo asociada con un incremento del 60% en la fracción libre de fenitoína. La depuración plasmática total y el volumen de distribución aparente de fenitoína aumentaron en un 30% en presencia de valproato.



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En pacientes con epilepsia, han existido reportes de crisis convulsivas inesperadas ocurridas con la combinación de valproato y fenitoína. La dosificación de fenitoína deberá ser ajustada según corresponda a la situación clínica. Antiepilépticos con efecto de inductores enzimáticos (incluyendo fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) reducen las concentraciones séricas de Valproato. Las dosis deben ser ajustadas de acuerdo a la respuesta clínica de los niveles de sangre en caso de terapia combinada.

Primidona: La primidona se metaboliza en un barbitúrico y, por lo tanto, también puede estar involucrado en una interacción similar con valproato como fenobarbital. Propofol: Una interacción clínicamente significativa entre Valproato y Propofol puede llevar a un incremento en el nivel sanguíneo de Propofol. Por lo tanto, cuando se coadministra con Valproato, la dosis de propofol debe ser reducida.

Nimodipino: El tratamiento concomitante de nimodipino con ácido valproico puede incrementar las concentraciones plasmáticas del nimodipino en un 50%. Tolbutamida - A partir de experimentos in vitro, la fracción no unida de tolbutamida se incrementó desde un 20% a un 50% cuando se agregó a muestras plasmáticas tomadas de pacientes tratados con valproato. La relevancia clínica de este desplazamiento es desconocida. Topiramato - y acetazolamida: La administración concomitante de valproato y topiramato o acetazolamida ha sido asociada con encefalopatía y/o hiperamonemia. Los pacientes tratados con esos dos medicamentos deben ser monitorizados cuidadosamente por la aparición de signos y síntomas de encefalopatía hiperamonémica. La administración concomitante de topiramato con el ácido valproico también ha sido asociada con hipotermia en pacientes que han tolerado cualquier fármaco solo. Los niveles de amoníaco en sangre deben medirse en pacientes con inicio de hipotermia reportado (ver PRECAUCIONES – Hipotermia y PRECAUCIONES – Hiperamonemia). Warfarina - En un estudio in vitro, valproato aumentó la fracción no unida de warfarina hasta un 32.6%. Se desconoce la relevancia terapéutica de esta situación; sin embargo, se deberán monitorear las pruebas de coagulación si se instituye la terapia con divalproato de sodio en pacientes que están recibiendo anticoagulantes. Zidovudina- En seis pacientes que eran seropositivos para VIH, la depuración de zidovudina (100 mg cada ocho horas) se redujo en un 38% después de la administración de valproato (250 ó 500 mg cada ocho horas); la vida media de zidovudina no se vio afectada. Quetiapina- La co-administración de quetiapina y valproato puede incrementar el riesgo de neutropenia/leucopenia.



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Fármacos con los Cuales no se ha Observado Ninguna Interacción o una Interacción Probablemente Poco Importante Clínicamente Acetaminofén - El valproato no tuvo ningún efecto sobre ninguno de los parámetros farmacocinéticos del acetaminofén cuando éste se administró en forma conjunta a tres pacientes epilépticos. Clozapina - En pacientes psicóticos (n=11), no se observó ninguna interacción cuando se administró valproato en forma conjunta con clozapina. Litio - La coadministración de valproato (500 mg b.i.d.) y carbonato de litio (300 mg t.i.d.) a voluntarios masculinos sanos (n=16) no tuvo efecto sobre la cinética del litio en estado estable. Lorazepam - La administración concomitante de valproato (500 mg b.i.d.) y lorazepam (1 mg b.i.d.) en voluntarios masculinos sanos (n=9) estuvo acompañada por una reducción de 17% en la depuración plasmática de lorazepam. Olanzapina - El ácido valproico puede disminuir la concentración plasmática de olanzapina. Rufinamida: El ácido valproico puede provocar un aumento del nivel plasmático de la rufinamida. Este aumento depende de la concentración del ácido valproico. Se debe tener precaución, especialmente en los niños, dado que este efecto es mayor en esta población. 10. EMBARAZO Y LACTANCIA Categoría D en embarazo para las indicaciones de epilepsia y episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. Categoría X en embarazo para la profilaxis de cefalea tipo migraña. Divalproato de sodio no debe utilizarse en niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y en mujeres embarazadas a menos que otros tratamientos sean ineficaces o no se toleren. Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. En las mujeres que estén planeando embarazarse deben hacer todos los esfuerzos posibles para cambiar a alternativas de tratamiento adecuadas antes de la concepción, si es posible Riesgo de exposición en el embarazo relacionado con el valproato Tanto valproato en monoterapia como valproato en politerapia o terapia combinada están asociados con resultados anormales de embarazo. Los datos disponibles sugieren que la politerapia antiepiléptica que incluye valproato se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas comparado con el valproato en monoterapia.

Malformaciones congénitas Los datos obtenidos a partir de un meta análisis (incluyendo los registros y estudios de cohorte) ha demostrado que 10.73% de los niños de mujeres epilépticas que fueron expuestos al valproato en



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monoterapia durante el embarazo sufren de malformaciones congénitas (95% IC: 8.16 -13.29). Este es un riesgo mayor de malformaciones mayores que para la población en general, para los cuales el riesgo es de aproximadamente 2-3%. El riesgo depende de la dosis, pero no se puede establecer una dosis de umbral menor de la cual no existe ningún riesgo. Los datos disponibles indican un aumento en la incidencia de malformaciones mayores y menores. Los tipos más comunes de las malformaciones incluyen defectos del tubo neural, dismorfias faciales, labio leporino y paladar hendido, craneoestenosis, defectos cardiacos, renales y urogenitales, defectos en las extremidades (incluidos aplasia bilateral del radio), y múltiples anomalías que involucran a varios sistemas del organismo.

Trastornos del desarrollo Los datos han demostrado que la exposición al valproato en el útero puede tener efectos adversos en el desarrollo mental y físico de los niños expuestos. El riesgo parece ser dependiente de la dosis, pero una dosis de umbral menor de la cual no existe el riesgo, no puede ser establecida basada en los datos disponibles. El período gestacional exacto de riesgo para estos efectos es incierto y no se puede excluir la posibilidad de riesgo durante todo el embarazo. Los estudios en niños en edad preescolar expuestos en el útero a valproato muestran que hasta un 30-40% sufren de retrasos en su desarrollo temprano, tal como hablar y caminar más tarde, menor capacidad intelectual, malas aptitudes del lenguaje (hablar y entender) y problemas de la memoria. El coeficiente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (6 años de edad) con un historial de exposición al valproato en el útero fue en promedio 7 a 10 puntos menos que aquellos niños expuestos a otros antiepilépticos. A pesar de que el papel de los factores de confusión no puede excluirse, existe evidencia en los niños expuestos al valproato de que el riesgo de deterioro intelectual puede ser independiente del coeficiente intelectual (CI) de la madre. Existen datos limitados sobre los resultados a largo plazo. Los datos disponibles muestran que los niños expuestos al valproato en el útero están en mayor riesgo de trastorno del espectro autista (aproximadamente tres veces) y autismo infantil (alrededor de cinco veces) en comparación con la población general. Datos limitados sugieren que los niños expuestos al valproato en el útero pueden ser más propensos a desarrollar síntomas del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). Niñas, adolescentes y mujeres en edad fértil Si una mujer quiere planificar un embarazo:

Durante el embarazo, las convulsiones tónico clónicas maternas y estado epiléptico con hipoxia pueden llevar a un riesgo particular de muerte para la madre y el feto.

En las mujeres que estén planeando quedar embarazadas o que ya están embarazadas, se debe volver a evaluar la terapia con valproato

Profilaxis para migraña: Si una mujer planifica un embarazo o si queda embarazada, se debe detener la terapia con valproato.

En las mujeres que estén planeando quedar embarazadas deben hacer todos los esfuerzos posibles para cambiar a alternativas de tratamiento adecuadas antes de la concepción, si es posible.

La terapia con valproato no debe ser descontinuada sin una nueva evaluación de los beneficios y los riesgos del tratamiento con valproato para el paciente, realizada por un médico con experiencia en el



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tratamiento de epilepsia o manía. Si basado en una evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios se continúa con el tratamiento con valproato durante el embarazo, se recomienda lo siguiente: Prescribir el divalproato de sodio como monoterapia, en la menor dosis eficaz y dividir la dosis diaria

de valproato en varias dosis pequeñas a tomarse durante todo el día (la dosis diaria de valproato debe dividirse en al menos dos dosis individuales). El uso de una formulación de liberación prolongada puede ser preferible a otras formulaciones de tratamiento a fin de evitar concentraciones plasmáticas muy elevadas.

Los suplementos de ácido fólico antes del embarazo pueden disminuir el riesgo de defectos del tubo neural que es común para todos los embarazos. Sin embargo, la evidencia disponible no sugiere que evite los defectos de nacimiento o malformaciones debido a la exposición del valproato.

Instituir un control prenatal especializado para detectar la posible aparición de defectos del tubo neural y otras malformaciones.

Informar al pediatra y a cualquier otro profesional de la salud que esté a cargo del control del bebé luego del nacimiento, para que lo vigilen estrechamente a fin de detectar posibles trastornos del desarrollo y se establezcan en forma oportuna las medidas más adecuadas según cada caso.

Profilaxis de los ataques de migraña: Divalproato de sodio está contraindicado para la profilaxis de los ataques de migraña en el embarazo y las mujeres en edad fértil quienes no están utilizando métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con valproato. Debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento con valproato. Riesgo en el neonato

- Muy raramente se han reportado casos de síndrome hemorrágico en los recién nacidos cuyas madres han tomado valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico se relaciona con la trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o a la disminución de otros factores de la coagulación. También se ha reportado afibrinogenemia y puede ser mortal. Sin embargo, este síndrome debe distinguirse de la disminución de los factores de la vitamina K inducidos por el fenobarbital y por los inductores enzimáticos. Por lo tanto, el recuento de plaquetas, el nivel plasmático del fibrinógeno, las pruebas de coagulación y los factores de coagulación deben ser investigados en los recién nacidos.

- Se han reportado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres han tomado valproato durante el tercer trimestre de su embarazo.

- Se han reportado casos de hipotiroidismo en los recién nacidos cuyas madres han tomado valproato durante el embarazo.

- Puede ocurrir el Síndrome de abstinencia (por ejemplo, en particular, agitación, irritabilidad, hiperexcitabilidad, nerviosismo, hiperquinesia, trastornos de tonicidad, temblor, convulsiones y trastornos en la alimentación) en los recién nacidos cuyas madres han tomado valproato durante el último trimestre de su embarazo.

Lactancia materna El valproato se excreta en la leche materna con una concentración que oscila desde 1% a 10% de los niveles séricos maternos. Se han demostrado trastornos hematológicos en los recién nacidos y los infantes amamantados de las mujeres tratadas. Se debe tomar una decisión si se va a interrumpir la lactancia materna o si se descontinúa o se abstiene de la terapia de divalproato de sodio teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer.



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Fertilidad Se ha reportado amenorrea, ovarios poliquísticos e incremento en los niveles de testosterona en las mujeres utilizando valproato. La administración de valproato también puede dañar la fertilidad en los hombres. Informes de caso indican que las disfunciones de la fertilidad son reversibles después de la descontinuación del tratamiento. 11. REACCIONES ADVERSAS Manía La incidencia de eventos que surgieron del tratamiento se ha establecido con base en datos combinados de dos ensayos clínicos controlados con placebo de tres semanas con divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada en el tratamiento de episodios maniacos asociados con trastorno bipolar. La Tabla 2 presenta un resumen de aquellos eventos adversos reportados para pacientes en estos ensayos donde la tasa de incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada fue mayor que 5% y mayor que la incidencia en el placebo.

Tabla 2 Eventos Adversos Reportados por > 5% de Pacientes Tratados con Divalproato de Sodio en Tabletas de Liberación Prolongada Durante los Ensayos Controlados con Placebo de

Manía Aguda 1

Evento Adverso

Divalproato de Sodio en Tabletas de Liberación Prolongada

(n = 338)

Placebo (n = 263)

Somnolencia 26% 14%

Dispepsia 23% 11%

Náusea 19% 13%

Vómitos 13% 5%

Diarrea 12% 8%

Mareos 12% 7%

Dolor 11% 10%

Dolor abdominal 10% 5%

Lesión accidental 6% 5%

Astenia 6% 5%

Faringitis 6% 5% 1 Los siguientes eventos adversos ocurrieron a una incidencia igual o mayor para placebo que

para divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada: cefalea

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más del 1% pero no más del 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada en los ensayos clínicos controlados:

General: Dolor de espalda, síndrome gripal, infecciones en general, infección micótica.

Sistema cardiovascular: Hipertensión



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Sistema digestivo: Constipación, boca seca, flatulencia

Sistema Hematológico y Linfático: Equimosis

Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema periférico

Sistema musculoesquelético: Mialgia

Sistema nervioso: Marcha anormal, hipertonía, tremor

Sistema respiratorio: Rinitis

Piel y Faneras: Prurito, rash

Sentidos especiales: Conjuntivitis

Sistema urogenital: Infección del tracto urinario, vaginitis Otros pacientes: Se han notificado trastornos extrapiramidales y encefalopatía en ausencia de niveles elevados de amoniaco, en los datos posteriores a la comercialización Epilepsia Crisis Parciales Complejas (CPC) Con base en un ensayo controlado con placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de crisis parciales complejas, el divalproato de sodio fue generalmente bien tolerado con la mayoría de eventos adversos clasificados como leves a moderados en severidad. La intolerancia fue la razón principal para la discontinuación en los pacientes tratados con divalproato de sodio (6%), comparado con 1% de los pacientes tratados con placebo.

La Tabla 3 indica los eventos adversos emergentes del tratamiento que fueron reportados por 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio y para los cuales la incidencia fue superior que, en el grupo con placebo, en el ensayo controlado con placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de crisis parciales complejas. Puesto que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilépticos, no fue posible, en la mayoría de los casos, determinar si los siguientes eventos adversos pueden ser adscritos a divalproato de sodio solo, o a la combinación de divalproato de sodio y otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 3

Eventos Adversos Reportados por 5% de Pacientes Tratados con Divalproato de Sodio Durante el Ensayo Controlado con Placebo de Terapia Adyuvante para Crisis Parciales

Complejas

Sistema Corporal / Evento Adverso

Divalproato de sodio (%) (n = 77)

Placebo (%) (n = 70)

General

Cefalea 31 21

Astenia 27 7

Fiebre 6 4

Sistema Gastrointestinal



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Náusea 48 14

Vómitos 27 7

Dolor Abdominal 23 6

Diarrea 13 6

Anorexia 12 0

Dispepsia 8 4

Constipación 5 1

Sistema Nervioso

Somnolencia 27 11

Tremor 25 6

Mareos 25 13

Diplopía 16 9

Ambliopía/Visión Borrosa 12 9

Ataxia 8 1

Nistagmus 8 1

Labilidad Emocional 6 4

Juicio Anormal 6 0

Amnesia 5 1

Sistema Respiratorio

Síndrome gripal 12 9

Infección 12 6

Bronquitis 5 1

Rinitis 5 4

Otros

Alopecia 6 1

Pérdida de peso 6 0

La Tabla 4 lista los eventos adversos emergentes del tratamiento que fueron reportados por 5% de pacientes en el grupo de divalproato de sodio a dosis alta, y para los cuales la incidencia fue superior que en el grupo de dosis baja, en un ensayo clínico controlado de monoterapia con divalproato de sodio en el tratamiento de crisis parciales complejas. Dado que los pacientes estaban siendo retirados de otros fármacos antiepilépticos durante la primera parte del ensayo, no fue posible, en muchos casos, determinar si los siguientes eventos adversos pueden ser adscritos a divalproato de sodio solo, o a la combinación de divalproato de sodio y otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 4

Eventos Adversos Reportados por 5% de Pacientes en el Grupo de Dosis Alta en el Ensayo Controlado de Divalproato de Sodio en Monoterapia para Crisis Parciales

Complejas1

Sistema Corporal / Evento Adverso

Dosis Alta (%) (n = 131)

Dosis Baja (%) (n = 134)

General

Astenia 21 10

Sistema Digestivo

Náusea 34 26



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Diarrea 23 19

Vómitos 23 15

Dolor Abdominal 12 9

Anorexia 11 4

Dispepsia 11 10

Sistema Hemolinfático

Trombocitopenia 24 1

Equimosis 5 4

Metabólico/Nutricional

Aumento de peso 9 4

Edema periférico 8 3

Sistema Nervioso

Tremor 57 19

Somnolencia 30 18

Mareos 18 13

Insomnio 15 9

Nerviosismo 11 7

Amnesia 7 4

Nistagmus 7 1

Depresión 5 4

Sistema Respiratorio

Infección 20 13

Faringitis 8 2

Disnea 5 1

Piel y faneras

Alopecia 24 13

Sentidos especiales

Ambliopía/Visión Borrosa 8 4

Tinitus 7 1

¹ La cefalea fue el único evento adverso que ocurrió en mayor o igual a 5% de pacientes en el grupo de dosis alta y a una incidencia igual o mayor en el grupo de dosis baja.

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más del 1% pero menos del 5% de los 358 pacientes tratados con divalproato de sodio en los ensayos clínicos controlados de crisis parciales complejas:

General: Dolor de espalda, dolor de pecho, malestar.

Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitación.

Sistema digestivo: Incremento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructación, pancreatitis, absceso periodontal.

Sistema Hemolinfático: Petequias.

Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Aumento de SGOT, aumento de SGPT.

Sistema musculoesquelético: Mialgia, contracciones, artralgia, calambres en las piernas, miastenia.



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Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, trastorno del habla, marcha anormal, parestesia, hipertonía, falta de coordinación, sueños anormales, trastornos de la personalidad.

Sistema respiratorio: Sinusitis, aumento de la tos, neumonía, epistaxis.

Piel y faneras: Erupción, prurito, piel seca.

Sentidos especiales: Trastorno del gusto, visión anormal, trastorno del oído, sordera, otitis media.

Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia urinaria. Profilaxis de Migraña Con base en los resultados de un ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, divalproato de sodio de liberación prolongada fue bien tolerado en el tratamiento profiláctico de cefalea por migraña. De los 122 pacientes expuestos a divalproato de sodio de liberación prolongada en el estudio controlado con placebo, 8% discontinuaron por eventos adversos, en comparación con 9% para los 115 pacientes con placebo. La Tabla 5 incluye los eventos adversos reportados para pacientes en el ensayo controlado con placebo, donde la tasa de incidencia en el grupo tratado con divalproato de liberación prolongada fue mayor que 5% y fue mayor que la de los pacientes con placebo.

Tabla 5 Eventos Adversos Reportados por más del 5% de Pacientes Tratados con Divalproato de Sodio

de Liberación Prolongada Durante el Ensayo de Migraña Controlado con Placebo Con una Incidencia Mayor Que los Pacientes Tomando Placebo 1

Sistema Corporal

Evento Adverso

Divalproato de Sodio de Liberación

Prolongada (n=122)

Placebo (n=115)


Náusea 15% 9%

Dispepsia 7% 4%

Diarrea 7% 3%

Vómitos 7% 2%


Sistema Nervioso

Somnolencia 7% 2%

Otros

Infección 15% 15%

¹ Los siguientes eventos adversos ocurrieron en más que 5% de los pacientes tratados con Divalproato de sodio liberación prolongada y a una incidencia mayor para placebo que para Divalproato de sodio

liberación prolongada: astenia y síndrome gripal.

Los siguientes eventos adversos adicionales se reportaron por más de 1% pero no más de 5% de pacientes tratados con divalproato de sodio de liberación prolongada y con una incidencia mayor que placebo en el ensayo clínico controlado con placebo para profilaxis de migraña:

General: lesión accidental, infección viral.



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Sistema digestivo: Aumento del apetito, trastorno dental.

Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema, aumento de peso.

Sistema nervioso: Marcha anormal, mareos, hipertonía, insomnio, nerviosismo, tremor, vértigo.

Sistema respiratorio: Faringitis, rinitis.

Piel y faneras: Erupción.

Sentidos especiales: Tinnitus. Con base en los dos ensayos clínicos controlados con placebo y su extensión a largo plazo, divalproato de sodio en tabletas con recubierta entérica fue en general bien tolerado con la mayoría de eventos adversos clasificados como leves a moderados en severidad. De los 202 pacientes expuestos a divalproato de sodio en tabletas con recubierta entérica en los ensayos controlados con placebo, el 17% discontinuó por intolerancia. Esto se compara con una tasa de 5% para los 81 pacientes con placebo. Incluyendo el estudio de extensión a largo plazo, los eventos adversos reportados como la razón principal para

discontinuación en 1% de 248 pacientes tratados con divalproato de sodio con recubierta entérica fueron alopecia (6%), náusea y/o vómitos (5%) aumento de peso (2%), tremor (2%), somnolencia (1%), SGOT y/o SGPT elevado (1%) y depresión (1%). La Tabla 6 incluye los eventos adversos reportados para pacientes en los ensayos controlados con placebo, donde la tasa de incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio con recubierta entérica fue mayor que 5% y fue mayor que la de los pacientes con placebo.

Tabla 6 Eventos Adversos Reportados por más del 5% de Pacientes Tratados con Divalproato de Sodio

con Recubierta Entérica Durante el Ensayo de Migraña Controlado con Placebo Con una Incidencia Mayor Que los Pacientes Tomando Placebo 2

Sistema Corporal

Evento Adverso

Divalproato de Sodio con Recubierta Entérica (n=202)

Placebo (n=81)


Náusea 31% 10%

Dispepsia 13% 9%

Diarrea 12% 7%

Vómitos 11% 1%


Aumento del apetito

6% 4%

Sistema Nervioso

Astenia 20% 9%

Somnolencia 17% 5%

Mareos 12% 6%

Tremor 9% 0%

Otros

Aumento de peso

8% 2%

Dolor de espalda 8% 6%



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Alopecia 7% 1% 2 Los siguientes eventos adversos ocurrieron en más del 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio con recubierta entérica y a una incidencia mayor para placebo que para divalproato de sodio

con recubierta entérica: síndrome gripal y faringitis.

Los siguientes eventos adversos adicionales no referidos a los anteriores se reportaron por más de 1% pero no más de 5% de pacientes tratados con divalproato de sodio con recubierta entérica y con una incidencia mayor que placebo en los ensayos clínicos controlados con placebo:

General: Dolor de pecho.

Sistema cardiovascular: Vasodilatación.

Sistema digestivo: Constipación, boca seca, flatulencia, estomatitis.

Sistema Hemolinfático: Equimosis

Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema periférico.

Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas.

Sistema nervioso: Sueños anormales, confusión, parestesia, trastorno del habla, anormalidades del pensamiento.

Sistema respiratorio: Disnea, sinusitis.

Piel y faneras: Prurito.

Sistema urogenital: Metrorragia. Otras Poblaciones de Pacientes Los siguientes eventos adversos no listados previamente se reportaron por más de 1% de los pacientes tratados con divalproato de sodio con recubierta entérica y con una mayor incidencia que placebo en ensayos de epilepsia o episodios maniacos asociados con trastorno bipolar controlados con placebo.

General: Escalofríos, incremento del nivel del fármaco, fiebre, cefalea, malestar, dolor de cuello, rigidez de cuello.

Sistema cardiovascular: Arritmia, hipertensión, hipotensión, palpitación, hipotensión postural.

Sistema digestivo: Anorexia, disfagia, eructación, incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis, hemorragia de las encías, hematemesis, ulceración bucal, absceso periodontal.

Sistema Hemolinfático: Anemia, incremento en el tiempo de coagulación, leucopenia, petequia.

Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Hipoproteinemia, aumento de SGOT, aumento de SGPT, pérdida de peso.

Sistema musculoesquelético: Artralgia, atrosis, contracciones.

Sistema nervioso: Agitación, amnesia, ataxia, reacción catatónica, depresión, diplopía, disartria, labilidad emocional, alucinaciones, hipoquinesia, incoordinación, nistagmus, psicosis, aumento de los reflejos, trastornos del sueño, discinesia tardía.

Sistema respiratorio: Bronquitis, hipo, neumonía.

Piel y faneras: Lupus eritematoso discoide, piel seca, eritema nodoso, furunculosis, rash maculopapular, seborrea, sudoración, rash.



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Sentidos especiales: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, ojos secos, trastornos oculares, dolor de ojos, fotofobia, alteración del gusto.

Sistema urogenital: Cistitis, dismenorrea, disuria, trastornos menstruales, incontinencia urinaria, vaginitis.

Los eventos adversos que se han reportado con todas las formas farmacéuticas de valproato de ensayos de epilepsia, reportes espontáneos y otras fuentes se listan a continuación por sistema corporal.

Dado que divalproato de sodio usualmente ha sido utilizado con otros fármacos antiepilépticos en el tratamiento de epilepsia, no es posible, en la mayoría de los casos, determinar si las siguientes reacciones adversas pueden adscribirse a divalproato de sodio solo, o la combinación de los fármacos. Gastrointestinal Los efectos adversos más comúnmente reportados al inicio de la terapia son náusea, vómitos e indigestión. Estos efectos suelen ser transitorios y raramente requieren la discontinuación de la terapia. Se ha reportado diarrea, calambres abdominales y constipación y desórdenes gingivales (principalmente hiperplasia gingival). También se ha reportado anorexia con cierta pérdida de peso e incremento del apetito con aumento de peso. En algunos pacientes, muchos de los cuales tienen trastornos gastrointestinales funcionales o anatómicos (incluyendo ileostomía o colostomía) con tiempos de tránsito GI reducido, ha habido reportes postcomercialización de divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada en las heces. Se ha reportado obesidad en casos raros en la experiencia post mercadeo. Efectos sobre el SNC Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo, pero sucede más a menudo en los pacientes que reciben la terapia de combinación. La sedación generalmente remite con la reducción de otros medicamentos antiepilépticos. Tremor (puede ser relacionado con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmus, diplopía, asterixis, miodesopsias (visión de manchas), disartria, mareos, confusión, hiperestesia, vértigo, falta de coordinación, discapacidad en la memoria, desorden cognitivo, y trastornos extrapiramidales incluyendo parkinsonismo han sido reportados con el uso de valproato. Casos raros de coma se han presentado en pacientes que reciben valproato solo o en conjunto con fenobarbital. En casos raros, se ha desarrollado encefalitis con o sin fiebre poco después de la introducción de la monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles inadecuadamente altos de valproato plasmático. Aunque se ha informado de recuperación después del retiro del fármaco, han existido casos fatales en pacientes con encefalopatía hiperamonémica, particularmente en pacientes con trastornos del ciclo de la urea subyacentes (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES – Trastornos del Ciclo de la Urea Hiperamonemia y encefalopatía asociada al uso concomitante de Topiramato e Hiperamonemia). Además, se han notificado casos de encefalopatía en ausencia de niveles elevados de amoníaco. Convulsiones agravadas (frecuencia: poco frecuentes) también han sido reportados en pacientes con epilepsia y tratados con monoterapias de valproato. Ha habido reportes post mercadeo de atrofia cerebral reversible e irreversible y atrofia cerebelar temporal asociada con el uso de productos conteniendo valproato. En algunos casos, los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes (ver sección de ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Atrofia cerebral). Atrofia cerebral vista en niños expuestos a valproato in útero condujo a varias formas de eventos neurológicos, incluyendo atrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor. Se han reportado también malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo (ver sección de EMBARAZO Y LACTANCIA).



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Dermatológicos Pérdida transitoria del cabello, desórdenes del cabello (como textura anormal, cambio en el color, crecimiento anormal) erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado casos raros de necrólisis epidérmica tóxica incluyendo un caso fatal de un lactante de seis meses de edad que recibió valproato y otras medicaciones concomitantes. Un caso adicional de necrosis epidérmica tóxica que resultó en muerte fue reportado en un paciente de 35 años de edad con SIDA que recibía varios medicamentos concomitantes y con antecedentes de múltiples reacciones cutáneas al fármaco. Se han reportado serias reacciones cutáneas con la administración concomitante de lamotrigina y valproato (ver INTERACCIONES FÁRMACO-FÁRMACO - Lamotrigina). Trastornos de la uña y el lecho ungueal se han reportado también en el marco de la experiencia post mercadeo. Psiquiátrico Se ha reportado alteración emocional, depresión, psicosis, agresividad, hiperactividad psicomotora, hostilidad, agitación, alteración en la atención, comportamiento anormal, desorden de aprendizaje y deterioro del comportamiento. Musculoesquelético Debilidad. Se han recibido reportes de reducción de la masa ósea, lo que potencialmente causaría osteoporosis y osteopenia, durante la terapia a largo plazo con medicaciones anticonvulsivas, incluyendo valproato. Algunos estudios han indicado que el suplemento con calcio y vitamina D puede ser de beneficio para los pacientes que están con una terapia crónica con valproato. Hematológico La trombocitopenia y la inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria pueden reflejarse en tiempos de sangrado alterados, petequias, equimosis, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia franca (ver PRECAUCIONES - General e INTERACCIONES FÁRMACO-FÁRMACO – Warfarina). Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, supresión de médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulositosis y porfiria intermitente aguda. Hepática Las elevaciones menores de las transaminasas (por ejemplo, SGOT y SGPT) y LDH son frecuentes y parecen tener relación con la dosis. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio incluyen elevaciones en la bilirrubina sérica y cambios anormales en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente seria (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES - Hepatotoxicidad). Endocrinos Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, agrandamiento de las mamas, galactorrea e inflamación de la glándula parótida. Hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acné, alopecia parcheada masculina y/o incremento de andrógenos). Pruebas anormales de función tiroidea, incluyendo hipotiroidismo (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES - General). Ha habido reportes raros espontáneos de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación de causa y efecto.



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Pancreático Pancreatitis aguda incluyendo fatalidades (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES - Pancreatitis). Metabólicas Hiperamonemia (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES - Hiperamonemia), hiponatremia, y secreción inadecuada de hormona antidiurética. Ha habido reportes raros de síndrome de Fanconi que se presentan principalmente en niños. Se ha reportado disminución en las concentraciones de carnitina aunque se desconoce su importancia clínica. Se ha presentado hiperglicinemia y estuvo asociada con un resultado fatal en un paciente con hiperglicinemia no cetótica preexistente. Resistencia a la insulina y dislipidemia han sido también reportados en el marco de la experiencia post-comercialización. Genitourinaria Enuresis, fallo renal, nefritis tubulointersticial e infección del tracto urinario. Reproducción Se ha reportado infertilidad masculina incluyendo azoospermia, análisis anormales de esperma, disminución de la cuenta de esperma, anormalidad en la morfología de espermatozoides, aspermia, y disminución en la movilidad de espermatozoides. Sentidos Especiales Se ha reportado pérdida de la audición, ya sea reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha reportado dolor de oídos. Neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos (incluyendo quistes y pólipos) Síndrome mielodisplásico Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales Efusión pleural Otros Reacciones alérgicas, anafilaxis, edema de las extremidades, lupus eritematoso, rabdomiólisis, deficiencia de biotina/ deficiencia de biotinidasa dolor óseo, aumento de la tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia.

Datos posteriores a la comercialización

Se han notificado casos de encefalopatía en ausencia de niveles elevados de amoníaco.



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Reporte de sospecha de reacciones adversas Es importante reportar cualquier sospecha de reacción adversa después de la autorización del medicamento. Esto permite el control continuo del equilibrio entre el beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de salud que reporten sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de informes.

12. SOBREDOSIS La sobredosis con valproato puede resultar en somnolencia, bloqueo cardíaco, hipotensión y shock/colapso circulatorio y coma profundo. Se han reportado fatalidades; sin embargo, los pacientes se han recuperado de niveles de valproato tan altos como 2,120 mcg/mL. La presencia del contenido de sodio en las formulaciones de valproato pueden causar hipernantremia cuando se toma una sobredosis. En situaciones de sobredosis, la fracción del fármaco no unida a las proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis tándem más hemoperfusión puede resultar en una eliminación significativa del fármaco. El beneficio del lavado gástrico o emesis variará con el tiempo desde la ingestión. Deben aplicarse medidas generales de soporte con especial atención al mantenimiento de una adecuada diuresis. Se ha reportado que la naloxona revierte los efectos depresores del SNC de la sobredosis con valproato. Debido a que la naloxona también podría en teoría, revertir los efectos antiepilépticos del valproato, deberá utilizarse con cautela en pacientes con epilepsia. 13. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Farmacodinamia Divalproato de sodio se disocia al ión valproato en el tracto gastrointestinal. Los mecanismos por los cuales el valproato ejerce sus efectos terapéuticos no se han establecido. Se ha sugerido que su actividad en la epilepsia está relacionada con el aumento de las concentraciones del ácido gamma-aminobutirico (GABA) en el cerebro. Farmacocinética - Absorción/Biodisponibilidad La biodisponibilidad absoluta de divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada (ER), administrado como dosis única después de una comida, fue de aproximadamente 90% en relación con la infusión intravenosa. Cuando se administra en dosis totales iguales diarias, la biodisponibilidad de divalproato de sodio ER es menor que la de divalproato de sodio (divalproato de sodio en tabletas recubiertas entéricas). En cinco estudios de dosis múltiples en sujetos sanos (n=82) y en sujetos con epilepsia (n=86), cuando se administró bajo condiciones de ayuno y sin ayuno, divalproato de sodio ER administrado una vez al día produjo un promedio de disponibilidad de 89% en relación con una dosis total igual diaria de divalproato de sodio administrado b.i.d., t.i.d., o q.i.d. La mediana del tiempo para las concentraciones máximas de valproato en plasma (Cmax) después de la administración de divalproato de sodio ER osciló desde 4 a 17



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horas. Después de la dosificación múltiple una vez al día de divalproato de sodio ER, la fluctuación pico a mínima en las concentraciones de valproato en plasma fue de 10-20% menor que la de divalproato de sodio regular administrado b.i.d., t.i.d., o q.i.d. Conversión de divalproato de sodio a divalproato de sodio ER: Cuando divalproato de sodio ER se administra en dosis de 8 a 20% más altas que la dosis total diaria de divalproato de sodio, las dos formulaciones son bioequivalentes. En dos estudios aleatorios, cruzados, las dosis múltiples diarias de divalproato de sodio se compararon con dosis una vez al día de divalproato de sodio ER 8 a 20% más altas. En estos dos estudios, los regímenes de divalproato de sodio ER y divalproato de sodio fueron equivalentes con respecto al área bajo la curva (ABC; una medición del grado de biodisponibilidad). Además, la Cmax de valproato fue inferior, y la Cmin fue más alta o no diferente, para los regímenes de divalproato de sodio ER en relación con divalproato de sodio (véase la siguiente tabla).

Biodisponibilidad de las tabletas de divalproato de sodio ER en relación con divalproato de sodio cuando la dosis de divalproato de sodio ER es 8 a 20% más alta

Estudio Regímenes Biodisponibilidad Relativa

Población

Divalproato de sodio ER vs. divalproato de sodio

ABC24

Cmax

Cmin

Voluntarios Sanos (n=35)

1,000 y 1,500 mg de divalproato de sodio ER

vs. 875 y 1,250 mg de divalproato

de sodio

1,059

0.882

1,173

Pacientes con epilepsia utilizando fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos concomitantes (n=64)

1,000 a 5,000 mg de divalproato de sodio ER

vs. 875 a 4,250 mg de divalproato

de sodio

1,008

0.899

1,022

Los fármacos antiepilepsia concomitantes (se evaluó topiramato, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, y lamotrigina) que inducen el sistema de las isoenzimas del citocromo P450 no alteraron significativamente la biodisponibilidad del valproato cuando se convierte divalproato de sodio y divalproato de sodio ER. Farmacocinética - Distribución Unión a las proteínas La unión a las proteínas del plasma del valproato es dependiente de la concentración y la fracción libre aumenta desde aproximadamente 10% a 40 mcg/mL hasta 18.5% a 130 mcg/mL. La unión a las proteínas del valproato se reduce en las personas de edad avanzada, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con daño renal, y en la presencia de otros fármacos (por ejemplo, aspirina). Inversamente, el valproato puede desplazar ciertos fármacos de su unión con las proteínas (por ejemplo, fenitoina, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver INTERACCIONES FÁRMACO-FÁRMACO para una información más detallada sobre las interacciones farmacocinéticas del valproato con otros fármacos).



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Distribución del SNC Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en el plasma (cerca del 10% de la concentración total). Farmacocinética - Metabolismo El valproato es metabolizado casi enteramente por el hígado. En pacientes adultos con monoterapia, 30 a

50% de una dosis administrada aparece en la orina como glucurónido conjugado. La -oxidación mitocondrial es el otro camino metabólico principal, que típicamente cuenta por más del 40% de la dosis. Generalmente, menos de 15 a 20% de la dosis se elimina por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta sin cambio en la orina. La relación entre la dosis y la concentración valproato total no es lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, si no que se incrementa a un grado inferior debido a la saturación de la unión a la proteína plasmática. La cinética del fármaco libre es lineal. Farmacocinética - Eliminación El promedio de la depuración plasmática y volumen de distribución para valproato total son 0.56 L/hr/1.73 m2 y 11 L/1.73 m2, respectivamente. El promedio de depuración plasmática y volumen de distribución para el valproato libre son 4.6 L/hr/1.73 m2 y 92 L/1.73 m2. El promedio de la vida media terminal para el valproato en monoterapia luego de una dosis oral de 250 mg a 1,000 mg osciló entre 9 a 16 horas. Los estimados citados se aplican principalmente a pacientes que no están recibiendo fármacos que afectan los sistemas enzimáticos de metabolización hepática. Por ejemplo, los pacientes que están recibiendo fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (carbamazepina, fenitoina, y fenobarbital) eliminarán más rápidamente el valproato. Debido a estos cambios en la depuración de valproato, se deberá intensificar la vigilancia de las concentraciones del antiepiléptico cuando se agregan o retiran los antiepilépticos concomitantes. Poblaciones especiales Neonatos (Nota: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de divalproato sodio de liberación prolongada en la profilaxis de migraña en pacientes pediátricos. Por lo tanto, la información a continuación se aplica para la población pediátrica cuando únicamente se utiliza para la indicación de epilepsia). Los niños dentro de los primeros dos meses de vida presentan una capacidad marcadamente reducida para eliminar el valproato en comparación con los niños de mayor edad y los adultos. Esto es un resultado de una depuración menor (probablemente debido a un retardo en el desarrollo de la glucuronosiltransferasa y otros sistemas enzimáticos involucrados en la eliminación del valproato) así como un mayor volumen de distribución (debido en parte a una menor unión a las proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en niños menores de 10 días de edad fluctuó desde 10 a 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de dos meses. Niños



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(Nota: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de divalproato sodio de liberación prolongada en la profilaxis de migraña en pacientes pediátricos. Por lo tanto, la información a continuación se aplica para la población pediátrica cuando únicamente se utiliza para la indicación de epilepsia). Los pacientes pediátricos (es decir, entre los tres meses y diez años de edad) tienen 50% de depuraciones más altas expresadas en peso (es decir, mL/min/Kg) que los adultos. Después de los diez años de edad, los niños presentan parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los de los adultos. El perfil farmacocinético de valproato luego de la administración de divalproato de sodio ER se caracterizó en un estudio multicéntrico, de etiqueta abierta de dosis mútiple, sin ayuno en niños y adolescentes. Divalproato de sodio ER en dosis de una vez al día fluctuó desde 250 a 1,750 mg. La administración de divalproato de sodio ER una vez al día en pacientes pediátricos (10-17 años) produjo perfiles de concentración de ácido valproico en plasma-tiempo similares a los observados en adultos. Personas de Edad Avanzada La capacidad de los pacientes de edad avanzada (rango de edad: 68 a 89 años) para eliminar el valproato ha demostrado ser menor en comparación con los adultos jóvenes (rango de edad: 22 a 26). La depuración intrínseca se reduce en un 39%; la fracción libre de valproato se ve aumentada en un 44%. Por consiguiente, se deberá reducir la dosis inicial en las personas de edad avanzada (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). Género No se han observado diferencias en la depuración no unida ajustada por área de superficie corporal entre

hombres y mujeres (4.8 0.17 y 4.7 0.07 L/h por 1.73 m2, respectivamente). Etnia No se han estudiado los efectos de la etnia sobre la cinética de valproato Enfermedad hepática (Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS). La enfermedad hepática deteriora la capacidad para eliminar el valproato. En un estudio, la depuración del valproato libre se vio reducida en un 50% en siete pacientes con cirrosis y en un 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda, comparado con seis sujetos sanos. En dicho estudio, la vida media del valproato se incrementó desde 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también está asociada con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libres (incremento de 2 a 2.6 veces) del valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede dar motivo a error dado que las concentraciones libres pueden estar sustancialmente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales. Enfermedad Renal Se ha reportado una leve reducción (27%) en la depuración del valproato no unido en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina <10 mL/minuto); sin embargo, la hemodiálisis típicamente reduce las concentraciones de valproato en aproximadamente 20%. Por lo tanto, no parece necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. La unión a las proteínas en estos pacientes se reduce sustancialmente; por lo tanto, el control de las concentraciones totales puede dar lugar a error.



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Niveles Plasmáticos y Efecto Clínico La relación entre la concentración plasmática y la respuesta clínica no está bien documentada. Un factor contribuyente es la unión a las proteínas no lineal, dependiente de la concentración del valproato, que afecta la depuración del fármaco. De esta manera, el monitoreo del valproato total en suero no puede proporcionar un índice confiable de las especies bioactivas de valproato. Por ejemplo, dado que la unión de valproato a las proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración, la fracción libre se aumenta desde aproximadamente 10% a 40 mcg/mL a 18.5% a 130 mcg/mL. Fracciones libres más altas que lo esperado se presentan en las personas de edad avanzada, en pacientes hiperlipidémicos y en pacientes con enfermedad hepática y renal. Manía En ensayos clínicos controlados con placebo de manía aguda, los pacientes fueron dosificados a una respuesta clínica con concentraciones plasmáticas valle mínimas entre 85 y 125 mcg/mL. Epilepsia El rango terapéutico en epilepsia comúnmente se considera de 50 a 100 mcg/mL del valproato total, aunque algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más elevadas. 14. ESTUDIOS CLÍNICOS Manía La eficacia de divalproato de sodio para el tratamiento de manía aguda se basa en parte en estudios que establecen la eficacia de divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada para esta indicación. La eficacia de divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada se confirmó en un estudio multicéntrico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de grupo paralelo, de 3 semanas. El estudio fue diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada en el tratamiento del trastorno bipolar I, tipo maniaco o mixto, en adultos. Los pacientes adultos, hombres y mujeres, que tenían un diagnóstico primario de DSM-IV TR actual de trastorno bipolar I, tipo maniaco o mixto, y quienes fueron hospitalizados por manía aguda, fueron inscritos en este estudio. Divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada se inició a una dosis de 25 mg/Kg/día administrado una vez al día, se incrementó en 500 mg/día en el Día 3, luego se ajustó para lograr concentraciones de valproato en plasma en el rango de 85-125 mcg/mL. La media de las dosis diarias de divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada para casos observados fue 2,362 mg (rango: 500-4,000), 2,874 mg (rango: 1,500-4,500), 2,993 mg (rango: 1,500-4,500), 3,181 mg (rango: 1,500-5,000), y 3,353 mg (rango: 1,500-5,500) en los Días 1, 5, 10, 15 y 21, respectivamente. La media de las concentraciones de valproato fue 96.5 µg/mL, 102.1 µg/mL, 98.5 µg/mL, 89.5 µg/mL en los Días 5, 10, 15 y 21, respectivamente. Los pacientes se evaluaron en la Escala de Clasificación de Manía (MRS; rangos de los puntajes desde 0-52).



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Divalproato de sodio en tabletas de liberación prolongada fue significativamente más efectivo que el placebo en la reducción del puntaje total de MRS. Epilepsia Crisis complejas parciales (CPC) La eficacia del divalproato de sodio en reducir la incidencia de las crisis parciales complejas (CPC) que se presentan en forma aislada o en asociación con otros tipos de crisis se estableció en dos ensayos controlados usando divalproato de sodio (divalproato de sodio en tabletas recubiertas entéricas). En un estudio multiclínico, controlado con placebo, que utilizó un diseño de terapia de complemento (terapia adyuvante), 144 pacientes que continuaban experimentando ocho o más crisis parciales complejas (CPC durante un período de ocho semanas de monoterapia con dosis de carbamazepina o fenitoína suficientes para asegurar concentraciones plasmáticas dentro del "rango terapéutico" fueron distribuidos aleatoriamente para recibir, además de su fármaco antiepiléptico (FAE) original, ya sea divalproato de sodio o placebo. Los pacientes distribuidos aleatoriamente se les debía dar seguimiento por un total de 16 semanas. La tabla 7 presenta los resultados.

Tabla 7 Estudio de la Terapia Adyuvante

Mediana de la Incidencia de CPC Durante 8 Semanas

Terapia de Complemento

Número de Pacientes Incidencia en la Línea Basal

Incidencia Experimental

Divalproato de Sodio 75 16.0 8.9*

Placebo 69 14.5 11.5

*Reducción desde la línea basal significativamente mayor según la estadística para divalproato de sodio que para el placebo en p menor o igual a nivel 0.05.

La Figura 1 presenta la proporción de pacientes (eje X) cuyo porcentaje de reducción desde la línea basal en las tasas de crisis parciales complejas fue al menos tan grande como el indicado en el eje Y en el estudio con terapia adyuvante. Un porcentaje de reducción positivo indica una mejoría (es decir, una disminución en la frecuencia de crisis), mientras que un porcentaje de reducción negativo indica un empeoramiento. Por lo tanto, en una imagen de este tipo, la curva para un tratamiento efectivo está desviada hacia la izquierda de la curva para placebo. Esta figura indica que la proporción de pacientes que lograron algún nivel específico de mejoría fue consistentemente superior para divalproato de sodio que para placebo. Por ejemplo, el 45% de los pacientes tratados con divalproato de sodio presentó una

reducción de 50% en la tasa de crisis parciales complejas comparado con el 23% de los pacientes tratados con placebo.

Figura 1



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El segundo estudio evaluó la capacidad de divalproato de sodio para reducir la incidencia de crisis parciales complejas (CPC) al ser administrado como fármaco antiepiléptico (FAE) único. El estudio comparó la incidencia de crisis parciales complejas entre los pacientes distribuidos aleatoriamente ya sea al brazo del tratamiento con dosis alta o uno de dosis baja. Los pacientes calificaban para ingresar a la fase comparativa aleatoria de este estudio sólo si: 1) continuaban experimentando dos o más crisis parciales complejas por cuatro semanas durante un período de 8 a 12 semanas de duración de monoterapia con dosis adecuadas de un fármaco antiepiléptico (es decir, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, o primidona); y 2) habían realizado una transición exitosa a través de un intervalo de dos semanas para divalproato de sodio. Los pacientes que ingresaron a la fase de distribución aleatoria se ajustaron a su dosis objetivo asignada, reduciendo gradualmente su fármaco antiepiléptico concomitante, y se les dio seguimiento durante un intervalo de hasta 22 semanas. Sin embargo, menos del 50% de los pacientes distribuidos aleatoriamente completó el estudio. En pacientes cambiados a la monoterapia con divalproato de sodio, las concentraciones totales promedio de valproato durante la monoterapia fueron de 71 y 123 mcg/mL, en los grupos de dosis baja y alta, respectivamente. La tabla 8 presenta los resultados para todos los pacientes distribuidos aleatoriamente que tuvieron al menos una evaluación post-distribución aleatoria.

Tabla 8 Estudio de Monoterapia

Mediana de la Incidencia de CPC Durante 8 Semanas

Tratamiento Número de Pacientes

Incidencia en la Línea Basal

Incidencia en la Fase Aleatoria

Dosis Alta de Divalproato de Sodio

131 13.2 10.7*

Dosis Baja de Divalproato de Sodio

134 14.2 13.8

* Reducción desde la línea basal significativamente mayor según la estadística para dosis altas que para dosis bajas a p menor o igual a nivel 0.05.

La Figura 2 presenta la proporción de pacientes (eje X) cuya reducción porcentual desde la línea basal en las tasas de crisis parcial compleja fue al menos tan elevada como la indicada en el eje Y en el estudio de monoterapia. Una reducción positiva del porcentaje indica una mejoría (es decir, un descenso en la



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frecuencia de las crisis), mientras que una reducción negativa del porcentaje indica empeoramiento. Por lo tanto, en este tipo de imagen, la curva correspondiente a un tratamiento más efectivo está desviada hacia la izquierda de la curva correspondiente a un tratamiento menos efectivo. Esta figura indica que la proporción de pacientes que lograron cualquier nivel dado de reducción fue significativamente más alta para divalproato de sodio a dosis altas que para divalproato de sodio a dosis bajas. Por ejemplo, al cambiar de la monoterapia con carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o primidona a la monoterapia con divalproato de sodio a dosis altas, el 63% de los pacientes no experimentaron cambios o una reducción en las tasas de crisis parciales complejas en comparación con el 54% de los pacientes que recibieron divalproato de sodio en dosis bajas. Figura 2

Migraña Los resultados de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de grupo paralelo, demostraron la eficacia de divalproato de sodio de liberación prolongada en el tratamiento profiláctico de la cefalea tipo migraña. Este ensayo inscribió pacientes con historial de cefaleas tipo migraña con o sin aura con incidencia en promedio de dos o más veces por mes durante los tres meses precedentes. Se excluyeron a los pacientes con cefaleas en brotes o crónicas diarias. A las mujeres en edad fértil se les permitió su ingreso al ensayo si se consideraba que estaban practicando un método anticonceptivo efectivo. Los pacientes que experimentaron más o igual a dos cefaleas tipo migraña en el período basal de cuatro semanas fueron distribuidos aleatoriamente en una relación de 1:1 a divalproato de sodio de liberación prolongada o placebo y fueron tratados por doce semanas. Los pacientes iniciaron el tratamiento con 500 mg una vez al día por una semana y luego se les incrementó la dosis a 1,000 mg una vez al día con una opción de reducir permanentemente la dosis y regresarla a 500 mg una vez al día durante la segunda semana de tratamiento si se presentaba intolerancia. Noventa y ocho de los 114 pacientes tratados con divalproato de sodio de liberación prolongada (86%) y 100 de 110 pacientes tratados con placebo (91%) tratados por lo menos dos semanas mantuvieron la dosis de 1,000 mg una vez al día durante los períodos de su tratamiento. Se evaluaron los resultados del tratamiento sobre la base de la reducción en la tasa de cefalea tipo migraña de 4 semanas en el período de tratamiento en comparación con el período basal. Los pacientes (50 hombres, 187 mujeres) entre las edades de 16 a 69 años fueron tratados con divalproato de sodio de liberación prolongada (n=122) o placebo (n=115). Cuatro pacientes eran menores de 18 años



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y tres eran mayores de 65 años. Doscientos dos pacientes (101 en cada grupo de tratamiento) completaron el período de tratamiento. La media de la reducción en la tasa de cefalea tipo migraña de cuatro semanas fue de 1.2 desde una media basal de 4.4 en el grupo de divalproato de sodio de liberación prolongada, versus 0.6 desde una media basal de 4.2 en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento fue estadísticamente significativa (ver Figura 3).

Figura 3 Media de la Reducción en Tasas de Cefalea Tipo Migraña en 4 Semanas

15. DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLÍNICA Carcinogénesis, Mutagénesis y Daño de la Fertilidad Carcinogénesis El ácido valproico se administró por vía oral a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) en dosis de 80 y 170 mg/Kg/día (aproximadamente 10 a 50% de la dosis diaria humana máxima en base a mg/m2) durante dos años. Se observó una variedad de neoplasias en ambas especies. Los hallazgos principales fueron un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en las ratas macho a dosis altas recibiendo ácido valproico y una tendencia estadísticamente significativa relacionada con la dosis de adenomas pulmonares benignos en ratas macho que recibieron ácido valproico. Se desconoce la importancia de estos hallazgos para humanos. Mutagénesis El valproato no fue mutagénico en un ensayo bacteriano in vitro (prueba de Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratones, y no incrementó la frecuencia de aberración cromosómica en un estudio de citogenecidad in vivo en ratas. En un estudio de niños epilépticos que estaban recibiendo valproato se reportó un aumento en la frecuencia de intercambio entre cromátides hermanas (SCE, por sus siglas en inglés), pero esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos. Existe cierta evidencia que el aumento en las frecuencias de SCE puede estar asociado con epilepsia. Se desconoce la importancia biológica de un incremento en la frecuencia de SCE. Daño de la Fertilidad



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Los estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos demostraron una reducción de la espermatogénesis y atrofia testicular a dosis orales de 400 mg/Kg/día o más en ratas (aproximadamente equivalente a o superior a la dosis diaria humana máxima en base a mg/m2) y 150 mg/Kg/día o más en perros (aproximadamente 1.4 veces la dosis diaria humana máxima o más en base a mg/m2). Los estudios de fertilidad del segmento I en ratas han demostrado que las dosis orales de hasta 350 mg/Kg/día (aproximadamente igual a la dosis diaria humana máxima en base a mg/m2) durante 60 días no tuvieron efecto sobre la fertilidad. 16. ALMACENAMIENTO Almacenar en lugar fresco y seco a temperatura no mayor a 30ºC. 17. PRESENTACION Epival ER 250 mg se presenta en caja con 30 tabletas de liberación prolongada. Epival ER 500 mg se presenta en caja con 30 tabletas de liberación prolongada. 18. REFERENCIAS

I. Abbott Laboratories. II. FDA. III. PRAC (Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo). Agreement of

the co-ordination group for mutual recognition and decentralised procedures for human use, pursuant to article 107k (1) and (2) of directive 2001/83/EC for/ EMA /CMDH / 654826 /2014.

Fecha de Revisión: marzo 2017

2. DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO...DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO Divalproato de sodio es un compuesto...

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