Control de la terapia con anticoagulantes orales...

Control de la terapia con anticoagulantes orales

dirigidos: ¿es realmente necesaria?

Eduardo Arellano Rodrigo

Servicio de Hemoterapia y Hemostasia

El Laboratorio Clínico en la era de los anticoagulantes orales dirigidos

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Hein Heidbuchel et al. Europace 2013;15:625

Farmacología predecible de los anticoagulantes orales dirigidos


Eficacia y seguridad de los anticoagulantes orales dirigidos

http://www.pbs.gov.au/info/industry/listing/elements/pbac-meetings/psd/2012-11/apixaban-eliquis


Situaciones clínicas que requieren un control de la terapia anticoagulante con ACOD

Variables Situaciones

Adherencia o eficacia

del tratamiento

• Valoración del cumplimiento del tratamiento

• Nuevo episodio trombótico bajo tratamiento

Acumulo, sobredosis,

cirugía y sangrado

• Insuficiencia renal aguda

• Intento de autolisis

• Cirugía urgente

• Sangrado Mayor

Pengo V. Thromb Haemost 2011;106:868


Riesgo de sangrado mayor por warfarina vs ACOD

Wallentin et al. Lancet 2010;376:975

Granger et al. N Engl J Med 2011;365:98

Giugliano RP. N Engl J Med 2013; 369:2093


Makris M et al. Br J Haematol 2013;160: 35 Siegal et al. Blood 2014;123:1152

Manejo clínico de la diátesis hemorrágica

• Tiempo desde la última dosis del anticoagulante

• Pruebas cualitativas de cribado: TP, TTPa, TT

• Si patológicas o duda: pruebas cuantitativas (TTd, ecarina, anti-Xa)

• Suspender el tratamiento anticoagulante

• Compresión mecánica

• Acido tranexámico

• Retrasar o suspender

siguiente dosis

Leve Moderada Grave

• Las previas

• Soporte con fluidos

• Diuresis forzada

• Transfusión

• Carbón activado si

ingesta <2 h

• Acido tranexámico ev

• Radiología

intervencionista

• Diálisis si insuficiencia

renal

• Complejo protrombínico

(CP 50 UI/kg)

• CPa (50-75 UI/Kg)

• Antídotos (ensayos):

Idarucizumab o Adexanet


Pruebas de laboratorio para cuantificar el efecto de los ACOD

Fármaco Prueba

Todos • Cromatografía líquida de alta precisión seguida de

espectrometría de masas

Todos • Tromboelastometría

• Generación de trombina

• Estudios de perfusión

Dabigatran • Tiempo de trombina diluido (TTd)

• Tiempo de Ecarina

• Anti-IIa cromogénico

Rivaroxaban • Anti-Xa cromogénico

Apixaban • Anti-Xa cromogénico

Edoxaban • Anti-Xa cromogénico


Uso de la cromatografía líquida de alta precisión seguida espectrometría de masas

Schmitz EMH et al. J Thromb Haemost 2014;12: 1636


RotemR delta (Pentapharm)

Condiciones de la prueba

• exTEM (Factor tisular)

• Solución de calcio específica (6mM)

CT : 0-2 mm

CFT: 2-20 mm

MCF: Máxima firmeza del coagulo

Parámetros de estudio:

Efecto de los ACOD en la tromboelastometría Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

mm

60

40

20

20

40

60

20 40 50 min10 30

CON V4 (DABI)V2 (RIV)

mm

60

40

20

20

40

60

20 40 50 min10 30

CON CON V4 (DABI)V4 (DABI)V2 (RIV)V2 (RIV)

Tromboelastometría tras tratamiento con rivaroxaban o dabigatran

Arellano-Rodrigo et al. Transf Rev Med 2015;29:242


Fluorescence

Reagents RD (PL) or RCL (TF+PL)

Chromogenic substrate

IIa

PPP

Generación de trombina Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

EFECTO DEL TRATAMIENTO CON RIVAROXABAN

CON V1

V2+ aPCC

RIV V2

V2+ rFVIIa

V2+ PCC

0

100

200

300

400

0:00 0:15 0:30 0:45 1:00 1:15 1:30

time (h:min)

Th

rom

bin

(n

M)

Reactivo RCL (TF+Fosfolipidos)

EFECTO DEL TRATAMIENTO CON DABIGATRAN

CON V3

V4+ APCC

DABI V4 V4+ rFVIIa

V4+ PCC

0:00 0:15 0:30 0:45 1:00 1:15 1:30 time (h:min)

0

200

400

600

800

1000

Th

rom

bin

(n

M) Reactivo RCL

(TF+Fosfolipidos)

Fase

Lag

Tiempo al pico Pico de trombina

Efectos de ACOD sobre la generación de trombina Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

600s-1; 10 min

annular chamber

with damaged rabbit aorta

adhesionthrombus

% surface covered by platelets

% surface covered by fibrin

fibrin deposition

0 %

contact

100 %

Subendothelium

peristaltic pump

600s-1; 10 min

annular chamber


adhesionthrombus



fibrin deposition

0 %

contact

100 %

Subendothelium

peristaltic pumpannular chamber


adhesionthrombus



fibrin deposition

0 %

contact

100 %

Subendothelium

adhesionthrombus



fibrin deposition

0 %

contact

100 %

Subendothelium

peristaltic pump

CON

RIV

DABI

Influencia de ACOD en estudios de perfusión

Arellano-Rodrigo et al. Transf Rev Med 2015;29:242


Dabigatran: Tiempo de trombina diluido (TTd)

Trombina (IIa)

Fibrinógeno Fibrina

Plasma problema diluido (1:8-1:20)

+Plasma normal

Douxfils et al. Thromb Haemost 2012;107:985


Dabigatran: TTd y curva de calibración

Stangier et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2012;23:138


Calidad del TTd para dabigatran en diferentes centros

ECAT. Meijer P. Clotting Times 2013;3:38


Tiempo coagulación con ecarina

MeizoTrombina (IIa)

Fibrinógeno Fibrina

Ecarina

FII

Sus. cromogénico

paraNitroanilina 405 nm

Echis carinatus


Efecto de dabigatran en el tiempo de ecarina cromogénico

Douxfils et al. Thromb Haemost 2012;107:985


Hawes et a. J Thromb Haemost 2013; 11: 1493

Cuantificación de dabigatran mediante el tiempo

de ecarina según el autoanalizador


Pollack CV Jr et al. N Engl J Med 2015;373:511

Efecto del antídoto para dabigatran (idaruzimab) en el tiempo

de trombina diluido y de ecarina en pacientes con sangrado mayor


Cuantificación de la actividad anti-IIa para dabigatran

Factor IIa en exceso

Anti-FIIa

(Muestra) IIa residual

S. cromogénico

405 nm

Helin et al. Thromb Res 2015;136:154


Cuantificación de la actividad anti-Xa para los

inhibidores directos del factor Xa

Factor Xa en exceso

Anti-FXa

(Muestra) Xa residual

S. cromogénico

405 nm

Samama et al. J Thromb Thrombolysis 2013;35:140


Rathbun et al. Thromb Res 2015;135:394 & Skeppholm et al. Thromb Res 2015;136:148

Correlación de actividad anti-Xa cromogénica (calibradores específicos)

con la concentración de rivaroxaban o apixaban medida por espectrometría


Calidad de anti-Xa para rivaroxaban en diferentes centros

ECAT. Meijer P. Clotting Times 2013;3:38


Gosselin et al. Ann Pharm 2015;49:777 & Adcock et al. Thromb Res 2015;136:7

Correlación de actividad anti-Xa cromogénica (calibradores para heparina)

con la concentración de rivaroxaban o apixaban medida por espectrometría


Eficacia de edoxaban valorada por actividad anti-Xa

Ruff et al. Lancet 2015;285:2288


Efecto del antídoto para apixaban o rivaroxaban (Adexanet)

en la actividad anti-Xa en sujetos sanos de edad avanzada


El futuro del control de los ACOD converge

en la tecnología point of care

Gurbel et al. J Am Coll Cardiol 2015;65(10_S): doi:10.1016/S0735-1097(15)60366-7


Detección de dabigatran o rivaroxaban mediante un point of care

en muestras de orina basado en un método cromogénico

Dabigatran Rivaroxaban

Harenberg et al. Thromb J 2013;11:15:doi:10.1186/1477-9560-11-15


Fármaco Prueba Utilidad Experiencia de

laboratorio Sensibilidad Reactivos

Dabigatran

Tiempo de

trombina diluido

(ISTH)

Probada: estima las

concentraciones

plasmáticas

Se requiere.

Calibradores y controles

10 ng/mL HYP Hemoclot

DG-Clot DTI

Technoclot DTI

Tiempo de

coagulación con

ecarina

Limitada: pendiente de

estandarización y

validación

Se requiere. Mayor

variabilidad que

requiere calibradores y

controles

15 ng/mL STA-ECT

Tiempo de

ecarina

cromogénico

Probada: estima las

concentraciones

plasmáticas

Se requiere.

Calibradores y controles

10 ng/mL

STA-ECA

Haemosys-ECA-T

Actividad anti-IIa

cromogénica

Limitada: pendiente de

estandarización y

validación

Se requiere. Mayor

variabilidad que

requiere calibradores y

controles

15 ng/mL DTI-Chrom anti-IIa

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Actividad anti-Xa

cromogénica

(ISTH)

Probada: estima las

concentraciones

plasmáticas

Se requiere.

Calibradores y

controles. Sin AT

exógena

10 ng/mL

STA-liquid anti-Xa

DG-Chrom anti-Xa

Tecnochrom anti-Xa

Biophen LRT anti-Xa

Conclusiones

Baglin et al. J Thromb Haemost 2013;11:756, Cuker et al. J Am Coll Cardiol 2014;64:1128,

Favaloro et al. Semin Thromb Hemost 2015;41:208, Douxfils et al. BioMed Res Inter 2015:ID 345138


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