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La historia natural de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) caracteriza una enfermedad que se define por la disminución en el recuento de los linfocitos CD4+ en sangre periférica y que conduce progresivamente hacia la merma funcional de la inmunidad en el ser humano. El avance de esta infección ocasiona un síndrome conocido como el Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), que se debe a la inmunoexhaustión y que, por lo general, conduce a la muerte de los afectados, en un plazo de tiempo variable, debida a las infecciones oportunistas o por cáncer, de acuerdo con la definición que realizan las CDC en el año 2008. Existe un amplio consenso sobre qué: a) el virus conocido como VIH es la causa única de la inmunoexhaustión observada en el SIDA; b) el tratamiento es etiológico y por lo tanto se indican asociaciones de fármacos antirretrovirales; c) su introducción en el arsenal terapéutico, así como su empleo normal en el tratamiento de esta patología ha supuesto un gran adelanto asistencial y ha mejorado notablemente la clínica de estos enfermos. Sin embargo, el tratamiento antirretroviral no logra reconstituir el sistema inmune, ni a nivel de la sangre circulante ni en la mucosa intestinal, aun en aquellos casos en los que la HAART se ha comenzado de manera inmediata tras la primoinfección y el enfermo lo ha podido seguir de forma correcta. Por otra parte, trabajos de gran actualidad demuestran que el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) no consigue atajar la diseminación del VIH ni en la lámina propia de la mucosa intestinal ni en el SNC. Por otra parte, el SNC es particularmente sensible al daño que genera la infección por el VIH, bien directamente ocasionando los cuadros por encefalopatía o demencia/SIDA, bien indirectamente facilitando las lesiones infecciosas y tumorales. Procesos, todos ellos, que pueden ocasionar cuadros convulsivos. De entre la medicación anticonvulsivante el acido valproico viene acaparando progresivamente la atención de los clínicos por dos motivos fundamentales: a) el trabajo de Ginger Lehrman y colaboradores, en el que retoman la idea, como posibilidad, de lavar definitivamente la infección por el VIH; b) la observación de que el acido valproico también ofrece propiedades neuroprotectoras, lo que puede aportar un recurso de inestimable valor en la prevención y tratamiento de los enfermos aquejados por neuroSIDA.

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  • 1. 1 Trabajo de investigacin. Programa Salud Publica y Medicina Legal. Tercer Ciclo, Universidad de Valencia. Curso 2009-2010. Ttulo: Ideas nuevas sobre experiencias viejas en el tratamiento de los enfermos infectados por el VIH con el cido valproico. Trabajo realizado por: Miguel Quel Benedicto. Tutor: Jos Lus Alfonso Snchez. En Valencia a 03/09/10.

2. 2 ndice: Introduccin:... pgina 3 Objetivo:.. pgina 4 Estado actual de la cuestin. pgina 5 Tabla 1: Resumen de los estudios realizados in vivo, in vitro y ex vivo que examinan el impacto del cido valproico sobre la replicacin del VIH .pgina 7 cido valproico e inhibicin de la HDAC en la infeccin por VIH.pgina 9 La autofagia en la infeccin por el VIH. . pgina 10 Recapitulacin sobre la autofagia pgina 13 Tabla 2: Objetivos del cido valproico y utilidad mdica de la intervencin de las dianas enzimticas..... .pgina 14 Las clulas reguladoras T en la inmunopatognesis del SIDA.. .pgina 15 Tipo de estudio:.. pgina 16 Material y mtodos:... pgina 16 Permisos y autorizaciones:.... pgina 18 Resultados:... pgina 19 Discusin:. pgina 31 Conclusin:... pgina 38 Bibliografa:..... pgina 39 Addendum sobre clulas Tregs..... ...pgina 45 El factor de transcripcin FoxP3... pgina 45 Bibliografa... pgina 46 Marcadores de membrana de las clulas Tregs.....pgina 47 Bibliografa... pgina 48 3. 3 Introduccin: La historia natural de la infeccin por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) caracteriza una enfermedad que se define por la disminucin en el recuento de los linfocitos CD4+ en sangre perifrica y que conduce progresivamente hacia la merma funcional de la inmunidad en el ser humano. El avance de esta infeccin ocasiona un sndrome conocido como el Sndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), que se debe a la inmunoexhaustin y que, por lo general, conduce a la muerte de los afectados, en un plazo de tiempo variable, debida a las infecciones oportunistas o por cncer, de acuerdo con la definicin que realizan las CDC en el ao 2008 (1). En los sistemas pblicos de salud y en concordancia con el estado actual del conocimiento de la ciencia, existe un amplio consenso sobre qu: a) el virus conocido como VIH es la causa nica de la inmunoexhaustin observada en el SIDA (2); b) el tratamiento es etiolgico y por lo tanto se indican asociaciones de frmacos antirretrovirales (3); c) su introduccin en el arsenal teraputico, as como su empleo normal en el tratamiento de esta patologa ha supuesto un gran adelanto asistencial y ha mejorando notablemente la clnica de estos enfermos (4). Sin embargo, el tratamiento antirretroviral no logra reconstituir el sistema inmune, ni a nivel de la sangre circulante (5-7) ni en la mucosa intestinal (8), aun en aquellos casos en los que la HAART se ha comenzado de manera inmediata tras la primoinfeccin y el enfermo lo ha podido seguir de forma correcta. Por otra parte, trabajos de gran actualidad demuestran que el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) no consigue atajar la diseminacin del VIH ni en la lmina propia de la mucosa intestinal (9) ni en el SNC (10). De hecho, se sabe que existe una viremia residual y persistente que oscila entre 1 y 20 copias por ml en el 80% de los enfermos que siguen la pauta de tratamiento viral supresor intensificado, lo que evidencia la existencia de reservorios de clulas productoras de virus activas y de vida larga (19) Por otra parte, el SNC es particularmente sensible al dao que genera la infeccin por el VIH, bien directamente ocasionando los cuadros por encefalopata o demencia/SIDA, bien indirectamente facilitando las lesiones infecciosas y tumorales. Procesos, todos ellos, que pueden ocasionar cuadros convulsivos (11). De entre la medicacin anticonvulsivante el acido valproico viene acaparando progresivamente la atencin de los clnicos por dos motivos fundamentales: a) el trabajo de Ginger Lehrman y colaboradores, en el que retoman la idea, como posibilidad, de lavar definitivamente la infeccin por el VIH (12); b) la observacin de que el acido valproico tambin ofrece propiedades neuroprotectoras, lo que puede aportar un recurso de inestimable valor en la prevencin y tratamiento de los enfermos aquejados por neuroSIDA (13). 4. 4 Objetivos: Objetivo primario: el propsito de este trabajo es realizar un estudio retrospectivo y de caso con el propsito de recopilar informacin clnica y conocer si el empleo mdico del acido valproico en los trastornos convulsivos de los enfermos VIH+ es seguro; Objetivos secundarios: a) explorar si el acido valproico modula el VIH en el organismo humano enfermo; b) valorar si puede ser considerado como medicamento auxiliar de TARGA en el tratamiento de la infeccin por el VIH; c) Conocer la evolucin de las poblaciones linfocitarias: CD4+, CD8+, CD4+/CD8+; d) Conocer la evolucin de la carga viral; e) Conocer la evolucin de algunos parmetros bioqumicos, como ferritina, LDH y albumina, que se hayan implicados en la respuesta de fase aguda con el propsito de encontrar algn valor pronostico en el avance de la enfermedad 5. 5 Estado actual de la cuestin: Se ha documentado ampliamente que los enfermos VIH+ son ms vulnerables y tienen ms riesgo de desarrollar cualquiera de las mltiples manifestaciones neurolgicas que caracterizan la clnica en esta enfermedad que la poblacin general. Ms concretamente, las convulsiones son un problema clnico comn en estos enfermos, apareciendo por encima del 11% de la poblacin infectada frente al 1-2% en la poblacin general (14). Una vez que un enfermo VIH+ cursa con una crisis convulsiva el riesgo de recurrencia aumenta hasta situarse entre el 27 al 80% (15). En consecuencia, a menos que la causa del episodio convulsivo inicial se identifique como una etiologa susceptible de ser corregida, estos enfermos mantendrn crnicamente el tratamiento anticonvulsivante tras el primer episodio. Las convulsiones pueden aparecer en varias etapas de la enfermedad que ocasiona la infeccin por VIH y obedecen a distintos factores, como los expuestos a continuacin, sin nimo exhaustivo: a) enfermedades oportunistas: toxoplasmosis cerebral, leucoencefalopata progresiva mltiple, tuberculosis del SNC, meningitis criptoccica, etc.; b) tumores con asiento cerebral: linfoma primario del SNC; c) manifestacin directa de la infeccin por VIH en el SNC: encefalopatas por VIH y demencia asociada a SIDA; d) tambin se hace necesario considerar: los pacientes con epilepsia preexistente y que deben de continuar el tratamiento; e) alteraciones metablicas, electrolticas, ACV, y el consumo o la deprivacin de txicos; f) dao ocasionado por la medicacin antirretroviral: disturbios en la funcin mitocondrial por frmacos nuclesidos inhibidores de la transcriptasa inversa, o inhibidores de la proteasa que daan la funcin del proteasoma. Tambin es oportuno sealar en esta clasificacin condiciones clnicas, incluso refractarias al arsenal teraputico convencional, que requieren antiepilpticos para su tratamiento, como pueden ser: a) trastornos del estado de nimo, sndromes por dolor neuroptico, cefalalgias; Sobre el 50% de los enfermos con crisis convulsivas no presentan una lesin estructural identificable en el cerebro distinta de que ocasiona la misma infeccin del VIH. En consecuencia con lo visto, hay mltiples razones que convierten a los antiepilpticos en frmacos de uso frecuente y con un papel relevante en el tratamiento de estos enfermos. Por ello, la seleccin del medicamento requiere afinar los criterios de eleccin para adecuarlo a las caractersticas y necesidades de estos enfermos. As, la fenitona y la carbamacepina, por ejemplo, actan como potentes inductores del sistema microsomal heptico, citocromo P450, lo que puede ocasionar el fracaso de la medicacin antirretroviral (16-18). De otro lado, los frmacos inhibidores de las proteasas son potentes inhibidores del citocromo 450 heptico, lo que puede ocasionar la intoxicacin del enfermo con la medicacin anticonvulsivante pautada para tratar el cuadro, porque se metaboliza por esta va (54). El acido valproico se ha venido utilizado en los episodios de epilepsia focal y generalizada en los enfermos VIH+, durante mucho tiempo con cierta desconfianza debido a que algunas publicaciones mostraban en sus resultados que el acido valproico in vitro inducia la replicacin del virus en determinadas lneas celulares. 6. 6 La primera observacin que fue esgrimida para explicar porque el cido valproico aumentaba la replicacin in vitro del VIH en ciertas lneas celulares, fue que disminua el glutatin intracelular (es el principal antioxidante del organismo) al disminuir la glutatin reductasa en eritrocitos. Tambin se comunico la observacin de que aumentaba la actividad de la transcriptasa inversa de manera dosis dependiente tras aadir cido valproico a cultivos celulares. Por ello, se recomend no utilizar el cido valproico en aquello enfermos que sufrieran convulsiones y fueran VIH+ (55). Las revisiones posteriores concluyeron que el cido valproico era prooxidante y pona en marcha la maquinaria de replicacin del VIH en diversas lneas celulares con independencia de la concentracin del glutatin celular, con concentraciones similares a las teraputicas que se encuentran en el plasma humano (57). Por ello, el cido valproico perdi su acreditacin como medicamente seguro en el tratamiento de las complicaciones neurolgicas que pudieran ir surgiendo en la clnica de los enfermos VIH+. Posteriormente, se descubri que el acido valproico inhiba la enzima responsable de remodelar la cromatina para mantener latente la infeccin del VIH en las clulas CD4+. Siguiendo esta lnea, un somero estudio piloto, realizado poco tiempo despus, concluye que el tratamiento intensivo con la asociacin de acido valproico y TARGA reforzado con enfuvirtida, acelera el aclaramiento del VIH en clulas CD4+ de memoria tomadas de enfermos VIH+ (12). La experiencia de G. Lehrman y colaboradores (12) pudo llevar a despertar nuevamente las cruciales expectativas que el TARGA impuls en