Retos en la farmacotecnia de los hospitalesü Garantía de calidadü Seguridad en la

manipulación

Jorge HernándezCHU Granada

Retos en la garantía de calidad

• REAL DECRETO 175/2001, de 23 de febrero, por el que se aprueban las normas de correcta elaboración y control de calidad de fórmulas magistrales y preparados oficinales.

• Tecnología de salas blancas (cleanroom).• Acreditación en normas de Correcta Fabricación

de Medicamentos de Uso Humano y Veterinario. (NCF desde 1989) y Fabricación de medicamentos para ensayos clínicos

• Guía de buenas prácticas de preparación de medicamentos en servicios de farmacia hospitalaria. Junio 2014.

REAL DECRETO 175/2001

• Personal • Locales y utillaje• Documentación• Materias primas y material de acondicionamiento• Elaboración y control• Dispensación

Una primera aproximación a las NCF, tiene carácter obligatorio y sigue vigente

No existe normativa para su aplicación en todas las comunidades

Alcance: “oficinas de farmacia y servicios farmacéuticos”

Control de calidad de materias primas

Control de calidad

Tecnología de Salas Blancas

• Mejora la garantía de calidad de los medicamentos preparados

• Supone una carga de trabajo adicional.

Sala limpia (definición ISO 14644-1)

• Habitación en la cual está controlada la concentración de partículas en el aire, y que está construida y es utilizada de manera que se minimice la introducción, generación y retención de partículas dentro de la misma, y en la cual otros parámetros relevantes como temperatura, humedad y presión están controlados según necesidad.

Indumentaria / Comportamiento

Higiene: Maquillaje

• Nº de partículas por aplicación– Barra de labios 1.100.000.000– Colorete 600.000.000– Polvos 270.000.000– Sombra de ojos 82.000.000– Máscara 3.000.000.000– Total 5.100.000.000

Sala de 40 m3 nº total de partículas ≥0,5µ

Clase C < 40.000.000 Clase B < 400.000

Control de contaminación por partículas (ISO 14644-1 y 2)

Control microbiológico del aire (ISO-14698-1 y 2)

Controles volumétricos de biocontaminación de las salas

Análisis de Tendencias

Sala C

Flujo laminarPepsa (A)

Contaminación guantes en flujo laminar

Acreditación en normas de correcta fabricación de

medicamentos (GMPs) y fabricación de medicamentos

para ensayos clínicos

9 capítulos y 20 anexos (1ª ed 1989)

Desarrollo global del proceso de acreditación en NCF

• Propuesta de resolución de denegación de la autorización del EC al investigador / promotor (15 días de plazo) (Orden SCO 256/2007)

• Acuerdo con el promotor para fabricar la medicación del EC– Solicitar al promotor / investigador copia actualizada del proyecto– Solicitud de autorización de fabricación por el S.Farmacia a la AEMPS– Conformidad y aceptación de la dirección del centro– Memoria técnica de fabricación (equivalente a parte de calidad del IMPD,

instalaciones, personal..)• Envío por parte del promotor al área de EC de la AEMPS de la

documentación anterior junto con las subsanaciones que le hayan solicitado en el protocolo del EC, o nueva versión del protocolo aprobada por el CEIC.

• El área de EC de la AEMPS envía la documentación relativa a la fabricación del IMP al área de inspección para verificar cumplimiento de NCF à Solicitud al S.Farmacia de documentación adicional.

• 1ª Acreditación: inspección “in situ” por el cuerpo de inspección la AEMPS.à Redacción del acta de la inspección con las deficiencias detectadas.

– Siguientes acreditaciones normalmente documentales• Envío a la Subdirección General de Inspección y control de las

modificaciones y la documentación adicional requerida …. à Autorización final en su caso (90 días de plazo para su notificación SCO 256/2007).

• La acreditación en NCF (por proyecto) área de inspección à Área de ensayos clínicos à Autorización del EC en su caso à Promotor

Personal• Principio y normas generales:

– Todo el personal deberá conocer sus responsabilidades (por escrito)

– El fabricante debe disponer de un organigrama.• Personal responsable:

– Responsables de producción y calidad (independientes) – Persona cualificada 2001/83/CE, responsable liberación lotes

• Formación en NCF: – A todo el personal incluido el de mantenimiento y limpieza– Formación continuada con evaluación– Programas de formación aprobados en NCF– Debe conservarse un archivo de formación– Debe restringirse el acceso de visitantes y personal no formado

• Higiene:– Debe evitarse el contacto directo entre las manos del operario y el

producto expuesto, y con cualquier parte del equipo que entre en contacto con los productos

Locales (manipulación de polvos)

• La pesada de los materiales de partida debe realizarse normalmente en una sala de pesadas separada y diseñada para este uso.

• En los casos en que se produzca polvo (por ejemplo, durante las operaciones de muestreo, pesada, mezclado, elaboración o acondicionamiento de productos secos), deben tomarse medidas específicas para evitar la contaminación cruzada y facilitar la limpieza

Errores tolerados balanzas clase MI

•Los equipos de medición, pesada, registro y control deben calibrarse y comprobarse a intervalos definidos según métodos adecuados. Debe conservarse un archivo de estas pruebas.•ORDEN de 25 de febrero de 2000, por la que se regula la ejecución del control metrológico reglamentario de los instrumentos de pesaje de funcionamiento no automático en Andalucía.

Equipos

Agua utilizada para limpieza o aclaradoLimpieza/Aclarado de Equipos,

Recipientes, Tapones Tipo de

ProductoCalidad mínima del agua aceptable

Aclarado inicialProdudctosintermedios o

API Agua Potable

Aclarado final API Utilizar la misma calidad de agua que la utilizada en la fabricación del API

Aclarado inicialIncluyendo limpieza “in situ” de equipos, recipientes y tapones, si aplica

Productos farmacéuticos no estériles

Agua Potable

Aclarado finalIncluyendo limpieza “in situ” de equipos, recipientes y tapones, si aplica

Productos farmacéuticos no estériles

Agua Purificada o utilizar la misma calidad de agua que la utilizada en la fabricación del medicamento, si es de mayor calidad que agua purificada

Aclarado inicial ** Incluyendo limpieza “in situ” de equipos, recipientes y tapones, si aplica

Productosestériles

Agua Purificada

Aclarado final *** Incluyendo limpieza “in situ” de equipos, recipientes y tapones, si aplica

Productosestériles no parenterales

Agua Purificada o utilizar la misma calidad de agua que la utilizada en la fabricación del medicamento, si es de mayor calidad que agua purificada

Aclarado final ***Incluyendo limpieza “in situ” de equipos, recipientes y tapones, si aplica

Productosestériles parenterales

Agua para inyección ****

NOTE FOR GUIDANCE ON QUALITY OF WATER FOR PHARMACEUTICAL USE

Agua utilizada para medicamentos no estériles

Medicamentos no estériles Calidad mínima aceptable del agua

Preparaciones Orales Purificada

Soluciones para Nebulización Purificada*

Preparaciones Cutáneas Purificada**

Preparaciones Nasales / óticas Purificada

Preparaciones Rectales/Vaginales Purificada

NOTE FOR GUIDANCE ON QUALITY OF WATER FOR PHARMACEUTICAL USE

Producción

– No deberán realizarse de forma simultánea o consecutiva en la misma sala operaciones con distintos productos salvo que no haya peligro de confusión ni contaminación cruzada.

– En todas las fases de la elaboración, los productos y materiales deberán protegerse de la contaminación microbiana o de otro tipo.

– Durante el trabajo con materiales y productos secos, deberán adoptarse precauciones especiales para evitar la producción y difusión de polvoà materiales muy activos o sensibilizantes.

– El acceso a los locales de producción quedará limitado al personal autorizado.

– En general, deberá evitarse la producción de otros productos distintos a los medicamentos en las zonas y con los equipos destinados a la producción de medicamentos.

Autoinspecciones

• Periódicamente • Cada uno de los aspectos de las NCF• Por persona o empresa

independientes• Deberán registrarse.

Diseñar cuestionarios para verificar cumplimiento de los PNTs

Mejora continua de los PNTs

Liofilización

Control de esterilidad por filtración

Guía de buenas prácticas de preparación de medicamentos en

hospitales (BPP 2014)

• Tiene carácter de recomendación (no es obligatorio acreditarse)

• Es muy exigente, próxima a NCF• Es específica para hospitales• Amplia el RD 175/2001, especialmente en

el campo de las preparaciones estériles

GuíaBPP / Capítulos

• Sistema de calidad Farmacéutico (antes Gestión de la calidad)

• Personal• Locales y equipos• Documentación• Producción • Sistemas automatizados• Control de calidad• Actividades subcontratadas (Fabricación y

análisis por contrato)• Reclamaciones y retirada de productos• Autoinspección

GuíaBPP / Anexos• Anexo 1. Matriz de riesgo para preparaciones estériles. • Anexo 2. Recomendaciones específicas para

preparaciones estériles.• Anexo 3. Matriz de riesgos para preparaciones no

estériles.• Anexo 4. Recomendaciones específicas para

preparaciones no estériles.• Anexo 5. Recomendaciones específicas para la

formación del personal.• Anexo 6. Recomendaciones específicas para

preparaciones estériles en las unidades de enfermería.

¿Qué preparamos?• Preparaciones normalizadas

– Preparaciones para stock– Preparaciones extemporáneas

• Preparaciones urgentes• Fórmulas magistrales

– Formulas magistrales tipificadas• Preparados oficinales

– Normalizada para stock y descrita en el FN

– No precisa prescripción médica• Medicamentos para EC• Otras cosas…

Expediente de información de producto

• Conjunto de documentos que proporcionan la información relativa a una preparación normalizada. Este expediente debe incluir:

– Valor añadido de la preparación– Requisitos de calidad– Evaluación de riesgo– Documentación relativa al material de partida y material de

acondicionamiento – Instrucción de preparación (que ha de incluir los controles de

calidad y la validación del método)– los registros– las indicaciones e instrucciones de uso del producto (incluida

información para el paciente y para el profesional sanitario) – la base bibliográfica.

Documentación

Matriz de riesgo de estériles I

Nº de componentes y de pinchazos en el contenedor final, dispositivos especiales, cálculos, duración de la reconstitución

Matriz de riesgo de estériles II

Matriz de riesgo de estériles III

Sistemas abiertos o cerrados, componentes de partida estériles o no, susceptibilidad de contaminación microbiológica / tiempo de administración, ¿conservantes?

Estabilidad fisicoquímica, posibilidad de almacenamiento en frigorífico, ¿test de esterilidad?

Limpieza• Los agentes de limpieza y desinfección

deben estar libres de contaminación y los utilizados en grado A y B deben ser estériles y deben tener una caducidad definida tras su apertura.

• Periódicamente deben utilizarse productos esporicidas

• Las mopas deben desecharse o esterilizarse después de cada sesión de limpieza.

• El material de limpieza no debe desprender partículas.

Recomendaciones específica para preparaciones estériles. Limpieza

Control de calidad producto terminado(BPP)

• Características organolépticas y aspecto final• Lotes:

– En el caso de preparaciones estériles compuestas por más de 25 unidades/lote y en el caso de preparaciones no estériles en cantidad superior a 25 pacientes/mes de tratamiento se debe llevar a cabo un control de calidad fisicoquímico y microbiológico antes de la aprobación y liberación del producto terminado.

– Deben conservarse muestras de lote de preparados para stock hasta al menos 1 año después de la fecha de caducidad.(=RD 2001) ¿Viable?

Control de calidad

Sólidos oralesBPP

• BPP: Los controles de calidad a realizar para la validación galénica deberán incluir siempre el control de uniformidad de masa del producto final de modo que todas las unidades preparadas se encuentren dentro del margen establecido entre el 90% y 110% del peso medio deseado

• USP 795: accurately performing weighings to ensure that each unit shall be not less than 90% and not more than 110% of the theoretically calculated weight for each unit.

• USP 795 actualà USP 1163

Control de calidad

USP 1163 Quality Assurance in Pharmaceutical Compounding

Control de peso. Cápsulas- Tarar la balanza con una cápsula vacía- Pesar exactamente cada cápsula de una muestra representativa del

lote (por ejemplo, un mínimo del 5% del total de cápsulas o 10 cápsulas individuales, lo que sea menor) y registrar el peso de cada cápsula.

- Calcular el peso teórico del contenido de una cápsula llena- Comparar el contenido real de cada cápsula en la muestra con el

contenido teórico.- Si el peso del contenido de cualquiera de las cápsulas se desvía mas

del 10% del teórico - Revisar la hoja de registro (guía de elaboración) para comprobar que no se ha

omitido ningún paso.- Repetir el proceso con una muestra mayor (10% del total de cápsulas o 20

unidades, lo que sea menor).- Si sigue habiendo al menos una cápsula cuyo peso del contenido es > ±

10 % del teóricoà rechazar el lote- El proceso es similar para otros preparados sólidos

Control de calidad

Control de calidad

5.1.4 Calidad microbiológica de preparados no estériles orales

Límites Acuosas UFC máx/g o ml

No acuosas UFC máx/g o ml

RMAT 200 2000RLMT 20 200E.Coli Ausencia Ausencia

Control de calidad

Resultados muestra /g ó ml inoculamos una cantidad equivalente a:- 0,1g ó ml. Resultado= nº UFC x 10 (nºUFC=0à<10ufc)- 0,05g ó ml. Resultado= nº UFC x 20 (nºUFC=0à<20ufc)

Ensayos de fertilidad del medio e idoneidad

30 CFU de candida albicans + muestra30 CFU de candida albicans + TSB(Ensayo de fertilidad del medio o promoción del crecimiento /control +)

Idoneidad < ±2 veces control positivoFertilidad: <±2 veces valor inóculo

Control de calidad

Ausencia de E.coli

Fertilidad Ensayo de idoneidad

Muestra: NO debe haber crecimiento de E.coli Control de calidad

Fertilidad: <±2 veces valor inóculo Desarrollo abundante. Confirmar identidad

Sistema cerrado (aislador)

Retos en la seguridad en la manipulación de

medicamentos peligrosos: protección del personal y del

medioambiente

Pictogramas del GHS y sus peligros químicos correspondientes

¿Qué recomendaciones seguir?

USP 800 Manipulación de medicamentos peligrosos en instituciones sanitarias

(nuevo capítulo)Publicado 1 feb 2016

En vigor 1 /7/2018

http://www.farmaindustria.es/idc/groups/public/documents/publicaciones/farma_1281.pdf

http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/m7808.pdf

Exposición ocupacional:Pongamos los límites

• 1) Clasificación estándar de los principios activos.

• 2) Definición del nivel de contención y protección.

• 3) Control de la eficacia de las medidas de contención de las instalaciones y de la exposición laboral de los trabajadores.

USP 800

• 1) Lista de principios activos peligrosos (NIOSH)

• 2) Mismo nivel de protección para todos

• 3) Comprobar que existen las medidas de protección adecuadas

Distintos enfoques para abordar del problema

Exposición ocupacional. Pongamos los límites

Clasificación de compuestos por categorías en base a su potencia/toxicidad

Naumann y col., 1996

Mono de trabajo desechable

Utilizar sistemas cerrados en depresión

Respiradores motorizados

Área de trabajo en depresión

¿Sistemas abiertos?

• Las cabinas tipo II B1 y B2 son las más adecuadas en el caso en que deban manipularse principios activos en sistemas abiertos, ya que producen mayor velocidad de aspiración en la cara frontal de la cabina. En cualquier caso, se recomienda que la velocidad de control en el frontal de la cabina sea, como mínimo, de 0,4 m/s. Adicionalmente, este tipo de cabinas, al no recircular el aire aspirado al interior del local de trabajo, contribuyen a crear una depresión en la zona donde se manipulan las sustancias.

¿Qué medicamentos se consideran peligrosos?

• Carcinogenicidad• Teratogenicidad y otros efectos sobre la

reproducción• Toxicidad sobre órganos diana a bajas dosis• Genotoxicidad• ¿Medicamentos nuevos?: Estructura y perfil de

toxicidad similar a otros medicamentos peligrosos ya conocidos

Criterios NIOSH:

USP 800

Grupos de medicamentos peligrosos NIOSH

• Lista 1: Antineoplásicos• Lista 2: No antineoplásicos que reúnen uno

o más criterios de la NIOSH como productos peligrosos.

• Lista 3: Productos que fundamentalmente suponen un riesgo para la reproducción en hombres y mujeres, teratógenos en embarazadas o para mujeres en lactancia.

Las 2 primeras listas incluyen aquellos para los que el fabricante proporciona unas instrucciones de manejo seguro

NTP 798 - Industria farmacéutica: medidas preventivas de la exposición a principios activos (*)

* Instituto nacional de seguridad e higiene en el trabajo

Equipos y locales para medicamentos peligrosos no estériles

Pongamos los límites y NTP 798

• Sistema cerrado (aislador) o CSB clase II mínimo 0,4 m/s solo para cantidades muy pequeñas

• Sala independiente con presión negativa respecto a áreas adyacentes. 7-10 -12 cambios de aire / hora según categoría producto

USP 800

• Cabina de seguridad biológica clase I o cabina de polvos ambas con evacuación al exterior.

• Sala independiente con presión negativa mínima de 0,025 mm de columna de agua y al menos 12 cambios de aire por hora. No es necesario una sala blanca pero la construcción debe ser similar a aquella.

Indumentaria(diferencias)

USP 800

• Gorro y cubrecalzado + Batas reforzadas con polietileno

• Mascarillas n95 o FFP3

Pongamos los límites

• Traje completo• Equipo respirador

individual

GRACIAS