A lzh e i m e r y cataratas - UNAM · nera mÀs pÈptidos beta-amiloides 42, pero sÌ es posible...
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Viernes 22 de septiembre de 2017 EL UNIVERSAL E12 CULTURA PROYECTO UNAM Texto: Fernando Guzmán Aguilar [email protected] Seminario de Historia Internacional El Instituto de Investigaciones Históricas de la UNAM invita al público en general al Seminario de Historia Internacional, que se llevará a cabo los días 11, 12 y 13 de octubre —a las 17:00, 11:00 y 11:00 horas, respectivamente—, en el Salón de Actos y el Salón Académico del citado instituto, en Ciudad Universitaria. Informes en los teléfonos 56-22-75-16 y 27, extensión 2, y en el correo electrónico d i f i i h @ u n a m.m x. ESPECIAL Equipo puma gana certamen de matemáticas Un equipo integrado por cuatro estudiantes y un profesor de la licen- ciatura en Matemáticas de la Facultad de Ciencias de la UNAM ganó el primer lugar de América Latina y el 22 general en la edición XXIV de la International Mathematics Competition for University Students, efectua- da en Blagoevgrad, Bulgaria. Los universitarios coincidieron en que la clave para su triunfo fue dedicar al menos cinco horas diarias a su pre- paración. Este año, el equipo de la UNAM derrotó por primera vez a Brasil, un país con universidades tradicionalmente fuertes en esta área. Trastorno bipolar: altamente discapacitante De acuerdo con Ingrid Vargas Hui- cochea, académica de la Facultad de Medicina de la UNAM, el tras- torno bipolar —alteración del esta- do de ánimo que se caracteriza por la presencia de dos polos anímicos: la manía o euforia, y la depresión— es altamente discapacitante, a tal grado que se le atribuye la pérdida de 14.3 años de vida productiva en quien lo padece. Se presenta con mayor frecuencia en los años 30, pero puede hacerlo en cualquier momento de la vida, incluso en la infancia; también se vincula a cambios hormonales en las muje- res o al periodo posparto. CORTESÍA UNAM Alzheimer Según la Organiza- ción Mundial de la Salud, 47.5 millones de personas pade- cen la enfermedad de Alzheimer en el mundo y cada año hay 7.7 millones de nuevos casos. En el país, 350 mil mexicanos son diagnosticados cada año con esta enfermedad y sólo 11% de los casos son tratados. Asimismo, es la primera causa de deterioro mental en México. Pero, ¿en qué se parecen la enfermedad de Alzheimer y las cataratas, primera causa de ceguera a nivel mundial? “En que son dos de las muchas patologías causadas por el mal plegamiento de proteí- nas”, dice Laura Domínguez Dueñas, investi- gadora de la Facultad de Química de la UNAM y autora, junto con Rodrigo Aguayo, Cecilia Chávez y John Straub, del estudio Characte- rizing the structural ensemble of gamma-secre- tasa using a multiescale molecular dynamics approach, publicado en la revista Chemical Science. Entre las enfermedades neurodegenerativas destacan la de Huntington, la de Alzheimer y el mal de Parkinson. La primera está asociada al mal plegamiento de la proteína huntingtina; la segunda, al de la proteína precursora amiloidea (APP, por sus siglas en inglés) y de la proteína Tau; y la tercera, al de la proteína alfa-sinucleína. Por esta razón integran el grupo de las ami- loidosis, enfermedades causadas por el depósito de unas proteínas anormales llamadas amiloi- des en distintos órganos, como el cerebro, el co- razón y los riñones. Incluso la diabetes tipo 2 y algunos tipos de cáncer son ocasionados por proteínas mal plegadas. Con simulación multiescala A ciencia cierta aún no se sabe cuál es el origen del mal plegamiento de las proteínas, porque no hay metodologías experimentales que permitan ver, con detalle atomístico, cómo interaccionan. Con la simulación multiescala es posible ob- servarlas como a través de un microscopio. Gra- cias a la creación de esta metodología, que in- volucra química cuántica, dinámica molecular y dinámica de grano grueso, los investigadores Arieh Warshel, Michael Levitt y Martin Karplus ganaron el Premio Nobel de Química en 2013. Por medio de ella, Domínguez Dueñas y sus colaboradores estudian la enfermedad de Alzhei- mer a partir de la hipótesis amiloidogénica, con- siderada la más sólida para explicar la etiología de este padecimiento. Grosso modo, esta hipótesis postula que los agregados amiloides son los causantes de la de- generación y muerte de las neuronas. En 1977 se descubrió que estaban formados por fragmen- tos de diferentes tamaños (es decir, de diferente número de aminoácidos) de la APP. ¿Cómo se producen esos fragmentos conoci- dos como péptidos beta-amiloides y por qué se agregan entre ellos, formando oligómeros y fi- bras que no se deshacen con nada y causan un daño irreversible a las neuronas? “Incrustada en la membrana celular, la enzi- ma gamma secretasa limpia o corta (procesa, degrada y desecha) más de 100 proteínas dis- tintas que están en la célula, entre ellas la APP, que es gigante”, explica la investigadora. El mecanismo de generación de los péptidos beta-amiloides involucra el corte de la APP en dos pasos: 1) la enzima beta-secretasa la corta y libera 99 aminoácidos del extremo C-terminal (C99); y 2) la enzima gamma-secretasa corta el extremo C99 en medio de la membrana neu- ronal, generando los péptidos beta-amiloides. La enzima gamma-secretasa no es muy pre- cisa; por eso, cuando corta, genera péptidos de diferente tamaño. Típicamente genera 10 pép- tidos beta-amiloides 40 (número de aminoáci- dos que los constituyen) y un beta-amiloide 42, que es el más tóxico, propenso a agregarse y cau- sar la enfermedad de Alzheimer. “Cuando la enzima gamma-secretasa genera más péptidos beta-amiloides 42, éstos se em- piezan a agregar entre ellos, formando primero oligómeros y luego fibras que dañan la mem- brana celular de las neuronas.” Experimentalmente no se puede observar có- mo o por qué la enzima gamma-secretasa ge- nera más péptidos beta-amiloides 42, pero sí es posible simular su dinámica y tratar de relacio- narla con factores del entorno físico-químico de las neuronas (composición de la membrana ce- lular, temperatura, pH, colesterol) que pudieran afectar esas variaciones en el proceso de corte y, por lo tanto, en la conformación de los péptidos b eta-amiloide s. Enzima gamma-secretasa Se ha visto que en algunas familias con altera- ciones en la APP y/o en la enzima gamma-se- cretasa se desarrolla la enfermedad de Alzhei- mer a edad temprana. De ahí que Domínguez Dueñas y sus colaboradores simulen mutacio- nes de la enzima gamma-secretasa o de la APP, sustituyendo unos aminoácidos con otros; de este modo pueden ver si hay algún cambio con- formacional en la enzima gamma-secretasa o en la APP que indique dónde está la falla. Como resultado de su trabajo, la investigadora publicó las primeras estructuras (con resolución atómica) de la enzima gamma-secretasa en la revista Chemical Science. Ésta está formada por cuatro subunidades proteicas: presenilin, APH (anterior pharynx defective 1), presenilin 2 (PEN2) y nicastrin (NCT), las cuales están uni- das por una especie de hilitos llamados lazos. En la estructura secundaria tiene unas hélices lla- madas alfa hélice y una especie de hojitas de- nominadas hojas beta. “Como la estructura de las proteínas está re- lacionada directamente con su función, nuestro objetivo es ver cómo el movimiento de la enzima gamma-secretasa genera los péptidos beta-ami- loides de 38, 40 y 42 aminoácidos”, apunta Do- mínguez Dueñas, quien realiza diversos estudios con estudiantes de licenciatura y posgrado. Fármacos Debido a que con la edad cambia la composi- ción de los lípidos en la membrana de las neu- ronas y sabiendo que a mayor cantidad de co- lesterol más probabilidades de desarrollar la en- fermedad de Alzheimer, ya se estudia cómo aquéllos afectan la estructura y la función de la enzima gamma-secretasa y de la APP. Rodrigo Aguayo, estudiante de doctorado en Ciencias Químicas, simula el cambio en la com- posición en la membrana de las neuronas y la presencia de sustrato e inhibidores y sus efectos en la enzima gamma-secretasa. A su vez, Dulce Guzmán Ocampo, aceptada en la maestría en Ciencias Bioquímicas, estudia cómo el pH afec- ta el funcionamiento de ésta y otras enzimas. Cecilia Chávez, estudiante de maestría en Ciencias Químicas, simula algunas de las mu- taciones reportadas en la literatura científica que causan la enfermedad de Alzheimer a eda- des tempranas, para detectar cómo afectan la estructura de la enzima gamma-secretasa. Con ese mismo fin, Alejandro Álvarez, de la licen- ciatura en Químico Farmacobiólogo, simula el efecto de algunos fármacos en esta enzima. “El objetivo de estas líneas de investigación es entender y tratar de predecir cómo se generan los diferentes péptidos beta-amiloides, para eventualmente proponer fármacos que puedan detener su producción y agregación en fibras que dañen las neuronas y así reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.” Cataratas Con la simulación multiescala, Domínguez Dueñas también trata de descifrar el origen de las cataratas, enfermedad que todos vamos a pa- decer eventualmente y que es causada por el mal plegamiento de unas proteínas no neuro- degenerativas llamadas cristalinas. Éstas repre- sentan 90% de las proteínas que contiene el cris- talino de los ojos; son de tres tipos: alfa, beta y gamma cristalinas; no se recambian, debido a lo cual acumulan daño con la edad. Las beta-cristalinas (en particular, sus subu- nidades beta) sufren modificaciones postraduc- cionales en sus aminoácidos por desamidación (un grupo amida se convierte en grupo ácido), lo que promueve su mal plegamiento y al agre- garse entre ellas causan opacidad en el crista- lino. Para sustituir ese conjunto de proteínas mal plegadas, hoy la única solución es llevar a cabo una cirugía y poner un lente artificial. Para simular el comportamiento de las be- ta-cristalinas de humano y ver qué cambios es- tructurales tienen las subunidades beta tras su desamidación, Domínguez Dueñas y sus cola- boradores empezarán a hacer simulaciones, uti- lizando campos de fuerza que incluyan todos sus átomos; así lograrán una descripción ató- mica de ellas y los campos de fuerza de grano grueso que les permitirá caracterizar, con me- nos resolución pero durante mucho tiempo, la dinámica de las cristalinas. “Si todo va bien, después haremos modifica- ciones in silico y evaluaremos posibles sitios y modos de unión de fármacos (obtenidos de ba- ses de datos de moduladores o inhibidores de agregación) que pudieran reparar o aminorar los daños causados por desamidaciones.” En este proyecto, los universitarios colaboran con el Instituto Nacional de Rehabilitación, don- de Francisca Domínguez, jefa del Departamento de Oftalmología, opera y analiza muestras de ca- taratas en busca de un factor importante para el mal plegamiento de las cristalinas. El grupo de Juan Pablo Reyes, del Instituto Nacional de Medicina Genómica, hace proteó- mica para estudiar y tratar de ver por qué las cristalinas se comienzan a plegar mal tras mo- dificaciones postraduccionales. En esta línea también participan, por el CINVESTAV, Liliana Quintanar, Fanis Missirlis y Alberto Vela, quie- nes estudian cómo la presencia de metales pue- de influir en el desarrollo de las cataratas. “Dado que, por su costo, la cirugía no resulta accesible para todos, pretendemos diseñar al- gún fármaco para detener el mal plegamiento de las cristalinas, antes de que siga progresando y forme las cataratas, patología que hoy en día ya es un problema de salud pública”, finaliza Domínguez Dueñas. b ESPECIAL “Cuando la enzima gamma-secretasa genera más péptidos beta-amiloides 42, éstos se empiezan a agregar; es decir, se agregan entre ellos, formando primero oligómeros y luego fibras que dañan la membrana celular de las neuronas” LAURA DOMÍNGUEZ DUEÑAS Investigadora de la Facultad de Química de la UNAM EL DATO Imagen de la proteína pre- cursora amiloi- dea hecha por Cecilia Chávez García y cataratas , por el mal plegamiento de proteínas Investigadores de la Facultad de Química estudian este fenómeno para tratar de revertirlo y así reducir el riesgo de desarrollar dichos padecimientos Imagen de la enzima gamma- secretasa hecha por Rodrigo Aguayo Ortiz
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Viernes 22 de septiembre de 2017 EL UNIVERSALE12 CU LT U R A
PROYECTO UNAM Texto: Fernando Guzmán Aguilar alazul10 @hotmail.com
Seminario de Historia InternacionalEl Instituto de Investigaciones Históricas de la UNAM invita al público engeneral al Seminario de Historia Internacional, que se llevará a cabo los días11, 12 y 13 de octubre —a las 17:00, 11:00 y 11:00 horas, respectivamente—,en el Salón de Actos y el Salón Académico del citado instituto, en CiudadUniversitaria. Informes en los teléfonos 56-22-75-16 y 27, extensión 2, y enel correo electrónico d i f i i h @ u n a m.m x.
E S P E
C I A L
Equipo puma gana certamen demate má ti ca sUn equipo integrado por cuatro estudiantes y un profesor de la licen-ciatura en Matemáticas de la Facultad de Ciencias de la UNAM ganó elprimer lugar de América Latina y el 22 general en la edición XXIV de laInternational Mathematics Competition for University Students, efectua-da en Blagoevgrad, Bulgaria. Los universitarios coincidieron en que laclave para su triunfo fue dedicar al menos cinco horas diarias a su pre-paración. Este año, el equipo de la UNAM derrotó por primera vez a Brasil,un país con universidades tradicionalmente fuertes en esta área.
Trastorno bipolar:a lta m e nted i sca p a c ita nteDe acuerdo con Ingrid Vargas Hui-cochea, académica de la Facultadde Medicina de la UNAM, el tras-torno bipolar —alteración del esta-do de ánimo que se caracteriza porla presencia de dos polos anímicos:la manía o euforia, y la depresión—es altamente discapacitante, a talgrado que se le atribuye la pérdidade 14.3 años de vida productiva enquien lo padece. Se presenta conmayor frecuencia en los años 30,pero puede hacerlo en cualquiermomento de la vida, incluso en lainfancia; también se vincula acambios hormonales en las muje-res o al periodo posparto.
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Según la Organiza-ción Mundial de laSalud, 47.5 millonesde personas pade-cen la enfermedadde Alzheimer en elmundo y cada añohay 7.7 millones denuevos casos. En el
país, 350 mil mexicanos son diagnosticadoscada año con esta enfermedad y sólo 11% de loscasos son tratados. Asimismo, es la primeracausa de deterioro mental en México. Pero, ¿enqué se parecen la enfermedad de Alzheimer ylas cataratas, primera causa de ceguera a nivelmundial?
“En que son dos de las muchas patologíascausadas por el mal plegamiento de proteí-n a s”, dice Laura Domínguez Dueñas, investi-gadora de la Facultad de Química de la UNAMy autora, junto con Rodrigo Aguayo, CeciliaChávez y John Straub, del estudio Characte -rizing the structural ensemble of gamma-secre-tasa using a multiescale molecular dynamicsappro ach, publicado en la revista ChemicalS cience.
Entre las enfermedades neurodegenerativasdestacan la de Huntington, la de Alzheimer y elmal de Parkinson. La primera está asociada almal plegamiento de la proteína huntingtina; lasegunda, al de la proteína precursora amiloidea(APP, por sus siglas en inglés) y de la proteína Tau;y la tercera, al de la proteína alfa-sinucleína.
Por esta razón integran el grupo de las ami-loidosis, enfermedades causadas por el depósitode unas proteínas anormales llamadas amiloi-des en distintos órganos, como el cerebro, el co-razón y los riñones. Incluso la diabetes tipo 2 yalgunos tipos de cáncer son ocasionados porproteínas mal plegadas.
Con simulación multiescalaA ciencia cierta aún no se sabe cuál es el origendel mal plegamiento de las proteínas, porque nohay metodologías experimentales que permitanver, con detalle atomístico, cómo interaccionan.
Con la simulación multiescala es posible ob-servarlas como a través de un microscopio. Gra-cias a la creación de esta metodología, que in-volucra química cuántica, dinámica moleculary dinámica de grano grueso, los investigadoresArieh Warshel, Michael Levitt y Martin Karplusganaron el Premio Nobel de Química en 2013.
Por medio de ella, Domínguez Dueñas y suscolaboradores estudian la enfermedad de Alzhei-mer a partir de la hipótesis amiloidogénica, con-siderada la más sólida para explicar la etiología deeste padecimiento.
Grosso modo, esta hipótesis postula que losagregados amiloides son los causantes de la de-generación y muerte de las neuronas. En 1977 sedescubrió que estaban formados por fragmen-tos de diferentes tamaños (es decir, de diferentenúmero de aminoácidos) de la APP.
¿Cómo se producen esos fragmentos conoci-dos como péptidos beta-amiloides y por qué seagregan entre ellos, formando oligómeros y fi-
bras que no se deshacen con nada y causan undaño irreversible a las neuronas?
“Incrustada en la membrana celular, la enzi-ma gamma secretasa limpia o corta (procesa,degrada y desecha) más de 100 proteínas dis-tintas que están en la célula, entre ellas la APP,que es gigante”, explica la investigadora.
El mecanismo de generación de los péptidosbeta-amiloides involucra el corte de la APP endos pasos: 1) la enzima beta-secretasa la corta ylibera 99 aminoácidos del extremo C-terminal(C99); y 2) la enzima gamma-secretasa corta elextremo C99 en medio de la membrana neu-ronal, generando los péptidos beta-amiloides.
La enzima gamma-secretasa no es muy pre-cisa; por eso, cuando corta, genera péptidos dediferente tamaño. Típicamente genera 10 pép-tidos beta-amiloides 40 (número de aminoáci-dos que los constituyen) y un beta-amiloide 42,que es el más tóxico, propenso a agregarse y cau-sar la enfermedad de Alzheimer.
“Cuando la enzima gamma-secretasa generamás péptidos beta-amiloides 42, éstos se em-piezan a agregar entre ellos, formando primerooligómeros y luego fibras que dañan la mem-brana celular de las neuronas.”
Experimentalmente no se puede observar có-mo o por qué la enzima gamma-secretasa ge-nera más péptidos beta-amiloides 42, pero sí esposible simular su dinámica y tratar de relacio-narla con factores del entorno físico-químico delas neuronas (composición de la membrana ce-lular, temperatura, pH, colesterol) que pudieranafectar esas variaciones en el proceso de corte y,por lo tanto, en la conformación de los péptidosb eta-amiloide s.
Enzima gamma-secretasaSe ha visto que en algunas familias con altera-ciones en la APP y/o en la enzima gamma-se-cretasa se desarrolla la enfermedad de Alzhei-mer a edad temprana. De ahí que DomínguezDueñas y sus colaboradores simulen mutacio-nes de la enzima gamma-secretasa o de la APP,sustituyendo unos aminoácidos con otros; deeste modo pueden ver si hay algún cambio con-formacional en la enzima gamma-secretasa oen la APP que indique dónde está la falla.
Como resultado de su trabajo, la investigadorapublicó las primeras estructuras (con resoluciónatómica) de la enzima gamma-secretasa en larevista Chemical Science. Ésta está formada porcuatro subunidades proteicas: presenilin, APH(anterior pharynx defective 1), presenilin 2(PEN2) y nicastrin (NCT), las cuales están uni-das por una especie de hilitos llamados lazos. Enla estructura secundaria tiene unas hélices lla-madas alfa hélice y una especie de hojitas de-nominadas hojas beta.
“Como la estructura de las proteínas está re-lacionada directamente con su función, nuestroobjetivo es ver cómo el movimiento de la enzimagamma-secretasa genera los péptidos beta-ami-loides de 38, 40 y 42 aminoácidos”, apunta Do-mínguez Dueñas, quien realiza diversos estudioscon estudiantes de licenciatura y posgrado.
Fá r ma cosDebido a que con la edad cambia la composi-ción de los lípidos en la membrana de las neu-ronas y sabiendo que a mayor cantidad de co-lesterol más probabilidades de desarrollar la en-fermedad de Alzheimer, ya se estudia cómoaquéllos afectan la estructura y la función de laenzima gamma-secretasa y de la APP.
Rodrigo Aguayo, estudiante de doctorado enCiencias Químicas, simula el cambio en la com-
posición en la membrana de las neuronas y lapresencia de sustrato e inhibidores y sus efectosen la enzima gamma-secretasa. A su vez, DulceGuzmán Ocampo, aceptada en la maestría enCiencias Bioquímicas, estudia cómo el pH afec-ta el funcionamiento de ésta y otras enzimas.
Cecilia Chávez, estudiante de maestría enCiencias Químicas, simula algunas de las mu-taciones reportadas en la literatura científicaque causan la enfermedad de Alzheimer a eda-des tempranas, para detectar cómo afectan laestructura de la enzima gamma-secretasa. Conese mismo fin, Alejandro Álvarez, de la licen-ciatura en Químico Farmacobiólogo, simula elefecto de algunos fármacos en esta enzima.
“El objetivo de estas líneas de investigación esentender y tratar de predecir cómo se generanlos diferentes péptidos beta-amiloides, paraeventualmente proponer fármacos que puedandetener su producción y agregación en fibras
que dañen las neuronas y así reducir el riesgo dedesarrollar la enfermedad de Alzheimer.”
C ata rata sCon la simulación multiescala, DomínguezDueñas también trata de descifrar el origen delas cataratas, enfermedad que todos vamos a pa-decer eventualmente y que es causada por elmal plegamiento de unas proteínas no neuro-degenerativas llamadas cristalinas. Éstas repre-sentan 90% de las proteínas que contiene el cris-talino de los ojos; son de tres tipos: alfa, beta ygamma cristalinas; no se recambian, debido a locual acumulan daño con la edad.
Las beta-cristalinas (en particular, sus subu-nidades beta) sufren modificaciones postraduc-cionales en sus aminoácidos por desamidación(un grupo amida se convierte en grupo ácido),lo que promueve su mal plegamiento y al agre-garse entre ellas causan opacidad en el crista-lino. Para sustituir ese conjunto de proteínasmal plegadas, hoy la única solución es llevar acabo una cirugía y poner un lente artificial.
Para simular el comportamiento de las be-ta-cristalinas de humano y ver qué cambios es-tructurales tienen las subunidades beta tras sudesamidación, Domínguez Dueñas y sus cola-boradores empezarán a hacer simulaciones, uti-lizando campos de fuerza que incluyan todossus átomos; así lograrán una descripción ató-mica de ellas y los campos de fuerza de granogrueso que les permitirá caracterizar, con me-nos resolución pero durante mucho tiempo, ladinámica de las cristalinas.
“Si todo va bien, después haremos modifica-ciones in silico y evaluaremos posibles sitios ymodos de unión de fármacos (obtenidos de ba-ses de datos de moduladores o inhibidores deagregación) que pudieran reparar o aminorarlos daños causados por desamidaciones.”
En este proyecto, los universitarios colaborancon el Instituto Nacional de Rehabilitación, don-de Francisca Domínguez, jefa del Departamentode Oftalmología, opera y analiza muestras de ca-taratas en busca de un factor importante para elmal plegamiento de las cristalinas.
El grupo de Juan Pablo Reyes, del InstitutoNacional de Medicina Genómica, hace proteó-mica para estudiar y tratar de ver por qué lascristalinas se comienzan a plegar mal tras mo-dificaciones postraduccionales. En esta líneatambién participan, por el CINVESTAV, LilianaQuintanar, Fanis Missirlis y Alberto Vela, quie-nes estudian cómo la presencia de metales pue-de influir en el desarrollo de las cataratas.
“Dado que, por su costo, la cirugía no resultaaccesible para todos, pretendemos diseñar al-gún fármaco para detener el mal plegamientode las cristalinas, antes de que siga progresandoy forme las cataratas, patología que hoy en díaya es un problema de salud pública”, finalizaDomínguez Dueñas. b
E S P E
C I A L
“Cuando la enzimagamma-secretasa genera máspéptidos beta-amiloides 42, éstosse empiezan a agregar; es decir,se agregan entre ellos, formandoprimero oligómeros y luego fibrasque dañan la membrana celularde las neuronas”LAURA DOMÍNGUEZ DUEÑASInvestigadora de la Facultad de Química de la UNAM
EL DATO
Imagen de laproteína pre-cursora amiloi-dea hecha porCecilia ChávezG a rc í a
y cataratas,por el mal plegamientode proteínasInvestigadores de laFacultad de Químicaestudian este fenómenopara tratar de revertirloy así reducir el riesgode desarrollar dichospade c i m ie nto s
Imagen de laenzima gamma-secretasa hechapor RodrigoAguayo Ortiz
