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CONTROVERSIASEN NEFROLOGÍA

Controversiasen nefrología

María Guadalupe Castro MartínezMédico especialista en Medicina Interna. Certificación vigente CMIM.

Jefe de Posgrado, Facultad Mexicana de Medicina Interna,Universidad La Salle. Miembro del Comité Académico de Posgrado

de Medicina Interna, Facultad de Medicina, UNAM.Profesor de Pregrado, Facultad de Medicina, UNAM. Miembro de la SNE.

Expresidente del Colegio Mexicano de Medicina Internay del Consejo de Medicina Interna de México.

Alberto Francisco Rubio GuerraMédico Internista. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina

Interna, A. C. Jefe de Enseñanza e Investigación, Hospital General deTicomán, Servicios de Salud Pública del D. F. Investigador Nacional Nivel I,SNI. Profesor Adjunto al Curso de Especialización en Medicina Interna de la

División de Estudios de Posgrado, Facultad de Medicina, UNAM.Expresidente del Colegio de Medicina Interna de México.

EditorialAlfil

Controversias en nefrología

Todos los derechos reservados por:� 2013 Editorial Alfil, S. A. de C. V.Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael06470 México, D. F.Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57e–mail: [email protected]

ISBN 9�8–607–8283–20–0

Dirección editorial:José Paiz Tejada

Editor:Dr. Jorge Aldrete Velasco

Revisión editorial:Berenice Flores, Irene Paiz

Revisión médica:Dr. Jorge Aldrete Velasco

Ilustración:Alejandro Rentería

Diseño de portada:Arturo Delgado

Impreso por:Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V.Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos03800 México, D. F.Mayo de 2013

Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores.

Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemasterapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha dela publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información pro-porcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cui-dadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cadaagente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizanmedicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alte-ración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y apli-cación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Colaboradores

Dr. José Luis Aguilar PonceDepartamento de Oncología Médica, Subdirección de Medicina Interna, Institu-to Nacional de Cancerología.Capítulo 21

Dr. Jorge Aldrete VelascoMédico Internista colegiado. Director General de Paracelsus.Capítulo 14

Dra. Elvira Graciela Alexanderson RosasMédico Internista, Pabellón 108, Hospital General de México y Hospital “Ánge-les Clínica Londres”. Secretaria del Consejo Mexicano de Medicina Interna. Pro-fesor de Pregrado, Facultad de Medicina, UNAM. Certificación vigente por elConsejo Mexicano de Medicina Interna.Capítulos 30, 33

Dra. Berenice Andrade BravoMedicina Interna. HGR No. 1 “Dr. Carlos MacGregor Sánchez Navarro”, IMSS.Capítulo 25

Dr. Rubén Darío Barba NavarroJefe de Residentes del Curso de Posgrado en Medicina Interna.Capítulo 10

V

VI (Colaboradores)Controversias en nefrología

Dra. Laura Basagoitia GonzálezMédico Nefrólogo.Capítulo 12

Nut. Victoria Eugenia Bolado GarcíaLicenciada en Nutrición, Universidad Veracruzana, Zona Xalapa, Veracruz.Doctora en Farmacia con especialidad en Biología y Patología Perinatales, Uni-versidad San Pablo CEU. Madrid, España.Capítulo 6

Dr. Luis Cabrera MirandaResidente de Cuarto Año de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán,SSDF.Capítulo 8

Dr. Jaime Camacho AguileraMédico Internista con certificación vigente por el Consejo Mexicano de Medi-cina Interna. Colegiado del Colegio de Medicina Interna de México. Jefe de laUnidad 108 de Medicina Interna, Hospital General de México. Profesor de laFacultad de Medicina de la UNAM y de la Universidad Anáhuac.Capítulos 30, 33

Dr. David Arturo Castán FloresUnidad Médica de Alta Especialidad, Centro Médico Nacional de Occidente,Departamento de Cardiología, IMSS.Capítulo 28

Dra. Lizbeth Castellanos de la CruzServicio de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán, SSDF. Certificadapor el Consejo Mexicano de Medicina Interna.Capítulo 18

Dra. María Guadalupe Castro MartínezMédico especialista en Medicina Interna. Certificación vigente CMIM. Jefe dePosgrado, Facultad Mexicana de Medicina Interna, Universidad La Salle. Miem-bro del Comité Académico de Posgrado de Medicina Interna, Facultad de Medi-cina, UNAM. Profesor de Pregrado, Facultad de Medicina, UNAM. Miembro dela SNE. Expresidente del Colegio Mexicano de Medicina Interna y del Consejode Medicina Interna de México.Capítulo 37

Dr. David Castro SernaInternista, Servicio de Medicina Interna del Hospital General de Ticomán, SSDF.Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.Capítulo 8

VIIColaboradores

Dr. José Mauricio Cedillo FernándezResidente del Curso de Posgrado de Medicina Interna de la Universidad “La Sa-lle” con sede en el Hospital “Ángeles del Pedregal”.Capítulo 31

Dra. Eliana Cejudo CarranzaMédico Internista con certificación vigente por el CMMI. Medicina Interna,Hospital de Gíneco–Obstetricia “San Ángel”, IMSS. Hospital “Ángeles delPedregal”.Capítulo 29

Dr. Rogelio Chavira HernándezServicio de Endocrinología, Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcal-de”.Capítulo 37

Dr. José Ángel Cigarroa LópezMédico especialista en Cardiología. Certificación vigente por el Consejo Mexi-cano de Cardiología. Jefe de Servicio, Clínica de Trasplantes, UMAE Hospitalde Cardiología, CMN “Siglo XXI”, IMSS. Profesor de Posgrado de la especiali-dad de Cardiología, Facultad de Medicina, UNAM.Capítulo 28

Dra. Beatriz Cortés CarmonaDermatóloga, Hospital General de Ticomán, SSDF.Capítulo 16

Dra. Norma Angélica Díaz GarcíaEspecialista en Medicina Interna y Geriatría. Certificada por el Consejo Mexica-no de Medicina Interna. Servicio de Medicina Interna del Hospital General Tlá-huac “Dra. Matilde Petra Montoya Lafragua”, SSDF.Capítulo 9

Dr. Enrique Juan Díaz GreeneProfesor Titular del Curso de Posgrado de Medicina Interna de la Universidad“La Salle” con sede en el Hospital “Ángeles del Pedregal”.Capítulo 31

Dra. Ruth Sarminé Domínguez NariniánEspecialista en Medicina Familiar, Hospital General de Ticomán, SSDF. Profe-sor de Medicina General 1, Facultad de Medicina, UNAM.Capítulo 11

Dra. Verónica Durán GómezMédico Internista y Geriatra, Hospital General de Zona # 27, IMSS. Certificadapor el Consejo Mexicano de Medicina Interna.Capítulo 35

VIII (Colaboradores)Controversias en nefrología

Dra. Montserrat Berenice Durán SalgadoResidente de Cuarto Año de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán,SSDF.Capítulo 32

Dr. César Iván Elizalde BarreraMédico Internista, Hospital General de Ticomán, SSDF, y Hospital General deZona # 30, IMSS. Profesor Asociado del Curso de Especialización en MedicinaInterna, UNAM. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.Capítulo 13

Dra. Rossmery Espinosa MéndezDepartamento de Posgrado, Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Sa-lle.Capítulo 38

Dr. Antonio Fernández ValiñasMédico Internista Colegiado.Capítulo 14

Dra. Nallely Haydee Flores LealMédico Internista, Hospital General “Balbuena”, SSDF. Hospital General “Zara-goza”, ISSSTE. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.Capítulo 27

Dr. Miguel Alejandro Galindo CamposResidente del Curso de Posgrado de Medicina Interna de la Universidad “La Sa-lle” con sede en el Hospital “Ángeles del Pedregal”.Capítulo 31

Dra. Sara Georgina García CasalServicio de Endocrinología, Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcal-de”.Capítulo 37

Dr. Jorge Óscar García MéndezDepartamento de Posgrado y Educación Médica Continua, Instituto Nacional deCancerología.Capítulo 21

Dr. Sergio A. Godínez GutiérrezDivisión de Medicina, Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”.Capítulo 37

Dr. Jesús Guerrero GonzálezServicio de Medicina Interna, Hospital General “Iztapalapa”, SSDF. Profesor delCICS IPN. Asesor Clínico, UAM Xochimilco. Profesor Asociado al Curso de Es-

IXColaboradores

pecialización de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán, SSDF. Certifi-cado y recertificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.Capítulo 26

Dr. Saúl Huerta RamírezMedicina Interna, Hospital General de Ticomán, SSDF. Profesor de Cuarto Añode Medicina, Universidad “Justo Sierra”. Certificado por el Consejo Mexicanode Medicina Interna.Capítulo 15

Dra. Dalila Huerta VargasServicio de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán, SSDF. Certificadapor el Consejo Mexicano de Medicina Interna.Capítulo 18

Dra. María Gabriela Liceaga CraviottoJefe de Servicio de Medicina Interna, HGR No. 1 “Dr. Carlos MacGregor Sán-chez Navarro”, IMSS. Profesor de la Residencia de Medicina Interna, sede HGRNo. 1 “Dr. Carlos MacGregor Sánchez Navarro”, UNAM.Capítulo 25

Dr. José Juan Lozano NuevoDoctor en Ciencias y Médico Internista. Certificado por el Consejo Mexicano deMedicina Interna. Servicio de Medicina Interna del Hospital General de Tico-mán, SSDF. Profesor Titular del Curso de Especialización en Medicina Interna,División de Estudios de Posgrado, UNAM.Capítulo 27

Dr. Manuel Martínez MartínezResidente de 4ª Año de Medicina Interna, HGR Nº 1 “Dr. Carlos MacGregor Sán-chez Navarro”, IMSS.Capítulo 7

Dr. Eduardo Medina GarcíaMédico Internista, Hospital General de Ticomán, SSDF. Médico de Hemodiálisisen el Hospital General Regional Nº 72, IMSS. Certificado por el Consejo Mexi-cano de Medicina Interna.Capítulo 1

Dr. Sergio Alberto Mendoza ÁlvarezMédico Internista Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.Servicio de Medicina Interna, Hospital de Especialidades, Centro Médico “LaRaza”, IMSS.Capítulo 17

X (Colaboradores)Controversias en nefrología

Dr Antonio Molina CoronaMédico especialista en Medicina Interna. Certificado por el CMMI. Médico Ads-crito al Servicio de Medicina Interna, Hospital General Nº 20, Tijuana. Profesorde la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Baja California y dela Escuela de Medicina, Universidad Xochicalco, Tijuana, Baja California.Capítulo 22

Dra. Herlinda Morales LópezAlgóloga, Paliativista y Tanatóloga, Hospital General de Ticomán, SSDF. Profe-sora Adjunta al Curso de Especialización en Anestesiología, División de Estu-dios de Posgrado, UNAM.Capítulo 36

Dra. Verónica OchoaCapítulo 20

Dr. Luis Javier Pale TorresMédico Internista, Hospital General de Zona # 1 “Carlos MacGregor SánchezNavarro”, IMSS. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.Capítulo 5

Dr. Rodolfo Palencia DíazMedico especialista en Medicina Interna con certificación vigente por el CMMI,Médico de Base adscrito a Medicina Interna, Hospital de Especialidades, CentroMédico de Occidente, IMSS.Capítulo 24

Dr. Rodolfo de Jesús Palencia VizcarraMiembro fundador del Colegio Jaliscience de Medicina Interna. Médico Inter-nista con certificación vigente, CMMI. Exsecretario del CMIM.Capítulo 24

Dra. Angélica Paniagua PérezMédico de Medicina Interna, Hospital General de Zona # 58, IMSS. Certificadapor el Consejo Mexicano de Medicina Interna.Capítulo 15

Dra. María José Pardinas LlergoResidente del Curso de Posgrado de Medicina Interna de la Universidad “La Sa-lle” con sede en el Hospital “Ángeles del Pedregal”.Capítulo 31

Dr. Carlos Lenin Pliego ReyesMedico Internista Inmunoalergólogo Clínico, Hospital Regional “Lic. AdolfoLópez Mateos”, ISSSTE.Capítulo 10

XIColaboradores

Dr. Sajit Ramírez CarretoMédico Internista y Nefrólogo, Hospital “Enrique Cabrera”, SSDF, y HospitalGeneral de México. Certificado por los Consejos de Medicina Interna y Nefrolo-gía.Capítulo 19

Dra. Fabiola Reyes MartínezMédico Internista con certificación vigente por el Consejo Mexicano de Medi-cina Interna. Hospital Regional de Alta Especialidad de Oaxaca (HRAEO).Capítulos 30, 33

Dr. Nicolás Roberto Robles Pérez–MonteolivaCátedra de Riesgo Cardiovascular, Universidad de Salamanca, España.Capítulo 34

Dra. Alejandra Rodríguez HernándezResidente de Cuarto Año de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán.SSDF.Capítulo 4

Dra. Leticia Rodríguez LópezServicio de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán, SSDF. Profesora deMedicina General 1, Facultad de Medicina, UNAM. Certificada por el ConsejoMexicano de Medicina Interna.Capítulo 2

Dr. Federico Leopoldo Rodríguez WeberMédico Internista. Profesor Titular de Introducción a la Clínica. Profesor Adjun-to del Curso de Residencia en Medicina Interna, Hospital “Ángeles del Pedre-gal”. Miembro de la Academia Nacional de Educación Médica.Capítulo 23

Dr. en C. Alberto Francisco Rubio GuerraMédico Internista. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.Jefe de Enseñanza e Investigación, Hospital General de Ticomán, SSDF. Investi-gador Nacional Nivel I, SNI. Profesor Adjunto al Curso de Especialización enMedicina Interna de la División de Estudios de Posgrado, Facultad de Medicina,UNAM. Expresidente del Colegio de Medicina Interna de México.Capítulos 3, 32

Dra. Sahira Salinas RuizEspecialista en Medicina del Enfermo en Estado Crítico, UMAE HGO Nº 4 “LuisCastelazo Ayala”, IMSS, México, D. F.Capítulo 29

XII (Colaboradores)Controversias en nefrología

Dr. Marco Antonio Sanmartín UribeCirujano de Trasplante.Capítulo 12

Dr. Alfredo Israel Servín CaamañoMédico especialista en Medicina Interna. Certificación vigente por el CMMI.Médico de Base Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital General deMéxico, SS.Capítulos 30, 33

Dr. Mario Solares SánchezDepartamento de Urología, Instituto Nacional de Cancerología.Capítulo 21

Dra. Carolina Torres AnguianoServicio de Endocrinología, Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcal-de”.Capítulo 37

Dr. Germán Vargas AyalaMédico Internista certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Jefedel Servicio de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán, SSDF. Profesorde Pregrado en la Facultad de Medicina, UNAM. Miembro del Mexican GroupResearch in Internal Medicine. Investigador Nivel I, SNI, por el CONACYT.Capítulo 4

Dr. Felipe Vázquez EstupiñánMédico especialista en Psiquiatría. Médico de Base adscrito al Servicio de Psi-quiatría, Hospital de Especialidades, CMN “Siglo XXI”, IMSS. Profesor de Pos-grado, especialidad de Psiquitría, Facultad de Medicina, UNAM.Capítulo 38

Contenido

Prólogo XVII. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alberto Francisco Rubio Guerra

1. Valoración integral del paciente nefrópata 1. . . . . . . . . . . . . . . Eduardo Medina García

2. Nefropatía diabética 13. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leticia Rodríguez López

3. Nefropatía hipertensiva 31. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alberto Francisco Rubio Guerra

4. Lipotoxicidad renal y obesidad 39. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Germán Vargas Ayala, Alejandra Rodríguez Hernández

5. Disfunción endotelial, inflamación y daño renal 55. . . . . . . . . . Luis Javier Pale Torres

6. Nutrición en el paciente renal 63. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Victoria Eugenia Bolado García

7. Anemia en la insuficiencia renal crónica 81. . . . . . . . . . . . . . . . Manuel Martínez Martínez

8. Hipertensión arterial en pacientes con insuficiencia renalcrónica 91. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . David Castro Serna, Luis Cabrera Miranda

9. Insuficiencia renal en el adulto mayor 115. . . . . . . . . . . . . . . . . . Norma Angélica Díaz García

XIII

XIV (Contenido)Controversias en nefrología

10. Glomerulopatías autoinmunitarias 129. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rubén Darío Barba Navarro, Carlos Lenin Pliego Reyes

11. Pielonefritis 143. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ruth Sarminé Domínguez Narinián

12. A quién se le administran esteroides, cómo y cuándo 151. . . . . . Marco Antonio Sanmartín Uribe, Laura Basagoitia González

13. Síndrome hemolítico urémico 159. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . César Iván Elizalde Barrera

14. Controversias en enfermedad por depósitos renales 189. . . . . . . Jorge Aldrete Velasco, Antonio Fernández Valiñas

15. Insuficiencia renal aguda 203. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Saúl Huerta Ramírez, Angélica Paniagua Pérez

16. Alteraciones cutáneas en pacientes con insuficiencia renalcrónica 213. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Beatriz Cortés Carmona

17. Evaluación y manejo de las alteraciones del metabolismoóseo–mineral en pacientes con enfermedad renal crónica 233. . Sergio Alberto Mendoza Álvarez

18. Equilibrio ácido–base 251. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lizbeth Castellanos de la Cruz, Dalila Huerta Vargas

19. Nefropatía intersticial 267. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sajit Ramírez Carreto

20. Síndrome urémico 287. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Verónica Ochoa

21. Cáncer renal 301. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jorge Óscar García Méndez, José Luis Aguilar Ponce,

Mario Solares Sánchez

22. Nefropatía en pacientes con infección por virus deinmunodeficiencia humana 317. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antonio Molina Corona

23. Manejo del paciente con hematuria 329. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Federico Leopoldo Rodríguez Weber

24. Glomerulopatías 339. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rodolfo de Jesús Palencia Vizcarra, Rodolfo Palencia Díaz

25. Controversias en síndrome nefrótico 353. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . María Gabriela Liceaga Craviotto, Berenice Andrade Bravo

26. Acidosis tubular renal 367. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jesús Guerrero González

XVContenido

27. Síndrome hepatorrenal 371. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nallely Haydee Flores Leal, José Juan Lozano Nuevo

28. Síndrome cardiorrenal 389. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . José Ángel Cigarroa López, David Arturo Castán Flores

29. Insuficiencia renal crónica y embarazo 421. . . . . . . . . . . . . . . . . . Eliana Cejudo Carranza, Sahira Salinas Ruiz

30. Nefropatía por inmunoglobulina A 431. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alfredo Israel Servín Caamaño,

Elvira Graciela Alexanderson Rosas,Fabiola Reyes Martínez, Jaime Camacho Aguilera

31. Nefrolitiasis 449. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Enrique Juan Díaz Greene, José Mauricio Cedillo Fernández,

Miguel Alejandro Galindo Campos,María José Pardinas Llergo

32. Utilidad de los inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina en el tratamiento de la enfermedad renalcrónica 459. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alberto Francisco Rubio Guerra,

Montserrat Berenice Durán Salgado

33. Enfermedad renal poliquística autosómica dominante 481. . . . . Elvira Graciela Alexanderson Rosas,

Alfredo Israel Servín Caamaño, Fabiola Reyes Martínez,Jaime Camacho Aguilera

34. Preservación de la función renal residual en la enfermedadrenal crónica 501. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nicolás Roberto Robles Pérez–Monteoliva

35. Terapia de la función renal de reemplazo en pacientesancianos 519. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Verónica Durán Gómez

36. La tanatología y el paciente con enfermedad renal 531. . . . . . . . Herlinda Morales López

37. Hiperparatiroidismo en el paciente con enfermedad renalterminal 545. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sergio A. Godínez Gutiérrez,

María Guadalupe Castro Martínez,Carolina Torres Anguiano, Sara Georgina García Casal,Rogelio Chavira Hernández

XVI (Contenido)Controversias en nefrología

38. La enfermedad renal crónica y los trastornospsiquiátricos 561. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Felipe Vázquez Estupiñán, Rossmery Espinosa Méndez

Índice alfabético 573. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

PrólogoAlberto Francisco Rubio Guerra

Los padecimientos renales son una causa importante de consulta en las institucio-nes de salud, donde el internista suele ser el especialista que realiza el estudio ymanejo —por lo menos inicialmente, pero habitualmente durante todo el proce-so— de los pacientes con enfermedades renales, las cuales frecuentemente sonel resultado de enfermedades crónicas que provocan pérdida de la función renal,como es el caso de la diabetes mellitus y la hipertensión arterial; esto tambiénrequiere de la intervención del internista.

Como consecuencia de la necesidad de actualización que los internistas tienenen el área, y del compromiso de estos especialistas de brindar una atención médi-ca de calidad a la sociedad, los editores ponen a disposición de la comunidad mé-dica este volumen de Controversias en nefrología, escrito por un grupo de desta-cados especialistas, expertos cada uno de ellos en los temas que desarrollaron,esperando que atienda exitosamente las necesidades de conocimiento en los te-mas desarrollados para una mejor atención a nuestros pacientes.

Los temas revisados incluyen la fisiopatología de las distintas nefropatías,cómo realizar la evaluación de estos pacientes, el manejo integral de los enfermosde acuerdo a los distintos padecimientos y la prevención del daño renal; aunquela obra va dirigida al médico internista, la forma en que fueron abordados los te-mas permite que sea de utilidad también para profesionistas de otras especialida-des y para el médico general que se enfrenta al manejo del enfermo nefrópata.

Reconocemos a los autores de los distintos capítulos su invaluable participa-ción, sin la cual este texto no llegaría a manos de los lectores.

XVII

XVIII (Prólogo)Controversias en nefrología

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1Valoración integral del

paciente nefrópataEduardo Medina García

El paciente con enfermedad renal es un paciente que puede presentarse con unenorme abanico de posibilidades clínicas que hace en muchas ocasiones obviala enfermedad y en otras puede esconder el diagnóstico, de manera que el clínicorequiere el apoyo de múltiples herramientas diagnósticas para descubrir la etiolo-gía renal del padecimiento del paciente.1

Clínicamente el paciente con enfermedad renal puede ser un paciente asinto-mático, sin antecedentes de importancia que sugieran la posibilidad de enferme-dad renal y que sea descubierto como enfermo renal en una revisión de rutina.Puede ser un paciente añoso con antecedentes de sobra, como diabetes mellitus,hipertensión arterial, ingesta intensa de antiinflamatorios no esteroideos, etc.,que expliquen desde su interrogatorio la sintomatología en el contexto de un en-fermo renal. Y también puede ser un paciente neonato o un joven por lo demássano.1 El paciente puede tener historial de enfermedades renales en su familia,incluso con patrones de herencia mendelianos bien definidos (caso, por ejemplo,de la enfermedad poliquística renal y su más frecuente patrón de herencia autosó-mico dominante), o puede no tener antecedentes familiares con la misma enfer-medad referida (mutaciones de novo).2

Dentro de la sintomatología más frecuente el paciente con enfermedad renalpuede presentarse con edema distal, con hematuria, con dolor en flanco o en elextremo, en anasarca, en falla cardiaca por sobrecarga hídrica o con acidosis me-tabólica. Puede presentarse con síndromes clínicos muy característicos bien defi-nidos, como por ejemplo el síndrome nefrótico, o con un síntoma aislado inespe-cífico (anemia).

1

2 (Capítulo 1)Controversias en nefrología

Dicha heterogeneidad de la presentación clínica de la enfermedad renal hacenecesaria en muchas ocasiones la realización de múltiples estudios de laborato-rio, que van desde la biometría hemática completa y química sanguínea completahasta electrólitos séricos, perfil de lípidos, EGO, estudios inmunitarios, marca-dores tumorales, etc., todo lo anterior, de acuerdo a la presentación clínica y a losprotocolos diagnósticos de cada una de las enfermedades, con el fin de encontrartanto causas como efectos de la enfermedad renal.1

A continuación se hace un breve resumen de los estudios específicos más im-portantes realizados en los pacientes con enfermedad renal; tanto estos estudioscomo estudios generales serán abordados también de manera específica en cadauno de los padecimientos.

FILTRACIÓN GLOMERULAR

Equivale a la filtración de plasma de la suma de todas las nefronas, y es de 125mL/min normalmente en un paciente de 1.75 m2 y, aunque con una variabilidadentre individuos, da una idea bastante clara de la afección renal. Debe ser cuanti-ficada en todo individuo bajo estudio nefrológico.

Se debe decidir entre cuantificar y estimar. La forma de cuantificar es median-te el aclaramiento urinario de un soluto ideal que se filtre a nivel glomerular, queno se reabsorba a nivel tubular y tampoco se secrete a dicho nivel. Dicho solutoexógeno ideal es la inulina; sin embargo, esta sustancia es escasa, cara y su utili-zación implica infusión continua, cateterización vesical y múltiples muestrassanguíneas, lo que hace poco práctica su utilización. Aunque existen otras sustan-cias que se han utilizado para cuantificar la filtración glomerular que son menosincómodas o más prácticas, todas ellas tienen inconvenientes que las hacen pocoutilizadas en la práctica clínica.3–5

Por lo anterior, en la práctica clínica se ha optado por la utilización de la creati-nina como soluto para estimar o cuantificar el filtrado glomerular. La creatininaes un derivado del metabolismo en el músculo esquelético y del consumo de car-ne en la dieta, y aunque se filtra libremente a través del glomérulo y no es reabsor-bida, sí es secretada a nivel tubular, siendo el porcentaje eliminado mediante esteproceso de entre 10 y 40% del total de la creatinina eliminada. Por lo anterior, larelación entre la depuración de creatinina y el filtrado glomerular no tiene unarelación directa.3,5

Para la cuantificación de la depuración de creatinina se solicita al paciente lacolección de la orina de 24 h, y el día que se procesa la muestra se obtiene unamuestra de sangre para la medición de la concentración de creatinina sérica. Aun-que el cálculo de la depuración de creatinina lleva implícito un error de 10 a 20%

3Valoración integral del paciente nefrópata

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aproximadamente en la estimación del filtrado glomerular producto de la creati-nina secretada a nivel tubular, este error se ha balanceado históricamente con elerror opuesto en la misma magnitud obtenido con el método de picrato alcalinoutilizado para la cuantificación de la creatinina; entonces, la forma universal paramedir el aclaramiento urinario es utilizada con la depuración de creatinina: GFR= (UCr x V) / SCr, donde GFR es el filtrado glomerular, UCr es la concentraciónde creatinina urinaria, V el volumen urinario y SCr es la creatinina plasmática.Los inconvenientes de la cuantificación de la depuración de creatinina derivanpor un lado de la colección de la muestra, que depende totalmente del pacienteen el caso de que éste sea manejado de manera ambulatoria; obviamente, existeuna subestimación del filtrado glomerular con una colección incompleta de laorina y una sobreestimación con una colección mayor de 24 h, mientras que, porotro lado, hay pacientes en quienes el porcentaje de secreción tubular de creatini-na es mucho mayor que la cantidad que puede ser amortiguada por el error opues-to del método de medición, lo que puede sobreestimar de manera considerableel filtrado glomerular.5

La estimación del filtrado glomerular es un método que permite de un modomás práctico calcular el filtrado glomerular, al igual que en la cuantificación demanera indirecta. La fórmula más conocida, y dado lo práctico de su cálculo tam-bién la más utilizada históricamente, es la de Cockcroft–Gault: FG = 140 – edad(años) x peso (kg) / creatinina sérica (mg/dL) x 72; el resultado se multiplica por0.85 en las mujeres, en el entendido del menor porcentaje muscular. Esta fórmulaparte del principio de que la filtración glomerular disminuye con la edad y quela producción de creatinina aumenta con la edad. Tiene el inconveniente de noconsiderar la superficie corporal (su consideración aumenta la precisión) y, porotro lado, fue desarrollada en un tiempo en que la obesidad no era el problemaepidémico que es ahora, lo que pudiera sobreestimar el filtrado glomerular, yaque el paciente obeso tiene mayor peso pero menor porcentaje muscular.6

Otra fórmula ya universalmente utilizada y surgida del estudio Modificaciónde la Dieta en la Enfermedad Renal, al que debe su nombre, es la fórmula MDRD;aunque poco práctica para su cálculo manual, en la actualidad su uso es facilitadomediante hojas de cálculo o calculadoras en línea. Dicha fórmula, al igual que laCockcroft–Gault, no considera la superficie corporal. La fórmula principal surgi-da de este estudio es la siguiente: GFR (expresada en mL/min/1.73 m2) = 170 x[creatinina en plasma]–0.999 x [edad]–0.176 x [0.762 si la paciente es mujer] x [1.180si el paciente es de raza negra] x [BUN]–0.170 x [albumina]+0.318, y también, al igualque la fórmula de Cockcroft–Gault, es menos precisa cuando la filtración glome-rular es cercana a la normal. En caso de que efectivamente el paciente a valorartenga un filtrado glomerular alto se sugiere una fórmula más recientemente desa-rrollada y con más precisión para este nivel de función renal, la fórmula CKD–EPI. Esta fórmula, desarrollada a partir de 10 grandes estudios que tomaron como


estándar la filtración glomerular medida con iotalamato al ser comparada conMDRD, fue superior en la determinación del filtrado glomerular en el grupo depacientes con menor filtrado glomerular. Al igual que el MDRD, su uso es com-plejo, pero ya existen hojas de cálculo para su medición automática.7

Por último, se han propuesto alternativas a la utilización de la creatinina comomodelo para la medición del filtrado glomerular; una de las sustancias endógenasmás aceptadas es la cistatina C, sustancia que pertenece a una gran familia de sus-tancias de inhibidores de proteasas de cisteína. Esta sustancia, de bajo peso mole-cular, se filtra libremente a través del glomérulo, no se secreta y no se reabsorbe,aunque tiene el inconveniente que se metaboliza parcialmente en el túbulo renal;esto último impide que sea utilizada directamente como una sustancia para esti-mar el aclaramiento renal; sin embargo, los niveles de cistatina C han sido utiliza-dos con mucha frecuencia en estudios que han propuesto ecuaciones para estimarel filtrado glomerular, aunque teóricamente se ha propuesto que esta sustanciapodría ser un buen marcador en subgrupos de pacientes con una baja producciónde creatinina (niños, trasplantados renales, cirróticos, etc.); los estudios realiza-dos con el fin de exponer esto han sido contradictorios en sus resultados. Por loanterior, la utilización de ecuaciones basadas en cistatina C plasmática aún no hansido validados.7,8

EXAMEN GENERAL DE ORINA

Conocido como la biopsia renal de los pobres, el EGO es un estudio no invasivoque permite conocer una muy variada información acerca de la etiología de la en-fermedad renal.

La muestra debe procesarse entre 30 y 60 minutos posteriores a la obtención,posteriormente se centrifuga a 3 000 revoluciones por minuto por cinco minutosy el sobrenadante debe analizarse.9

El reporte del estudio debe incluir los siguientes parámetros:

Urianálisis

� Color: variando desde el color prácticamente transparente hasta un amari-llo marrón, dependerá sobre todo de lo concentrado de la orina. Dicha colo-ración puede tener variantes anormales, como ser una orina roja o café;dichas variantes se pueden deber sobre todo a hematuria, en cuyo caso lacoloración roja se observará sólo en el sedimento y no en el sobrenadante;en el caso de que el sedimento sea normal y el sobrenadante rojo, lo más


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probable es que sea hemoglobinuria la causa de la coloración anormal.Otras causas de orina roja pueden ser la ingestión de alimentos como la re-molacha, medicamentos como la fenazopiridina, colorantes artificiales delos alimentos o la hidroxicobalamina. En caso de que la ingesta de remola-cha sea la causa de orina roja ésta es debida a la excreción de betanina, loque ocurre en 14% de los individuos, y aparentemente es debida a la absor-ción incrementada de dicha sustancia. Aunque es muy raro, puede darse elcaso de que la orina tenga otros colores como blanco, que puede ser conse-cuencia de leucocituria importante, cristales de fosfato, cilindruria o la ad-ministración de propofol; orina verde por administración de azul de metile-no, amitriptilina o propofol; orina negra por hemoglobinuria, ocronosis (lomás frecuente en el contexto de alcaptonuria) y por último orina morada enpacientes con sonda urinaria y bacteriuria.9

� Hematuria y leucocituria: la realización mediante tira reactiva permite eldiagnóstico de eritrocituria en cantidades incluso de 1 a 2 por campo de altaresolución, aunque con mayores casos falsos positivos que cuando se obser-va el sedimento urinario; sin embargo, los falsos negativos son muy raros.La tira reactiva puede detectar esterasa y nitritos leucocitarios; si bien estono es suficiente para hacer el diagnóstico de infección de las vías urinarias,tiene especial valor ante la presencia de leucocituria sin infección (piuriaestéril), que podría significar nefritis intersticial, tuberculosis renal o nefro-litiasis.9

� Proteinuria: la proteinuria reportada por las tiras reactivas es albuminuria,altamente específica pero poco sensible, ya que detecta sólo cifras de pro-teinuria de 300 a 500 mg/dL, no detecta otras proteínas como inmunoglobu-linas de cadenas ligeras y es factible que ante una orina muy concentradasugiera una proteinuria muy intensa de manera falsa, caso contrario con unaorina muy diluida. Dada la importancia de la microalbuminuria, el reportenegativo de proteínas por este método no deberá ser definitivo en el contex-to de un paciente, por ejemplo, con diabetes mellitus, que en caso de albu-minuria exige un manejo mucho más intensivo de este aspecto y el riesgocardiovascular en general. Puede haber falsos positivos en caso de adminis-tración de medios de contraste yodados. La prueba previa puede enrique-cerse con otra prueba semicuantitativa, que es la prueba del ácido sulfosali-cílico, prueba que permite la detección de todas las proteínas en general, útilespecialmente cuando esta prueba es altamente positiva y la tira reactiva esnegativa, lo que indicará una proteinuria a causa de otro tipo de proteínasdiferentes a la albúmina, habitualmente inmunoglobulinas de cadenas lige-ras. Finalmente, la proteinuria determinada de manera cuantitativa puederealizarse con la orina de 24 horas, que implica sólo la adecuada explicaciónpara que el paciente colecte efectivamente la orina de 24 h, siendo la inade-


cuada colección la más frecuente causa de sobreestimaciones o subestima-ciones.9

� pH urinario: es especialmente útil en el contexto de acidosis metabólicaen estudio, ya que un pH menor de 5 pudiera reflejar la presencia de unaacidosis tubular renal. En el contexto de una infección de las vías urinariasun pH elevado puede sugerir el germen, ya que los productores de ureasa,como el Proteus mirabilis, elevan el pH incluso por encima de 7.5.9

� Osmolaridad urinaria: permite sobre todo evaluar la respuesta renal anteel estímulo hiperosmolar o hipoosmolar sérico, clínicamente útil en el con-texto de un paciente con hipernatremia o hiponatremia.

� Gravedad específica: a falta de un osmómetro se puede recurrir a esta me-dición, que es el peso de la solución en relación con el peso de un volumenigual de agua destilada. Habitualmente entre 1.010 y 1.020, un incrementode ésta de manera indirecta sugiere un aumento en la osmolaridad urinaria(orina concentrada), mientras que una disminución sugiere una orina di-luida.

� Glucosuria: la filtración de glucosa en el contexto de hiperglucemia y sinun defecto renal intrínseco ocurre cuando los niveles de glucosa excedenlos 180 mg/dL; por otro lado, puede ocurrir glucosuria en relación a otrosdefectos proximales, como aminoaciduria, acidosis tubular renal, hipofos-fatemia e hipouricemia. Esta entidad es llamada síndrome de Fanconi, ypuede ocurrir como un defecto primario o asociado a una amplia variedadde desórdenes (por ejemplo en el mieloma múltiple).9

Sedimento urinario

El análisis del sedimento urinario debe ser precedido por la misma técnica de ob-tención y procesamiento de la muestra descrito previamente. Los principales da-tos reportados en este estudio son los siguientes:

� Cristaluria: habitualmente de poca importancia para fines diagnósticos,tiene importantes excepciones, por ejemplo la presencia de cistina (en lasospecha de cistinuria) o de cristales de fosfato de magnesio y amonio; estoúltimo, en caso de infecciones de vías urinarias recurrentes o de litiasis,hace el diagnóstico de cristales de estuvita.

� Bacteriuria: habitualmente es secundaria a contaminación de la muestra,en el contexto de una bacteriuria asintomática; la mayoría de los casos norequieren manejo específico.

� Células: se refiere a la presencia de glóbulos rojos, glóbulos blancos, célu-las epiteliales y de forma más rara incluso células tumorales. En el primer


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caso la hematuria puede ser transitoria o persistente; el contexto clínico esimportante, ya que una hematuria transitoria en un individuo joven es habi-tualmente carente de importancia, mientras que en un paciente mayor de 50años de edad sugiere malignidad. La hematuria persistente siempre debe serevaluada, haciéndose la diferenciación de si dicho sangrado es glomerularo extraglomerular, y es de importancia para dicha diferenciación la presen-cia de cilindros eritrocitarios, proteinuria y células rojas dismórficas (prin-cipalmente acantocituria). La piuria ocurre en la mayoría de las veces se-cundaria a una infección de las vías urinarias; en caso de una piuria estérilhay que considerar como causa la tuberculosis renal. En caso de eosinofilu-ria, ésta puede observarse en una nefritis intersticial aguda.9

� Cilindros: son elementos formados en esencia por una matriz producto deproteínas de Tamm–Horsfall y que, dependiendo de los elementos que pre-dominan en su formación, puede sugerir diagnósticos. Estos cilindros de-ben su nombre a la forma que adquieren, ya que se forman en los túbulosrenales adquiriendo su forma. Se pueden dividir en hialinos, cuya presenciano suele ser indicativa de enfermedad y ocurre en la presencia de una orinamuy concentrada; eritrocitarios, que sugieren glomerulonefritis o vasculi-tis; leucocitarios, frecuentemente asociados a enfermedad túbulo–intersti-cial o pielonefritis aguda; epiteliales, sugerentes de necrosis tubular aguday/o glomerulonefritis aguda; cilindros grasos, con frecuencia observadosen el síndrome nefrótico; granulares, observados en numerosas alteracionesy que representan degeneración celular; serosos, que suelen representar unaetapa avanzada de enfermedad renal y cuya formación está asociada con tú-bulos con muy poco flujo; cilindros amplios, que, como su nombre lo indi-ca, suelen ser más amplios que el resto de los cilindros y su apariencia sueleser granular o grasa; también se asocian con una falla renal avanzada y de-notan un muy bajo flujo de los túbulos implicados.9

Estudios de gabinete en la enfermedad renal

Permiten diagnosticar alteraciones estructurales de riñones o vías urinarias quese relacionan directamente con la enfermedad renal.

� Ultrasonido: dado que la obstrucción urinaria (sea cual fuere su origen) esuna causa frecuente de enfermedad renal de origen incierto, todo pacienteen este contexto debe ser evaluado mediante un ultrasonograma renal, yaque la solución de la obstrucción con frecuencia puede revertir la enferme-dad renal. Debe realizarse con la intención de diferenciar un quiste simplede uno complicado o un tumor sólido asociado (en este caso menos sensible


que la TAC); se utiliza como parte del protocolo diagnóstico en la enferme-dad poliquística renal; es útil también en la valoración de una pielonefritiscon respuesta incompleta al tratamiento antibiótico específico, en cuyo casopudiera haber complicaciones más severas, como un absceso perirrenal o unaobstrucción. Puede complementarse mediante el Doppler renal para valorarun bajo flujo renal que deberá contextualizarse de acuerdo a la causa másprobable (estenosis de la arteria renal, trombosis de la arteria renal, etc.).10

� Placa simple de abdomen: en la actualidad es de poca importancia en eldiagnóstico de la enfermedad renal, limitando su uso al diagnóstico de ne-frolitiasis en un paciente con sintomatología; sin embargo, la ausencia delitos radioopacos en la placa no descarta la presencia de litos radiolúcidos.

� Tomografía computarizada: complementa la información dada por el ul-trasonido; es el estándar de oro en la litiasis renal, el estudio de elección paraestadificar el carcinoma renal y el método diagnóstico de la trombosis dela vena renal; por último, tiene mayor sensibilidad en el diagnóstico de en-fermedad poliquística renal que el ultrasonido.11

� Resonancia magnética nuclear: es el estándar de oro, junto con la TACy la venografía, para diagnosticar la trombosis de la arteria renal. Puedecomplementar la información en la evaluación de un tumor renal y reciente-mente tiene un rol importante en la evaluación de la hipertensión renovas-cular. Sin embargo, el riesgo–beneficio debe ser muy bien evaluado en elcontexto de enfermedad renal avanzada, ya que la administración de gadoli-nio se ha asociado con mucha frecuencia con el desarrollo de fibrosis sisté-mica nefrogénica.12

� Pielograma: es uno de los estudios más valiosos, pero ha ido cayendo endesuso ante la presencia de estudios menos invasivos. Tiene una gran sensi-bilidad para la detección de litiasis renal y da el plus de permitir evaluar elgrado de obstrucción. La principal limitación es la necesidad de medio decontraste para su realización.

� Arteriografía renal: mismo caso que el pielograma, ya que algunos estu-dios menos invasivos han venido a sustituirla, aunque en este caso continúasiendo muy importante en la valoración de la poliarteritis nodosa, ya quepermite visualizar múltiples aneurismas en los vasos largos que obstruyenarterias penetrantes más pequeñas.

� Venografía renal: en la actualidad la venografía selectiva renal continúasiendo uno de los estándares diagnósticos de la trombosis de la vena renal.

� Estudio con radionúclidos: muy útil en el estudio del reflujo vesicourete-ral, el escaneo con succímero de tecnecio 99 (DMSA) tiene también mayorsensibilidad que el pielograma para la detección de cicatrices renales y sue-le ser preferido sobre el pielograma en la evaluación de reflujo vesicourete-ral en la población pediátrica.13


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� Pielografía retrógrada o anterógrada: en muchos casos es sustituida porel ultrasonido o la tomografía para diagnosticar obstrucción urinaria. Es in-dicada especialmente cuando la historia clínica sugiere de manera muy im-portante la obstrucción y los estudios menos invasivos son no diagnósticos.

Biopsia renal

Biopsia renal percutánea

Muchos años han pasado desde que Alwall y Pérez–Ara la describieron de formaseparada y comenzaron a realizar las primeras biopsias renales percutáneas. Enla actualidad dicho procedimiento es parte importante del diagnóstico y posteriormanejo de múltiples enfermedades renales.14

Si bien la determinación de si una biopsia renal debe ser realizada correspondeal nefrólogo a cargo del paciente, en términos generales debe ser realizada en todopaciente con insuficiencia renal aguda cuya causa no sea claramente determina-da. En caso de que la causa de la biopsia sea debida a un síndrome nefrótico o auna proteinuria importante sin alcanzar niveles de síndrome nefrótico se deberávalorar si la biopsia podría ser trascendental para modificar tratamiento y evolu-ción. En el caso de los pacientes con síndrome nefrótico, pero que no se puededeterminar un origen claro, la biopsia siempre suele ser determinante para el tra-tamiento, ya sea porque se identifica una glomerulopatía primaria o incluso por-que se identifica una causa extrarrenal. Por el contrario, hay situaciones en quela biopsia se puede obviar; por ejemplo, en el caso de pacientes pediátricos meno-res de cinco años, más de 90% de la proteinuria es secundaria a glomerulonefritisde cambios mínimos, por lo que el tratamiento puede instaurarse y la biopsia nose realiza. En caso de sospecharse o tener el diagnóstico de malignidad y tambiénde manera concomitante síndrome nefrótico la causa suele ser una nefropatíamembranosa, por lo que la biopsia renal no se realiza. En caso de sospecharse unaamiloidosis sistémica o con afección a tubo digestivo es preferible realizar unabiopsia menos invasiva, por ejemplo de grasa abdominal. Si la causa de valora-ción nefrológica es una hematuria microscópica glomerular la realización de labiopsia dependerá de si hay coexistiendo hipertensión o proteinuria, ya que encaso contrario los hallazgos de la biopsia con frecuencia no suelen requerir trata-miento (síndrome de Alport, nefropatía por IgA, etc.), y en este caso la progresiónde la enfermedad puede valorarse mediante el seguimiento en búsqueda de losposibles síntomas o alteraciones urinarias. En caso de hematuria no glomerularno está indicada la biopsia y sí la referencia para evaluación urológica.15

Antes de la realización de la biopsia renal los pacientes deben ser evaluadosmediante estudios generales, principalmente el tiempo de sangrado. Debe reali-


zarse un ultrasonido renal, lo que permitirá no sólo observar estructuralmente elriñón objetivo, sino que además permitirá evaluar el sitio anatómico en donde serealizará el procedimiento.

Las contraindicaciones absolutas para la realización de una biopsia renal sonuna hipertensión arterial severa descontrolada, diatésis hemorrágica no controla-da y un riñón nativo solitario (esta última contraindicación probablemente se mo-difique con el advenimiento de nuevas técnicas de imagen que hacen el procedi-miento cada vez más seguro).15

Contraindicaciones relativas parala realización de una biopsia renal

1. Riñones pequeños (menos de 9 cm).2. Quistes bilaterales múltiples o tumor renal.3. Hidronefrosis.4. Infección renal o perirrenal activa.5. Anormalidades renales que incrementen el riesgo.6. Infección de la piel sobre el sitio a biopsiar.

La edad avanzada no es una contraindicación para una biopsia renal; en caso depacientes de la tercera edad se deberá evaluar sobre todo el pronóstico, indepen-dientemente de los resultados de la biopsia.15

La biopsia renal debe tener tras de sí preferentemente una infraestructura quepermita realizar como mínimo la valoración mediante microscopia de luz, inmu-nofluorescencia e inmunoperoxidasa, y de ser posible microscopia electrónica.A su vez, la realización de inmunofluorescencia debe ser rutinariamente con almenos IgG, IgM, IgA, C3, c1q, albúmina, fibrina, cadenas ligeras de inmunoglo-bulina kappa y lambda. En casos especiales es necesario realizar la evaluaciónde depósitos de amiloide A, subclases de IgG, cadenas de colágeno, etc.16

La utilidad de la microscopia electrónica en la enfermedad renal está bien jus-tificada en la microscopia por inmunofluorescencia y microscopia óptica, ya queesto permite incrementar significativamente la información diagnóstica.16

REFERENCIAS

1. Almeras G, Argilés A: The general picture of uremia. Semin Dial 2009;22(4):329–333.2. Pei Y: Practical genetics for autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephron Clin

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ing glomerular filtration rate. J Nephrol 2008;21(6):797–807.4. Stevens LA, Padala S, Levey AS: Advances in glomerular filtration rate–estimating equa-

tions. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19(3):298–307.


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5. Schwartz GJ, Furth SL: Glomerular filtration rate measurement and estimation in chronickidney disease. Pediatr Nephrol 2007;22(11):1839–1848.

6. Fesler P, Mimran A: Estimation of glomerular filtration rate: what are the pitfalls? CurrHypertens Rep 2011;13(2):116–121.

7. Earley A, Miskulin D, Lamb EJ, Levey AS, Uhlig K: Estimating equations for glomerularfiltration rate in the era of creatinine standardization: a systematic review. Ann Intern Med2012;156(11):785–795.

8. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI et al. Estimating glome-rular filtration rate from serum creatinine and cistatin C. N Engl J Med 2012;367(1):20–29.

9. Simerville JA, Maxted WC, Pahira JJ: Urinalysis: a comprehensive review. Am FamPhys 2005;71(6):1153–1162.

10. Webb JA: Ultrasonography in the diagnosis of renal obstruction. BMJ 1990;301:944.11. González C, Rodríguez JL, García E, Jiménez JI, Vela R: Radiotransparent litiasis.

Diagnosis and treatment. Arch Esp Urol 2001;54(9):997–1008.12. Hellman RN: Gadolinium–induced nephrogenic systemic fibrosis. Semin Nephrol 2011;31

(3):310–316.13. Snow BW, Taylor MB: Non–invasive vesicoureteral reflux imaging. J Pediatr Urol 2010;

6(6):543–549.14. García Nieto V, Luis Yanes MI, Ruiz Pons M: En el cincuentenario de las primeras biop-

sias renales realizadas en España. Nefrología 2009;29(1):71–76.15. Upott RN, Harisinghani MG, Gervais DA: Imaging–guided percutaneous renal biopsy:

rationale and approach. AJR 2010;194:1443–1449.16. Walker PD: The renal biopsy. Arch Pathol Lab Med 2009;133(2):181–188.

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2Nefropatía diabética

Leticia Rodríguez López

INTRODUCCIÓN

La nefropatía diabética (ND) es la principal causa de enfermedad renal crónica(ERC), la cual está asociada a un mayor riesgo cardiovascular, siendo una de lasmás importantes complicaciones a largo plazo en términos de morbilidad y mor-talidad en pacientes con diabetes mellitus (DM) a nivel mundial; afecta a 40%de los pacientes con diabetes tipos 1 y 2, con un incremento en los últimos 10años, principalmente en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Algunos estudios re-velan que el desarrollo de la ND se inicia en los primeros años de la enfermedad.1

Como se sabe, muchos factores contribuyen al desarrollo y la progresión denefropatía diabética, como la hipertensión arterial que se asocia frecuentementea la DM, la obesidad, el estilo de vida sedentario, el tabaquismo, la susceptibili-dad genética y la edad avanzada. Otros de los mecanismos implicados en la pro-gresión de la nefropatía diabética, además de la hipertensión, son el descontrolglucémico y la alteración del equilibrio entre el óxido nítrico y el sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA).1

La nefropatía diabética adquiere una repercusión social y un impacto econó-mico trascendente, ya que se calcula actualmente en EUA un costo anual de15 000 a 30 000 millones de dólares y más de 800 000 millones en Europa, hacien-do referencia sólo a los costos por diálisis como tratamiento sustitutivo. En México14 de cada 100 diabéticos desarrollan nefropatía diabética. El objetivo actual en elpaciente diabético es mejorar su calidad de vida y retrasar las complicacionesmacrovasculares y microvasculares, especialmente de la nefropatía diabética.1

13


DEFINICIÓN

La nefropatía diabética es una glomerulopatía definida por características estruc-turales y cambios funcionales. Es una complicación frecuente en los pacientescon DM tipos 1 y 2, que afecta a entre 30 y 40% de los pacientes que la padecen,de los cuales la mayoría evolucionan a ERC.

La ND se define como la presencia de proteinuria en los pacientes diabéticosen quienes se han excluido otras causas de la misma, prácticamente junto conafectación de la retina. La forma de proteinuria puede variar según el estadio dela enfermedad: de microalbuminuria transitoria o permanente a macroalbuminu-ria, llegando a rangos nefróticos. La microalbuminuria se define como una elimi-nación de albúmina en 24 h que va de 30 a 299 mg en 24 h o una excreción > 20y < 200 �g/min, mientras que la albuminuria se define como la pérdida urinaria� 300 mg/24 h o � 200 �g/min. Hay que recordar que la definición de síndromenefrótico incluye rangos > 3 g/24 h.

EPIDEMIOLOGÍA

La Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que habrá más de 366 millo-nes de diabéticos en el mundo en 2030. En México dicha cifra ascenderá a6 130 000, encontrándose un crecimiento acelerado en los últimos años. Este in-cremento se debe a que existe un mayor porcentaje de pacientes con DM2. Apro-ximadamente de 20 a 30% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1)tienen microalbuminuria después de 15 años de padecer la enfermedad. Menosde la mitad de estos pacientes progresan a nefropatía. La microalbuminuria pre-senta una regresión o permanece estable en una proporción sustancial de pacien-tes, probablemente relacionada con el control de la glucosa y de la presión. EnEUA más de 35% de los pacientes diabéticos están en tratamiento sustitutivo dela función renal, generando un costo anual de 15 000 a 30 000 millones de dóla-res.1 La raza negra presenta un riesgo cinco veces más elevado que las personasde raza blanca.

En México 14 de cada 100 diabéticos desarrollan nefropatía diabética.1 ElHospital General de Ticomán, de la SSDF, es responsable de más de 62% de loscasos de ERC que requieren diálisis peritoneal.2

La prevalencia de DM en adultos mayores de 20 años de edad en 2006 fue de14.4%, mientras que en las mujeres fue de 7.8 % y en los hombres fue de 7.2%.3

La ND afecta a entre 30 y 40% de los pacientes diabéticos. La prevalencia mun-dial de normoalbuminuria es de 51%, la de microalbuminuria va de 27 a 39% yla de albuminuria va de 9 a 10%.4,5


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Cuadro 2–1. Riesgo de microalbuminuria y albuminuriaen pacientes con DM2 (razón de momios)4

HbA1C (por 1%) 1.13 Tensión sistólica arterial (por cada 10 mmHg) 1.10Negros vs. caucásicos 1.48 Asiáticos vs. caucásicos 1.77Retinopatía 1.49 Duración de la diabetes (por año) 1.02

Tasa de filtrado glomerular (por10 mL/min

0.96 Lesiones diabéticas del pieFalla cardiaca congestiva

1.641.56

Estatura (por 5 cm) 0.96 Tabaquismo 1.15

Presión arterial diastólica (porcada 10 mmHg)

1.10

Edad (por cada 10 años) 1.04

FACTORES DE RIESGO

La nefropatía diabética tiene factores de riesgo clínicos para su desarrollo. Entreellos se encuentra la tensión arterial media, la cual por cada 5 mmHg de incre-mento presenta una razón de riesgo de 21% (RR 1.21), mientras que con cada 1%de incremento de la hemoglobina glucosilada el riesgo será de 24% (RR 1.24) ypor cada año de duración de la DM el riesgo incrementa 6% (R: 1.06).6 Los demásfactores de riesgo incluyen el grupo étnico, la presencia de retinopatía, la tasa defiltrado glomerular, las lesiones en el pie, la estatura, la falla cardiaca, el tabaquis-mo y la edad (cuadro 2–1).4

GENÉTICA Y NEFROPATÍA DIABÉTICA

La NP afecta a entre 30 y 40% de los pacientes diabéticos, lo cual ha intentadoexplicarse mediante la vulnerabilidad genética. Múltiples estudios han demostra-do una mayor susceptibilidad en ciertos grupos étnicos, de los cuales algunos handemostrado su razón de riesgo y protección (cuadro 2–2), y otros han mostradocompromiso con el gen renina–angiotensina–aldosterona y en la vía de los polio-les, variantes genéticas en la vía de citocinas y angiogénesis.7

Algunas variantes genéticas se han encontrado en ciertos grupos, específica-mente en el caso del gen rs833061 de VEGFA (factor de crecimiento endotelial)localizado en el cromosoma 6,8 así como genes FRMD3 del chr9, CARS delchr11, PLEKHH2 del chr2 y MSC del chr8 en europeos con DM1. En los indiospima el gen encontrado con una razón de riesgo de 2.97 es el gen PVT 1 en elcromosoma ocho, lo cual sugiere la explicación de la alta prevalencia de ND enesta población.9 En los japoneses se han encontrado genes como SLC12A3 del


Cuadro 2–2. Genes implicados en el desarrollo de la nefropatía diabética

Genes protectores Genes que incrementan el riesgo

APOE E2/3/4 (E4) APOE E2/3/4 (E2)

FEMD3 APOC1CPVL/CHN2 GREMK1FRMD3 AKRBI

HSPG2 NOS3 CARSEPO NOS 3 r2179975VEGFA ACE

UNC13BAKRB1 CA repeat

cromosoma 16 y ELMO1 de cromosoma 17, los cuales otorgaron una razón deriesgo de 2.53 y 2.7, respectivamente, para el desarrollo de ND. Gracias a estoshallazgos se encuentra la asociación entre estos polimorfismos y el desarrollo dela nefropatía diabética; sin embargo, hasta el momento no hay una implicaciónclínica.

FISIOPATOLOGÍA

El punto clave de la fisiopatología de la ND es la hiperglucemia, la cual inducecambios metabólicos y hemodinámicos, como son el incremento en los produc-tos finales de glucosilación avanzada (AGE), las especies reactivas de oxígeno,la generación y activación de proteincinasa C (PKC), las vías polioles y del sis-tema renina–angiotensina–aldosterona,10 así como la activación de linfocitos(cuadro 2–3).11

La hiperglucemia produce un mayor flujo renal, el cual sobreexpresa el GLUT1 en las células mesangiales, que es modulado por el factor de crecimiento trans-formante beta 1 (TGF–�), produciendo una sobreproducción del mismo y esti-mulando el crecimiento mesangial y el engrosamiento de la membrana basal.

Cuadro 2–3. Mecanismos fisiopatológicosimplicados en la nefropatía diabética

Factor de crecimiento transformante beta (TGF–�)Proteincinasa CProductos finales de la glucosilación avanzadaInterleucinas 10 y 12

Interferón gammaLinfocitos Th1


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Además, la hiperglucemia induce una activación anormal de proteincinasaC,12 la cual al producirse su segundo mensajero lipídico —el diacilglicerol— tie-ne como consecuencia un incremento en la permeabilidad del endotelio celulara la albúmina, además de expansión mesangial y producción de moléculas profi-bróticas.13

El rol de los AGE se ha demostrado al encontrar que sus niveles son elevadosen los pacientes con nefropatía. Estos productos incrementan la lesión renal alactivar vías de señalización de proteínas de matriz, por ejemplo la glucosilaciónno enzimática del colágeno tipo IV y la laminina, dando como consecuencia lareducción de su propiedad de electronegatividad, incrementando su permeabili-dad a la albúmina.10 Los AGE inducen la apoptosis celular y la sobreexpresióndel factor de endotelio vascular en la células mesangiales, además de los perici-tos, que son la contraparte de estas células en la retina;14 esto produce disfunciónmesangial y contribuye a la hiperfiltración de los estadios tempranos.10 Se dete-riora la capacidad de las metaloproteasas para degradar dicho aumento de la ma-triz extracelular, produciendo el engrosamiento de la membrana basal. Además,los AGE estimulan la expresión de proteína 1 estimulante quimioatrayente demonocitos (MCP–1), la cual está asociada a la infiltración de monocitos en fasestempranas de la ND. Los índices de MCP–1/creatinina en pacientes con DM2 ymicroalbuminuria fueron mucho mayores que en los controles, además de que eltratamiento intensivo disminuyó significativamente este índice.15 También es co-nocido que estos productos incrementan la producción de TGF–�, la cual se ve es-timulada al existir un flujo renal de glucosa, el cual es modulado por el GLUT–1.12

En estudios animales se ha mostrado que el rol de los receptores de AGE(RAGE), los cuales se han encontrado en los podocitos y las células mesangiales,contribuye a la sobreexpresión de factor de endotelio vascular. Dicha interacciónentre RAGES y AGE produce estrés oxidativo, lo que conlleva a citotoxicidadde células renales, inflamación y reacciones fibrogénicas.10

La respuesta inmunitaria es involucrada, ya que la hiperglucemia influye sobrelos macrófagos induciendo la producción de interleucina (IL) 12, la cual estimulala producción de interferón gamma (IFN–�) por parte de las células CD4, lo quese traduce en la mayor circulación de linfocitos activados en pacientes con protei-nuria en comparación con aquellos que no la desarrollan y, por ende, mayor dañotisular. Se ha encontrado una relación entre los niveles de interferón gamma, lascitocinas de Th1 (IL–2) en relación con la proteinuria y la tasa de filtración glo-merular en pacientes con DM2. La relación entre células Th2, la producción deIL–10 y la cantidad de proteinuria ha sugerido el papel de ésta en la patogénesisde la ND. LA acumulación de dichas sustancias y la aplicación clínica aún es in-cierta. En modelos animales se ha observado que el uso de inmunosupresores re-duce la acumulación de linfocitos en los riñones y suprime el desarrollo de dañorenal.11


La pregunta es: ¿el índice MPC–1/creatinuria podría ser un marcador de éxitoterapéutico en pacientes con ND?

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Las anormalidades estructurales se presentan antes de la presentación de la mi-croalbuminuria. Hay tres cambios histológicos en la nefropatía diabética: expan-sión mesangial, engrosamiento de la membrana basal y esclerosis glomerular.Existen dos cambios a nivel glomerular y tubulointersticial; se ha encontrado queexiste una estrecha relación entre la expansión mesangial y el deterioro de la fil-tración glomerular, así como una correlación inversa con el área de superficie dela filtración capilar. Los cambios a nivel tubulointersticial incluyen engrosa-miento de la membrana basal tubular, atrofia tubular, fibrosis intersticial y ateros-clerosis. Asimismo, se encuentra acumulación de proteínas en el citoplasma decélulas tubulares proximales, que causa una reacción inflamatoria que lleva a le-siones tubulares.1

La clasificación de la nefropatía diabética tipo 1 y tipo 2 fue desarrollada porel comité de investigación de la Sociedad de Patología Renal; se definieron cua-tro clases de lesiones glomerular:

� Clase I: engrosamiento de la membrana basal glomerular aislada. No hayevidencia de expansión mesangial, incremento en la matriz mesangial oglomerulosclerosis, involucrando > 50% del glomérulo.

� Clase II: expansión mesangial leve (clase II a) o severa (clase II b). Una le-sión es considerada severa en áreas de expansión que involucran el lumencapilar; está presente en > 25% del total del mesangio.

� Clase III: lesión de Kimmelstiel–Wilson (glomerulosclerosis intercapilarnodular). Se observa en la biopsia y en < 50% de la glomerulosclerosis glo-bal.

� Clase IV: esclerosis diabética avanzada. Se observa más de 50% de glome-rulosclerosis global atribuida a nefropatía diabética.60

La gravedad de la lesión vascular e intersticial fue también asignada por puntua-ciones. Una puntuación de 0 fue asignada al intersticio, sin áreas de fibrosis in-tersticial y atrofia tubular (IFTA), mientras que las puntuaciones de 1, 2 o 3 seasignaron a la IFTA < 25, 25 a 50 o > 50%, respectivamente.60

EVOLUCIÓN

Inicialmente los pacientes presentan hiperfiltración durante aproximadamenteun periodo de cinco años. En un curso de 20 años el paciente presenta un deterioro


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en la tasa de filtración glomerular y persistencia de microalbuminuria, la cualposteriormente se convierte en albuminuria; el paso final es el síndrome nefróticohasta llegar a la enfermedad renal crónica terminal.12

TRATAMIENTO

Ingestión de proteínas

Las guías KDOQI 2007 recomiendan una dieta de 0.8 g/kg de peso corporal aldía en pacientes con diabetes y nefropatía; sin embargo, el nivel de evidencia endichas guías es B,16 aunque hay estudios que no muestran diferencia entre los dostipos de dietas. Un metaanálisis mostró que el riesgo de falla renal terminal omuerte es de 27% con la dieta normoproteica y de 10% con la dieta hipoproteica,con significancia estadística y un riesgo relativo de 0.23.17

Ingestión de sal y proteinuria

Un alto consumo de sal ha mostrado que disminuye el efecto antiproteinúrico delos inhibidores de angiotensina en pacientes con enfermedad renal no diabética.La restricción de sal y de diuréticos mejora el efecto del bloqueo renina–angio-tensina sobre la proteinuria en estos pacientes. Pocos estudios también han de-mostrado esto en pacientes con nefropatía diabética. Así, los pacientes con inhi-bidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonista de losreceptores de angiotensina (ARA) no tienen una reducción suficiente de la protei-nuria a pesar de la apropiada presión sanguínea (presión sanguínea sistólica <130).18,19 La restricción de sal < 70 mEq/día ha demostrado que mejora el efectoantiproteinúrico de los ARA en pacientes con DM2.20

Reducción de peso

La marcada disminución de la proteinuria se ha observado en diabéticos obesoscon reducción de peso. Esto fue ilustrado en un estudio aleatorizado de 30 pacien-tes con sobrepeso (índice de masa corporal > 27 kg/m2) con nefropatía proteinúricay 14 con DM2; se observó una disminución significativa de la proteinuria a cincomeses de tratamiento dietético, en comparación con el grupo control sin dieta.21

Hiperlipidemia

La hiperlipidemia es común en los pacientes diabéticos, con una tendencia a in-crementar el desarrollo de insuficiencia renal. La disminución de los lípidos es


una parte importante del manejo médico en todos los pacientes diabéticos, enquienes la diabetes es considerada como un factor de riesgo de enfermedad car-diaca coronaria. La aterosclerosis sistémica y una elevación en los niveles de lípi-dos pueden contribuir al desarrollo de glomerulosclerosis en la ERC. En un estu-dio prospectivo en pacientes con DM1 y concentraciones plasmáticas decolesterol de cerca de 220 mg/dL (5.7 mmol/L) fue un importante factor de riesgopara la progresión de enfermedad renal, particularmente con un efecto sobre lapresión diastólica.22 La terapia con estatinas en la disminución de los lípidos pue-de lentificar la progresión de enfermedad crónica, incluyendo la nefropatía dia-bética.23 El mecanismo por el cual las estatinas tienen un efecto benéfico en laprogresión de nefropatía, además de disminución en los niveles de colesterol ymejoría de la función endotelial, es su efecto antiinflamatorio; en las moléculasde adhesión disminuyen su expresión, así como reducen la excreción de proteínasen los pacientes diabéticos hipertensos, siendo utilizada como monoterapia oagregada a un inhibidor del eje renina–angiotensina. Las guías de la AsociaciónAmericana de Diabetes recomiendan que se indique una estatina en todo pacientediabético mayor de 40 años de edad con al menos un factor de riesgo, indepen-dientemente de los niveles de colesterol, lo que abre la pauta para la realización demás estudios con estatinas y su función en la prevención de nefropatía por DM2.

Otros fármacos son los fibratos que se han utilizado en pacientes con DM2,de los cuales el fenofibrato es uno de los más estudiados. El posible mecanismobenéfico con este fármaco incluye la supresión de inflamación y la disminuciónde la producción de colágeno tipo 1 en las células mesangiales. Este efecto puedeestar relacionado con un incremento en la actividad del receptor activado prolife-rador del peroxisoma alfa.24–26

OBJETIVO TERAPÉUTICO

El tratamiento de la enfermedad se basa en la detención de algunos aspectos, loscuales en este momento están enfocados en:

1. Control intensivo de la glucemia.2. Prevención de la progresión y reversión de la microalbuminuria.3. Control de la tensión arterial, el sobrepeso y el tabaquismo.4. Manejo de complicaciones propias del síndrome nefrótico.5. Preparación para terapia sustitutiva de función renal.

Control intensivo de la glucosa

El control intensivo de la glucosa quedó demostrado desde los estudios UKPDS,DDC, ACCORD y el VADT; sin embargo, no existe una definición universal de


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Cuadro 2–4. Estudios que muestran la eficacia del control intensivode la glucosa en los resultados sobre el funcionamiento renal1

Aparición o empeoramientode la microalbuminuria

y su razón de riesgo

Falla renal o duplicaciónde la creatinina sérica

Hipoglucemiasevera

UGDP 1.02 (0.41 a 2.45) UGPD 0.93 (0.51 a 1.68) ––UKPDS 0.83 (0.65 a 1.05) UKPDS 0.74 (0.26 a 2.11) 1.89 (0.69 a 5.19)

PROactive 0.99 (0.87 a 1.13) –– –– 1.75 (0.66 a 4.62)

ACCORD 0.81 (0.69 a 0.96) ACCORD 1.03 (0.98 a 1.08) 3.0 (2.42 a 3.73)ADVANCE 0.92 (0.84 a 1.0) ADVANCE 1.10 (0.70 a 1.73) 1.85 (1.30 a 2.63)

VADT 0.63 (0.35 a 1.13) VADT 1.0 (0.68 a 1.49) 2.74 (1.57 a 4.77)

HOME 1.06 (0.44 a 2.66) –– –– ––TOTAL 0.90 (0.85 a 0.96) 1.03 (0.98 a 1.08) 2.33 (1.62 a 3.36)

este control, ya que varía de las guías clínicas o dichos estudios. Los estudiosACCORD y VADT consideraron en nivel de HbA1c < 6% en comparación conel estudio ADVANCE, en el cual fue < 6.5%. La ADA recomienda una meta <7%, mientras que la Federación Internacional de Diabetes recomienda < 6.5%.De todos estos estudios sólo el ACCORD y el ADVANCE mostraron una protec-ción en cuanto a la razón de riesgo de desarrollar microalbuminuria o la progre-sión de la misma con 0.81 y 0.82, respectivamente.27 Hemmingsen muestra queeste control intenso ha demostrado un riesgo relativo de nefropatía de 0.83, conintervalos de confianza de 0.64 a 1.06, siendo no significativo. Sin embargo, elriesgo relativo de hipoglucemia fue de 2.39 (IC 1.71 a 3.34),28 el cual se contrapo-ne a los resultados de Boussageon; en metaanálisis este control intensivo confirióuna razón de riesgo de 0.9 para el desarrollo de microalbuminuria sin impacto enlos niveles de creatinina. Sin embargo, es menos debatible que este control inten-sivo no detiene la progresión de la enfermedad renal crónica, así como el riesgode hipoglucemia severa de estos pacientes, el cual se presentó como evento ad-verso cuando la meta de hemoglobina glucosilada fue menor de 7%, como en losestudios ACCORD, ADVANCE y VADT, siendo menos evidente en los estudiosen los cuales la meta fue de 7% (cuadro 2–4).27

En el grupo de pacientes con DM1 el uso de terapia intensiva se asoció con unmantenimiento de la tasa de filtración glomerular (TFG), en comparación con elgrupo no intensivo, en 50% de los casos, con una incidencia acumulada de em-peoramiento de la TFG a los 20 años de 2% en el grupo de tratamiento intensivocontra 5.5% en el grupo estándar.29

Hipoglucemiantes orales

El uso de rosiglitazona ha mostrado una reducción de 22% del índice de albumi-nuria creatininuria a las 32 semanas de su uso, así como una reducción de la ten-


sión arterial sistólica de 3.4 mmHg y de la tensión arterial diastólica de –2.5mmHg, independientemente del control glucémico.30

Conclusión

1. El control de la glucosa es primordial para la prevención primaria de lanefropatía diabética, reduciendo la presentación de microalbuminuria y laprogresión de la misma.

2. La meta de hemoglobina glucosilada más segura es de 6.5 a 7%, dado quelas cifras menores de 6.5 conllevan un riesgo importante de hipoglucemiasevera.

3. El control estricto de la glucosa no detiene la pérdida de la función renal.4. No existe evidencia suficiente sobre la opción farmacológica para la pre-

vención de la nefropatía diabética, por lo que los esfuerzos con hipogluce-miantes orales o con insulina se enfocarán en la HbA1C.

CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL

Prevención primaria

El tratamiento intensivo de la hipertensión arterial implica una meta de 130/80o una tensión arterial media menor de 128 mmHg. Sin diferenciar el uso de IECAo calcioantagonistas, se mostró una reducción significativa de la progresión a mi-croalbuminuria en pacientes de riesgo, así como la progresión de microalbumi-nuria a proteinuria, retinopatía y enfermedad vascular cerebral.31 Sin embargo,esto es contradictorio al estudio RASS, el cual no muestra diferencia en los pa-cientes con DM1 normotensos y sin albuminuria, en quienes el uso temprano deestos fármacos no mostró una diferencia histológica; no obstante, el grupo conlosartán mostró un incremento de la tasa de albuminuria, pero con el enalapril nohubo diferencia. No se observaron cambios en la tasa de filtración glomerular.32

Prevención secundaria

El control de la tensión arterial en el paciente con nefropatía diabética ha sidodemostrado como medida nefroprotectora. El estudio UKPDS reportó que a seisaños de control hipertensivo había una reducción de 29% de presentar microalbu-minuria, lo cual no ocurrió con la proteinuria.33 Para su control se han sugeridoIECA o ARA II como fármacos de elección, aunque hay controversia en cuantoa su uso —uso único o en combinación— y su seguridad.


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IECA o ARA II

El uso de IECA o ARA ha sido el pilar del tratamiento de la nefropatía diabética;sin embargo, hay opiniones contradictorias en cuanto a su utilización solos o encombinación.34

Regresión de la microalbuminuria

Los IECA reducen la progresión de microalbuminuria a macroalbuminuria (RR0.29 a 0.69), igual que el uso de ARA II (RR 0.32 a 0.75), sin la presencia de dife-rencias al comparar estos dos fármacos.34

Regresión a normoalbuminuria

Los IECA aumentan la regresión a normoalbuminuria frente a placebo (RR 3.06,1.76 a 5.36), lo cual ocurre también con los ARA II frente a placebo en estos pa-cientes (RR 1.42; IC 10.5 a 1.93). En algunos estudios se compararon los IECAvs. los ARA, sin que se observaran diferencias significativas.35

Mortalidad

La reducción de la mortalidad por todas las causas con el uso de IECA vs. placebono fue significativa (RR 0.71 a 1.17), así como tampoco con el uso de ARA II (RR0.85 a 1.17); no se observaron diferencias entre los IECA y los ARA.34

La supervivencia del uso de IECA previo a ERC a los tres años fue de 91.9%,de 81.6 % a los cinco años y de 6l.9% a los siete años, mientras que en el grupode ARA II fue de 95.3, 82.1 y 78.2%, respectivamente (sesgado).36

Duplicación de creatinina

Respecto a la duplicación de creatinina sérica, los IECA no mostraron una reduc-ción significativa (RR 0.39 a 0.93); sin embargo, en algunos estudios hubo indi-cios de ello (RR 0.47 a 1).

Los ARA II mostraron que este riesgo es menor con el uso de estos últimos,con una RR de 0.67 a 0.91. Los IECA ante los ARA no constituyen un enfrenta-miento claro en los estudios uno contra uno.34 El uso de terapia dual con IECAy ARA no aporta beneficios al paciente en cuanto a la tasa de filtración glomeru-lar, aunque hay controversia acerca de su uso dual en cuanto a la disminución deproteinuria y la regresión de la misma.36,37


Toxicidad

La tos es el principal evento adverso identificado, la cual es significativamentemayor (RR 3.17, IC 2.29 a 4.38) con el uso de IECA que con placebo, en compa-ración con los ARA II, los cuales no ocasionan dicho evento adverso. La hiperca-lemia constituye otro riesgo del uso de IECA y ARA II; este dato es controversialcon el primer fármaco (RR 0.85, IC 0.32 a 2.21), pero con el segundo fármacoes mayor (RR 5.41, IC 1.85 a 15.65). La terapia dual en pacientes con tasa de fil-tración glomerular mayor de 55% es segura en cuanto al desarrollo de hipercale-mia.36,37

¿Combinación de ARA más IECA?

El uso de ARA no es inferior al uso de IECA para el tratamiento de la nefropatíadiabética. Existen datos controversiales respecto a la terapia dual. El estudioONTARGET de 2008 muestra que el uso de dicha combinación en pacientes connefropatía diabética no ofrece mayor beneficio que la monoterapia, pero sí un ín-dice mayor de eventos adversos (diálisis, aumento al doble de creatinina y muer-te) tanto en pacientes con microalbuminuria como en pacientes con TFG ba-jas.38,39 Aun así, se han publicado algunos otros estudios, como el estudioVALIANT, en relación con el bloqueo de SRAA, aunque sus beneficios se obser-van en pacientes con falla cardiaca. Desde 2003 el estudio de Jacobsen mostróel bloqueo dual en dosis máximas, con una disminución de 25% de la proteinuriarespecto al uso de IECA, manteniendo sin cambios la tasa de filtración glomeru-lar y potasio sérico.40 Tan mostró que la terapia combinada (enalapril y losartán)disminuye 11% la proteinuria.37 Por otro lado, en 2009 Krairittichai mostró queel uso de ARA II junto con IECA disminuye la proteinuria en pacientes diabéticose hipertensos con dosis máximas toleradas de dichos fármacos, sin cambios enla tasa de filtración glomerular, 29% más que con el IECA solo y sin cambios enla concentración de potasio.36

Conclusión

1. El uso de IECA o ARA II, o su combinación, es eficaz para reducir la protei-nuria y su progresión.

2. Se deben administrar dosis máximas toleradas de IECA y ARA II.3. El uso de IECA o ARA no disminuye la pérdida de tasa de filtración glome-

rular.4. El uso de IECA y ARA es seguro bajo una estrecha vigilancia.5. El ARA II es más recomendable en caso de antecedente de tos por IECA.


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6. En caso de hipercalemia muestra mayor seguridad el uso de IECA que elde ARA II.

TERAPIA COMBINADA Y OTROS FÁRMACOS

El estudio Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID) in-cluyó a 599 pacientes diabéticos hipertensos con manejo previo de tres meses conlosartán, encontrando una reducción de 20% de la proteinuria en la relación albú-mina/creatinina en el grupo con aliskiren —que es un inhibidor directo de la re-nina—, en comparación con el losartán, en ausencia de un efecto significativosobre la presión arterial. Sin embargo, el papel del aliskiren en la prevención dela progresión a ERC se desconoce.41–43

Antagonista de aldosterona

No se ha considerado que los diuréticos tengan un efecto antiproteinúrico, a pesarde la reducción de la presión sanguínea. No obstante, los antagonistas de la aldos-terona parecen reducir la proteinuria, además de que tienen un efecto aditivo so-bre la proteinuria usados en combinación con un inhibidor de la ECA o un ARAII en DM1 y DM2.44,45 La eficacia y la utilidad de la eplerenona, otro antagonistade la aldosterona, también han sido analizadas en un estudio aleatorizado de 268pacientes con DM2 previamente tratados con IECA. En comparación con el pla-cebo, la terapia con eplerenona en dosis de 50 o 100 mg/día fue asociada con unareducción significativa de menos de 10% en la excreción de albúmina urinaria.La hipercalemia severa (potasio > 6 mEq/L) ocurre entre 9 y 23% de los pacientesque recibieron 50 y 100 mg/día de eplerenona, respectivamente, en comparacióncon 12% de los pacientes del grupo placebo.46

Otros fármacos antihipertensivos, como el diltiazem y el verapamilo, parecenser tan efectivos como un inhibidor de la ECA o un ARA para disminuir la excre-ción de proteínas en pacientes diabéticos.47–49 Sin embargo, el efecto antiprotei-núrico del verapamilo y un IECA puede ser aditivo, lo cual fue ilustrado en unestudio de 30 pacientes con DM2, en el que el lisinopril o el verapamilo solos dis-minuyeron la excreción de proteínas de 5.8 a 2.7 g/día. La mitad de la dosis deambos fármacos (l6 mg de lisinopril y l87 mg de verapamilo) tiene un gran efectoantiproteinúrico de 6.8 a 1.7 g/día, por lo que la combinación en dosis bajas seasoció a pocos efectos adversos, como constipación con el verapamilo y mareocon el lisinopril.50 Otro efecto antiproteinúrico ha sido demostrado en la terapiacombinada de verapamilo más trandolapril, que además de mejorar las cifras de


presión arterial tiene un efecto renoprotector sobre la proteinuria en adultos nor-motensos con DM2, como lo demostró el grupo mexicano de Rubio y col.51–53

La posible reducción de la presión intraglomerular con bloqueadores de loscanales del calcio no dihidropiridínicos puede tener otro efecto protector. Algu-nos estudios en animales sugieren que los bloqueadores de los canales de calciominimizan la lesión glomerular progresiva, independientemente de una reduc-ción en la presión intraglomerular, que tal vez puede reducir la hipertrofia glome-rular asociada.51 En seres humanos el efecto antiproteinúrico con diltiazem puedemejorar el tamaño glomerular.54 En contraste con la eficacia del diltiazem y elverapamilo para reducir la excreción proteínica, los bloqueadores de los canalesde calcio dihidropiridínicos —como el amlodipino, el nifedipino y la nitrendipi-na— tienen un efecto variable, ya que no muestran efecto sobre la secreción pro-teínica, como lo demuestran diferentes estudios. Otros fármacos, como los beta-bloqueadores, tampoco han mostrado un efecto benéfico sobre la excreción deproteínas.55

Avosentán

Este antagonista de endotelinas ha sido probado por su fisiopatología en la sobre-producción de estas moléculas, aunque existe controversia en los diferentes estu-dios realizados. En 2009 Wenzel estudió su utilidad en relación con la disminu-ción del tiempo de progresión de la nefropatía diabética, ya que al emplearlo endosis de 25 y 50 mg en los tres grupos se encontró una disminución de la tasa deexcreción urinaria de proteínas con intervalos de 6.3 a 29.9%, en comparacióncon el manejo de IECA/ARA y placebo, aumentando 35%; la depuración de crea-tinina no sufrió cambios, así como tampoco la hipertensión arterial. Los eventosadversos de dicha terapia incluyeron edema periférico en 12% de los casos, espe-cialmente con dosis mayores de 25 mg.56 Sin embargo, en 2010 Johanes mostróen el estudio ASCEND que el uso del fármaco redujo significativamente el índiceproteinuria–creatinuria, con una media de 44 a 49 vs. 7% del placebo, sin cambiosen el tiempo de progresión de la enfermedad renal, aunque sí se presentaron cam-bio en el número de eventos adversos cardiovasculares, entre los que destacaronla sobrecarga hídrica y la falla cardiaca en el grupo tratado con avosentán, lo cualobligó a detener dicho estudio.57

Pirfenidona

Es un agente antifibrótico que mostró beneficios en modelos animales con nefro-patía diabética. Se estudió en 77 sujetos a lo largo de un año de terapia; en dosisde 1 200 mg/día mostró un incremento en la tasa de filtración glomerular de 3.3mL/min/1.73 m2, en comparación con el placebo, que fue de –2.2; sin embargo,


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las dosis de 2 200 mg/día no mostraron diferencias estadísticas frente al pla-cebo.58

Ruboxistaurina

Este fármaco es un inhibidor de la PKC que se liga a los sitios activos de la PKC,interfiriendo con el ligando de ATP e inhibiendo la acción de sustratos fosforila-dos. En modelos animales normaliza la hiperfiltración y reduce la transformacióndel TGF–�. En estudios en seres humanos ha mostrado cambios en el índice albu-minuria/creatinuria, cambios en la tasa de filtración glomerular y cambios en elíndice TGF–�/creatinina con dosis de 32 mg al día. La mayoría de estos estudioshan sido de análisis secundarios en pacientes con nefropatía diabética, en la cualha mostrado efectos benéficos.59 Por ello se concluyó que el uso de otros fárma-cos no ha demostrado adecuados niveles de utilidad, aunque podrían ser a futurouna alternativa importante.

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO DE LA FUNCIÓN RENAL

La falla del manejo farmacológico y no farmacológico, con exacerbación deldeterioro de la función renal, lleva a buscar otras alternativas, como son la diálisis—forma intermitente, ambulatoria y automatizada— y la hemodiálisis. Ambasse utilizan cuando el índice de filtrado glomerular es < 15 mL/min y cuando elpaciente presenta alteraciones metabólicas y hemodinámicas que ponen en ries-go la vida, como son el síndrome urémico, el desequilibrio ácido–base, el dese-quilibrio hidroelectrolítico en el caso de la hipercalemia y su repercusión electro-cardiográfica —como la calocitosis—, la retención hídrica, el descontrolhipertensivo a pesar de la utilización de varios fármacos antihipertensivos y lainsuficiencia cardiaca congestiva. Todo ello tiene un impacto social y económicoa nivel mundial.1 Finalmente, el trasplante renal se realiza cuando la diálisis y lahemodiálisis no se pueden llevar a cabo en el caso de una cavidad no útil por pro-cesos repetitivos de peritonitis, por infecciones en sitio de catéter de Mahurkar,disfunción o por complicaciones de trombosis en la fístula arteriovenosa. En elpaciente diabético se realiza cuando no se han presentado complicaciones, comoevento vascular cerebral o un infarto del miocardio.2

REFERENCIAS

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3Nefropatía hipertensiva

Alberto Francisco Rubio Guerra

El riñón desempeña un papel de víctima y villano en la hipertensión arterial, pues,así como la principal causa de hipertensión arterial secundaria tiene origen renal,este órgano sufre los estragos del aumento de las cifras de presión arterial, lo queprovoca aumento de la presión intraglomerular, lesión e isquemia, y finalmentepérdida glomerular, deterioro de la función renal y enfermedad renal terminal,1

aunque la percepción de este hecho por parte de los médicos suele quedar rebasa-da por el impacto del riesgo cardiovascular y cerebral ocasionado por el padeci-miento.1 La enfermedad renal crónica se diagnostica cuando el filtrado glomeru-lar desciende por debajo de 60 mL/min por 1.73 m2 de superficie corporal por tresmeses o más. La macroalbuminuria se define como la excreción urinaria mayorde 300 mg de albúmina en orina de 24 h, mientras que la microalbuminuria implicacantidades por debajo de esa cifra y hasta 30 mg de albúmina en orina de 24 h.2

Las consecuencias cardiovasculares de la hipertensión son la complicaciónmás frecuente y temida de la enfermedad; sin embargo, la hipertensión arteriales la segunda causa de enfermedad renal terminal que requiere diálisis peritoneal,pues es responsable de 16% de los casos, detrás de la diabetes mellitus tipo 2.3

Los factores que favorecen su presencia se muestran en el cuadro 3–1.1,4 En Espa-ña se ha reportado que la presencia de disfunción renal significativa afecta a 33%de los pacientes hipertensos.5

La incidencia de hipertensión se correlaciona directamente con el grado de re-ducción del filtrado glomerular; a su vez, hay una relación directa entre las cifrasde presión arterial sistólica y el grado de reducción del filtrado glomerular y eldesarrollo de enfermedad renal terminal.4

31


Cuadro 3–1. Factores que favorecen el daño renal en el paciente hipertenso

Coexistencia de diabetes mellitus

Presencia de albuminuriaDeshidratación e hipovolemiaHiperuricemia

DislipidemiaTabaquismoAnemia

Aumento de proteína C reactivaObesidad y síndrome metabólicoMás de 50 años de edad

Hipertensión arterial grado IIIPatrón circadiano non–dipper de la presión arterial

El primer marcador de daño renal en aparecer es la microalbuminuria, la cuales también un marcador de riesgo cardiovascular; el daño renal progresa comoun continuo, desde normoalbuminuria, pasando por microalbuminuria, hasta lle-gar a la macroalbuminuria, la cual anuncia el incremento en la creatinina.6 Lamortalidad cardiovascular acompaña esta evolución y el riesgo cardiovascular seduplica cuando aparece la microalbuminuria4 o bien cuando el filtrado glomeru-lar cae de 60 mL/min por 1.73 m2 a 45 a 30 mL/min por 1.73 m2.7 El paso de mi-croalbuminuria a macroalbuminuria incrementa nueve veces el riesgo cardiovas-cular, por lo que los pacientes con disfunción renal moderada (estadio 3a) puedentener hasta seis veces más riesgo cardiovascular; por supuesto que los sujetos conenfermedad renal terminal poseen el riesgo más alto.4,5

También existe una correlación estrecha entre la intensidad de la microalbumi-nuria y las cifras de la presión arterial, con un afectación de la función renal queaumenta linealmente a partir de 120 mmHg de presión sistólica.5,6 En sentidocontrario sucede lo mismo, pues la disminución de las cifras de presión arterial< 130/80 mmHg no sólo reduce las cifras de albúmina en orina, sino también laprogresión del daño renal; de hecho, reducir la excreción urinaria de albúmina> 30% se acompaña de un mayor retraso de la pérdida de la función renal que elobservado con la sola disminución de las cifras de presión arterial; la microalbu-minuria persistente se asocia a un mal control de la presión arterial.8

FISIOPATOLOGÍA

Diversos mecanismos se han involucrado en la génesis de la albuminuria y pro-gresión del daño renal en el paciente hipertenso, los cuales se describen en el cua-dro 3–2 y serán analizados a continuación.5,9


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Cuadro 3–2. Mecanismos implicados en el daño renal del paciente hipertenso

Cambios hemodinámicos renales que permiten el aumento de la presión intraglomerular

Cambios en la permeabilidad glomerularDisminución en la reabsorción tubular de albúminaCambios estructurales en el glomérulo y las arteriolas renales

Sobreexpresión del sistema renina–angiotensina

Los cambios hemodinámicos ocasionados en el riñón por la hipertensión y laacción de la angiotensina II provocan la transmisión directa de la presión aórticaal glomérulo; la vasoconstricción de la arteriola eferente incrementa aún más estapresión intraglomerular.5 Todo esto genera isquemia y desarrollo de glomerulos-clerosis, hipertrofia mesangial y fibrosis intersticial, a lo cual se agregan hiperfil-tración, cambios en la permeabilidad glomerular y reducción de la reabsorcióntubular de albúmina, todo lo cual genera pérdida de proteínas en la orina (figura3–1). En el cuadro 3–3 se muestran los mecanismos de daño renal inducidos porel sistema renina–angiotensina.5,9,10

La hipertensión cursa con disfunción endotelial e incremento del estrés oxida-tivo; ambas situaciones reducen la biodisponibilidad de óxido nítrico, lo cualconstituye un elemento muy importante en el inicio de procesos inflamatorios yen la génesis de daño arteriolar, pues provoca la expresión de diversos genes, comolos que codifican para citocinas, moléculas de adhesión y endotelina 1, explican-

Aumento de la presiónglomerular

Hipertensión arterial Sobreespresión del ejerenina–angiotensina

Vasoconstriccióneferente

Aumento delestrés oxidativo

Inflamación vascular

Albuminuria

Daño estructuralen el riñón

Cambios en lapermeabilidad

glomerular

Figura 3–1. Mecanismos de daño renal en el hipertenso.


Cuadro 3–3. Mecanismos de daño renal inducidospor el sistema renina–angiotensina

Contracción de arteriolas precapilaresLiberación de aldosterona y expansión del volumen circulanteAumento de la presión arterial

Contracción de la arteriola eferente

Mayor producción de factor de crecimiento transformante �–1Aumento del estrés oxidativo e inflamación local

Inducción de fibrosis renal

do una mayor tendencia a inflamación vascular. Este proceso inflamatorio atraemacrófagos al sitio de lesión, los cuales liberan citocinas y proteasas al medioocasionando más inflamación y daño tisular a ese nivel, favoreciendo así el dañorenal.11

DIAGNÓSTICO

No existe un cuadro clínico como tal. El diagnóstico se realiza con base en losantecedentes de hipertensión arterial y la coexistencia de los factores descritosen el cuadro 3–1. Se toman en cuenta la historia de control o descontrol de la hi-pertensión arterial y las pruebas de laboratorio con la presencia de excreción uri-naria de albúmina; la evidencia más importante de nefropatía hipertensiva serála presencia de filtrado glomerular < 60 mL/min por 1.73 m2.12

La cistatina C es un marcador de filtrado glomerular para estimar el grado defunción renal que en estudios recientes ha mostrado desempeñarse mejor que lascifras de creatinina como prueba diagnóstica de enfermedad renal terminal;13 sinembargo, su papel como diagnóstico de enfermedad renal terminal, particular-mente secundaria a nefropatía hipertensiva, aún no está definido.

Se debe tener cuidado al utilizar solamente la proteinuria como criterio diag-nóstico, pues en el estudio AusDiab sólo 0.7% de las personas con insuficienciarenal crónica presentaron proteinuria.5 En ese estudio la mayoría de los pacientescon disfunción renal no presentaban proteinuria, por lo que se sugiere que la de-terminación del filtrado glomerular en estos pacientes se debe realizar en el mo-mento del diagnóstico y después una vez al año.

MANEJO DEL PACIENTE

Si el tratamiento de la hipertensión es un componente muy importante en la ma-yoría de los pacientes con enfermedad renal crónica, por supuesto que en el ma-


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nejo de la nefropatía hipertensiva la reducción de las cifras de presión arterialconstituye un paso fundamental.

Al igual que en todo paciente hipertenso, las personas con daño renal inicianel manejo con modificaciones en el estilo de vida, donde la dieta se deberá ade-cuar al grado del daño renal, tanto en el contenido de líquidos como en la cantidadde proteínas en la dieta; asimismo, se debe fomentar la realización de ejercicio,la reducción de peso y la eliminación de hábitos nocivos, como consumo de ta-baco y alcohol.14

La reducción en la ingesta de sodio a menos de 5 g diarios es la medida másimportante para estos pacientes; por un lado suelen ser sensibles al sodio, por loque la ingestión de sal incrementa el volumen extracelular y, por ende, las cifrasde presión arterial, además de que la carga de sal aumenta la presión oncótica delfiltrado glomerular, promoviendo la proteinuria. La restricción de sodio reducela presión arterial y disminuye la proteinuria.7

En el paciente diabético es muy importante lograr el control de la glucemia.7

Es fundamental la reducción de las cifras de presión arterial. Hay análisis deregresión múltiple que muestran que cada reducción de 10 mmHg en la presiónarterial media brinda el beneficio de preservación del filtrado glomerular de entre3.7 y 5 mL/min/año (hasta llegar a 92 mmHg de presión arterial media, alrededorde 130/75 mmHg),15 por lo que las guías internacionales indican que en los pa-cientes con enfermedad renal crónica la meta terapéutica es < 130/80 mmHg.14

Esta recomendación se ha cuestionado recientemente con base en que su eviden-cia en pacientes no diabéticos o sin proteinuria es escasa.5 En un estudio recientese encontró que sólo los pacientes con nefropatía hipertensiva que presentabanproteinuria > 300 mg se beneficiaron al alcanzar cifras tensionales < 130/80mmHg, al mostrar retraso en la progresión del deterioro renal.16

Por lo anterior, pareciera que sólo los pacientes con deterioro renal y proteinu-ria y los sujetos diabéticos se benefician de lograr un control más estricto de lascifras tensionales; este hecho requiere mayor estudio, pero se insiste en que lameta recomendada actualmente sigue siendo < 130/80 mmHg y < 125/75 en pa-cientes con proteinuria mayor de 1 g.7,14

En cuanto al tipo de fármaco, dado el papel que desempeña la angiotensina IIen la génesis del daño renal y los resultados de diversos estudios que muestranque la inhibición del sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRA) mejora laprogresión de la enfermedad renal crónica,15 las diversas guías de tratamiento su-gieren iniciar con un inhibidor de dicho sistema, sea un inhibidor de la enzimaconvertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de angio-tensina (ARA).7

En pacientes con deterioro renal sin albuminuria también se debe considerarla inhibición del SRA por su impacto en el riesgo cardiovascular; al menos unestudio sugiere que en estos pacientes se logra una mayor nefroprotección con


un IECA, hecho que también debe ser confirmado.17 De lo que sí hay amplia evi-dencia es de que los efectos renoprotectores de los inhibidores del SRA no depen-den sólo de la reducción de la presión arterial;15 estos agentes tienen varios meca-nismos nefroprotectores independientes de la presión arterial, tales como lavasodilatación eferente con disminución de la presión intraglomerular y la hiper-filtración, mejoría de la oxigenación tubulointersticial, disminución en la libera-ción del factor transformante de crecimiento �1 — quizá el más importante in-ductor de fibrosis renal— y reducción de la albuminuria, del estrés oxidativo yde la expresión de varios mediadores de la inflamación, como moléculas de adhe-sión, que se asocian a daño renal.2,11,15

Para lograr las metas de cifras de presión arterial recomendadas para el sujetocon daño renal (< 130/80 mmHg o cifras < 125/75 mmHg si la proteinuria es ma-yor a un gramo), más de dos terceras partes de los pacientes requieren una combi-naciones de fármacos; sin embargo, y aunque la mayoría de los estudios han in-cluido un inhibidor del SRA más una tiazida, no hay suficiente informaciónproveniente de estudios clínicos que establezcan cuál es la mejor combinaciónpara manejar a estos pacientes.18

En el estudio Ongoing Telmisartan Alone or in combination with RamiprilGlobal Endpoint Trial (ONTARGET) la combinación de telmisartán con rami-pril aumentó significativamente el riesgo de diálisis y la duplicación de la creati-nina sérica, y provocó una mayor caída del filtrado glomerular que el ramipril,lo que ha puesto en entredicho los beneficios de esta combinación.19

Por otra parte, el estudio Avoiding Cardiovascular Events through Combina-tion Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH)mostró que la combinación en dosis fija de benazepril más amlodipina fue supe-rior a la combinación de benazepril más diurético para reducir la progresión dela enfermedad renal y retrasar la caída del filtrado glomerular (además de dismi-nuir significativamente la mortalidad total) en pacientes de alto riesgo cardiovas-cular y a pesar de una reducción similar de la presión arterial en ambos grupos.20

Las razones de esta mayor protección renal con la combinación del inhibidordel SRA más un calcioantagonista parecen ser varias, incluida una mayor acciónantiinflamatoria,21 modulación del tráfico de macromoléculas,18 reducción delefecto mitogénico de varios mediadores sobre el riñón,18,21 aumento de los nive-les circulantes de adiponectina22 y adipocina, que ha mostrado un efecto reductorde la albuminuria.2

No se debe olvidar el control de otros factores de riesgo cardiovascular, comoel perfil de lípidos, manteniendo las lipoproteínas de baja densidad dentro de lasmetas recomendadas,7 no solamente para disminución del riesgo cardiovascular,sino también porque se ha reportado que la propia dislipidemia puede acelerar laprogresión de la enfermedad renal por un efecto tóxico de los lípidos sobre el ri-ñón y que su control con estatinas parece tener acciones nefroprotectoras.23


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CONCLUSIÓN

La nefropatía hipertensiva es una complicación frecuente y potencialmente letalde la hipertensión que es relativamente fácil de diagnosticar, pero que ante lascomplicaciones cardiovasculares de la enfermedad suele no ser evaluada en estospacientes, aunque llama la atención que el establecimiento de enfermedad renalaumenta en forma importante el riesgo cardiovascular de estos pacientes.

Su manejo requiere el control de las cifras tensionales a cifras < 130/80 mmHgo cifras < 125/75 mmHg si la proteinuria es mayor a un gramo, aunque han sidocuestionadas recientemente. Los agentes que más beneficio han mostrado en laprotección del riñón y en el retraso del deterioro renal son los inhibidores del sis-tema renina–angiotensina. Para el caso en que se requiera el uso de combinacio-nes, los resultados del estudio ACCOMPLISH sugieren que al agregar un calcio-antagonista se obtienen más beneficios que con otras combinaciones, aunqueesto requiere ser confirmado mediante un mayor número de estudios.

Es fundamental el control de los demás factores de riesgo, como sobrepeso,sodio en la dieta, sedentarismo, dislipidemia e hiperglucemia.

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4Lipotoxicidad renal y obesidad

Germán Vargas Ayala, Alejandra Rodríguez Hernández

INTRODUCCIÓN

En las últimas décadas la obesidad se ha constituido como una epidemia silencio-sa que comprende todos los ámbitos sociales y todos los grupos etarios. Definiti-vamente obedece al fenómeno llamado transición nutricional, responsable delsobrepeso y la obesidad como problemas vigentes de malnutrición en la pobla-ción infantil, adolescente y adulta. Representa un problema serio de salud públi-ca, ya que la obesidad es un factor de riesgo para el desarrollo de síndrome meta-bólico y de afecciones crónicas cuya atención requiere altos costos. Laspublicaciones del National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), así comode la Organización Mundial de la Salud (OMS), han consensado las definicionesuniformes de sobrepeso y obesidad. El sobrepeso técnicamente hace referenciaa un exceso de peso corporal, mientras que la obesidad se refiere a un exceso degrasa; estos dos conceptos pueden ser definidos operacionalmente en términosde la determinación del índice de masa corporal (IMC), el cual se determina me-diante la siguiente fórmula: peso (kg)/estatura (metros)2. La OMS define el so-brepeso como un IMC mayor de 25 y menor de 29.9 kg/m2; la obesidad se definecomo un IMC mayor o igual a 30 kg/m2.1–3 Por otro lado, la enfermedad renalcrónica (ERC) es un desorden común que afecta aproximadamente a 10% de lapoblación adulta del todo el mundo, cuya magnitud se acentúa por el hecho deque la ERC predispone no sólo al riesgo de desarrollar falla renal terminal irrever-sible, que requiere terapia de reemplazo renal, sino que también lleva a un marca-do incremento de la mortalidad por diferentes causas, en especial enfermedades

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cardiovascular y cerebrovascular. El incremento en la incidencia y la prevalenciade la ERC obedece a varios factores, que incluyen desde un incremento de la lon-gevidad de la población hasta la prevalencia al alza de la diabetes mellitus, la hi-pertensión arterial y la obesidad. En adición, la obesidad por sí sola puede causarincremento glomerular y anormalidades en la función glomerular, originandouna forma única de glomerulosclerosis focal y segmentaria, con severa proteinu-ria y acompañada de una rápida pérdida de la función renal.4

PREVALENCIA

Según la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006, los resultados indicanuna prevalencia de sobrepeso en hombres de 42.5% y en mujeres de 37.4%, mien-tras que en obesidad la relación se invierte a 34.5% en las mujeres y 24.2% enlos hombres. En cuanto a la circunferencia de cintura, 83% de las mujeres mexi-canas tuvieron una circunferencia de cintura de riesgo, mientras que en los hom-bres el riesgo fue de 63.8%.4

El resultado de la obesidad es el incremento del riesgo cardiovascular, el cuales mayor cuando la obesidad está relacionada con el síndrome metabólico.5,6

FISIOPATOLOGÍA

La obesidad es básicamente la expresión física de una desregulación hormonal,metabólica, inmunitaria y fisiológica. Estas entidades biofisiológicas actúan enconsonancia con la obesidad, por lo que es impráctico disociar sus consecuenciasadversas.7,8 En el paciente obeso consiste en la imagen viva de la pérdida de lahomeostasis no sólo metabólica, sino también hormonal y hemodinámica. Inclu-ye resistencia a la insulina, activación del sistema renina–angiotensina, activa-ción y exacerbación del tránsito simpático, disfunción endotelial, incremento delestrés oxidativo y de los niveles y la actividad de la endotelina–1, resistencia ala leptina, incremento de la actividad de la resistina, disminución de la adiponec-tina y mayor producción de sustancias inflamatorias y ácidos grasos no esterifica-dos; en caso de que la obesidad esté asociada con la apnea obstructiva del sueñoes común observar hipertensión resistente. A continuación se mencionan los as-pectos más relevantes de las diferentes vías mediante las cuales la obesidad con-duce al desarrollo de ERC.7,8

TRASTORNOS RENALES ASOCIADOS A LA OBESIDAD

La obesidad y el sobrepeso están asociados a cambios patológicos, fisiológicos,hemodinámicos y estructurales renales (cuadro 4–1). Estos cambios incluyen in-


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Cuadro 4–1. Alteraciones renales asociadas a la obesidad

Fisiología y hemodinamiaIncremento del volumen plasmático efectivoIncremento de la tasa de filtrado glomerularIncremento de la fracción de filtrado glomerular

Incremento de la relación albuminuria/proteinuriaAnatomía

Incremento del peso renal

Incremento de la superficie glomerular planarIncremento del tamaño renalEngrosamiento de la membrana basal glomerular

Expansión de la matriz mesangialProliferación de células del mesangioHipertrofia de los podocitosReducción del número de podocitos por glomérulo

PatologíaEsclerosis segmentaria y global glomerularGlomerulopatía relacionada con la obesidad

Enfermedad renal crónica secundariaNefropatía diabéticaNefrosclerosis hipertensiva

Otras enfermedades renales/urológicasIncremento de la incidencia de carcinoma renalIncremento de la incidencia de nefrolitiasis por cristales de oxalato de calcio y uratos

Incremento de las complicaciones quirúrgicas, pérdida del injerto postrasplante renalEnfermedad renal crónica en estadio final (ESRD)

Incrementa la incidencia y prevalencia de ESRD

Incremento de la sobrevida de pacientes con ESRD

cremento en la hemodinamia secundario a un alto volumen plasmático efectivo,filtrado glomerular y fracción de filtración. Los cambios anatómicos asociadosincluyen incremento del tamaño glomerular, aumento de la matriz mesangial yproliferación de las células del mesangio, hipertrofia de los podocitos con incre-mento de su longitud y alta prevalencia de esclerosis global y segmentaria; suanatomopatología precedente casi siempre es glomerulomegalia.8

Los pacientes obesos han demostrado una reducción de los niveles de ácidoribonucleico para el receptor de membrana de los péptidos natriuréticos, guanilil-ciclasa tipo A, el cual es activado por péptidos natriuréticos. Esto sugiere queexiste una reducción en la síntesis de los receptores membranales de los péptidosnatriuréticos cerebrales o el incremento de la síntesis del receptor que remueveestos péptidos natriuréticos. De acuerdo con estos hallazgos, existe una reduc-ción de la respuesta diurética a los péptidos natriuréticos en la obesidad. El siste-ma nervioso simpático puede estar también incrementado en el síndrome meta-


bólico y en la obesidad. La resistencia a la insulina con hiperinsulinemia y losniveles elevados de leptina incrementan la actividad del sistema nervioso. Seencuentran altos niveles plasmáticos de epinefrina, norepinefrina y angiotensina.Incluso comer en exceso puede incrementar la conversión de tiroxina en triyodo-tironina, la cual incrementa el número de receptores betaadrenérgicos.11,12

La retención de sodio a nivel renal se asocia con resistencia insulínica, la cualpredispone a hipertensión. La insulina estimula la reabsorción de sodio en el tú-bulo contorneado proximal, mediado por el receptor de insulina tipo 2. Los altosniveles circulantes de insulina de la obesidad pueden producir retención de sodioy edema.

La evidencia sugiere que la liberación de leptina y resistina, que antagonizanla acción de la insulina, así como de citocinas proinflamatorias —como el factorde necrosis tumoral alfa (TNF–�)— y vasoconstrictores —como la endoteli-na–1— causa alteraciones en la síntesis de óxido nítrico, hipertensión y esclerosisrenal (cuadro 4–2).

El riesgo relativo se incrementa 1.53 por cada 10 unidades que incremente elIMC. También se asocia con una alta incidencia de proteinuria, estados de protei-nuria más severos y también progresión de la falla renal. Las evidencias demues-tran que la obesidad visceral o central se asocia al incremento de enfermedadescardiovasculares en pacientes con ERC, tal vez de forma más importante que elincremento de IMC per se. Aunque la ganancia de peso está asociada con incre-mento de riesgo de ERC,7 Hsu y col. reportaron la influencia de la raza en la evo-

Cuadro 4–2. Factores que contribuyen a alteracionesy daño renal en personas con obesidad

Incremento de la actividad del sistema renina–angiotensina–aldosteronaLiberación del tejido adiposo de factores estimuladores de aldosterona y otros compuestos

mineralocorticoides

Incremento en la actividad simpáticaIncremento de hormonas tiroideas

Resistencia a la insulina con hiperinsulinemiaIncremento de la reabsorción de sodioLiberación de sustancias bioactivas a partir de tejido adiposo:

� Leptina� Resistina� Especies reactivas de oxígeno

� TNF–�� Ácidos grasos no esterificados

Incremento de endotelina–1Bajos niveles de adiponectina

Bajos niveles de pro–BNP y BNPApnea obstructiva del sueño


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lución de la ERC. En la población caucásica un IMC de 29.9 o mayor se asociacon incremento del riesgo de enfermedad renal crónica terminal (ERCT), mien-tras que este riesgo se asocia a obesidad, en las personas japonesas puede incre-mentarse si el IMC asciende de 21 a 23 kg/m2.8,9 Por el contrario, la pérdida depeso se relaciona con reducción de la albuminuria y la proteinuria. Es tambiénimportante mencionar que la obesidad es un factor de riesgo para el desarrollode cáncer a nivel renal.10,11 En contraste, muchos estudios indican que el sobre-peso y la obesidad se asocian con una mayor sobrevida en pacientes con hemodiá-lisis, con excepción de los asiático–americanos, cuya razón se desconoce.12,13

HIPERTENSIÓN GLOMERULARY ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

La obesidad severa (IMC > 38 kg/m2), aun en pacientes normotensos, se asociacon un incremento de la perfusión renal y mayor filtrado glomerular (de una solanefrona); la demanda metabólica en la obesidad es alta y promueve un incremen-to del volumen plasmático y del gasto cardiaco, aumentando así el flujo plasmá-tico renal efectivo; además de esta carga sistémica elevada, existe dilatación delas arteriolas aferentes (desregulación generalizada por vasculopatía) e incre-mento de la presión hidráulica transcapilar y excreción de albúmina. Asimismo,una dieta con alta ingestión de proteínas de forma crónica (1.5 a 7 g/kg/día), comoestrategia para control de peso en sujetos obesos, puede agravar la hipertensiónglomerular existente.18 Las diferencias en la adaptación funcional de las célulasglomerulares en la hipertensión y la inflamación son permitidas por los cambiosmorfológicos explicados previamente. La replicación de podocitos es inhibidapor estrés mecánico, mientras que hay una respuesta mitigada a los péptidos na-triuréticos.19,20 La evidencia de la lesión de los podocitos en los pacientes obesoses sugerida por la reducción de la expresión de nefrina y sinaptodina; estos cam-bios pueden ser corregidos con inhibidores de la enzima convertidora de angio-tensina (IECA). La exposición de los podocitos a la proteinuria evoca la produc-ción de endotelina–1 (ET–1) con disrupción ultraestructural consecuente de labarrera glomerular. Entonces, el círculo vicioso podocitopatía–proteinuria–po-docitopatía se establece, permitiendo una proteinuria progresiva. La fuga de alb-úmina, factores de crecimiento y citocinas resulta en una reabsorción tubular in-crementada y en el inicio de fibrosis tubuloglomerular.

Obesidad, estrés oxidativo y enfermedad renal crónica

La inflamación persistente, que es una característica en el paciente obeso, se co-rrelaciona con biomarcadores de estrés oxidativo, sobre todo en el paciente con


ERC. La obesidad se asocia con un aumento desproporcionado de la generaciónde especies reactivas de oxígeno por los diferentes grupos de células, pero en lospacientes con restricción calórica se observa una producción disminuida de lasespecies reactivas de oxígeno. Este daño oxidativo a nivel renal estimula el siste-ma renina–angiotensina–aldosterona (SRAA) mediante la inducción de protein-cinasa C y el sistema de señalización de proteincinasa activado por mitógeno p38.La angiotensina II activa el factor de crecimiento transformante beta (TGF–�),el cual regula hacia la alta el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (unagente protrombótico), induciendo las cadenas �3 de colágeno tipo V y promo-viendo el depósito de matriz extracelular a nivel glomerular, lo que conduce fi-nalmente a un mayor deterioro de la función glomerular, que a su vez puede incre-mentar el estrés oxidativo preexistente por la obesidad provocando inflamacióny perpetuación de la fibrosis glomerular.21,22

Hipertensión y obesidad

Existen evidencias clínicas que soportan esta dualidad. El riesgo de desarrollarhipertensión es atribuido al exceso de peso en 65 a 78% de la cohorte de pacientesdel estudio Framingham. La resistencia a la insulina incluye adiposidad del tron-co y puede empeorar con el inicio de la enfermedad renal; el calcio citosólico in-hibe la fosforilación de GLUT 4 y reduce el transporte de glucosa dependientede insulina. Por otro lado, el incremento de la actividad simpática en la obesidadpromueve resistencia a la insulina por la mejoría de activación cruzada de recep-tores ligados–PTH en el tejido adiposo.22 Finalmente, la hipertensión constituyeuna vía bidireccional de daño. La hipertensión arterial favorece la perpetuaciónde la ERC y viceversa. El desproporcionado incremento de la adiposidad y losrequerimientos metabólicos en la obesidad ofrecen una explicación de la altera-ción de agua corporal en estos pacientes. Además, los adipocitos son reconocidoscomo fuentes de hormonas reguladoras de agua en el organismo, incluyendo laangiotensina y la aldosterona.23 Entonces, la retención de sodio y líquidos es pro-movida por una escasa respuesta a los péptidos natriuréticos, el incremento de lasecreción de renina por compresión de vasos renales por grasa visceral abundantey la generación de aldosterona es inducida por angiotensina.

El papel del sistema nervioso simpático en la hipertensión del paciente obesoes sugerido por un incremento paralelo de peso corporal, la presión arterial mediay la frecuencia cardiaca después de seis semanas de otorgar una dieta rica en áci-dos grasos a perros obesos.24 Estos cambios fisiológicos son corroborados me-diante la medición de inmunorreactividad de barorreceptores sensitivos de lasneuronas medulares y del núcleo del tracto solitario. La desregulación de barorre-flejos (autonómicos) es observada en pacientes con ERC. Un estudio clínico de


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pacientes en diálisis mostró un decremento del número de receptores B1 y B2plasmáticos, mientas que los receptores � mostraron niveles normales.25 Son ra-ros los datos que evalúen el impacto de la comorbilidad de la ERC, la obesidady la hipertensión; sin embargo, el daño renal crónico es más frecuente como resul-tado de un efecto combinado de disautonomía urémica.

Obesidad y balance energéticoen la enfermedad renal crónica

El consumo de comida está comprometido en los pacientes con ERC, pues la ure-mia induce la síntesis neuronal de serotonina, un anorexigénico endógeno. Otrasmoléculas mediadoras de anorexia incluyen la leptina y la grelina, que actúancomo anorexigénicas y reguladoras del balance energético; asimismo, participantoxinas, citocinas y productos finales de la glicación avanzada.

Sin embargo, la retención desproporcionada de grelina y la hiperleptinemia enla ERC promueven la pérdida de peso como mecanismo fisiológico de adapta-ción para la futura pérdida de nefronas funcionantes.

Además, el efecto lipogénico del factor de crecimiento similar a la insulina–1,la resistencia a la insulina y la tendencia de la grelina son factores preservadoresde la grasa corporal en etapas tempranas de la ERC. La localización troncal dela grasa en pacientes con ERC estimula las características fenotípicas del síndro-me metabólico.

Leptina, hipertensión y enfermedad renal crónica

La leptina en la obesidad se caracteriza por una actividad biológica selectiva;aunque su acción simpática es preservada, hay resistencia de los tejidos para suacción metabólica. Es por ello que habrá una correlación directa ente los nivelesde leptina plasmáticos y el incremento de la tensión arterial en pacientes obesos.26

La leptina activa el sistema nervioso simpático mediado por señalización hipota-lámica del núcleo arcuato, involucrando el sistema de melanocortina, el neuropép-tido Y y el factor liberador de corticotropina. La administración intraventricular deleptina en ratones no obesos resulta en un incremento de la actividad simpática re-nal. Además, el tejido adiposo visceral a nivel local genera angiotensina, una sus-tancia vasopresora. De manera similar, la leptina potencia el efecto vasopresor yproduce estimulación directa del endotelio y del mesangio para promover la sínte-sis de TGF–�, incrementando la síntesis de colágeno a nivel glomerular.

Obesidad, disfunción endotelial y enfermedad renal

La producción de citocinas, estrés oxidativo y hormonas vasoactivas en el endo-telio vascular en el paciente obeso y con ERC conduce a un balance a favor de


las sustancias vasoconstrictoras. La ET–1 se une a receptores de ET tipo A en lavasculatura renal e induce vasoconstricción, mientras que la vasodilatación esmediada por activación de los receptores ET tipo B por acción de la prostaciclinay el óxido nítrico, los cuales están deteriorados en el paciente obeso (endotelioenfermo). El mecanismo de la angiotensina es similar; la ET–1 causa vasocons-tricción de las arteriolas eferentes y propaga la hipertensión glomerular. La dis-función endotelial observada en la ERC y la obesidad es el evento primario queproduce aterosclerosis vascular como resultado final.

El transporte de L–arginina en las células endoteliales en azoemia es afectadapor una inhibición competitiva con dimetil–arginina asimétrica; la deficienciacelular de L–arginina resulta en depleción del óxido nítrico (ON). Las especiesreactivas de oxígeno reaccionan con el ON, generando peroxinitritos, que a suvez producen dimerización de la sintasa de ON endotelial y entonces se producedecremento en la producción de ON. Los peroxinitritos propagan la disfunciónvascular por nitración de componentes proteínicos de la pared endotelial. Final-mente, las células medulares progenitoras de células endoteliales tienen el poten-cial de madurar a células endoteliales. La deficiencia de ON funcional en la obe-sidad reduce el efecto estimulatorio medular para la movilización de célulasprimitivas y limita la capacidad de reparación del daño vascular renal.26 Enton-ces, la pérdida progresiva de la capacidad de neogénesis por la reducción de laexpresión de factores de crecimiento endoteliales en el riñón dañado se correla-ciona con el grado de fibrosis intersticial.26

La obesidad y la falla renal tienen una vía común de propagación de enferme-dad aterosclerótica. La adiposidad de tipo central es productora de TNF–�, mien-tras que la uremia induce síntesis de TNF–�, IL–1 y IL–6, que estimulan la pro-ducción y liberación hepática de fibrinógeno, PCR e inhibidor del activador delplasminógeno tisular. Por otro lado, la azoemia y la hiperglucemia favorecen laacumulación de amiloide A sérico y productos finales de glucosilación avanzada;esta acumulación causa alteración estructural de HDL por desplazamiento deapolipoproteína A.

Los niveles alterados de HDL originan endotelitis, con la consecuente produc-ción de sustancias quimioatrayentes de células mononucleares, incrementándosela expresión de moléculas de adhesión celular y E–selectinas. Finalmente, el es-trés oxidativo en la obesidad incrementa el contenido endotelial de moléculasoxidadas de LDL, así como la recaptura macrofágica de esta lipoproteína, promo-viendo la aterosclerosis.27

Otra causa de disfunción endotelial e incremento del riesgo cardiovascular enesta población es la hiperhomocisteinemia. La falla para excretar dimetil–glici-na, un inhibidor de metiltransferasa, resulta en acumulación plasmática de homo-cisteína. Este trastorno se asocia con frecuencia con obesidad central e incremen-to del grosor de la íntima–media carotídea.28


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CAMBIOS ANATÓMICOS RENALESASOCIADOS CON LA OBESIDAD

El IMC a los 20 años es un determinante muy importante de ERC en la vida adul-ta, pero también el estrés uterino; las malas condiciones en el útero pueden pro-gramar al feto, conduciéndolo a un desarrollo deficiente de las nefronas, lo cualpuede predisponer para el desarrollo de ERC e hipertensión en la vida adulta, yparalelamente también a obesidad, síndrome metabólico y alto riesgo cardiovas-cular (hipótesis de Barker). Los cambios anatómicos incluyen aumento del tama-ño glomerular, aumento de la matriz mesangial y proliferación de las células me-sangiales, hipertrofia e incremento del volumen y de los procesos de la expresiónde los podocitos, lo que conduce a una alta prevalencia de esclerosis global y es-clerosis segmentaria, característica de estos procesos, que finalmente termina englomerulomegalia.38

Obesidad y trasplante renal

Los estudios recientes han demostrado el impacto de la obesidad en la sobrevidadel trasplante renal. Es menos probable que los pacientes con obesidad y ERCreciban un trasplante de riñón en forma temprana a consecuencia de las morbili-dades transquirúrgicas y posquirúrgicas asociadas. Los datos de los North Ameri-can Pediatric Renal Trials Collaborative Studies muestran una alta mortalidaden los pacientes obesos jóvenes y una pérdida del trasplante renal dos veces másalta que en los no obesos, habitualmente por trombosis posterior al trasplante enniños obesos y adolescentes obesos. Es por ello que el paciente obeso con ERCTno es el mejor candidato para el trasplante renal.30,31

Adiposidad renal

Se sabe que la adiposidad abdominal es la responsable de los trastornos metabóli-cos y las alteraciones que de ella se derivan, por lo que la asociación del depósitode grasa regional con ERC sugiere un potencial papel para la grasa ectópica, locual es particularmente relevante para el riñón, El riñón está rodeado de tejidoadiposo visceral, con el potencial para acumular grasa ectópica en el seno renal.Esta acumulación es importante, dado que la vena y la arterial renal pasan a travésdel seno renal y son comprimidas por la grasa ectópica; esta compresión de lavena renal es la responsable del incremento del volumen renal y la presión inters-ticial renal, así como de una disminución en la excreción de sodio. En el parén-


quima renal, el glomérulo y el túbulo proximal también se ha demostrado acumu-lación grasa. Este depósito ectópico de grasa lleva a daño renal, apoyando elmecanismo propuesto de que la obesidad conlleva al daño renal mediante lipoto-xicidad, estrés oxidativo, inflamación y fibrosis, lo que favorece el desarrollo dealbuminuria e incremento de la tensión arterial y del estrés oxidativo.38

CUADRO CLÍNICO

Las características clínicas de la enfermedad renal asociada a obesidad (glomeru-lopatía relacionada con la obesidad) son la obesidad mórbida, la glomerulomega-lia, la proteinuria marcada, la albúmina sérica normal y la ausencia de edema. Porsupuesto que estos hallazgos se resuelven con la pérdida de peso. La glomerulos-clerosis focal y segmentaria que precede habitualmente a la hipertrofia glomeru-lar es el hallazgo más común en el paciente obeso con proteinuria. La fase secaracteriza por hipertensión glomerular, activación del sistema renina–angioten-sina–aldosterona y cascada inflamatoria a cargo del TGF–�, el TNF–� y la IL–6.Desde el punto de vista clínico, el paciente se encuentra sin síntomas ni signoshasta el momento en que hace su presentación con datos del síndrome urémicoen la ERCT o bien con la presencia de hipertensión arterial sistémica.28

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

En muchas series de estudios se ha demostrado el efecto benéfico sobre la disfun-ción renal, por lo que debemos tomar en cuenta este arsenal farmacológico comotratamiento o coadyuvante en el manejo de estos pacientes.

Estatinas

Representan un grupo con diferente grado de efectividad para el manejo y controlde las dislipidemias, pero que además de este efecto tienen otras cualidades tera-péuticas, llamadas efectos pleiotrópicos, que en estos pacientes se caracterizanpor inhibir la proliferación celular, reducir la albuminuria, modular la inflama-ción y evitar la fibrosis intersticial.21

Bloqueadores de los receptores de angiotensina

Incluyen tanto a la familia de los inhibidores de la enzima convertidora de angio-tensina (ECA) como a la familia de los inhibidores de los receptores de angioten-


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sina (ARA II); reducen la hipertensión glomerular, mejoran la función endotelial,disminuyen la albuminuria y reducen la fibrosis renal. Los mecanismos incluyenla mejoría de la hemodinámica glomerular y la modulación del estrés oxidativoinducido por angiotensina.30

PPAR–� y PPAR–�

Modulan la diferenciación de adipocitos e incrementan la sensibilidad a la insu-lina. Mejoran la función endotelial por incremento de la actividad de la óxido ní-trico sintasa y la regulación a la baja de la respuesta proinflamatoria de los recep-tores de LDL oxidasa y LOX–1; asimismo, incrementan la expresión del genKlotho (modulador de envejecimiento prematuro).31

Terapias emergentes para el manejo de la disfunción renalenfocadas en la mejoría de las alteraciones endotelialesasociadas en el contexto de hipertensión y obesidad

Antioxidantes

Actúan reduciendo la formación de superóxido y mejoran la biodisponibilidaddel ON. Por ejemplo, el tratamiento a largo plazo de miméticos de superóxidodismutasa (SOD) (Tempol) disminuye las cifras tensionales en varios modelosanimales.32,34 En modelos diabéticos los agonistas de SOD mejoran la disfunciónendotelial. Por ejemplo, el Tempol mejora la sensibilidad a la insulina y disminu-ye el estrés oxidativo en ratas diabéticas (tipo 2).33,34 La NADPH oxidasa es laprincipal fuente de producción de superóxido, seguida de la estimulación deAT–II en ratones que carecen de la subunidad p47 phox de NADPH oxidasa; es-tos animales tienen una respuesta hipertensiva atenuada a la infusión crónica deAT–II. La inhibición de la NADPH oxidasa puede ser un nuevo enfoque para me-jorar la función endotelial y reducir las cifras tensionales. Es necesario disponerde un mayor número de estudios que soporten estos conceptos, ya que la utilidadde los antioxidantes disponibles es controversial, exceptuando el ácido tióctico,que además disminuye la proteinuria en estos pacientes.35

Antagonistas de los receptores de endotelina

El bosentán, un antagonista del receptor de endotelina, fue aprobado para el trata-miento de la hipertensión pulmonar en seres humanos, bajo la evidencia del rolde la endotelina en la patogénesis de este tipo de hipertensión. Los receptores


ET–A bloqueados atenúan la hipertensión, el estrés oxidativo y la actividad dela NADPH oxidasa durante la hipertensión inducida por aldosterona. El bloqueode este receptor reduce la proteinuria y tiene efectos discretos en la progresiónde la hipertensión en ratas.48 El antagonismo del receptor atenúa la elevación delas cifras tensionales y reduce el daño renal y cardiaco en ratas con dietas altasen fructosa, sugiriendo que el bloqueo del receptor ET puede ser un tratamientopotencial para la hipertensión inducida por obesidad y disfunción renal.37

Inhibidores de la síntesis del ácido20–hidroxieicosatetraenoico (20–HETE)

Mientras el 20–HETE desempeña un rol en la patogénesis de la hipertensión porsu potente acción vasoconstrictora, el incremento renal de 20–HETE provee deactividad natriurética y disminuye las cifras tensionales. La inducción de forma-ción de 20–HETE por fibratos disminuye las cifras tensionales y mejora la fun-ción renal en ratas hipertensas, mientras que la inhibición crónica de la formaciónde 20–HETE resulta en hipertensión sensible a la sal en ratas normotensas.34

Agonistas de ácido epoxieicosatrienoico e inhibidoressolubles de hidrolasa de epóxido (EETs)

Son metabolitos vasodilatadores; los cambios en la producción de los mismos enel riñón contribuyen a la hipertensión con incremento de la expresión de hidro-lasa de epóxido soluble, enzima responsable de la degradación de EETs en ratashipertensas con infusión de angiotensina II (AT II). La administración crónica delinhibidor de hidrolasa de epóxido (3 adamantan–1–y l–ureido)–ácido dodecanoi-co incrementa la excreción urinaria de EET y reduce la presión arterial, disminu-yendo el daño renal mediado por hipertensión.34

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO

Las opciones reales de tratamiento son de alcance limitado, aunque la disminu-ción de peso es la estrategia más sencilla. Sin embargo, el efecto renal tiene unimpacto renal sin precedentes, ya que se puede observar una disminución de laproteinuria mayor de 80%. Las modificaciones de la dieta, el ejercicio físico, laterapéutica médica y las intervenciones quirúrgicas son las opciones de trata-miento actual de la obesidad. Los estudios recientes han demostrado la efectivi-dad del manejo dietético; inclusive en ciertos casos es tan importante que el ma-nejo médico antihipertensivo puede ser suspendido, ya que el efecto benéfico de


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la dieta baja en grasas va más allá de la pérdida de peso, pues la disminución dela ingestión de lípidos depleta selectivamente las moléculas de grasa. En relacióncon el manejo no farmacológico, son innegables los beneficios que se obtienencon la disminución de peso, con lo cual mejora la conducción miocelular, se res-taura la expresión de GLUT–4 y se normaliza la sensibilidad a la insulina.28 Porsu parte, la actividad física es un coadyuvante en el control de peso y contribuyea mejorar la resistencia a la insulina y a disminuir los niveles de citocinas inflama-torias y de especies reactivas de oxígeno.

CONCLUSIÓN

La obesidad afecta adversamente la función renal, debido en gran parte a que lospacientes obesos tienen incremento del flujo plasmático renal, del índice de fil-tración glomerular y de la fracción de filtración, y una serie de trastornos metabó-licos, que incluyen activación del sistema renina–angiotensina–aldosterona, in-cremento de la actividad simpática, resistencia a la insulina, incremento en lareabsorción del sodio, aumento de la producción y liberación de especies reacti-vas de oxígeno, citocinas inflamatorias y endotelina–1, y desregulación de lashormonas lipocíticas, como leptina, resistina y adiponectina, entre otros muchosmás. Todo lo anterior finalmente conduce al desarrollo de ERC y ERCT, que ade-más del daño renal que ocasionan son importantes promotoras del desarrollo dehipertensión arterial y enfermedad vascular en forma temprana. El IMC es unbuen parámetro de medición de la adiposidad general, pero no distingue entre lospatrones de distribución de la grasa corporal. Algunos investigadores sugierencomo mejor alternativa para determinar la adiposidad abdominal la circunferen-cia abdominal; sin embargo, las técnicas de imagen son más específicas, pero me-nos aplicables a la población con obesidad. La adiposidad abdominal, indepen-dientemente de la obesidad generalizada, se asocia con ERC.

La obesidad continúa como un importante problema de salud pública, cuyoimpacto sobre las enfermedades cardiovasculares y metabólicas, incluidas la dia-betes mellitus, la hipertensión arterial y la dislipidemia, queda bien establecida,por lo que la obesidad es ahora reconocida como un factor de riesgo para el desa-rrollo de falla renal.38

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5Disfunción endotelial,

inflamación y daño renalLuis Javier Pale Torres

El endotelio constituye una estructura única del organismo humano que hace 20años se consideraba como un recubrimiento pasivo que permitía el paso de célu-las y moléculas al interior de los tejidos vecinos.21

El rango de órgano lo adquiere el endotelio ante la evidencia de una funciónperfectamente coordinada de las células endoteliales con la pared vascular y laadventicia. Cada célula endotelial actúa como un detector de señales capaz de ge-nerar respuestas y transmitirlas al entorno vascular y a distancia a través de la cir-culación sanguínea.8

Actualmente no existen dudas de que el endotelio es un órgano activo que par-ticipa en:

a. La regulación del tono vascular.b. El crecimiento y la migración de la fibra muscular lisa vascular subyacente.c. El mantenimiento y la renovación de la arquitectura vascular (angiogénesis).d. La regulación de la composición de la matriz subendotelial.e. La permeabilidad a sustancias y células durante la respuesta inflamatoria.f. La regulación del balance entre coagulación y fibrinólisis. La integridad

funcional y estructural del endotelio garantiza el correcto funcionamientode los diferentes sistemas del organismo.20,21,24

Como órgano ubicuo tiende a responder de una forma única, siendo así como elenfermo diabético muere por complicaciones cardiovasculares (microangiopáti-cas y macroangiopáticas), por disfunción endotelial secundaria al proceso de gli-cación y doble estado de oxidación inducido por la hiperglucemia. Igualmente,

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la hipertensión arterial, la dislipidemia y el tabaquismo, entre otros, alteran nega-tivamente esa propiedad de “portero” que posee el endotelio, dejando de ser unabarrera biológicamente dinámica y selectiva para convertirse en un portero per-misivo, que permite pasar de esta manera macromoléculas y células al espaciosubendotelial (monocitos del torrente circulatorio y células del músculo liso apartir de la capa media).

Activa y expresa moléculas de adhesión y proteínas quimiotácticas y convierteeste territorio en un medio eminentemente oxidativo, adherente, protrombóticoy mitogénico. Finalmente, puede activar protooncogenes, cambiando así el feno-tipo de la célula endotelial.

Estas acciones totipotenciales son debidas en gran parte a su localización, yaque el endotelio está estratégicamente ubicado entre la sangre y los tejidos, o, loque es lo mismo, entre el medio externo y el interno, entre un submundo hipertó-nico y uno hipotónico y entre un ambiente de grandes diferencias eléctricas y unode potenciales de acción.3–6,8

El endotelio es una verdadera fábrica metabólica que permanentemente estáproduciendo (en forma endocrina, paracrina y autocrina) múltiples moléculas;unas trabajan de manera sinergística, tales como el óxido nítrico (ON), la prosta-ciclina y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio, mientras que otras sonantagónicas —la endotelina (el vasoconstrictor más potente conocido hasta la fe-cha), la angiotensina II a través de la enzima convertidora de angiotensina tisular,las prostaglandinas, el tromboxano A2, las citocinas, etc.— del balance; en laproducción de estas moléculas resultan el tono vascular y el estado de quiescen-cia; su desequilibrio genera caos y enfermedad.1–5

La microalbuminuria refleja un estado de disfunción endotelial.8

Uno de los campos más interesantes es el del estrés oxidativo mediado u oca-sionado por disfunción endotelial. La aterosclerosis, la sepsis, los eventos isqué-micos agudos (manifestados en forma de muerte súbita, infarto o angina inesta-ble), la enfermedad de Alzheimer, la eclampsia y el cáncer se desarrollan en unmedio con gran producción o acumulación de radicales libres, sea como causao como epifenómeno.1–3

La presencia de microalbuminuria es un potente factor de predicción para elfuturo desarrollo de diabetes mellitus tipo 2.

La albúmina urinaria aumentada puede ser marcador de una reacción inflama-toria, ya que hay una estrecha correlación con los valores de proteína C reactiva.

La microalbuminuria es un indicador temprano de lesión endotelial que cons-tituye un factor de riesgo para morbilidad y mortalidad cardiovascular en los pa-cientes con diabetes. Los beneficios del rastreo temprano asociados a un trata-miento anticipado son múltiples.14,17,18,20

La obesidad constituye un problema de salud que está relacionado con la dia-betes mellitus y los eventos ateroscleróticos de salud. La acumulación de grasa

57Disfunción endotelial, inflamación y daño renal

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en el organismo es uno de los mecanismos fisiopatológicos que lo convierten enfactor de riesgo de aterosclerosis. Se ha demostrado que existe una fuerte correla-ción entre la circunferencia abdominal y el índice de masa corporal. La disfun-ción endotelial se ha correlacionado más estrechamente con la circunferencia ab-dominal y menos con el índice de masa corporal.24

Los pacientes con síndrome coronario agudo o con muerte asociada a eventoscardiovasculares se correlacionan con disfunción endotelial. Una vez estudiadoslos factores clásicos que condicionan dicha disfunción se unen las micropartícu-las circulantes, preferentemente ultrafinas, como generadoras de daño endotelial.Se ha demostrado a través de la cuantificación de valores plasmáticos queCD31+/anexina V+ es también un marcador de daño endotelial; el incrementoplasmático de este marcador se ha considerado como un factor de riesgo cardio-vascular con empeoramiento de la función endotelial, que constituye un factorindependiente de riesgo de eventos cardiovasculares adversos en pacientes consíndrome coronario agudo.6,11–13,17,19,24

Los pacientes con insuficiencia renal crónica presentan una mayor tasa demorbimortalidad de causa cardiovascular que la población general desde esta-dios iniciales de la enfermedad, pudiendo llegar a multiplicarse por 1 000 en esta-dios avanzados de daño renal (estadios 4 y 5 y en terapia renal de reemplazo). Estaelevada tasa de morbimortalidad no se puede explicar únicamente por los facto-res de riesgo cardiovascular clásicos (diabetes, hipertensión arterial, tabaquismo,hipercolesterolemia y edad); igual que ellos, los pacientes con insuficiencia renalcrónica (IRC) presentan factores de riesgo denominados no tradicionales que es-tán directamente relacionados con su enfermedad, como son uremia, hiperhomo-cisteinemia, malnutrición, alteración del metabolismo del calcio y el fósforo, au-mento del estrés oxidativo y microinflamación crónica.

Entre los factores de riesgo no tradicionales se cuenta el estado de microinfla-mación crónica presente en la uremia, que tiene en el momento actual un papelmuy relevante en la aparición de daño endotelial en pacientes con daño renal cró-nico. Una muestra de ello es el elevado número de trabajos publicados en la litera-tura en los que se describe la asociación del estado de microinflamación con laaparición de disfunción endotelial desde estadios iniciales de la enfermedad renalcrónica. Se sabe que la disfunción endotelial es el primer paso para el posteriordesarrollo de aterosclerosis, lo cual puede ayudar a explicar parcialmente la ele-vada tasa de enfermedad cardiovascular de este grupo de pacientes.3,10,11,14,16,18,20

El endotelio vascular regula el tono del vaso liberando sustancias vasoactivas,como ON, por lo que el déficit de ON que se sabe que tienen los pacientes coninsuficiencia renal crónica desde estadios iniciales de la enfermedad hace queaparezcan datos de disfunción endotelial por alteración de la vasodilatación de-pendiente de endotelio, favoreciendo el desarrollo de aterosclerosis y la posterioraparición de eventos cardiovasculares. Varios son los mecanismos que se ha pro-


puesto que pueden producir daño endotelial en relación con el estado de microin-flamación crónica de los pacientes con uremia y el exceso de estrés oxidativo,manifestado por un descenso de los niveles de ON.1,5

La célula endotelial participa en todas las fases de la inflamación aguda o cró-nica; produce mediadores de la vasodilatación, como óxido nítrico y prostacicli-na, y expresa moléculas de adhesión que facilitan la adherencia y transmigraciónde los leucocitos. El evento inicial en la inflamación aguda es la vasodilatación,con el subsecuente aumento de la permeabilidad vascular y la exudación de neu-trófilos; aunque los mediadores de la vasodilatación pueden surgir del plasma,los leucocitos o las plaquetas, el endotelio como órgano regulador del tono vascu-lar contribuye en este proceso.

Debido a su ubicación entre la sangre y los tejidos, la célula endotelial desem-peña un papel crucial en la respuesta inflamatoria al controlar el ingreso de me-diadores y de células inflamatorias en los sitios de la inflamación; estas funcionesson reguladas por cambios en las propiedades adhesivas de las células. Duranteel reposo la célula endotelial es muy adherente a la lámina basal subyacente deltejido conectivo, como colágeno, laminina y proteoglicanos; dicha adherencia esdependiente de las integrinas. Su unión lateral es más compleja, pero las cadheri-nas desempeñan un papel importante en el proceso inicial.

Durante la inflamación el endotelio emite señales para que ocurra la migraciónextravascular de los leucocitos; en condiciones normales éstos tienen un contactofortuito con las células endoteliales, pero cuando los tejidos se deterioran por in-fecciones, lesiones traumáticas o de otra índole sus células liberan citocinas pro-inflamatorias (interleucina 1 y factor de necrosis tumoral) y aminas vasoactivasque ocasionan grandes cambios en las células endoteliales de los vasos sanguí-neos contiguos. Estas sustancias incrementan el flujo sanguíneo tisular y modifi-can la permeabilidad endotelial causando eritema y edema local; las citocinasmodifican las propiedades adhesivas de la célula endotelial, lo que permite la mi-gración de los leucocitos al sitio de la lesión.1,2,4,5

Un mecanismo que se ha estudiado con mayor profundidad es la producciónde especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) en las áreas deinflamación, como el anión superóxido liberado por los fagocitos reclutados enlas zonas de inflamación por dicho aumento del estrés oxidativo. La liberaciónde ROS es la consecuencia de un desequilibrio entre los mecanismos proinflama-torios y antiinflamatorios a favor de los proinflamatorios, que se sabe tienen lospacientes urémicos. Las células del endotelio son dañadas por las ROS. A pesarde que el endotelio posee mecanismos antioxidantes para defenderse frente a es-tos productos lesivos, si el número de ROS es elevado o si la liberación de estasROS se perpetúa en el tiempo los mecanismos de defensa de la célula endotelialpueden ser insuficientes y producir el daño endotelial, con la posterior apariciónde la aterosclerosis. El aumento de ROS va a dar lugar a una disminución del ON


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disponible, cuyo principal papel a nivel del endotelio vascular se sabe que es pro-ducir una vasodilatación dependiente de endotelio, por lo que su disminucióncontribuye a la aparición de disfunción endotelial.1,2,7

En la última década emergió el concepto de disfunción endotelial como untrastorno en la regulación de las funciones previamente descritas, que aparecetras una agresión vascular continuada. La disfunción endotelial se describió clá-sicamente en pacientes con insuficiencia renal crónica, en quienes se desarrollantrastornos complejos de la hemostasia y en quienes coexistía sintomatología he-morrágica con un elevado riesgo cardiovascular.12,13

El ON es liberado por el endotelio mediante la conversión metabólica de L–ar-ginina en L–citrulina, reacción catalizada por la enzima óxido nítrico sintasa en-dotelial (ONSe). El ON producido por la ONSe es responsable de la vasodilata-ción dependiente de endotelio vía unión del ON a guanilato ciclasa soluble,enzima localizada en la capa de músculo liso, capaz de generar GMP cíclico(GMPc). Es importante tener en mente que el ON no es sólo el principal reguladordel tono vascular, sino que también inhibe la activación de plaquetas y leucocitos.Así pues, un aumento de los niveles intracelulares de GMPc inducidos por el ONen plaquetas está asociado con su reducida adhesión y agregación. La falta de re-lajación por la vía del sistema ON/GMPc ha sido definida como disfunción endo-telial.

Los mecanismos causantes de la disfunción del sistema ON/GMPc represen-tan un tema complejo, todavía no esclarecido. La inducción de disfunción endo-telial, considerada como una reducción de la respuesta vasorrelajante dependien-te de endotelio, puede ocurrir en varias áreas.15,23

Se han descrito inhibidores endógenos de la ONSe, como la dimetil argininaasimétrica (ADMA), que es capaz de competir con la L–arginina, previniendo laformación de ON. En este sentido, en los pacientes con hipertensión sensible alconsumo de sal la administración de dietas con alto contenido de sal aumenta losniveles plasmáticos de ADMA, lo cual se asocia con un aumento de la presiónarterial y una reducción en la excreción urinaria de ON. Se han detectado nivelescirculantes elevados de ADMA en pacientes diabéticos. Otra vía de regulaciónde la actividad de la ONSe consiste en la interacción de la ONSe con una proteínade membrana conocida como caveolina. Las caveolinas son proteínas localizadasen invaginaciones de la membrana plasmática de las células endoteliales, conoci-das como caveolas. La unión de la caveolina a ONSe inhibe la actividad de estaúltima.

El mecanismo más estudiado implicado en la disfunción endotelial es la biode-gradación de ON por parte de radicales libres (ROS) y fundamentalmente por elanión superóxido.1,15,23

Así pues, la inflamación parece ser un importante inductor de disfunción endo-telial.


La proteinuria es la primera manifestación clínica de la nefropatía diabética.Los pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 que desarrollan proteinuria en el cursode la enfermedad presentan un mayor riesgo de muerte prematura. Hasta 40% delos pacientes con diabetes mellitus tipo 1 con proteinuria presentan IRC en esta-dio avanzado durante los primeros seis años de aparición de la proteinuria frentea sólo 5% de los pacientes diabéticos sin proteinuria. En presencia de proteinuriasignificativa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 la supervivencia a 10 añosde seguimiento sólo es de 45 vs. 70% de los pacientes sin proteinuria.9,22 La dis-función endotelial es el sustrato básico de las complicaciones macrovascularesy microvasculares de la diabetes mellitus. Esta disfunción endotelial es comúna la hipertensión, a la hipercolesterolemia, a la presencia de inmunocomplejos yal tabaquismo. Sin embargo, la hiperglucemia tiene un efecto directo sobre la for-mación de la placa de ateroma; activa la proteincinasa con la consiguiente pro-ducción de prostaglandinas vasoconstrictoras, endotelinas y factores de creci-miento de plaquetas y células endoteliales. Además, la glucosilación de lasproteínas de superficie altera la barrera de superficie y conduce a un estado dehiperpermeabilidad vascular.7–9,22,23

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, la diabetes afecta a apro-ximadamente 170 millones de personas de todo el mundo, y se espera que estacifra aumente a 370 millones para 2030. Las enfermedades cardiovaculares tie-nen una función importante en el incremento de la mortalidad y la morbilidadasociadas a la diabetes mellitus; la disfunción endotelial brinda la mayor contri-bución a estos eventos.

La reducción de la función endotelial es estimulada por inflamación, albumi-nuria y complicaciones ateroscleróticas.1,4,11

La proteinuria es uno de los mayores marcadores de morbilidad y mortalidadcardiovascular en pacientes con diabetes mellitus. La gravedad de la proteinuriaestá altamente correlacionada con inflamación y disfunción endotelial.

La inflamación está bien reconocida como el mayor contribuyente de aterogé-nesis y el sistema inmunitario esté bien implicado en la formación y la progresiónde los procesos aterogénicos. En este proceso los monocitos/macrófagos y las cé-lulas T, que son citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoralalfa, la interleucina (IL) 12 y el interferón gamma, desempeñan un papel muy im-portante en la patogénesis de la aterosclerosis. Las diferentes moléculas relacio-nadas con la inflamación desempeñan un rol significativo en el desarrollo de ladiabetes mellitus y sus complicaciones. Se ha visto que el factor de necrosis tu-moral alfa y la IL–6 están relacionados con la proteinuria en pacientes con diabe-tes, pero no se correlacionan con los marcadores de disfunción endotelial.1,2,4,7,10

Se ha demostrado que la inflamación puede ser importante en el inicio y la pro-gresión de la aterosclerosis. Se han encontrado niveles aumentados de proteí-na–C reactiva, citocinas, expresión de moléculas de adhesión y evidencia de


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agentes infecciosos. También las células inflamatorias se encuentran en todos losestados de la placa aterosclerótica, promoviendo la disrupción de la placa al esti-mular la degradación de la matriz, inhibiendo la función de la célula muscular lisay promoviendo la trombosis al facilitar la producción del factor tisular.1,2,7,9,14,15

La integridad endotelial es sinónimo de salud, pero cuando presenta disfun-ción precozmente ante la agresión de los conocidos factores de riesgo se convier-te en cómplice o culpable de las múltiples patologías que llevan inesperadamentea la muerte.7

Gracia a la literatura con la que se cuenta en la actualidad podemos darnoscuenta de que la lesión endotelial y la inflamación se encuentran íntimamente li-gadas de una u otra forma en la enfermedad renal; no obstante, aún se encuentranen estudio algunas sustancias que causan polémica en cuanto a su aportación aldaño endotelial. Sin embargo, se espera que se continúe por el mismo camino deestudio sobre dichos mecanismos, por lo que estamos seguros de que algunasnuevas sustancias involucradas corroborarán su actividad bien definida, así comoesperamos la aparición de nuevas sustancias, ya que hablar de endotelio y su dis-función implica hablar de una gran parte en la medicina de la que parten una grancantidad de sustratos fisiopatológicos para un sinfín de enfermedades, como eldaño renal, en el que no existe duda en cuanto a su relación.

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20. Mogensen CE, Keane WF, Bennett PH et al.: Prevention of diabetic renal disease withspecial reference to microalbuminuria. Lancet 1995;346:1080–1084.

21. Stroes ES, Joles JA, Chang PC, Koomans HA, Rabelink TJ: Impaired endothelial func-tion in patients with nephrotic range proteinuria. Kidney Int 1995;48(2):544–550.

22. Yaqoob M, Patrick AW, McClelland P, Stevenson A, Mason H et al: Relationship bet-ween markers of endothelial dysfunction, oxidant injury and tubular damage in patientswith insulin–dependent diabetes mellitus. Clin Sci (Lond) 1993;85(5):557–562.

23. Creager MA, Cooke JP, Tucker JI et al.: Lipoproteins and endothelial dysfunction. En:Rubanyi GM: Cardiovascular significance of endothelium–derived vasoactive factors.1991:251–262.

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6Nutrición en el paciente renal

Victoria Eugenia Bolado García

Los riñones, además de ser los principales órganos excretores, se encargan de rea-lizar importantes funciones de carácter metabólico y hormonal, como se muestraen el cuadro 6–1.

Existen múltiples enfermedades, como la diabetes mellitus, la hipertensión ar-terial, el lupus y las infecciones urinarias, que pueden dañar los riñones, alterarel estado nutricional de los pacientes y originar una insuficiencia renal.

Algunos autores describen la enfermedad renal como un proceso intersticial,parenquimatoso o glomerular. Sin embargo, independientemente de su etiologíavascular, inmunitaria, metabólica y quística, actualmente se considera que cual-quier enfermedad renal, una vez establecida, no es curable y por lo tanto no esrecuperable.1

Cuadro 6–1. Principales funciones del riñón

� Excreción de productos de desecho (urea, ácido úrico, creatinina, péptidos) provenientes delmetabolismo de los alimentos ricos en proteínas

� Equilibrio de líquidos y electrólitos

� Eliminación de fármacos y toxinas� Regulación de la presión sanguínea� Síntesis de eritropoyetina� Control del metabolismo mineral a través de la síntesis de vitaminas (1,25–dihidroxicolecalci-

ferol y 24,25–dihidroxicolecalciferol)

� Regulación de procesos metabólicos (gluconeogénesis, metabolismo lipídico)� Degradación y catabolismo de hormonas (insulina, glucagón y paratohormona)

63


La alimentación es uno de los principales pilares del tratamiento de la enfer-medad renal. Las dos principales causas de insuficiencia renal son la diabetes yla hipertensión,2,3 para las cuales el tratamiento nutricional es esencial, por lo quela modificación de la alimentación es fundamental en la prevención de la insufi-ciencia renal.

El manejo nutricional de los pacientes renales no es sencillo, debido a los efec-tos de la enfermedad sobre el metabolismo de proteínas, hidroelectrólitos, ácido–base, hormonas, oligoelementos, vitaminas, minerales, hidratos de carbono y lí-pidos. De hecho, a lo largo de muchos años el manejo dietético ha formado partedel tratamiento médico de estos pacientes. La nutrición especializada, con crite-rio y oportuna, puede ayudar a disminuir la progresión del daño renal, mantenerla función renal residual y la masa magra corporal, y alejar al paciente de otrascomplicaciones.

INSUFICIENCIA RENAL AGUDA

La insuficiencia renal aguda (IRA) generalmente se produce en riñones previa-mente sanos y consiste en una súbita reducción de la tasa de filtración glomerular(TFG) caracterizada por azoemia, sobrecarga de líquidos y descontrol electrolíti-co, que se puede presentar como consecuencia de traumatismos, cirugías, insufi-ciencia cardiaca y fármacos.

La IRA se puede acompañar de una disminución en la diuresis (oliguria) o flu-jo normal de orina. La duración del padecimiento oscila de algunos días a variassemanas y, si es atendida adecuada y oportunamente, suele ser de duración breve,con una completa recuperación. Cuando el volumen urinario se eleva (1 a 2 L/día)se puede considerar que la IRA está en remisión.

Manejo nutricional de la insuficiencia renal aguda

La característica de los pacientes con IRA es el estado catabólico, por lo que sedeben establecer los principales objetivos de su manejo nutricional:

� Suministrar las calorías necesarias.� Evitar o disminuir la pérdida de masa magra.� Prevenir la sobrecarga de líquidos.� Reducir la acumulación de desechos nitrogenados en sangre.

Con frecuencia los pacientes con IRA requieren hemodiálisis para reducir la ure-mia y la acidosis metabólica, y controlar el desequilibrio hidroelectrolítico; ade-más, muchos casos se pueden acompañar de infecciones o cirugías que aumentan


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Cuadro 6–2. Características de la dieta deacuerdo con el tipo de enfermedad renal

Nutrimento IRA de corta duracióny tolerancia por la vía

oral

IRC sin diálisis Síndrome nefrótico

Energía 30 a 50 kcal/kg/día 35 kcal/kg/día en < 60años de edad

30 kcal/kg/día en > 60años de edad

30 a 35 kcal/kg/día

Proteínas � Fase inicial: 0.3 a 0.6g proteínas/kg/día(alto valor biológico)

� Fase de recuperación:0.8 a 1.0 g proteínas/kg/día

� Hemodiálisis: 1 a 1.2g proteínas/kg/día

� TFG > 60 a 70 mL/min: sin restricción deproteínas, a menosque sea evidente eldaño renal

� TFG entre 60 y 50mL/min: 0.8 a 1.0 gproteínas/kg/día (almenos tres cuartaspartes de proteína dealto valor biológico)

� TFG < 25 mL/min: 0.6a 0.7 g proteínas/kg/día

0.8 g/kg/día + pérdidasen orina (60 a 75% deproteínas de alto valorbiológico)

Lípidos – De 25 a 35% del total dekcal/día:

25 a 35% del total dekcal/día:

Ácidos grasos saturados< 7% del total de kcal/día

Ácidos grasos saturados< 7% del total de kcal/día

Ácidos grasos monosa-turados � 20% deltotal de kcal/día

Ácidos grasos monosa-turados � 20% deltotal de kcal/día

Ácidos grasos poliinsatu-rados � 10% del totalde kcal/día

Ácidos grasos poliinsatu-rados � 10% del totalde kcal/día

� Colesterol < 200 mg/día

� Colesterol < 200 mg/día

Líquidos Restituir las pérdidas deldía anterior + pérdi-das insensibles

Se administran de acuer-do con la diuresis

1 000 a 1 500 mL/díasegún hidratación ydiuresis

Sodio 0.5 a 2.0 g/día (20–40mEq)

1.5 a 3.0 g/día (65 a 130mEq)

2 g/día (80 mEq)

Potasio 1 a 2 g/día (30–50 mEq) 2 a 3 g/día (50 a 80mEq)

–

Fósforo – 600 a 1 000 mg/día o 5 a10 mg/kg/día

–

IRA: insuficiencia renal aguda; IRC: insuficiencia renal crónica.

las necesidades de energía y proteínas del sujeto. Las características de la dietapara pacientes con IRA se muestran en el cuadro 6–2.


Energía

Las necesidades energéticas dependen de las patologías asociadas. Generalmenteson elevadas con el fin de evitar el catabolismo proteínico y la formación de urea,vigilando que no se ocasione un exceso en la producción de CO2 que conduzcaa una depresión respiratoria. En algunas unidades de cuidados intensivos los re-querimientos energéticos se pueden determinar mediante calorimetría indirecta,pero en caso de no contar con estos equipos la recomendación de energía es de30 a 50 kcal/kg/día para favorecer un balance de nitrógeno positivo y vigilar quelas calorías provengan de hidratos de carbono y lípidos para evitar el uso de pro-teínas en la producción de energía.

Proteínas

La cantidad de proteínas se debe ajustar según el grado de insuficiencia renal y laposibilidad de emplear diálisis, con cuidado de no ocasionar un balance negativode nitrógeno. En los casos de pacientes que no se encuentran en estado grave, quepueden consumir alimentos y en quienes se prevé una recuperación rápida, comoen los casos de IRA causada por medicamentos, la dieta debe ser hipoproteínicae hipercalórica. Se recomiendan entre 0.3 y 0.6 g proteínas/kg/día de alto valor bio-lógico (cuadro 6–3). Conforme el estado del paciente vaya estabilizándose y recu-perando su función renal, se recomiendan de 0.8 a 1.0 g proteínas/kg/día. La dietahipoproteínica se prescribe con el fin de disminuir la producción de urea y el riesgode diálisis; sin embargo, no es recomendable su uso en pacientes catabólicos, conemaciación, con diálisis o en los que no se espera que haya una recuperación rápida.

En los pacientes con IRA debida a choque o sepsis que están en estado hiperca-tabólico la recuperación puede durar más de dos semanas, por lo que se requerirádiálisis. En estos casos la recomendación de proteínas dependerá del tratamientoque el paciente reciba. Para los sujetos con hemodiálisis se recomiendan entre 1.0y 1.2 g proteínas/kg/día.

Cuadro 6–3. Características y fuentes de proteínasde diferente valor biológico

Proteínas de alto valor biológico� La mayor parte del nitrógeno se encuentra en forma de aminoácidos esenciales� Todos los aminoácidos esenciales están presentes

� Los aminoácidos esenciales se encuentran presentes en concentraciones proporcionalesa las necesidades mínimas diarias

� Fuentes: huevo, pescado, carne magra, aves de corral y productos lácteosProteínas de bajo valor biológico

� Fuentes: cereales, frutos secos, semillas y legumbres


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Todo paciente incapaz de cumplir con sus requerimientos energéticos y proteí-nicos por vía oral debe considerarse como candidato para recibir apoyo nutricio-nal. Los pacientes en hipercatabolismo y en estado crítico son los que requierenmás atención y en quienes se recomienda la alimentación enteral o parenteral conglucosa y aminoácidos esenciales mientras logran ingerir alimentos.

Líquidos y electrólitos

Durante la fase inicial de la IRA, con frecuencia oligúrica, es necesario un estrictocontrol de los líquidos. La recomendación del consumo de líquidos debe ser indi-vidualizada para prevenir estados de sobrehidratación o deshidratación. Lo ideales que la ingestión de líquidos equilibre la excreción neta, para lo cual se puedeemplear la siguiente fórmula:4

500 a 750 mL* + diuresis de 24 h + vómito o diarrea

* Pérdidas insensibles que pueden variar con la temperatura corporal y el medioambiente.

SodioEl sodio se limita en función del nivel de excreción urinaria y edema. En la faseoligúrica, en la que la excreción de sodio es muy baja, se intenta mantener la in-gestión en los niveles más reducidos —entre 20 y 40 mEq/día—, para lo cual serecomiendan 0.5 a 2.0 g sodio/día. Sin embargo, en ocasiones es imposible limi-tar el sodio, debido al necesario aporte de antibióticos o medicamentos, por lo quetodos los líquidos que superen la pérdida de agua diaria calculada se deben admi-nistrar en solución salina equilibrada.5

PotasioCuando la función renal está dañada el balance de potasio se debe analizar cuida-dosamente. Además del contenido en la dieta, el potasio está presente en grandescantidades en todos los tejidos del cuerpo, por lo que la destrucción de tejido pue-de dar lugar a una sobrecarga y aumentar el riesgo de hipercalemia. Los nivelesde potasio se pueden alterar repentinamente, por lo que se deben ajustar indivi-dualmente; se recomienda restringir de 1 a 2 g potasio/día (30 a 50 mEq/día)provenientes de la dieta. En el cuadro 6–4 se incluyen los alimentos con elevadocontenido de potasio (> 250 mg/porción). El mecanismo de elección para la eli-minación de potasio durante la IRA es la diálisis.

INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA

La insuficiencia renal crónica (IRC) es la disminución lenta de la TFG secundariaa diversas patologías, como la diabetes, la hipertensión arterial esencial, el lupus


Cuadro 6–4. Alimentos ricos en potasio

Potasio elevado (> 250 mg/porción*)

� VerdurasAlcachofaCalabazaCamoteJitomate crudo o enlatadoJugo de tomate sin sal

� Leguminosas y tubérculosFrijolesHaba verdeGarbanzoAlubias blancasPapa

� FrutasKiwiMangoMelón (1/4 mediano)NaranjaJugo de naranja fresco o enlatadoPapayaPlátano (1/2 pieza)Pasas sin semillasHigosAlbaricoqueDátilesCiruela pasa

� GrasasAguacate (1/2 pieza)

* Todas las porciones son de � taza, a menos que se indique otra cosa.

eritematoso generalizado, malformaciones congénitas o incluso las infeccionesurinarias frecuentes. Estos padecimientos ocasionan situaciones fisiopatológi-cas, como daño vascular, daño autoinmunitario, isquemia o daño por proteinuria,que conducen a la destrucción progresiva de las nefronas, por lo que, a diferenciade la IRA, este padecimiento es irreversible.

Manejo nutricional de la insuficiencia renal crónica

En la IRC las funciones excretoras, endocrinas y metabólicas del riñón se encuen-tran reducidas en gran medida, lo que aumenta el riesgo de que el paciente desa-rrolle desnutrición energético–proteínica (DEP), por lo que es necesario determi-nar los objetivos del manejo nutricional:


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� Retrasar la progresión de la insuficiencia renal.� Mejorar, o al menos mantener, el estado nutricional del paciente.� Disminuir el catabolismo proteínico.� Disminuir los síntomas urémicos.� Normalizar el desequilibrio hidroelectrolítico.� Regular la tensión arterial.� Disminuir los niveles de hipertrigliceridemia.� Mejorar la calidad de vida del paciente.

El papel del tratamiento nutricional en la enfermedad renal se modifica depen-diendo del grado de función renal. Con una función renal residual entre 60 y 30%el objetivo fundamental es la preservación de la función renal misma, mientrasque con una función renal menor de 30% el manejo dietético debe ser orientadoa la prevención y el tratamiento de las complicaciones de la falla renal, retrasandoen lo posible la diálisis o el trasplante renal.6

En la etapa inicial de la IRC es necesaria una restricción proteínica moderada,mientras que la ingestión de hidratos de carbono y lípidos se mantiene o inclusose incrementa para cubrir los requerimientos energéticos. Conforme avanza eldaño y la función renal disminuye se requieren modificaciones en el consumo desodio, líquidos, fósforo y potasio. Las características de la dieta en los casos deIRC se incluyen en el cuadro 6–2.

Energía

Recordemos que para establecer las recomendaciones energéticas se toman encuenta varios factores, como el peso deseable o ideal, la edad, el índice de masacorporal y la actividad física. Un aporte energético insuficiente resulta en un ba-lance negativo de nitrógeno y, por lo tanto, en una DEP. A partir del propio tejidoel cuerpo cubre sus requerimientos proteínicos produciéndose un aumento en lasconcentraciones de urea y creatinina séricas.

La recomendación energética para promover la síntesis proteínica es de al me-nos 35 kcal/kg/día en pacientes menores de 60 años de edad y de 30 kcal/kg/díaen pacientes mayores de 60 años de edad.7

Proteínas

Conforme evoluciona la insuficiencia renal la capacidad de los riñones para ex-cretar urea va disminuyendo. La sobrecarga de urea que reciben los riñones esproporcional a la cantidad de proteínas de la dieta; sin embargo, incluso los pa-cientes con una dieta sin proteínas producen una cierta cantidad de urea como re-sultado del catabolismo de las proteínas tisulares. Si se tiene un consumo elevado


de proteínas aumenta la concentración de nitrógeno ureico en la sangre y apare-cen síntomas de uremia, como anorexia, náuseas y vómito.8 Por lo tanto, la res-tricción proteínica es muy importante en el manejo nutricional, ya que a travésde ella se busca controlar la ingestión de nitrógeno, reducir los desechos nitroge-nados y aminorar los síntomas urémicos.9

La efectividad de la restricción de proteínas en la enfermedad renal se basa enestudios experimentales que sugieren que ésta puede evitar la elevación de nitró-geno y la rápida progresión de la caída de la TFG, y también disminuir el procesode cicatrización fibrótica del riñón.1 Algunos metaanálisis extensos han demos-trado el beneficio del bajo consumo de proteínas para retrasar la evolución de laenfermedad renal;10,11 sin embargo, existen estudios con resultados ambiguos12,13

que siguen originando controversia y que hacen que estas hipótesis sigan siendoinvestigadas actualmente.

Un hecho es la necesidad de proporcionar la cantidad suficiente de proteínaspara prevenir el catabolismo y la desnutrición proteínica. En los casos de perso-nas con una TFG > 60 a 70 mL/min no se suelen restringir las proteínas, a menosque sea evidente el daño renal; en los pacientes con una TFG entre 60 y 50 mL/min se recomienda una restricción de 0.8 a 1.0 g proteínas/kg/día, con al menostres cuartas partes de proteína de alto valor biológico o de origen animal (cuadro6–3); sólo en las personas con una TFG < 25 mL/min se recomienda una restric-ción estricta de 0.6 a 0.7 g proteínas/kg/día, ya que existe un riesgo aumentadode desnutrición.13 En los pacientes con IRC avanzada, es decir, con una TFG <25 mL/min, se pueden prescribir dos tipos de dietas hipoproteínicas:6

� Dietas bajas en proteínas: se caracterizan por una restricción moderadade proteínas, con 0.6 g proteína/kg/día y al menos 60% de proteína de altovalor biológico (cuadro 6–3) que proporcione aminoácidos indispensablesen cantidades suficientes.

� Dietas muy bajas en proteínas: caracterizadas por una severa restricciónde proteínas de 0.3 g proteínas/kg/día aproximadamente (entre 15 y 20 g deproteína/día), complementada con una mezcla de 10 a 20 g de aminoácidosindispensables.

En el manejo nutricional de la enfermedad renal no sólo es importante la cantidadde proteínas de la dieta, sino también el tipo de proteínas. Se debe recordar queexisten aminoácidos esenciales, que provienen de la dieta —porque el organismono puede sintetizarlos—, y aminoácidos no esenciales, que se pueden ingerir osintetizar. En la IRC existen dos razones por las cuales se debe preferir la síntesisendógena de los aminoácidos no esenciales sobre su ingestión:

� En la síntesis de un aminoácido participa un grupo amino, que de no ser asíformaría parte de la urea.


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� La síntesis de un aminoácido disminuye la cantidad de proteínas alimenta-rias necesarias, por lo que se reduce el sustrato para la formación de urea.Para ello se han propuesto dietas suplementadas con análogos de alfacetoá-cidos dietéticos de los aminoácidos esenciales. Mediante la transaminaciónestos cetoácidos se transforman en los respectivos aminoácidos esenciales,recuperándose un grupo aminoácido, mientras se suministra a la vez unaminoácido esencial. Actualmente las investigaciones en los pacientes coninsuficiencia renal se han encaminado a definir la mezcla óptima de ami-noácidos;1 existen estudios que demuestran que los aminoácidos disminu-yen las concentraciones de uremia y mejoran los niveles de fósforo.14

Los aminoácidos esenciales deben estar presentes en la dieta en las cantidadescorrectas para que la síntesis proteínica se lleve a cabo; como ya se mencionó,es preferible que las proteínas sean de alto valor biológico (cuadro 6–3).

Lípidos

Los pacientes con IRC comúnmente presentan diversas anormalidades lipídicas;la principal es la hipertrigliceridemia, cuya frecuencia aumenta conforme pro-gresa la enfermedad renal.1 Esta dislipidemia se caracteriza por un aumento delas apolipoproteínas B y CIII, conteniendo lipoproteínas de muy baja (VLDL),intermedia (IDL) y baja densidad (LDL).15 Esto se debe a la uremia y la presenciade resistencia a la insulina, las cuales disminuyen la actividad de la lipasa lipopro-teica.1,16

El manejo nutricional de la IRC requiere que se recomiende un consumo delas grasas totales de entre 25 y 35% del total de las kilocalorías que se requieranal día.17 Asimismo, ese total de grasas debe estar distribuido de la siguienteforma:

a. Grasas saturadas: su consumo no debe exceder de 7% del total de kiloca-lorías al día.

b. Grasas monosaturadas: ingestión no mayor de 20% del total de las kiloca-lorías diarias.

c. Grasas poliinsaturadas: consumir hasta 10% del total de kilocalorías dia-rias y dar preferencia a los ácidos grasos omega 3 (salmón, merluza, truchay macarela), ya que tienen la capacidad de disminuir los triglicéridos y elriesgo de enfermedad cardiovascular.18

La ingestión de colesterol se debe restringir a menos de 200 mg/día.19 Tambiénse debe vigilar la ingestión de los ácidos grasos trans (AGT) que se encuentranen la comida rápida frita, las botanas, las papas a la francesa, los alimentos hor-


neados, las galletas, los pasteles, las donas, los postres y los helados, ya que con-tribuyen al aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular a través de meca-nismos como el incremento de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y ladisminución de las lipoproteínas de alta densidad HDL, la elevación de triglicéri-dos y la posibilidad de ocasionar resistencia a la insulina. Se recomienda unaingestión total de AGT no mayor de 1 a 2% del total de energía (2 a 4 g/día).20

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, la recomendación de suconsumo debe ser menor de 1% del total de kilocalorías diarias.21

En la fase predialítica de la IRC, debido a que se suele controlar la ingestiónde proteínas, se recomienda una mayor cantidad de hidratos de carbono simples(azúcares, miel y piloncillo, entre otros más) para completar el aporte calóricoadecuado; sin embargo, esto podría exacerbar la hipertrigliceridemia.22


Los líquidos en los pacientes con IRC se administran de acuerdo con la diuresis,con el fin de alcanzar un balance neutro entre los líquidos que se beben y los quese eliminan. La recomendación es un consumo de líquidos basado en la diuresis,más 500 a 750 mL por pérdidas insensibles. También se deben considerar las pér-didas de líquidos en caso de que el paciente presente vómito o diarrea. General-mente los pacientes con IRC tienen una eliminación casi normal, por lo que pue-den consumir de 1 a 3 L y la diuresis se ajustará fisiológicamente en relación conla ingestión.6,9

SodioLa sal es la principal fuente de sodio en nuestra dieta, pero el consumo elevadode sodio produce hipertensión arterial, sed y edema. En los casos de falla renalel cuerpo es incapaz de eliminar el exceso de sodio, permaneciendo en los tejidosjunto con el agua, por lo que se recomienda reducir en forma crónica a un consu-mo de 1.5 a 3 g de sodio/día (65 a 130 mEq). Esta restricción leve de sodio debelimitar el consumo de sal y evitar la ingestión de alimentos con alto contenido,como los refrescos, el bolillo, las galletas, los productos embutidos (jamón, toci-no, salchicha y chorizo), los alimentos enlatados y procesados, y todos los ali-mentos que contengan conservadores a base de sodio. Si el paciente desarrollahipertensión arterial o edema la restricción de sodio debe ser mayor, además deque se aconseja eliminarlo en la mayor medida posible.6

PotasioEntre todas las funciones del potasio está su participación en el funcionamientodel sistema nervioso y en la contractilidad del tejido muscular cardiaco, por loque el control de su ingestión es importante. Sus concentraciones séricas se pue-


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den modificar a consecuencia de cualquier daño renal, ya que los riñones son lavía principal de excreción de este nutrimento inorgánico.

En la fase inicial de la IRC las concentraciones de potasio permanecen sincambios; no obstante, en la etapa de prediálisis de la enfermedad se puede presen-tar hipocalemia, debido a una ingestión deficiente de potasio, o hipercalemia, de-bido a un exceso de potasio en la dieta o como consecuencia de acidosis, estréscatabólico, oliguria y empleo de diuréticos. El catabolismo proteínico puede ori-ginar la liberación de depósitos celulares de potasio, que aumentarán las concen-traciones del mismo. Por esta razón la ingestión recomendada de potasio es de2 a 3 g al día (50 a 80 mEq). Otras recomendaciones dietéticas importantes inclu-yen evitar los sustitutos de sal que contienen cloruro de potasio y disminuir elconsumo de los alimentos ricos en potasio (cuadro 6–4).23

Calcio, fósforo y vitamina DUna de las principales consecuencias de las nefropatías crónicas es la osteodistro-fia renal, la cual surge a raíz de las alteraciones en la homeostasia de calcio, fós-foro, hormona paratiroidea (PTH) y vitamina D. A medida que la TFG disminuyehay un descenso en la eliminación de fósforo y se elevan las concentraciones defósforo en sangre. Dicha hiperfosfatemia ocasiona una hipocalcemia que desen-cadena la liberación de PTH, produciéndose hiperparatiroidismo secundario.8 LaPTH intenta compensar el desequilibrio de calcio y fósforo liberando calcio delos huesos y convirtiéndolos en huesos frágiles y quebradizos.

Por lo tanto, la restricción del fósforo es necesaria para mantener una normo-calcemia, para suprimir el hiperparatiroidismo secundario y para normalizar lamineralización de la sustancia osteoide. Las concentraciones de fósforo séricodeben situarse entre 4 y 6 mg/dL. De acuerdo con datos de la población estadouni-dense, la dieta habitual contiene de 1.0 a 1.8 g de fósforo/día y la eliminación deleche, queso, otros productos lácteos, bebidas de cola y en polvo, en combinacióncon la restricción proteínica (40 g/día), reduce el aporte de fósforo a 600 mg/día.24

Es así que se recomienda una ingestión de 600 a 1 000 mg de fósforo/día o de 5a 10 mg/kg de peso/día, evitando el consumo de alimentos ricos en fósforo.23

No obstante, cuando la TFG es menor de 25 mL/min, este grado de restricciónde fósforo resulta insuficiente para prevenir la hiperfosfatemia, por lo que son ne-cesarios los quelantes del fósforo, usualmente carbonato de calcio o sales de alu-minio, los cuales son indicados para tomarse junto con los alimentos, lograndoimpedir la absorción del fósforo a nivel intestinal.

En la IRC la reducción de la masa renal funcionante se acompaña de una menorconversión de 25–hidroxicolecalciferol en 1,25–dihidroxicolecalciferol, lo cualprovoca una disminución en la absorción del calcio de la dieta, una mayor hipo-calcemia y una mayor desmineralización ósea, por lo que en ocasiones son nece-sarios los complementos de calcio y vitamina D3.


Dado que en los pacientes con una TFG < 25 mL/min se recomienda adminis-trar 1.5 g de calcio elemental/día, y dado que una dieta con 40 g de proteínas pro-porciona de 300 a 400 mg de calcio/día, estos pacientes requieren entre 1.0 y 1.2g de suplemento cálcico diario.8

La administración de vitamina D3 se debe realizar bajo estrecha vigilancia paraevitar intoxicación e hipercalcemia secundaria. Su administración incrementa laabsorción de calcio y fosfato, por lo que también se debe vigilar la fosfatemia.

Vitaminas

Los pacientes con IRC pueden presentar carencias de vitaminas hidrosolubles,debido a su escaso aporte en la dieta, anorexia, problemas de malabsorción, alte-ración del metabolismo de algunas vitaminas e interacción vitamina–medica-mento. Es por esto que se recomienda un complemento multivitamínico con vita-minas del complejo B y vitamina C.

Fibra

De acuerdo con el estudio de Younes y col.,25 la ingestión de fibra tiene la capaci-dad de disminuir las concentraciones de urea, lo cual no ocurre en los pacientesque no suelen consumirla, por lo que se recomienda una ingestión de fibra de en-tre 30 y 35 g/día. Se espera confirmar estos resultados con nuevos estudios queincluyan un mayor número de pacientes durante un periodo más largo.

Cuando la TFG cae hasta aproximadamente 5 mL/min el manejo dietético ais-lado no puede seguir controlando las alteraciones asociadas a la insuficiencia re-nal, por lo que se necesita realizar diálisis o un trasplante renal.

SÍNDROME NEFRÓTICO

El síndrome nefrótico consiste en un grupo de varias patologías cuyas manifesta-ciones se derivan del deterioro de la barrera glomerular para las proteínas. Su cua-dro clínico cursa con:

� Edema.� Proteinuria.� Hipoproteinemia e hipoalbuminemia.� Hiperlipidemia.� Hipercoagulabilidad.� Alteración del metabolismo óseo.


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El síndrome nefrótico se define clásicamente por una proteinuria > 3.5 g/1.73 m2

de superficie corporal.26 El padecimiento se inicia con el aumento de la permeabi-lidad de la membrana basal glomerular, con las subsiguientes proteinuria masivae hipoalbuminemia. Posteriormente se presenta un aumento en la reabsorción desodio que da lugar a edema y manifestaciones sistémicas de la afección, entre lasque figuran la hiperlipidemia y las alteraciones de la coagulación y del metabo-lismo de la vitamina D, del calcio y de otros minerales, así como anemia hipocró-mica microcítica con menos frecuencia.27 En el síndrome nefrótico es común quela diuresis se mantenga, mientras que la retención de urea, creatinina y potasiono suele ser muy elevada, y se puede presentar hipertensión arterial.

La etiología del síndrome nefrótico en más de 95% de los casos va desde lanefropatía diabética, el lupus eritematoso sistémico y la amiloidosis, hasta distin-tas nefropatías primarias, como la glomerulonefritis.

La hipertensión arterial, la proteinuria y la dislipidemia han sido descritascomo factores de riesgo independientes de progresión de la lesión renal, mientrasque la modificación de la presión arterial o de la proteinuria, o de ambas, se rela-ciona con la reducción de la velocidad de progresión de la lesión renal.28 Los me-dicamentos que inhiben la angiotensina II, como los inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina, tienen efectos relevantes, ya que logran reducir lapresión arterial y la proteinuria.29

Manejo nutricional del síndrome nefrótico

La evaluación y el seguimiento nutricionales de los pacientes con síndrome ne-frótico son esenciales desde el inicio. Los objetivos del manejo nutricional son:26

� Compensar la desnutrición proteínica.� Prevenir el catabolismo proteínico.� Disminuir la velocidad de progresión de la nefropatía.� Disminuir la pérdida de proteínas en la orina.� Combatir la anorexia.� Proveer una cantidad adecuada de energía.� Controlar la hipertensión arterial y la ingestión de sodio.

Las características de la dieta ante síndrome nefrótico se señalan en el cuadro 6–2.

Energía

Las necesidades calóricas para el mantenimiento del peso se estiman en alrededorde 30 a 35 kcal/kg/día para adultos y de 100 a 150 kcal/kg/día para niños.5 Se


aconseja el consumo de hidratos de carbono complejos, bajos en cloruro de sodio.Es fundamental una ingestión calórica suficiente para asegurar el empleo de lasproteínas en la síntesis de tejidos.30 Una ingestión calórica insuficiente puedeocasionar catabolismo del tejido magro, por lo que, si existiera la necesidad dedisminuir de peso, este proceso debe ser lento y cuidadoso.

Proteínas

El nivel de proteínas en la dieta de estos pacientes ha ido cambiando con eltiempo. Anteriormente se solía recomendar altos contenidos proteínicos —dehasta 1.5 g/kg/día—, para intentar que creciera el nivel sérico de albúmina y pre-venir la malnutrición proteínica. Actualmente se sabe que esto no es recomenda-ble, ya que no sólo no hay aumento de los niveles de albúmina, sino que existeincluso un catabolismo acelerado y aumento en la excreción de proteínas.31 Porlo tanto, la dieta debe proporcionar las proteínas suficientes para mantener el ba-lance nitrogenado positivo y promover el aumento de los niveles de albúmina sé-rica, con desaparición del edema.

La dieta baja en proteínas logra disminuir la proteinuria sin afectar adversa-mente la albúmina sérica, por lo que se recomienda una ingestión de 0.8 g/kg/díamás las pérdidas en orina (1 g por cada g de proteinuria), con 60 a 75% de proteí-nas de alto valor biológico (cuadro 6–3). Este manejo nutricional procurará unaingestión normal de proteínas sin el efecto adverso descrito con las dietas hiper-proteínicas.

Lípidos

La hiperlipidemia es una manifestación común del síndrome nefrótico, por lo quees un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. El perfil de lípidos más ob-servado es la combinación del aumento del colesterol total, LDL, VLDL e IDL,junto con elevadas concentraciones de triglicéridos. El colesterol HDL puedeestar normal; sin embargo, sus subtipos se encuentran distribuidos anormalmen-te, con reducción de la HDL2 y aumento de la HDL3.32 Parece ser que los mecanis-mos causantes de estos cambios en el metabolismo lipídico son la producción he-pática elevada y el catabolismo alterado de las lipoproteínas que transportanapolipoproteína B.

El manejo nutricional ante la dislipidemia de estos pacientes es básico, aunquenormalmente es una medida auxiliar del tratamiento farmacológico. La dieta re-comendada en cuanto al control de los lípidos es muy similar a la del paciente conIRC, como se describió anteriormente. Se requiere restringir las grasas totales(consumir entre 25 y 35% del total de kilocalorías diarias),17 de las cuales se de-ben consumir en menor cantidad las grasas saturadas (7% del total de kcal/día)


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y preferir las monoinsaturadas y las poliinsaturadas, así como limitar la ingestiónde colesterol a < 200 mg/día19 y de AGT.20 Existen varios estudios que describenlos beneficios del consumo de la proteína de soya, la cual, además de provocaruna disminución en la proteinuria, también logra reducir las concentraciones decolesterol y triglicéridos plasmáticos.33


SodioEl edema, una de las manifestaciones clínicas más comunes del síndrome nefróti-co, indica un estado de sobrecarga de sodio corporal total, por lo que se recomien-da una dieta baja en sodio con 2 g/día (80 mEq) y una ingestión total de líquidosde 1 000 a 1 500 mL/día según el estado de hidratación y la diuresis.

CONCLUSIONES

Actualmente se tienen más conocimientos y una mejor comprensión de las altera-ciones inducidas en la enfermedad renal; sin embargo, todavía no existen los li-neamientos específicos del mejor régimen nutricional para estos pacientes.

Implementar una dieta renal es complejo y requiere varias estrategias paraconseguir una nutrición adecuada que permita a cada paciente llevar una vida cer-cana a lo normal, involucrando a toda la familia.

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7Anemia en la

insuficiencia renal crónicaManuel Martínez Martínez

La anemia constituye una complicación frecuente en los pacientes con enferme-dad renal crónica (ERC). Las causas de anemia en estos pacientes son múltiples(cuadro 7–1); sin embargo, el descenso en la producción de eritropoyetina (EPO)endógena constituye la causa primaria de la anemia asociada a enfermedad renalcrónica.

La anemia aparece en estadios tempranos de la enfermedad, con descenso dela hemoglobina, cuando la tasa de filtrado glomerular se sitúa alrededor de 70mL/min (hombres) y de 50 mL/min (mujeres), acentuándose cuando disminuyede 25 a 30 mL/min. Alrededor de 90% de los pacientes en diálisis presentan ane-

Cuadro 7–1. Causas de anemia en insuficiencia renal crónica

Producción inadecuada de eritropoyetinaDeficiencia de hierro

HemólisisUremiaSangrados

Inflamación crónicaIntoxicación por aluminioDeficiencia de ácido fólico o de vitamina B12

Hiperparatiroidismo/fibrosis de la médula ósea

Desnutrición (anorexia, náusea, vómitos)Otros: hemoglobinopatías, hipotiroidismo, enfermedades autoinmunitarias, infección por VIH,

fármacos inmunosupresores

81


mia. El principal impacto de la anemia es la disminución de la liberación de oxí-geno a los tejidos, con el consiguiente aumento de la fatiga e intolerancia al es-fuerzo que generalmente presentan estos pacientes. Otras importantes conse-cuencias incluyen mayor gasto cardiaco, dilatación ventricular e hipertrofiaventricular. Las manifestaciones clínicas implican angina, insuficiencia cardia-ca, deterioro de la función cognitiva, trastornos del sueño, hemostasis alterada einmunosupresión.

Por lo tanto, un manejo adecuado de estos pacientes puede mejorar los sínto-mas y reducir las complicaciones asociadas a la anemia, mejorando la calidad devida.

La causa secundaria más importante de anemia en los pacientes en diálisis esel déficit de hierro que acompaña al aumento de las pérdidas de sangre debidasa sangrado gastrointestinal y pérdidas frecuentes en líneas —dializador.

Antes de iniciar el tratamiento con EPO se debe evaluar el balance de hierrodel individuo:

1. Medir el nivel sérico de ferritina: el nivel sérico de ferritina es un índicede las reservas de hierro. En pacientes en diálisis con reservas de hierro nor-males la concentración sérica de ferritina está por encima de 100 mg/L. Enpacientes en diálisis los valores de ferritina sérica menores de 100 mg/Lsugieren déficit de hierro, por lo que requieren tratamiento.

2. Saturación de la transferrina: se calcula el porcentaje de saturación de latransferrina. Se recomienda mantener los niveles de saturación de la trans-ferrina por encima de 20%.

3. Concentración de hemoglobina en los hematíes: en la insuficiencia renallos eritrocitos son típicamente normocíticos y normocrómicos. Los cambioshacia eritrocitos microcíticos e hipocrómicos sugieren déficit de hierro.

CORRECCIÓN DEL DÉFICIT DE HIERRO

La corrección del déficit de hierro se debe llevar a cabo antes de iniciar el trata-miento con EPO; aproximadamente un mes de tratamiento previo con hierro sue-le ser suficiente para que la EPO sea eficaz. Es posible administrar suplementosde hierro oral en dosis de 100 a 150 mg/día, el cual se absorbe en el duodeno yel yeyuno proximal; los alimentos interfieren su absorción, por lo que se deberíaadministrar en un periodo de dos horas tras la ingestión de alimentos. Puede pro-ducir molestias gastrointestinales, incluyendo náuseas, dispepsia, cólicos abdo-minales y estreñimiento. Su absorción se reduce en la aclorhidria y en el trata-miento concomitante con bloqueadores H2, inhibidores de bomba de protones yantiácidos.

83Anemia en la insuficiencia renal crónica

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Hierro parenteral

Los pacientes en hemodiálisis con niveles séricos de ferritina menor de 100 mg/Ly en tratamiento con EPO a veces no absorben suficiente hierro oral, por lo que sedeberá considerar el tratamiento con hierro parenteral desde el inicio. El productoadministrado es hierro dextrano y la vía preferida es la intravenosa. Se han descritoreacciones anafilácticas al hierro intravenoso, que suelen producirse en los prime-ros minutos y pueden provocar hipotensión, síncope, púrpura, disnea y cianosis.

TRATAMIENTO CON ERITROPOYETINA

La EPO se produce en las células peritubulares renales en respuesta a la hipoxialocal. En individuos no urémicos los niveles plasmáticos de EPO son de aproxi-madamente 10 mU/mL y aumentan hasta 100 mU/mL cuando el hematócrito des-ciende hasta 30%. En pacientes urémicos en tratamiento sustitutivo en diálisis losniveles plasmáticos de EPO son de aproximadamente 20 mU/mL.

Contar con la EPO humana y sus productos modificados, obtenidos por bioin-geniería, ha sido uno de los progresos más importantes en la atención de los pa-cientes con ECT desde la introducción de la diálisis y el trasplante renal. El em-pleo de estos productos ha hecho innecesarias las transfusiones regulares desangre, disminuyendo de manera impresionante la incidencia de infecciones portransfusiones y sobrecarga de hierro. Las transfusiones frecuentes en individuossometidos a diálisis también han ocasionado el desarrollo de aloanticuerpos quesensibilizan al paciente a los antígenos del riñón donado e imponen más proble-mas al trasplante de este órgano.

La EPO exógena, introducida en 1985, constituye un tratamiento bien acepta-do en el manejo de estos pacientes; así quedó establecido en las guías de prácticaclínica para el tratamiento de la anemia en pacientes con ERC en diálisis, publi-cada en 1997 y en 1999 en EUA y en Europa, respectivamente. No obstante, elreconocimiento de que la enfermedad cardiovascular era una importante causade morbimortalidad en estos pacientes y la mejora de la función cardiaca con eltratamiento de la anemia pusieron de manifiesto la importancia de iniciar el trata-miento en estadios precoces de la enfermedad. Las guías actuales (European BestPractice Guidelines and National Kidney Foundation) recomiendan el inicio deltratamiento de la anemia en pacientes con insuficiencia renal o no en diálisis. LasEuropean Best Practice Guidelines establecen que los pacientes con ERC (esta-dios 1 a 5) que desarrollen anemia (Hb < 11 g/dL) deben ser tratados con agentesestimulantes de eritropoyetina. Estos pacientes deben recibir también suplemen-tos de hierro, como se mencionó previamente, con objeto de asegurar un depósitode hierro adecuado (ferritina > 100 ng/mL).


De acuerdo con estas guías, el objetivo de concentración de hemoglobina porarriba de 11 g/dL debe ser definido de forma individual, teniendo en cuenta facto-res como la edad, el sexo, la situación basal del paciente y las enfermedades con-comitantes; así, en pacientes con enfermedad cardiovascular severa la concentra-ción de hemoglobina no debe ser superior a 12 g/dL.

Las cifras de hemoglobina mayores de 14 g/dL se deben evitar, debido a losriesgos asociados, como el aumento de la presión arterial y el desarrollo de fenó-menos trombóticos (fístula arteriovenosa, infarto del miocardio, enfermedad ce-rebrovascular y embolismo pulmonar). Los estudios CHOIR y CREATE fracasa-ron en demostrar que la corrección de la anemia con cifras de hemoglobina �13.5 g/dL en pacientes con ERC no dializados reducía el riesgo de eventos car-diovasculares (p. ej., muerte súbita, falla cardiaca, evento vascular cerebral, etc.).

Los resultados de ambos estudios sugieren precaución en el manejo de la ane-mia de estos pacientes y apuntan a la necesidad de revisar las guías de manejo.

Indicaciones y posología en pacientes con anemia renal

Los cuatro agentes estimulantes de la eritropoyesis en la actualidad son la epoe-tina alfa, la epoetina beta, la darbepoetina y la metoxi–polietilenglicol epoetinabeta, las cuales están indicadas en el tratamiento de la anemia sintomática aso-ciada a la insuficiencia renal crónica en pacientes dializados o no.

El tratamiento con eritropoyetina en estos pacientes se divide en dos etapas:una fase de corrección (o de inicio) y una fase de mantenimiento. Una vez alcan-zado el objetivo de hemoglobina se recomienda evitar aumentos de la hemoglobi-na > 2 g/dL al mes o cifras de hemoglobina por encima de 12 g/dL, con ajustescada cuatro semanas de 25 a 50% de la dosis.

Estos agentes se pueden administrar por vía intravenosa (IV) o subcutánea(SC), siendo preferible la administración IV en los pacientes en quienes el accesovascular esté habitualmente disponible (pacientes en hemodiálisis), dejando lavía SC para el resto de los pacientes (diálisis peritoneal o pacientes en prediálisis).

Tratamiento de la anemia en pacientesadultos con insuficiencia renal crónica

� Corrección: HD/prediálisis 50 UI/kg tres veces por semana. En DP 50 UI/kg dos veces por semana.

� Mantenimiento: HD dosis semanal. Total: 75 a 300 UI/kg. Prediálisis: 17a 33 UI/kg tres veces por semana; dosis máxima de 200 UI/kg tres veces porsemana. En DP, de 25 a 50 UI/kg dos veces por semana.

� Corrección: 3 x 20 UI/kg/sem (SC) o 3 x 40 UI/kg/sem (IV). Dosis máximade 720 UI/kg/sem.


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� Mantenimiento: de inicio la mitad de la anterior. Ajustes posteriores cuandoesté estable la administración cada dos semanas.

� Corrección: HD/DP, 0.45 �g/kg/sem. En prediálisis 0.75 �g/kg una vezcada dos semanas.

� Mantenimiento: HD/DP, administración una vez cada dos semanas. En pre-diálisis una vez al mes.

� Pacientes no tratados: dosis inicial de 0.6 �g/kg una vez cada dos semanas.IV o SC. Tras Hb > 11 una vez cada cuatro semanas.

� Pacientes tratados: administración una vez cada cuatro semanas (dosis cal-culada en función de la epoetina que se estuviera utilizando).

El inicio de la diálisis puede mejorar la anemia debido a la eliminación de toxinasurémicas que inhiben la producción de EPO endógena. Sin embargo, la adminis-tración de EPO exógena es necesaria para mantener niveles adecuados de hemo-globina (10 g/dL). Se debe administrar por vía intravenosa, intramuscular o intra-peritoneal; la administración subcutánea es la más eficaz. Cuando se administrapor vía intravenosa suele infundirse al final de la sesión de diálisis, aunque la eli-minación por diálisis es de escasa cuantía. La dosis de inicio es de 25 U/kg tresveces a la semana.

La vida media del fármaco por vía intravenosa es de ocho horas, mientras quela subcutánea es de 18 h. La respuesta a la EPO se mide utilizando el recuento dereticulocitos en sangre o una determinación semanal previa a la diálisis del hema-tócrito o la hemoglobina. Si después de tres a cuatro semanas de iniciar el trata-miento con EPO no existe un aumento en el hematócrito, la dosis podría incremen-tarse 12.5 U/kg. El hematócrito deseado antes de la diálisis es de 30 a 34% enpacientes en hemodiálisis y quizá algunos puntos más en diálisis peritoneal.

Beneficios de la utilización de eritropoyetina

� Disminución del número de transfusiones, con efecto benéfico en el gradode presensibilización para el trasplante renal.

� Mejoría en la función sexual, describiéndose un aumento de testosterona enel varón y de hormona luteinizante y estradiol en la mujer.

� Aumento del apetito y menor cansancio.� Cuando la tensión arterial está controlada se puede producir regresión de

la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Causas de resistencia a la eritropoyetina

1. Infradosificación: es necesario individualizar la dosis de EPO en cada pa-ciente. Si no se han presentado cambios en los valores de hemoglobina y


el hematócrito después de tres a cuatro semanas de tratamiento se deberíaaumentar la dosis o considerar otras causas contribuyentes a la anemia.

2. Déficit de hierro: los pacientes que inician la diálisis suelen tener reservasde hierro normales que se van depletando después de iniciar el tratamientocon EPO. El aumento de las necesidades de hierro se debe al rápido incre-mento de la producción de hemoglobina; en algunos pacientes un factorcontribuyente puede ser la frecuente pérdida de sangre.

3. Toxicidad por aluminio: es muy rara en la actualidad. El déficit de hierropuede aumentar la absorción intestinal de aluminio, sobre todo al utilizarquelantes de fósforo con aluminio.

4. Pérdidas sanguíneas: la pérdida de sangre residual en el dializador y enlas líneas del circuito de diálisis y la frecuente coagulación del dializadorincrementan la dosis necesaria de EPO y pueden exacerbar el déficit de hie-rro. Los análisis de sangre son otra fuente de pérdidas sanguíneas.

5. Infección–inflamación crónica: pueden provocar una disminución en larespuesta a la EPO.

6. Hiperparatiroidismo secundario: la respuesta a la EPO puede estar dis-minuida en los pacientes con niveles séricos elevados de hormona paratiroi-dea (PTH); la causa puede deberse a la fibrosis medular inducida por el hi-perparatiroidismo.

Efectos secundarios del tratamiento con eritropoyetina

Hipertensión

Aproximadamente en un tercio de los pacientes en tratamiento con EPO puedeempeorar la hipertensión. Algunos estudios sugieren que la EPO tiene un efectovasoconstrictor directo sobre los vasos sanguíneos, posiblemente a través de laendotelina. Otra explicación podría ser el aumento de la viscosidad sanguíneaproducido al elevarse el hematócrito.

El control adecuado de la tensión arterial es muy importante durante el trata-miento con EPO.

Fenómenos trombóticos

Se ha descrito un aumento en la incidencia de episodios trombóticos en fístulasy sobre todo en injertos arteriovenosos durante el tratamiento con EPO. La EPOpuede tener directa o indirectamente un aumento en la actividad procoagulante;entre los factores implicados están el aumento de hematócrito, el aumento de laagregación plaquetaria y la disminución de las proteínas C y S.


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Figura 7–1. Algoritmo para la identificación y el tratamiento de la anemia relacionadacon la IRC. Modificada de Basile JN: South Med Assoc 2007;100(12):200–1207. IRC:insuficiencia renal crónica; EPO: eritropoyetina.

Tratar con EPORevaloración mensual

Suplemento con hierro

Valoración para anemia�

�

Anemia e IRC

Hb < 13.5 g/dL varones adultosHb < 12.0 g/dL mujeres adultas

No SíRevaloración mensual

�

�

Biometría hemática completaCuenta absoluta de reticulocitosFerritina séricaPorcentaje de saturación del hierro

¿Evaluación dentro de parámetros normales? ¿normales?

No Sí Revaloración mensual

¿Deficiencia de hierro?

�

�

Ferritina sérica < 100 ng/mLSTS < 20%

¿Anemia corregida?

Sí

Revalorar índices de

de HbNo

No

Revalorar Hb cada mesRevalorar índices de hierro cada tres mesesuna vez estabilizado el tratamiento con EPO

Sí

hierro cada mes aliniciar EPO, y cadatres meses una vezestabilizado eltratamiento con EPO


Tratamiento coadyuvante de la anemia

1. Dosis de diálisis adecuada: algunos autores han apreciado un hematócritomás alto en los pacientes tratados con protocolos de diálisis de alta eficacia,lo cual sugiere una mejor eliminación de algunos inhibidores urémicos dela eritropoyesis no identificados hasta el momento actual.

2. Reducir al mínimo las pérdidas sanguíneas: mantener una anticoagula-ción adecuada durante la hemodiálisis, minimizando así el riesgo de coagu-lación accidental del dializador. Al final de cada sesión de diálisis se debedevolver la sangre del circuito extracorpóreo utilizando suero fisiológicopara que la cantidad de sangre que quede en el dializador sea mínima.

3. Suplementos vitamínicos: las deficiencias en vitaminas hidrosolubles delos pacientes en diálisis se deben a una escasa ingestión, alteración en suabsorción y pérdida en el líquido de diálisis.� Déficit de folato B12: los cambios megaloblásticos sugieren la presencia

de un déficit de folato o vitamina B12; también se puede observar en lospacientes tratados con EPO. Se pueden medir los niveles séricos de fola-to B12 si la anemia es megaloblástica.

� Ácido ascórbico (vitamina C): algunos pacientes en tratamiento conEPO y hierro han desarrollado resistencia a la EPO. En ellos se han ob-servado saturaciones de transferrina bajas y depósitos tisulares de hierroaumentados. El tratamiento con vitamina C puede favorecer la moviliza-ción de hierro de los depósitos tisulares.

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8Hipertensión arterial en pacientes

con insuficiencia renal crónicaDavid Castro Serna, Luis Cabrera Miranda

INTRODUCCIÓN

La enfermedad renal crónica (ERC) es una causa prevalente de enfermedad car-diovascular asociada a un alto costo económico y de salud. La ERC se relacionacon un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular, al menos en parte,y con un aumento en la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, incluidala hipertensión.1,2

La enfermedad renal crónica es progresiva, puede culminar en pérdida de lafunción renal y falla renal, y está fuertemente asociada a enfermedad cardiovas-cular. La hipertensión es uno de los factores determinantes más fuertes en el desa-rrollo de estos puntos. Las guías prácticas de la Fundación Nacional del Riñónrecomiendan como meta de la presión sanguínea para todos los pacientes hiper-tensos con enfermedad renal crónica < 130 mmHg de presión sistólica y < 80mmHg de presión diastólica.52

Los objetivos de la presión sanguínea óptima para pacientes con hipertensióny ERC son inciertos. Las recientes guías de la práctica clínica recomiendan unameta de presión sanguínea baja de 130/80 mmHg o menos para pacientes conERC, en comparación con 140/90 mmHg o menos para pacientes sin ERC.3–5

La prevalencia de la hipertensión arterial sistémica (HAS) en la ERC dependede la edad de los pacientes y la gravedad de la falla renal, la proteinuria y la enfer-medad renal subyacente.6,7

La HAS es un factor de riesgo mayor para enfermedad renal y cardiovascular.Inversamente, la ERC es la más común forma de hipertensión secundaria, por lo

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que las evidencias sugieren que es un factor de riesgo independiente para morbili-dad y mortalidad cardiovascular.9–12 La evidencia de un largo número de estudiosclínicos ha demostrado claramente que el tratamiento efectivo mejora los efectosperjudiciales de la hipertensión descontrolada.9,13

La prevalencia de la HAS es alta en los pacientes con ERC e incrementa pro-gresivamente con la gravedad de ésta. Basados en un estudio nacional de unamuestra representativa de adultos no institucionalizados en EUA, se estima quela hipertensión ocurre en 23.3% de los individuos sin ERC, en 35.8% de los pa-cientes con estadio 1, en 48.1% en estadio 2, en 59.9% en estadio 3 y en 84.1%en los pacientes en estadios 4 y 5.9,14 La prevalencia de la HAS también varía conla causa de la ERC; una fuerte asociación con HAS se reportó en pacientes conestenosis de la arteria renal (93%), nefropatía diabética (87%) y enfermedad poli-quística renal (74%).9,15

La HAS es también extremadamente común en los pacientes en hemodiálisiso diálisis peritoneal y en quienes tienen trasplante renal. A diferencia de los pa-cientes con diálisis peritoneal, la remoción de líquidos en los pacientes en hemo-diálisis intermitente tres veces por semana es episódica, liderando las diferenciasentre pre, post y la presión sanguínea interdiálisis. Esta variación entre la presiónsanguínea impide una clara definición de hipertensión y el objetivo de la presiónsanguínea en pacientes en hemodiálisis. Agarwal y Lewis propusieron una pre-sión sanguínea prediálisis de corte de 150/85 para definir hipertensión y control;ellos demostraron que la presión sanguínea prediálisis > 150/85 tiene 80% desensibilidad para predecir la presión sanguínea ambulatoria interdialítica ele-vada.9,16 Con base en esta definición, ellos encontraron que 86% de los pacientesen hemodiálisis tienen HAS, de los cuales sólo 30% tienen un adecuado con-trol.9,17 Prevalencias similares de HAS fueron reportadas en pacientes con diáli-sis peritoneal; 70% de los pacientes que recibieron trasplante renal tienen HAS(cuadro 8–1).9,18,19

Cuadro 8–1. Objetivos para la nefroprotección y la prevencióncardiovascular en el paciente con enfermedad renal crónica

� Control de la presión arterial a < 130/80 mmHg� La mayoría de los pacientes necesitarán dos o más fármacos antihipertensivos

� El descenso de la presión arterial debe ser paulatino, sobre todo en ancianos, y se debedescartar la presencia de hipotensión ortostática

� Reducir la proteinuria a < 0.5 g/24 h o cociente de albúmina/creatinina < 200 mg/g, o cocientede proteínas/creatinina < 500 mg/g; objetivo independiente del control de la presión arterial

� En casos de diabetes se debe tener un control estricto de la glucemia con HbA1C � 7%� Cese del hábito tabáquico

� Control de la dislipidemia: colesterol total < 175 mg/dL y LDLcolesterol < 100 mg/dL� Antiagregación plaquetaria

93Hipertensión arterial en pacientes con insuficiencia renal crónica

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FISIOPATOLOGÍA

Los riñones tienen un papel vital en la regulación de la presión sanguínea, aunquese ha argumentado que la hipertensión sostenida podría no ocurrir en ausencia dedisfunción renal en el balance de sodio.9,20 En efecto, todas las formas virtualesde hipertensión humana y experimental exhiben la alteración en la excreción desodio mediante los riñones en la presión sanguínea normal.9,21 Se ha demostradoque una elevación aguda de la presión sanguínea resulta en un incremento enérgi-co de la excreción renal de sodio y en normalización de la presión sanguínea. Ala inversa, una carga de sodio incrementa la presión sanguínea sólo cuando la ex-creción renal de sodio fue disminuida por ablación de 70% de la masa renal o laadministración de angiotensina o aldosterona. En estas circunstancias, la eleva-ción de la presión sanguínea fue mediada inicialmente por la expansión del volu-men del líquido extracelular, a pesar de la reducción de la resistencia periféricatotal. En este estado, la elevación de la presión sanguínea está mediada por incre-mento del gasto cardiaco, lo cual se manifiesta predominantemente como hiper-tensión sistólica. Sin embargo, con el tiempo el volumen del líquido extracelulary el gasto cardiaco se normalizan, y la presión sanguínea alta resulta de la resis-tencia periférica elevada, la cual incrementa la presión sanguínea diastólica.

En una serie de pacientes con falla renal, debido a que se ha probado histológi-camente nefrosclerosis hipertensiva, el trasplante de riñones de donadores nor-motensivos demostró una resolución de la hipertensión.9,22 Es también sabidoque los individuos normotensivos con historia familiar de hipertensión respon-den mejor a una carga de sal con disminución de la natriuresis y elevación de lapresión sanguínea que los que no tienen historia familiar.9,23 Finalmente, las vícti-mas hipertensivas de accidentes fatales fueron dotadas con menos nefronas quelos controles normotensivos en una serie de autopsias.9,24 La naturaleza exactadel defecto renal o defectos responsables por la excreción inapropiada de sodioo de factores que median el alza subsecuente en las resistencias periféricas per-manece incierta.

El balance positivo de sal es el factor dominante pero no es el único factor enla génesis de la hipertensión en pacientes con ERC. Como se ha visto anterior-mente, las evidencias experimentales han demostrado claramente que la hiper-tensión es debida a la retención de sal y agua y mantenida por aumento de las re-sistencias periféricas, lo cual ha sido replicado en seres humanos hipertensivosurémicos (cuadro 8–2).9,25

La activación del eje sistema renina–angiotensina–aldosterona (RAAS) hasido bien documentada en pacientes con diálisis con hipertensión descontrolada,a pesar de una ultrafiltración óptima.9,26 El tratamiento para los pacientes connefrectomía bilateral o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina(IECA) ha demostrado en el resultado del control de la presión sanguínea un de-


Cuadro 8–2. Factores seleccionados que puedencausar hipertensión en enfermedad renal crónica

Factor Mecanismo dominante

Alteración en la excreción de sodio Expansión del líquido extracelularActivación del eje RAAS Vasoconstricción directa

Activación simpáticaActivación simpática Vasoconstricción directa

Estimulación de la liberación de reninaDesequilibrio de las prostaglandinas y cininas VasoconstricciónEndotelinas Vasoconstricción directa

Lesión renalReducción del óxido nítrico Pérdida del efecto vasodilatador

RAAS: eje sistema renina–angiotensina–aldosterona.

fecto de los riñones como la fuente del exceso de renina.9,26,27 En adición a esteefecto presor directo, es posible que la activación del eje RAAS pueda contribuira la hipertensión en la ERC por estímulo del sistema nervioso simpático. En estu-dios microneurográficos se ha observado que los pacientes con ERC tienen unincremento de la actividad del nervio simpático que responde a los IECA o a lanefrectomía bilateral.9,28 Siempre que la función renal está bien preservada laactivación del RAAS es un importante factor en la patogénesis de la hipertensiónen la enfermedad poliquística renal, y se cree que se debe a la compresión de lavasculatura renal por la ampliación de los quistes.9,29 Otros factores propuestospara explicar el incremento de la resistencia vascular en la ERC incluyen el incre-mento de la producción de endotelina9,30 y sustancias similares a digitales endó-genos,9,31 la reducción en la producción de vasodilatadores —como el óxidonítrico9,32 y las cininas—9,33 y el desequilibrio entre las prostaglandinas vaso-constrictoras y vasodilatadoras.9,34 Aunque la primacía del estrés oxidativo en lahipertensión y la ERC es desconocida, comúnmente acompaña a ambas altera-ciones y se cree que contribuyen en parte a su patogénesis.9,35

Tratamiento de la hipertensiónen la insuficiencia renal crónica

Los pacientes con ERC que requieren diálisis tienen más riesgo de morir, espe-cialmente por enfermedad cardiovascular. Los pacientes con diálisis tienen unamortalidad ocho veces mayor que su contraparte de la misma edad de la pobla-ción general; sin embargo, las causas cardiovasculares se presentan en más de50% de la mortalidad.9,36 Por ello es muy importante el control de los factores deriesgo modificables (p. ej., hipertensión) en este grupo de alto riesgo (cuadro 8–3).


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Cuadro 8–3. Medidas de nefroprotección y prevencióncardiovascular en el paciente con enfermedad renal

Reducir la presión arterial a < 130/80 mmHgPrimer escalón: IECA o ARA IIEmpezar por dosis bajas e ir aumentándolas progresivamente hasta llegar a dosis medias o

altas si son bien toleradasSegundo escalón: diuréticoDiurético tiazídico en dosis bajas o medias (equivalentes a entre 12.5 y 25 mg de hidroclorotia-

zida) con función renal leve o moderadamente alterada (hasta creatinina de 2.0 mg/dL oCCr/FG > 30 mL/min)

Diurético de asa con insuficiencia renal moderada–avanzadaValorar asociación de ambos tipos de diuréticos si hay hipervolemiaTercer escalón: antagonistas del calcio o betabloqueadoresLos antagonistas del calcio no dihidropiridínicos se considerarán de primera elección en caso

de contraindicación de IECA y ARA II (verapamilo y diltiazem tienen mayor capacidad anti-proteinúrica que las dihidropiridinas)

Cuarto escalón: antagonistas del calcio o betabloqueadores si no se han usado antes, alfablo-queadores y agentes de acción central

IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ARA II: antagonista del receptor deangiotensina II.

Metas de la presión sanguínea

Las últimas guías de la JNC VII y las K/DOQI recomiendan una presión sanguí-nea < 130/80 mmHg como la meta de tratamiento para pacientes con enfermedadrenal crónica.9,37,38 Hay evidencias consistentes que indican que esta meta de lapresión sanguínea retarda la progresión de la enfermedad renal en pacientes conenfermedad renal crónica y proteinuria. Pero esta meta de la presión sanguíneaes cuestionable para ser aplicable a todos los pacientes con enfermedad renal cró-nica. Primero, en pacientes con ERC sin proteinuria significativa no hay datosque sustenten que un control más agresivo de la presión sanguínea sea mejor queel recomendado para los pacientes sin ERC (< 140/90). Segundo, la seguridad dela disminución de la presión sanguínea intensiva en pacientes mayores de 70 añosde edad aún no se ha establecido. Tercero, los análisis secundarios a estudiosprospectivos indican que los pacientes con ERC pueden incurrir en riesgos exce-sivos de eventos vasculares cerebrales cuando la presión sanguínea sistólica es< 120 mmHg o de infarto del miocardio cuando la presión sanguínea diastólicaes < 80 mmHg.9,39,40

Tratamiento de la hipertensión en la nefropatía diabética

Es generalmente aceptado que el tratamiento de la nefropatía diabética podría in-cluir un IECA o un bloqueador de los receptores de angiotensina II (BRA II) para


llegar a la meta de presión sanguínea < 130/80 mmHg. Los estudios clínicos hanexaminado el impacto de las diferentes subclases de agentes antihipertensivos enla mejora de la proteinuria o la función renal en nefropatía diabética, encontrandoque los IECA o los BRA II son renoprotectores.9 En pacientes con diabetes melli-tus tipo 1 el tratamiento con captopril retarda la progresión de la microalbuminu-ria (excreción urinaria diaria de albúmina de 30 a 300 mg) a la proteinuria9 y dela nefropatía a la ERC.9,41 Dos estudios clínicos largos también demuestran queel uso de los ARA II —irbesartán y losartán— en pacientes con nefropatía diabé-tica debida a diabetes mellitus tipo 2 reduce el riesgo de progresión de enferme-dad renal.9,42,43

El Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS, por sus siglasen inglés) comparó el efecto de disminuir la presión sanguínea por debajo 150/85y 180/85 mmHg en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión.9,44 Losautores refieren que no encuentran un efecto benéfico al disminuir la presión san-guínea y recomiendan una presión sistólica de 120 mmHg o menor en pacientesdiabéticos con hipertensión.9,45

El estudio de nefropatía diabética con irbesartán (IDNT, por sus siglas en in-glés) reportó los efectos renoprotectores adicionando irbesartán, amlodipino oplacebo a un régimen antihipertensivo estándar. Los tres grupos tuvieron una me-dia de excreción de proteínas urinaria diaria de 1.9 g, con una presión diferenteen los diversos grupos: irbesartán (140/77), amlodipino (141/77) y placebo de(144/80 mmHg).9,46 El análisis secundario del estudio IDNT demostró que la dis-minución progresiva de la presión sanguínea con una presión sanguínea sistólicade 120 mmHg protege contra eventos cardiovasculares y deterioro de la funciónrenal, pero que una reducción más brusca de la presión sanguínea es deletérea;ante una disminución de la presión sanguínea al reducir la presión sanguínea dias-tólica de 85 mmHg se observó protección cardiovascular pero no renal.9,47–49

El Estudio del Apropiado Control Normotensivo de la Presión Sanguínea endiabetes (ABCD, por sus siglas en inglés), el Estudio de la Modificación de laDieta en Enfermedad Renal (MDMR) y otros dos estudios más fallaron para pro-veer la valuación de la disminución de la presión sanguínea como punto primario,pero sugieren un efecto benéfico en análisis post hoc.9,50,51

Hay evidencia moderada de que en los pacientes con ERC en estadios 1 a 3 quefueron asignados a tratamiento con IECA no reduce el riesgo de mortalidad, encomparación con el placebo o la ausencia de tratamiento. Aunque la mortalidadfue reducida en estudios clínicos aleatorizados que compararon participantes conmicroalbuminuria, estos resultados fueron conducidos por un estudio que com-paró pacientes con enfermedad cardiovascular o alto riesgo de diabetes, los cua-les constituyeron 97% de las muertes en el subgrupo de microalbuminuria.53,54

Sin embargo, en este estudio aparentemente no hubo diferencias en el efecto deltratamiento entre los participantes con microalbuminuria. El riesgo para mortali-


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dad no fue disminuido con un IECA, en comparación con el placebo en estudiosrestringidos a pacientes con un filtrado glomerular renal (FGR) alterado, inclu-yendo los tres estadios analizados.53

Se encontró evidencia moderada de que los IECA disminuyen el riesgo de en-fermedad renal en etapa terminal (ERET), en comparación con el placebo, en pa-cientes con enfermedad renal crónica (ERC) en estadios 1 a 3, aunque estos bene-ficios parecían ser conducidos por tres estudios limitados a participantes conmicroalbuminuria quienes también tienen diabetes e hipertensión. En contraste,el riesgo para ERET no fue estadísticamente significativo reducido en los estu-dios, en comparación con las personas con ERC definidas por microalbuminuriao FGR alterados solos, quienes tienen pocos eventos de ERET. Los pacientes conERC en estadios 1 a 3 asignados al tratamiento con IECA o con placebo no tuvie-ron una disminución significantemente estadística del riesgo de infarto del mio-cardio, evento vascular cerebral u otras alteraciones vasculares.53

Cinco estudios clínicos aleatorizados elegibles que compararon los bloquea-dores y receptores de angiotensina tipo II (BRA II) con placebo encontraron unafuerte evidencia de que los pacientes con ERC en estadios 1 a 3 asignados al trata-miento con BRA II no reducen el riesgo de mortalidad.53 Se han visto resultadossimilares en subgrupos con o sin albuminuria. También se encontraron eviden-cias importantes de que los BRA II reducen el riesgo para ERET en pacientes conERC en estadios 1 a 3. Sin embargo, 99% de los eventos de ERET ocurren en pa-cientes con microalbuminuria, muchos de los cuales también tienen diabetes ehipertensión. No se determinó si los BRA II reducen el riesgo de ERET en pacien-tes con microalbuminuria o FGR alterado y sin diabetes o hipertensión. En adi-ción, el riesgo para enfermedad cardiovascular, infarto del miocardio, insuficien-cia cardiaca congestiva o cualquier otra enfermedad renal o vascular no mostróuna diferencia significativa entre el uso con BRA II y con placebo.53

IECA comparado con BRA II

Se ha encontrado poca evidencia de que el riesgo de mortalidad no difiere entrelos grupos de tratamientos; tampoco hay una diferencia estadísticamente signifi-cativa entre los IECA y los BRA II para el riesgo de cualquier enfermedad vascu-lar o renal reportada.53

IECA más BRA II comparado con monoterapia de IECA o BRA II

Entre los estudios clínicos aleatorizados asignados a pacientes con ERC en esta-dios 1 a 3 se encontró una moderada evidencia de que no hay una diferencia esta-dísticamente significativa en el riesgo de mortalidad ni una diferencia estadística-mente significativa para el riesgo de ERET. No hay diferencias significativas en


el efecto del tratamiento en pacientes con o sin albuminuria o en la reducción delfiltrado glomerular renal estimada.53

Betabloqueadores

Se encontraron moderadas evidencias de que los pacientes con ERC en estadios1 a 3 asignados al tratamiento con betabloqueadores reducen el riesgo de todaslas causas de mortalidad. El riesgo también fue reducido para mortalidad por en-fermedad cardiovascular y complicaciones de la falla cardiaca.53

Bloqueadores de los canales de calcio

Se encontró una baja evidencia de que los bloqueadores de los canales de calciono reducen el riesgo de mortalidad o de ERET. Aunque los bloqueadores de loscanales de calcio reducen el riesgo de infarto del miocardio, no hay reducción deeventos vasculares cerebrales, falla cardiaca o alguna otra enfermedad vascular.53

Diuréticos tiazídicos

Se encontró escasa evidencia de que en los pacientes con incremento de los nive-les de creatinina asignados al tratamiento con diuréticos tiazídicos no se reducela mortalidad. Sin embargo, el grupo de diuréticos tiazídicos tuvo una reduccióndel riesgo de evento vascular cerebral y una de dos alteraciones vasculares repor-tadas.53

Control estricto de la presión sanguíneavs. el control estándar de la presión sanguínea

Se usaron varios medicamentos en los estudios en pacientes con ERC en estadios1 a 3, pero el control estricto de la presión sanguínea fue usualmente menor de10 a 15 mmHg, en comparación con el control estándar. El rango medio de la pre-sión sanguínea fue de 128 a 133 mmHg para la presión sanguínea sistólica y de75 a 81 mmHg para la presión diastólica en el control estricto, en comparacióncon 134 a 141 mmHg para la presión sanguínea sistólica y de 81 a 87 mmHg parala presión sanguínea diastólica en el grupo de control estándar. La diferencia dela presión arterial media entre los grupos de tratamiento fue de 4 a 9 mmHg. Sinembargo, se encontró escasa evidencia de que el control estricto de la presión san-guínea no reduce el riesgo de mortalidad o de ERET. En adición, en cuanto al ries-go de infarto del miocardio, evento vascular cerebral y cualquier otra enfermedadvascular o renal reportada, no se observó una diferencia significativa entre losgrupos de tratamiento.53


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Elección de la terapia antihipertensiva

Para llegar a la meta de presión sanguínea en los pacientes con ERC se requierenmúltiples fármacos antihipertensivos. La elección del fármaco antihipertensivodepende, en parte, de que los pacientes tengan o no proteinuria.

Secuencia de la terapia antihipertensiva en pacientescon enfermedad renal crónica con proteinuria

En pacientes con ERC que tienen proteinuria definida como excreción de proteí-nas � 500 mg/día se recomiendan los BRA II como primera línea de terapia, losdiuréticos como segunda línea y los bloqueadores de los canales de calcio no dihi-dropiridínicos (como diltiazem y verapamilo) como tercera línea de terapia. Losdiuréticos de asa en asociación con los BRA II podrían ser la terapia de primeralínea en pacientes con edema. Cuando se usa esta combinación de tratamiento sesugiere valorar la dosis de los diuréticos lentamente para evitar hipotensión desdelos diuréticos para mejorar el efecto antihipertensivo de los BRA II.

Terapia de primera línea en enfermedad renal crónica y proteinuria

Hay una alta evidencia a favor de los IECA y los BRA II como terapia de primeralínea en pacientes con ERC y proteinuria (excreción de proteínas mayor de 500mg/día) porque, además de que disminuyen la presión sanguínea, estos fármacosreducen el rango de progresión de ERC.

Los efectos adversos más comunes de los IECA y los BRA II en pacientes conERC incluyen una reducción aguda del filtrado glomerular e hipercalemia; am-bos están contraindicados en el embarazo.

Terapia de segunda y tercera líneas en pacientescon enfermedad renal crónica y proteinuria

Se sugiere para terapia de segunda y tercera líneas en pacientes con ERC y protei-nuria que dependan de si la sobrecarga de volumen está presente:

1. En pacientes con ERC que tienen proteinuria y edema la terapia inicialusualmente consiste en BRA II para la protección renal y un diurético deasa para el edema, el cual puede incrementar los niveles de renina y tambiénpuede mejorar el efecto antihipertensivo de los BRA II. El uso de diuréticostambién puede restaurar los efectos antiproteinúricos de la terapia conIECA en pacientes sin una adecuada respuesta antiproteinúrica; la expan-sión de volumen reduce los niveles de angiotensina II y puede disminuir la


presión sanguínea dependiendo de la angiotensina II. Si se requiere más te-rapia antihipertensiva se sugiere un bloqueador de los canales de calcio(BCC) no dihidropiridínicos (p. ej., verapamilo o diltiazem); estos fárma-cos también disminuyen la proteinuria. En contraste, los fármacos dihidro-piridínicos (p. ej., amlodipino) tienen poco o nulo efecto en la excreción deproteínas.56

2. En los pacientes con ERC que tienen proteinuria, pero no edema, se reco-mienda un diurético o un bloqueador de los canales de calcio (BCC) no dihi-dropiridínico como segunda y tercera líneas de terapia. La expansión de vo-lumen siempre en ausencia de edema desempeña un papel importante en lahipertensión asociada a ERC.

Secuencia de terapia antihipertensiva enenfermedad renal crónica no proteinúrica

En contraste con sus efectos renoprotectores en la ERC proteinúrica, los BRA IIno parecen ser más benéficos que otros agentes antihipertensivos en pacientescon ERC sin proteinuria.

En pacientes con ERC sin proteinuria se sugiere la siguiente secuencia, la cualdepende de la presencia o ausencia de edema:

1. En pacientes con edema se prefiere la terapia inicial con un diurético de asa.Desde que el edema está controlado se pueden agregar un BRA II o un BCCdihidropiridínico (p. ej., amlodipino) si la hipertensión persiste.

2. En pacientes sin edema se sugiere empezar con un BRA II y a continuaciónagregar un BCC dihidropiridínico (amlodipino) como terapia de segundalínea. Este enfoque no ha sido bien estudiado específicamente en pacientescon ERC sin proteinuria. Más bien, está extrapolado de recomendacionespara pacientes hipertensos en general, los cuales son guiados por resultadosdel estudio ACCOMPLISH. Si es necesario, se sugiere agregar un diuréticocomo tercera línea de tratamiento.

Cuarta línea de tratamiento con otros agentes

Otros fármacos antihipertensivos pueden ser necesarios en pacientes con ERCcon hipertensión resistente. Un antagonista de la aldosterona (p. ej., espironolac-tona y eplerenona) es un agente de cuarta línea efectivo para el tratamiento de lahipertensión resistente en general en pacientes con ERC. En adición, para reducirla presión sanguínea los antagonistas de la aldosterona también tienen propieda-des antiproteinúricas que pueden ser asociadas con una disminución del declinede la función renal.


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La eficacia de los antagonistas de la aldosterona fue evaluada en un estudio de46 pacientes con una media estimada del rango de filtrado glomerular de 57 mL/min por 1.73 m2; la hipertensión que no fue controlada con tres fármacos comple-mentarios mecanísticamente incluyen un diurético y un BRA II.57 La media dereducción de la presión sistólica inducida por los antagonistas de la aldosteronafue de 14.7 mmHg.

Los efectos adversos de los antagonistas de la aldosterona en pacientes conERC incluyen la reducción de la función renal y la hipercalemia. En un estudiose observó que más de 39% tendían a declinar el rango de filtrado glomerular esti-mado de 30% o más; cuando la meta de presión sanguínea era mayor de 17% de-sarrollaban hipercalemia.58 Los factores de riesgo para hipercalemia incluyen fil-trado glomerular basal menor o igual a 45 mL/min en pacientes con potasio séricomayor de 4.5 mEq/L y falla en el filtrado glomerular de más de 30% después dela terapia.

Posibles beneficios de la terapia nocturna

El porcentaje de presión sanguínea nocturna es aproximadamente 15% más bajoque las evaluaciones durante el día. La falla en la presión sanguínea en otoño poral menos 10% durante el sueño se conoce como non dipping (no inmersos), y esuno de los fuertes factores de predicción de resultados adversos cardiovasculares.

Muchos pacientes con ERC son non dippers.59 El desplazamiento de un medi-camento antihipertensivo de la mañana a la noche puede restaurar la presión san-guínea nocturna normal en estos pacientes.60

El efecto de cambiar al menos un medicamento antihipertensivo de la mañanaa la noche en la incidencia de enfermedad cardiovascular fue evaluado en un estu-dio en 661 pacientes con ERC (definida como un rango de filtrado glomerularestimado menor de 60 mL/min por 1.73 m2 o un rango de albúmina a creatininatan grande como de 30 mg/g en dos ocasiones separadas) que fueron asignadosaleatoriamente para tomar todos los medicamentos en la mañana y tomaron almenos uno en la noche.61 En la basal, los dos grupos tuvieron una media ambula-toria de la presión arterial similares (135/77 vs. 135/79) y la proporción de nondippers (68 vs. 65%). La clase de medicamentos solos permitidos que pueden sertomados en la noche fueron los IECA, BRA II o BCC de larga acción.

Hipertensión en pacientes con diálisis peritoneal

De 50 a 90% de los pacientes en hemodiálisis y alrededor de 30% en diálisis peri-toneal tienen una presión arterial (PA) mayor de 140/90 mmHg; sólo una minoríatienen un adecuado control. Al comienzo del programa de diálisis un porcentaje


muy alto de pacientes presentan hipertensión arterial (HTA). Posteriormente estacifra desciende debido al mejor control de volumen.74

La expansión de volumen es el factor principal en el desarrollo de la hiperten-sión en los pacientes dializados. Progresivamente, cuando la función renal em-peora, la capacidad del riñón para excretar sodio se reduce y la incidencia de hi-pertensión aumenta.

En los pacientes en diálisis peritoneal crónica la pérdida parcial de la capaci-dad de ultrafiltrado por parte de la membrana peritoneal condiciona un progre-sivo incremento del volumen extracelular y aumento de la PA. La expansión devolumen conduce a un aumento de la PA al aumentar el gasto cardiaco y de formainapropiada las resistencias vasculares sistémicas. Este último hallazgo podríaser resultado de la activación del sistema renina–angiotensina y de la síntesis deinhibidores de la Na–K–ATPasa similares a la ouabaína que aumentarían el cal-cio intracelular y el sodio. El aumento de calcio celular en las células del músculoliso vascular puede inducir vasoconstricción. Independientemente del mecanis-mo, la eliminación del exceso de sodio y el logro de un peso seco tienen comoresultado la normalización de la presión arterial en más de 60% de los pacientesen diálisis.74

La hiperactividad simpática es un hallazgo frecuente en la enfermedad renalterminal y está relacionada con el aumento de la resistencia vascular y de la PAsistémica. No está claro cuál es el mecanismo de este proceso, pero la señal afe-rente podría surgir dentro del riñón, dado que no se observa activación simpáticaen pacientes anéfricos.

En pacientes en diálisis se ha establecido una asociación entre la endotelinay la presión arterial elevada, pero no se ha demostrado que la inhibición de la acti-vidad controle la PA.

Por otra parte, la síntesis de óxido nítrico está disminuida. El plasma urémicocontiene niveles elevados de un compuesto endógeno, la dimetilarginina asimé-trica, que inhibe la síntesis de óxido nítrico.74

Cuadro 8–4. Consideraciones especiales de la hipertensión arterial en diálisis

1. Predomina la hipertensión sistólica, con aumento de la presión del pulso como resultado derigidez arterial

2. En el monitoreo ambulatorio de 24 horas es frecuente el patrón non dipper3. La medida aislada de PA prediálisis o posdiálisis no refleja la presión arterial media4. El valor medio de 12 medidas de PA prediálisis es un predictor de riesgo, igual de útil que el

monitoreo ambulatorio de 24 h

5. El monitoreo ambulatorio se debe utilizar en casos de mal control de PA interdiálisis o paraidentificar un patrón non dipper

6. Los componentes de la PA predictores de riesgo cardiovascular son: PA media prediálisis,presión arterial de pulso y caída nocturna de la PA


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TRATAMIENTO

El control de la HTA es uno de los criterios clínicos de diálisis adecuada. Una delas formas más efectiva para disminuir la PA en diálisis es restringir la sal en ladieta. La sobrecarga de sodio incrementa la concentración de calcio y sodio intra-celular que aumenta el tono vascular de la célula muscular lisa.74

El control del estado de volumen puede normalizar la PA o facilitar su controlen la gran mayoría de pacientes. La primera medida en el control de la PA en pa-cientes en diálisis es conseguir el peso seco óptimo. Para conseguir este objetivolos pacientes deben seguir una dieta con restricción de sal (5 g/día) que ayudaráa reducir la sed y a evitar grandes aumentos de peso entre las sesiones de diálisis.Sin embargo, con frecuencia el cumplimiento de la restricción dietética es subóp-timo y las ganancias de peso interdiálisis son excesivas.74

Al inicio de un programa de diálisis periódica se deben suspender progresiva-mente los fármacos antihipertensivos (excepto los propios de una cardiopatíasubyacente, si la hubiera) según se va consiguiendo el peso seco. Después po-drían restablecerse si la PA continua elevada. Estos fármacos, sobre todo en trata-mientos con monoterapia, deberían administrarse por la noche para reducir la hi-pertensión nocturna. Aunque no tenemos estudios de intervención, podríaasumirse que el control de la hipertensión nocturna reduce el riesgo cardiovascu-lar.74 En total, de 25 a 30% de los pacientes necesitarán fármacos antihipertensi-vos. Todos los agentes que agravan la hipertensión deberían ser evitados en lamedida de lo posible: antiinflamatorios no esteroideos, broncodilatadores, estró-genos. Igualmente, es preciso utilizar racionalmente la rHuEPO por vía intrave-nosa, evitando bruscos y rápidos incrementos de hemoglobina; ocasionalmenteserá necesario, además, descartar otras causas de HTA secundaria, como la este-nosis de arteria renal, etc.74

El tipo de tratamiento antihipertensivo es en parte dictado por las enfermeda-des coexistentes. Ninguna clase de fármacos ha demostrado mayor beneficio que

Cuadro 8–5. Recomendaciones para el usode fármacos antihipertensivos en diálisis

1. Al comienzo del programa de diálisis periódica la administración de fármacos antihipertensi-vos debe esperar hasta conseguir la normalización del volumen extracelular

2. Ninguna clase de antihipertensivo ha demostrado una efectividad superior, pero su eleccióndebe hacerse teniendo en cuenta la patología vascular asociada

3. Se deben usar fármacos de larga duración4. Se deben administrar preferentemente por la noche para evitar la hipertensión nocturna5. En pacientes con cardiopatía subyacente se prescribirá la medicación cardioprotectora a

dosis bajas, evitando las hipotensiones intradiálisis. Si no se tolera habrá que modificar elrégimen de diálisis


otra en pacientes en diálisis y no existen estudios de intervención en esta pobla-ción. Por lo tanto, debemos extrapolar los datos conocidos en la población gene-ral de alto riesgo o con enfermedad renal crónica en estadios iniciales.74

Los bloqueadores de los canales del calcio son efectivos y bien tolerados porlos pacientes en diálisis, incluso los que tienen expansión de volumen. Los efec-tos secundarios más frecuentes son taquicardia, sofocos, dolor de cabeza y ede-ma, sobre todo utilizando BCC dihidropiridínicos de acción corta. Se recomiendael empleo de BCC de acción prolongada para evitar estos efectos adversos y pre-venir bruscas variaciones de la PA. No se debe emplear la vía de administraciónsublingual de los BCC de acción corta, ya que puede producir bruscos descensostensionales. Los BCC no dihidropiridínicos (verapamilo y diltiazem) son útilespara prevenir arritmias intradiálisis en pacientes con disfunción diastólica y enenfermos con hipertrofia ventricular izquierda. No requieren dosis suplementa-rias después de la diálisis. Un estudio prospectivo observó que los pacientes trata-dos con un BCC tenían una significativa reducción de 26% de la mortalidad car-diovascular.74

Los IECA son bien tolerados y especialmente efectivos en pacientes con insu-ficiencia cardiaca debida a disfunción sistólica. Son los antihipertensivos conmayor capacidad para reducir la hipertrofia ventricular izquierda. El estudioHOPE, que incluyó pacientes de alto riesgo cardiovascular, demostró un efectobenéfico del ramipril sobre el riesgo cardiovascular. Otro efecto benéfico de losIECA es que pueden inhibir la sed, ya que disminuyen los niveles de angiotensinaII, que es un potente estimulador de la sed. Aparte de los efectos secundarios des-critos en la población general, como edema angioneurótico y tos, tienen dos efec-tos secundarios importantes en pacientes en diálisis: pueden desencadenar unareacción anafiláctica (mediada por bradicininas) en pacientes dializados y pue-den afectar la eritropoyesis y empeorar la anemia, efecto descrito sobre todo enpacientes trasplantados.74

Los BRA II también han demostrado ser efectivos y seguros en pacientes en,diálisis. Una posible ventaja sobre los IECA es su mejor tolerabilidad; ademásno inhiben la degradación de las quininas y, por tanto, no hay riesgo de reaccionesanafilácticas. Varios estudios han demostrado su efecto benéfico en pacientesdiabéticos con estadios menos avanzados de ERC y en la prevención de morbi-mortalidad cardiovascular en hipertensos con hipertrofia de ventrículo izquier-do.74

Los betabloqueadores han demostrado efectos benéficos en pacientes con in-suficiencia cardiaca congestiva y cardiopatía isquémica. Un estudio epidemioló-gico recientemente publicado concluyó que el uso de betabloqueadores en diáli-sis se asocia con mayor supervivencia y puede ser protector cardiovascular. Enel único estudio prospectivo realizado en pacientes en diálisis el tratamiento concarvedilol en 114 pacientes con miocardiopatía dilatada mejoró de forma signifi-


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cativa la fracción de eyección ventricular, con una importante mejoría en la clasefuncional. Algunos efectos secundarios de estos fármacos son la depresión, bra-dicardia, interferencia con la vasodilatación periférica arterial y respuesta reduci-da a la hipoglucemia. Estos efectos se han reducido con el uso de betabloqueado-res selectivos. Deben usarse con precaución en la población en diálisis dada laelevada prevalencia de pacientes con edad avanzada, diabetes, arteriopatía peri-férica, alteraciones en la conducción y enfermedad pulmonar obstructiva cróni-ca.74

Agentes antihipertensivos en pacientes en hemodiálisis

La hipertensión afecta a muchos pacientes en hemodiálisis que están pobrementecontrolados. El control adecuado de la presión sanguínea es difícil con hemodiá-lisis convencional sola pero es importante para mejorar resultados cardiovascula-res. Muchos pacientes requieren un número de medicamentos antihipertensivospara mantener una apropiada presión sanguínea. La primera línea de agentes hi-pertensiva incluye IECA y BRA II, que tienen un perfil de seguridad y han de-mostrado beneficios en los resultados cardiovasculares en estudios clínicos. Losbetabloqueadores y los betabloqueadores mixtos podrían ser usados en pacientescon enfermedad cardiovascular o falla cardiaca congestiva y pueden mejorar losresultados en este tipo de población. Los BCC y los vasodilatadores directos tam-bién son efectivos para controlar la presión sanguínea.

La hipertensión afecta a más de 90% de los pacientes en hemodiálisis de man-tenimiento y es un factor de riesgo para resultados cardiovasculares adversos, in-cluyendo el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda, falla cardiaca y muer-te.62 Diferentes estudios han demostrado que el control de la presión sanguíneaen pacientes en hemodiálisis contribuye a la regresión de la hipertrofia ventricu-lar izquierda y mejora la morbilidad cardiovascular y la mortalidad.62 En un me-taanálisis de estudios controlados aleatorizados de terapia antihipertensiva en pa-cientes en hemodiálisis el tratamiento para disminuir la presión sanguínea fueasociado con 29% de disminución del riesgo relativo de eventos cardiovascula-res, 29% de disminución de mortalidad cardiovascular y 20% de disminución deriesgo relativo de todas las causas de mortalidad.62,63

Inhibidores del sistema renina–angiotensina–aldosterona

Los inhibidores del sistema renina–angiotensina–aldosterona (ISRAA) puedenser considerados como los agentes de primera línea para el control de la presiónsanguínea en pacientes en hemodiálisis por que su seguridad documentada, su to-


lerabilidad, y sus efectos benéficos en la hipertrofia ventricular izquierda, rigidezarterial, función de la célula endotelial y estrés oxidativo.62,64–67

Las guías KDOQI (por sus siglas en inglés) también sugiere ISRAA comoagentes antihipertensivos preferidos en pacientes en hemodiálisis, particular-mente los que cursan con diabetes mellitus o con historia de falla cardiaca.62,68

Inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina (IECA)

Un gran número de estudios clínicos han demostrado que los IECA son segurosy efectivos en pacientes en hemodiálisis; estudios con lisinopril aunado a hemo-diálisis tres veces por semana disminuyen efectivamente la presión sanguíneasistólica 22 mmHg (de 149/84 a 127/73 mmHg) y no fue asociado con un incre-mento en la hipotensión intradialítica.69 Otros estudios medidos en la unidad dehemodiálisis demostraron una reducción en la presión sanguínea sistólica con unIECA.70 Estudios clínicos también han demostrado que la terapia con IECA tien-de a ser relativamente segura en hemodiálisis con un efecto no significativo enel potasio sérico y < 3% de incidencia de hipotensión sintomática.70,71 Otros estu-dios sugieren que los IECA se asocian con un incremento en el riesgo de hiperca-lemia en cohortes de hemodiálisis, potencialmente al inhibir las perdidas extra-rrenales de potasio,72,73 por lo que se sugiere que se monitoreen los niveles séricosde potasio una vez iniciada la terapia con ISRAA.

Bloqueadores de los receptoresde angiotensina tipo II (BRA II)

Los estudios clínicos también han demostrado que los BRA II son seguros y bientolerados en pacientes en hemodiálisis. En dos estudios pequeños el uso de unBRA II comparado con placebo no fue asociado con hipercalemia o con altos re-querimientos de agentes estimulantes de la eritropoyetina.66,67 El uso de cande-sartán (4 a 8 mg/día) no tiene efectos en la presión sanguínea en la unidad de he-modiálisis durante tres años de seguimiento (la presión sanguínea basal fue de153/82 y de 153/83 mmHg durante el seguimiento); sin embargo, la presión san-guínea en el hogar no fue obtenida.66 Los pacientes a los cuales se les prescribeun BRA II exhiben una disminución media de 14 mmHg en la presión sanguíneasistólica durante tres años de seguimiento (de 154/81 a 140/80 mmHg), la cualfue similar a la del placebo.67 En un estudio fueron aleatorizados 80 pacientes enhemodiálisis de mantenimiento con candesartán de 4 a 8 mg y seguidos por tresaños para el punto primario final combinado de infarto del miocardio fatal y no


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fatal, angina inestable, falla cardiaca hospitalizada, taquicardia ventricular o fi-brilación o muerte súbita. El análisis final demostró que la terapia con candesar-tán reduce los eventos cardiovasculares y los rangos de mortalidad en este estu-dio.66

Combinación de terapia con IECA + BRA II

La combinación de IECA + BRA II ha logrado un buen control de la presión san-guínea (< 140 mmHg de sistólica) en todos los grupos y una regresión de la hiper-trofia ventricular izquierda a un año. En pacientes sin ERC que tienen un altoriesgo cardiovascular han fallado en demostrar falla en los resultados cardiovas-culares con una combinación de IECA.66

Antagonistas de la aldosterona

Mientras los antagonistas de la aldosterona son una opción atractiva para mejorarlos resultados cardiovasculares, particularmente en pacientes con falla cardiaca,el uso de los antagonistas de la aldosterona en pacientes en hemodiálisis no hasido completamente estudiado; más aún, el uso clínico de este tipo de agentespuede estar limitado por la presencia de hipercalemia. Como muchos de estos pa-cientes con diálisis son anúricos, la hipercalemia resulta del bloqueo de la aldos-terona, que provoca hipercalemia.66

Inhibidores de la renina

El aliskiren es una nueva clase de fármaco antihipertensivo e inhibe la conversiónde angiotensinógeno a angiotensina I (por lo tanto, disminuye la formación deangiotensina II) por inhibir directamente la renina. Este fármaco no ha sido bienestudiado en población en hemodiálisis y su eliminación por la hemodiálisis sedesconoce.66

Bloqueadores betaadrenérgicos

Los betabloqueadores siguen siendo agentes importantes en el control de la pre-sión sanguínea en pacientes en hemodiálisis y podría ser un agente antihipertensi-vo preferido en pacientes con síndrome coronario agudo reciente. En adición, losbetabloqueadores deberían ser considerados en conjunto con los IECA, como


agentes preferidos con pacientes con falla cardiaca. Los efectos adversos asocia-dos por el uso de los betabloqueadores más notables son bradicardia, disfuncióneréctil, fatiga y anormalidades con la glucosa y los lípidos. En pacientes en hemo-diálisis los betabloqueadores no selectivos (como el propranolol y el nadolol)puede incrementar el riesgo de hipercalemia inducida por ejercicio o por el ayu-no. Sin embargo, esto no ocurre con los betabloqueadores selectivos (como elmetoprolol); este tipo de medicamentos es bien tolerado en pacientes en hemo-diálisis.66

Estudios observacionales sugieren que el uso de los betabloqueadores puedemejorar los resultados en enfermedad cardiovascular en pacientes en hemodiáli-sis. En un análisis secundario de la incidencia de pacientes en hemodiálisis, el usode los betabloqueadores sin historia previa de falla cardiaca fue asociado a dismi-nución de riesgo de novo de falla cardiaca, muerte cardiaca y todas las causas demortalidad. Sin embargo, en este cohorte sólo a 20% de los pacientes les fue ad-ministrado este fármaco.66,75

Los betabloqueadores solubles al agua como el atenolol y el metoprolol sondializables y requieren suplementación para evitar exacerbación de las arritmiasseguidas por la diálisis.

Combinación de alfabloqueadores y betabloqueadores

La combinación de alfabloqueadores y betabloqueadores ha visto incrementadopopularmente su uso en pacientes en hemodiálisis por su efectividad y reducidocosto, y ha demostrado efectividad en pacientes con cardiomiopatía dilatada. Enun pequeño estudio aleatorizado el uso de carvedilol comparado con el placebo,el carvedilol disminuyó la presión sanguínea 11 mmHg (de 134/75 a 123/67mmHg a 12 meses). Sin embargo, se presentan varios efectos adversos, como sonhipotensión, bradicardia y broncoespasmo. En adición, el carvedilol y el labeta-lol, inhibidores de los receptores betaadrenérgicos no selectivos, teóricamentepueden incrementar el riesgo de hipercalemia prediálisis, como se ha demostradocon el propranolol y el nadolol. Por lo tanto, los bloqueadores combinados alfay beta son efectivos como opción terapéutica para el control de la presión sanguí-nea en pacientes en hemodiálisis, aunque un efecto potencial en el potasio séricodebe ser mantenido en mente.66

Bloqueadores de los canales de calcio

Los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) pueden ser efectivos en dismi-nuir la presión sanguínea en pacientes en hemodiálisis, y a menudo efectivos conpacientes con sobrecarga de volumen. Un estudio encontró que el amlodipino,


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disminuye la presión sanguínea sistólica 10 mmHg sin un incremento del riesgode hipotensión intradiálisis cuando es comparado con el placebo (7 vs. 14%, res-pectivamente). Los BCC dihidropiridínicos como el amlodipino, el felodipino yla nicardipina son altamente inhibidores selectivos de los canales de calcio delmúsculo liso vascular y son, por lo tanto efectivos en reducir las resistencias vas-culares sistémicas. Los BCC no dihidropiridínicos como el verapamilo y el diltia-zem son más selectivos del miocardio y su combinación con el uso de los betablo-queadores requiere precaución porque disminuyen la contractilidad cardiaca eincrementan el riesgo de bradicardia y de defectos de la conducción cardiaca.66

Los BCC no son removidos por la hemodiálisis y no requieren dosis adicionalposdiálisis. En adición, una dosis diaria de BCC hace que sea atractivo su uso enpacientes en hemodiálisis.

Agentes bloqueadores alfaadrenérgicos

Los agentes bloqueadores alfaadrenérgicos, como la doxazosina, la prazosina yla terazosina son usados menos frecuentemente para el control de la presión san-guínea según los resultados del estudio ALLHAT.66,76 Los pacientes en hemodiá-lisis requieren múltiples agentes antihipertensivos para el control de la presiónsanguínea; estos agentes pueden ser usados de manera segura y no requieren do-sis adicionales en hemodiálisis.

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9Insuficiencia renal en el adulto mayor

Norma Angélica Díaz García

La insuficiencia renal aguda (IRA) consiste en la rápida pérdida de la función re-nal que ocurre en horas o días, dando por resultado la acumulación de productosmetabólicos de desecho, con alteración del volumen extracelular y de la homeos-tasis de electrólitos. Es común, especialmente en la vejez (mayores de 65 añosde edad), y se estima que se produce entre 2 y 7% de todas las admisiones hospita-larias.

CLASIFICACIÓN

Actualmente el término lesión renal aguda (LRA) ha sustituido el de IRA, ya querefleja todas las alteraciones que ocurren durante la IRA y no solamente la pérdi-da de la capacidad renal para eliminar productos de desecho. La disminución dela tasa de filtrado glomerular (TFG) casi siempre es secundaria a una lesión queconduce a cambios renales estructurales o funcionales.

En 2007 la Acute Kidney Injury Network (AKIN) publicó una nueva definicióny clasificación de LRA (cuadros 9–1 y 9–2).1

Cuadro 9–1. Definición y criterios diagnósticosde la lesión renal aguda

Reducción súbita de la función renal en un periodo de 48 h, definido por un incremento absolu-to en la creatinina sérica � 0.3 mg/dL o un incremento igual o mayor de 50%, o una reduc-ción del volumen urinario < 0.5 mL/kg/h durante más de 6 h

115


Cuadro 9–2. Clasificación de la lesión renal aguda

RIFLE AKIN Creatinina sérica Volumen urinario

R: riesgo 1 Incremento de la Cr sérica de 1.5 a 2 vecesdel valor basal

< 0.5 mL/kg/h por 6 h

I: lesión 2 Incremento de la Cr sérica > 2 a 3 veces delvalor basal

< 0.5 mL/kg/h por 12h

F: falla 3 Incremento de la Cr sérica > 3 veces delvalor basal, o Cr sérica > 4 mg/dL, conun incremento agudo > 0.5 mg/dL, o elinicio de terapia sustitutiva

< 0.3 mL/kg/h por 24h o anuria por 12 h

L: falla Falla renal persistente > 4 semanasE: insuficiencia

renal terminalFalla renal persistente > 3 meses

Cr: creatinina.

Factores de riesgo de insuficienciarenal aguda en personas mayores

Los cambios anatómicos y fisiológicos que ocurren con el envejecimiento, la pre-sencia de comorbilidad, la polifarmacia y la mayor prevalencia de uropatía obs-tructiva son factores que favorecen una mayor incidencia de IRA en la vejez (cua-dro 9–3).2–5

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Las causas de IRA se han dividido tradicionalmente en tres categorías. Si la afec-tación se encuentra a nivel de la perfusión renal la causa es prerrenal; si la altera-ción radica en las estructuras renales la causa es intrínseca o parenquimatosa, ysi se produce una interrupción parcial o total del flujo urinario la causa es posre-nal. Es común la sobreposición entre estas categorías, sobre todo las dos prime-ras; la etiología a menudo es multifactorial.

Insuficiencia renal aguda prerrenal

Es una respuesta fisiológica a la hipoperfusión renal que puede ocurrir como re-sultado de hipovolemia verdadera (deshidratación, hemorragia, vómito o dia-rrea), o bien puede ser funcional (sepsis, insuficiencia cardiaca descompensadao cirrosis hepática). Los medicamentos más comúnmente asociados con IRA pre-


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Cuadro 9–3. Cambios renales anatómicos y fisiológicosrelacionados con el envejecimiento

Anatómicos:Disminución de la masa renal totalGlomerulosclerosis

Disminución de la superficie de filtrado glomerularDisminución del tamaño y el número de túbulosAumento de la fibrosis tubulointersticial

Engrosamiento de las membranas basales glomerular y tubularDisminución del área luminal de las arteriolas aferentesAumento de la aterosclerosis

Expansión mesangialFisiológicos:

Disminución del flujo sanguíneo renal

Disminución de la tasa de filtración glomerularAlteraciones de la función tubular:

Disminución de la capacidad de conservación y excreción de sodioDisminución de la concentración y dilución de la orina

Disminución en la acidificación urinaria, el metabolismo de potasio y la reabsorción de fos-fato

Disminución del sistema renina–angiotensina–aldosterona

Disminución de la producción de prostaglandinasAumento de la respuesta vasoconstrictora a los estímulos (p. ej., la depleción de volumen)

rrenal son los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los inhibidores de la enzi-ma convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores deangiotensina II (ARA II), ya que interfieren con la autorregulación del flujo san-guíneo renal y pueden causar IRA en presencia de enfermedad renal preexistenteo de riñones hipoperfundidos. Los IECA y los ARA II también pueden causarIRA mediada hemodinámicamente en pacientes con estenosis de la arteria renal.La integridad y la función de los riñones generalmente se mantienen después deestos daños, mientras que la IRA prerrenal es reversible si la perfusión y la oxige-nación se normalizan corrigiendo la causa subyacente.1,6–8

Insuficiencia renal parenquimatosa

Implica daño estructural a las células renales, la mayoría de las veces por lesióntubular aguda. Dicha lesión suele ser secundaria a procedimientos diagnósticos,intervenciones terapéuticas o medicamentos nefrotóxicos. Las causas comunesde IRA parenquimatosa incluyen necrosis tubular aguda (NTA), nefritis intersti-cial aguda (NIA), glomerulonefritis aguda y enfermedad renovascular.


Necrosis tubular aguda

Constituye la causa más frecuente de IRA parenquimatosa. Puede tener un origenisquémico (habitualmente oligoanúrico) o tóxico (que suele ser no oligúrico). Elretiro del medicamento ofensor debe mejorar la función renal, pero los corticos-teroides se utilizan a menudo para ayudar a la recuperación al disminuir el proce-so inflamatorio.

Nefritis intersticial aguda

Sus causas pueden ser variadas, pero en el campo de la geriatría cobra una granimportancia la que se asocia a fármacos. La NIA suele presentarse entre 48 y 72h tras la administración del fármaco, pudiendo tardar hasta 18 días en manifestar-se. En la mitad de los pacientes aparecen erupción cutánea, fiebre y artralgias;menos de 50% de los casos presentan eosinofilia y eosinofiluria. Los fármacosmás implicados incluyen AINE, diuréticos, alopurinol, inhibidores de la bombade protones y antimicrobianos (p. ej., penicilina, ciprofloxacino y aciclovir).

Nefropatía por medio de contraste

El aumento de la creatinina sérica ocurre de dos a cinco días posteriores a la expo-sición al medio de contraste. El riesgo es cuatro veces mayor en pacientes conenfermedad renal preexistente y diabetes, mientras que la osmolaridad del con-traste y el volumen se correlacionan con la nefrotoxicidad. Aunque suelen em-plearse medidas profilácticas de hidratación periprocedimiento y antioxidantes,como N–acetilcisteína o ácido ascórbico, la evidencia de su utilidad aún no esconcluyente. Por lo tanto, siempre que sea posible se deben evitar los medios decontraste, pero si se utilizan se debe indicar el volumen más bajo de contraste iso-osmolar y se deben suspender temporalmente otros medicamentos potencial-mente nefrotóxicos.

Glomerulonefritis

Se refiere a las condiciones mediadas inmunitariamente que causan inflamaciónen el riñón; por lo general se clasifican de acuerdo con sus patrones morfológicos.La glomerulonefritis rápidamente progresiva y la de medias lunas son las más co-munes en los pacientes mayores. La presencia de sangre, proteínas y cilindros eri-trocitarios en el análisis de orina son pistas útiles para su diagnóstico.1,6,7

Insuficiencia renal aguda posrenal

Se debe descartar una causa obstructiva en todos los pacientes con IRA, ya queun pronto alivio de la obstrucción dará lugar a la mejora y recuperación de la fun-


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ción renal. Cuanto mayor sea el retraso, mayor será el riesgo de daño irreversible.La IRA obstructiva solamente presenta anuria cuando la obstrucción es bilateraly completa; si es parcial se puede acompañar de oliguria, diuresis normal o enalgunos casos de poliuria —secundaria a un defecto a nivel de la concentraciónurinaria. Las causas más comunes de obstrucción en la población geriátrica inclu-yen la hipertrofia benigna de próstata, el carcinoma de próstata y las neoplasiasretroperitoneales o pélvicas —como el linfoma no Hodgkin, los carcinomas (devejiga, de cuello uterino, de ovarios o de recto) y la vejiga neurogénica.1,6,7

DIAGNÓSTICO

Una historia completa, con especial atención a los fármacos potencialmente ne-frotóxicos y datos clínicos de obstrucción, es fundamental para el establecimien-to del diagnóstico de IRA en la vejez. Los hallazgos físicos pueden ser muy suti-les en los ancianos; la hipotensión postural generalmente está presente en losestados de depleción de volumen renal. En los pacientes geriátricos los índicesurinarios pueden no ser de utilidad para la diferenciación entre IRA prerrenal yNTA, como resultado de los cambios fisiológicos asociados con el envejecimiento.

En el marco de la IRA la ecografía es la técnica de imagen de elección parael diagnóstico de obstrucción, cálculos renales o masas renales, y para la determi-nación del tamaño renal. Las indicaciones para la biopsia renal en pacientes an-cianos con IRA incluyen oliguria prolongada (tres a cuatro semanas), IRA aso-ciada a enfermedades sistémicas (vasculitis), glomerulonefritis rápidamenteprogresiva, nefritis tubulointersticial aguda y anuria en ausencia de obstrucción.La edad avanzada por sí sola no es una contraindicación para la biopsia renal.

Prevención y tratamiento de lainsuficiencia renal aguda en el anciano

Las estrategias de prevención contra la IRA en pacientes de edad avanzada impli-can el reconocimiento de su mayor vulnerabilidad a la LRA. Algunas de estas es-trategias incluyen evitar agentes nefrotóxicos y garantizar la adecuada expansiónde volumen previa a factores de estrés conocidos, tales como la administraciónde medios de contraste intravenosos o medicamentos nefrotóxicos. Cuando laIRA se establece el manejo del anciano debe seguir los mismos principios queen la población general.

Líquidos

El mantenimiento de un adecuado volumen intravascular es de suma importanciaen el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. El uso de líquidos en el manejo


de la IRA es considerado un método adecuado para atenuarla. Siempre se debetomar en cuenta que los diversos líquidos que se tienen a disposición presentarándiferentes efectos sobre la expansión del volumen, el balance de líquidos y elec-trólitos y el equilibrio ácido–base.

Terapia farmacológica

Varios estudios clínicos han demostrado que la dopamina no previene ni disminu-ye la IRA. El fenoldopam, un agonista del receptor de la dopamina 1, tampocoha demostrado beneficio. Con base en estudios actuales, no se puede recomendarel uso de diuréticos de asa para prevenir la IRA. Su uso tampoco mejora la evolu-ción de la IRA; sin embargo, facilita el manejo de líquidos, así como el de la hi-percalemia y la hipercalcemia. Los medicamentos utilizados deben ser ajustadosde acuerdo con el grado de insuficiencia renal.

Terapia de reemplazo renal

Puede ser necesaria en casos graves de IRA y debe ser individualizada para cadapaciente, dependiendo de su estado hídrico y de la necesidad de aclaramiento desoluto. Las indicaciones absolutas incluyen hiperpotasemia y sobrecarga de vo-lumen, especialmente si se asocia con edema pulmonar agudo, acidosis grave ouremia manifiesta.

Consideraciones nutricionales

La restricción de proteínas en la dieta (0.6 a 0.8 g/kg de peso corporal ideal) paralos pacientes que aún no están en diálisis ayuda al mantenimiento del balance denitrógeno y el control de la acidosis metabólica y de los niveles de fósforo. Laingestión de potasio y sodio se limita a 2 g/día con base en los requerimientos nu-tricionales.

PRONÓSTICO

La evolución natural de la IRA es variable: recuperación completa, evolución aenfermedad renal crónica (ERC), agravamiento de una ERC preexistente o nece-sidad de tratamiento sustitutivo de la función renal. La edad avanzada y la ERCpreexistente se consideran factores de mal pronóstico, es decir, el riesgo de desa-rrollar IRA que precisa diálisis aumenta significativamente dependiendo del es-tadio de ERC basal. La tasa de mortalidad por IRA se aproxima a 60% en el casode IRA inducida por sepsis.1,6,7,9


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Enfermedad renal crónica

La constituye un periodo de al menos tres meses de presencia de daño renal (indi-cado por microalbuminuria persistente, proteinuria o hematuria, anormalidadesestructurales demostrables radiológicamente, o glomerulonefritis crónica com-probada mediante biopsia) o cualquier disminución de la TFG < 60 mL/min/1.73m2. La ERC es un proceso invariablemente progresivo que da como resultado en-fermedad renal en etapa terminal. Con las pautas actuales se considera que todoslos individuos con TFG baja, independientemente de la causa, tienen ERC, perono todos los que tienen ERC tienen disminución de la TFG. Por ejemplo, los pa-cientes con glomerulonefritis con sedimento urinario activo pero con TFG normaltienen riesgo de daño renal, por lo que son definidos como pacientes con ERC.10,11

Diagnóstico

Las directrices de la KDOQI recomiendan estimar la TFG y detectar la albuminu-ria en pacientes con factores de riesgo para ERC (diabetes, hipertensión, enfer-medades sistémicas, edad mayor de 60 años y antecedentes familiares de ERC).

El filtrado glomerular puede ser estimado a partir de los niveles de creatininasérica mediante el uso de ecuaciones de predicción, como la de Cockcroft–Gaulty la MDRD, aunque esta última aún no ha sido validada en personas mayores de70 años de edad. Sin embargo, como la relación entre la TFG y la creatinina esno lineal, los cambios en la función renal pueden no dar lugar a altos niveles decreatinina sérica hasta que la pérdida renal es grave. La determinación de la rela-ción albúmina–creatinina en muestras de orina tomadas al azar empieza a reempla-zar el análisis de las recolecciones temporizadas de orina. Una relación albúmina–creatinina > 30 mg/g suele ser considerada anormal; los puntos de corte propuestosespecíficos por sexo son: > 17 mg/g en hombres y > 25 mg/g en mujeres.

La cistatina C es un nuevo marcador de la función renal, pero su aplicación enla población de edad avanzada aún se desconoce.10–12

Clasificación de la enfermedad renal crónica

La etapa de ERC se determina por el nivel de función renal, independientementede la causa subyacente de la insuficiencia renal.

La patogénesis de la progresión es compleja y está más allá del alcance de estarevisión. Sin embargo, varios estudios han demostrado que en los adultos mayo-res el riesgo de progresión a insuficiencia renal terminal en pacientes con ERCdisminuye con la edad, es decir, la mayoría de los pacientes con ERC morirán acausa de un evento cardiovascular antes de progresar a la etapa terminal o de re-querir terapia renal de reemplazo (TRR).


Cuadro 9–4. Clasificación de la enfermedad renal crónica

Etapa FG (mL/min/1.73 m2) Descripción

1 > 90 Función renal normal, pero con evidencia de daño renal

2 60 a 89 Ligera disminución de la función renal con evidencia de dañorenal

3 30 a 59 Reducción moderada de la función renal

4 15 a 29 Disminución grave de la función renal5 < 15 o en diálisis Falla renal establecida

La enfermedad renal en etapa terminal se define como la función renal inferiora 15 mL/min/1.73 m2, que puede ser causada por la progresión de una nefropatíacrónica o por una lesión renal aguda (cuadro 9–4).

Epidemiología

La prevalencia de la insuficiencia renal está aumentando rápidamente en todo elmundo; las proyecciones indican que el número de pacientes con insuficienciarenal se duplicará en los próximos 10 a 15 años.

Manifestaciones clínicas

La insuficiencia renal se asocia con la incapacidad para excretar productos de de-secho y mantener el control hidroelectrolítico, y el manejo de las cargas diariasde ácidos y proteínas. Además, provoca una inadecuada producción de eritropo-yetina, trastorna el metabolismo del calcio y del fósforo, eleva la presión arterialy acelera el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Todo esto conduce fi-nalmente a la uremia.

Los síntomas más comunes antes del inicio de la diálisis incluyen anorexia,pérdida de peso, fatiga, náuseas, vómitos, disnea, edema periférico, picor y ca-lambres. El reconocimiento de la uremia en los pacientes ancianos puede resultarcomplejo debido a su presentación atípica mediante cambios de comportamiento,demencia inexplicable, falla que medra, empeoramiento de la insuficiencia car-diaca o cambios en la sensación de bienestar.

Tratamiento

Cuando se detecta ERC se debe identificar y tratar la condición específica subya-cente. Los principales objetivos del tratamiento incluyen determinar la etapa dela enfermedad, enlentecer su progresión, la detección y el tratamiento de las com-plicaciones, y manejar los factores de riesgo cardiovascular.


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En los países del primer mundo la TRR se considera necesaria cuando la TFGse reduce a menos de 15 mL/min. La selección del tipo de TRR para un pacientegeriátrico debe ser individualizada y requiere una amplia evaluación médica ypsicosocial. Es importante tener en cuenta la esperanza de vida del paciente y elefecto de la diálisis en su esperanza y calidad de vida. Esta decisión es aún másdifícil en pacientes ancianos con múltiples comorbilidades, en cuyo caso la diáli-sis no prolongará la supervivencia ni mejorará la calidad de vida. Los riesgos ybeneficios de la diálisis deben ser analizados en cada caso determinando el pro-nóstico, la carga del tratamiento y los deseos del paciente. No iniciar la diálisistambién debe constituir una opción.

Las infecciones son una de las principales complicaciones en la población ge-riátrica en diálisis, ya que aumentan la morbilidad y la mortalidad, así como losdías de hospitalización. La estancia intrahospitalaria prolongada favorece la fra-gilidad y la pérdida de la autonomía, lo que repercute negativamente en la calidadde vida del paciente, haciéndolo propenso a incapacidad permanente e institucio-nalización. Por tanto, son necesarias medidas preventivas e intervenciones de re-habilitación posteriores al egreso para evitar el deterioro funcional.10–12

Hemodiálisis

Elimina el exceso de líquidos y solutos de la sangre, con el fin de mantener la eu-volemia y la homeostasis. La hemodiálisis (HD) convencional requiere tres se-siones por semana, con una duración de cuatro horas por sesión. Para realizarlael paciente debe tener un acceso vascular; las opciones disponibles son las si-guientes:

� Fístula arteriovenosa: se crea una conexión quirúrgica entre una arteria yuna vena. Se asocia con una mejor supervivencia del acceso, menos infec-ciones, menos hospitalizaciones y mayor supervivencia del paciente.

� Injerto arteriovenoso: se utiliza un puente sintético entre la arteria y lavena. Es un acceso de corta supervivencia, que ocasiona un mayor númerode infecciones y hospitalizaciones.

� Catéter temporal: es un catéter de gran diámetro colocado en un vaso ma-yor; usualmente son tunelizados bajo la piel. Se asocian con altas tasas debacteriemia, mal funcionamiento del catéter, estasis venosa y mayores cos-tos.

� Ventajas: es una técnica independiente de la capacidad del individuo parael autocuidado y da la oportunidad de socializar con otros pacientes ymiembros del personal.

� Desventajas: los problemas de acceso vascular son comunes y hay un ma-yor riesgo de hipotensión. La hipotensión ocurre hasta en 30% de los trata-


mientos dialíticos. Sus mecanismos fisiopatológicos incluyen la elimina-ción agresiva de líquido en un intento de alcanzar el peso seco, disfunciónautonómica, (más común en el paciente diabético), la ingesta de medica-mentos antihipertensivos y la deficiente reserva cardíaca.

Diálisis peritoneal

La diálisis peritoneal (DP) requiere un catéter en el abdomen y emplea el perito-neo como una membrana de diálisis para extraer el exceso de líquido y las toxinasde la sangre dentro de la cavidad peritoneal. Dependiendo de la prescripción dela diálisis la cavidad peritoneal es llenada con líquido y drenada un número deveces durante el curso del día o la noche.

� Ventajas: permite una mayor independencia, ya que se puede efectuar enel hogar del paciente, adaptándose a su rutina diaria. Disminuye la inestabi-lidad cardiovascular y el desarrollo de arritmias, mantiene la función renalresidual y permite un buen control de la TA y una mejor depuración de mo-léculas de tamaño medio. Tiene una dieta menos restrictiva y evita la necesi-dad de desplazarse a una unidad de diálisis para el tratamiento.

� Desventajas: dificultad en el aprendizaje del procedimiento por parte dealgunos pacientes, riesgo de peritonitis (0.5 a 3 episodios paciente/año), do-lor de espalda, hiperglucemia, desnutrición (pérdida de proteínas de 7 a 15g/día) y herniación.

La DP está contraindicada en pacientes con historia de cirugía abdominal mayoro de adherencias peritoneales y hernias inguinales sin reparar, o con función res-piratoria comprometida. Pese a sus ventajas, muchos pacientes de edad avanzadano eligen este modo por razones psicosociales (apoyo familiar inadecuado, vistadeficiente y deterioro físico o mental).

Trasplante renal

El trasplante renal es la modalidad de TRR de elección en la enfermedad renalterminal, siempre que no haya contradicciones médicas para la cirugía o la inmu-nosupresión.

Los pacientes geriátricos receptores de trasplante renal tienen una menor tasade rechazos agudos, pero tienen un mayor riesgo de infección, así como de even-tos cardiovasculares y cáncer después del trasplante renal. Las principales causasde muerte asociadas al trasplante incluyen complicaciones cardiovasculares e in-


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fección; estas últimas ocurren en los primeros seis meses después del trasplantey se relacionan con el grado de inmunosupresión.

Riñones de donantes con criterios expandidos

Debido a que el riñón de un donador fallecido sigue siendo un recurso escaso, enalgunos países se han desarrollado estrategias de asignación, que consisten endestinar los riñones con una menor expectativa de supervivencia a pacientes deedad avanzada con una longevidad esperada menor; es decir, “riñones viejos parareceptores viejos”.

Los riñones de donantes con criterios expandidos se obtienen de donadoresmayores de 60 años de edad o de donadores de entre 50 y 59 años con al menosdos de los siguientes factores de riesgo: muerte por evento cerebrovascular, crea-tinina sérica mayor de 1.5 mg/dL o antecedentes de hipertensión, que llevan a unmayor riesgo relativo de fracaso del injerto. Los informes preliminares de esteprograma han sido positivos, se trata de un modelo que ayuda a maximizar losrecursos renales, ofreciendo a los pacientes mayores una oportunidad para el tras-plante renal.

Tratamiento conservador

No es simplemente la ausencia de diálisis, más bien consiste en tratar de mantenerla calidad de vida mediante el manejo hidroelectrolítico de la anemia y del meta-bolismo óseo, así como el alivio de los síntomas (dolor, picazón en la piel, insom-nio y el impacto de la fatiga sobre el estado de ánimo y la calidad de vida).

Contraindicaciones para la terapia renal de reemplazo

Algunos autores proponen que el deterioro neurológico, la falla orgánica en etapaterminal de un órgano diferente a los riñones, el cáncer metastásico, las múltiplescomorbilidades y la negativa del paciente o la familia son razones que contraindi-can la TRR. Las cuestiones cognitivas y del comportamiento pueden incluso sermás importantes que las contraindicaciones médicas.13–16

Tratamiento de la enfermedad renalen etapa terminal en diálisis

Anemia

La anemia se debe a deficiencia de eritropoyetina, disminución de la duración dela vida de los eritrocitos y pérdida de sangre. En general se presenta cuando la


TFG es de alrededor de 35 mL/min. Para corregir la anemia es útil la aplicaciónde eritropoyetina con administración concomitante de hierro. La corrección dela anemia mejora la calidad de vida, reduce la necesidad de transfusiones, mejorael rendimiento cognitivo y disminuye la hipertrofia ventricular izquierda. Aun-que no existe consenso, se recomienda una hemoglobina entre 11 y 12 mg/dL.

Enfermedades cardiovasculares

La ERC se asocia con mayores mortalidad y morbilidad, en particular de las en-fermedades cardiovasculares. El riesgo cardiovascular aumenta exponencial-mente a medida que avanza la ERC; así, el riesgo aumenta de dos a cuatro vecesen la etapa 3 a entre 10 y 50 veces en la etapa 5. La hipertensión es común en laERC, debido a retención de sodio y activación del sistema renina–angiotensina.

Además de los factores tradicionales de riesgo cardiovascular existen factoresespecíficos de la ERC, como anemia, hiperhomocisteinemia, hipervolemia e hi-perparatiroidismo, que contribuyen a la disfunción endotelial y aceleran la ate-rosclerosis. Todos estos mecanismos conducen a una mayor prevalencia de infar-to del miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca y enfermedadvascular cerebral. Las pautas actuales de tratamiento se centran en optimizar elmanejo de los factores de riesgo cardiovascular conocidos y en identificar losprecursores de enfermedad cardiovascular activa.

Calcio, fósforo, hiperparatiroidismo y trastornos óseos

La osteodistrofia renal del hiperparatiroidismo secundario comienza en la ERCetapa 3. Las complicaciones de la osteodistrofia renal pueden tener una morbili-dad significativa en los ancianos, con una mayor incidencia de fractura ósea, pér-dida de altura, depósito de calcio en los tejidos blandos y enfermedades cardio-vasculares.

El tratamiento de la osteodistrofia renal y del hiperparatiroidismo secundarioen el paciente renal geriátrico es similar al de los pacientes más jóvenes.

Acidosis metabólica

La acidosis acelera la pérdida ósea, la pérdida de masa muscular y la hipoalbumi-nemia, así como la disminución de la función renal. Debido a estos efectos meta-bólicos adversos, las metas de la terapia deben ser dirigidas a la consecución deniveles séricos de bicarbonato prediálisis de al menos 20 mmol/L. En el caso dela hemodiálisis esto se puede lograr incrementando el bicarbonato de la solucióndializante o bien mediante la suplementación con comprimidos orales de bicar-bonato de sodio.


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Desnutrición

Es más frecuente en el paciente anciano en diálisis. La hipoalbuminemia se aso-cia con aumento de la mortalidad. La desnutrición se debe a un consumo protei-noenergético disminuido como resultado de restricciones inadecuadas en la die-ta, anorexia y alteraciones del gusto, así como a hospitalizaciones frecuentes,comorbilidades y factores sociales —bajos ingresos, aislamiento social y depre-sión. La absorción de la glucosa de la solución de diálisis peritoneal puede pro-porcionar la ingestión calórica necesaria, pero también puede suprimir el apetito,por lo que contribuye a la malnutrición proteica. Por tanto, las restricciones dieté-ticas en los pacientes ancianos sometidos a diálisis deben ser mínimas, ya que lospacientes con una ingestión inadecuada rara vez las necesitan. Pueden ser útileslos suplementos dietéticos y de vitaminas y minerales.

Prurito

Puede afectar negativamente el sueño y la calidad de vida. Las causas de pruritoincluyen xerosis, prurito urémico y otras condiciones crónicas, como la diabetes.Para tratar el prurito urémico se debe optimizar el tratamiento de diálisis median-te el aumento de la dosis de diálisis, el tratamiento de la anemia y la deficienciade hierro, y el mantenimiento de fosfato sérico bajo. El tratamiento de la xerosisrequiere medidas locales sintomáticas que consisten en mantener la piel humec-tada con emolientes y bañarse con menos frecuencia y con agua tibia. La cremade capsaicina también puede ser eficaz. Aunque los antihistamínicos son una op-ción, pueden causar sedación.16,17

REFERENCIAS

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10Glomerulopatías autoinmunitarias

Rubén Darío Barba Navarro, Carlos Lenin Pliego Reyes

INTRODUCCIÓN

Las nefropatías autoinmunitarias incluyen un espectro de manifestaciones clíni-cas que incluso pueden condicionar enfermedad renal crónica, expresándose me-diante afección renal, conocida como glomerulonefritis, que es un padecimientocaracterizado por inflamación intraglomerular y proliferación celular asociada ahematuria. Esta condición se desencadena por alteraciones mediadas inmunita-riamente que van a desarrollar inflamación específicamente dentro del glomérulopero también en otros compartimentos del riñón. Es importante mencionar quela definición excluye a las glomerulopatías no proliferativas o esclerosantes,como glomerulosclerosis focal, segmentaria y membranosa, o la nefropatía dia-bética —que en conjunto con la nefropatía hipertensiva representan la principalcausa de enfermedad renal crónica.

Es así como en el presente capítulo se hace referencia a las glomerulopatíasautoinmunitarias —su fisiopatología, clasificación y manifestaciones clínicas—y se esboza el tratamiento de cada una de ellas.

ANTECEDENTES

La glomerulonefritis representa un reto para el clínico, ya que es necesario cono-cer situaciones como el tipo de presentación, la etiología, el abordaje diagnósticoy el tratamiento. Su presencia se debe a un proceso de activación del sistema in-

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munitario condicionado por padecimientos infecciosos o neoplásicos, o bien sepuede desarrollar de forma idiopática.

Debido que puede generar manifestaciones leves, incluso en algunas ocasio-nes inadvertidas, no se cuenta con reportes generales de su presentación; sin em-bargo, en países como Australia y EUA se documenta que esta entidad clínica lle-ga a presentarse hasta en 16% de todas las glomerulopatías. Asimismo, en estasgrandes series se comenta que la causa más frecuente en adultos de este grupo denefropatías es por IgA. La glomerulonefritis autoinmunitaria resulta ser más fre-cuente en hombres, salvo la asociada a lupus eritematoso generalizado. En lospaíses en vías de desarrollo, como México, una de las principales causas de nefro-patía autoinmunitaria en niños es la que se desencadena por procesos infecciososde garganta o de la piel, y la que se asocia a la infección por estreptococos. Porotro lado, en el entorno del desarrollo de esta patología también existe predisposi-ción genética, como la asociada al síndrome de Alport, que debido a una altera-ción en la síntesis de la colágena condiciona disfunción e inflamación de la mem-brana basal glomerular. También se debe tener en cuenta el incremento del riesgode desarrollar glomerulopatía en los pacientes que tienen infección por virus dehepatitis C o por VIH.

Su presentación clínica abarca un espectro de manifestaciones que van desdeanormalidades urinarias asintomáticas, síndrome nefrítico, síndrome nefrótico yglomerulonefritis rápidamente progresiva,hasta glomerulonefritis crónica.

FISIOPATOLOGÍA

Se puede considerar que la glomerulonefritis es desencadenada por múltiples fac-tores que involucran el depósito de anticuerpos, la activación del sistema delcomplemento, los mecanismos mediados por células, la influencia en la síntesisde interleucinas y los factores de crecimiento que van a lesionar al glomérulo, ini-ciando el proceso inflamatorio y la lesión renal (condición que se esquematizade forma general en la figura 10–1), además de otros factores que se describena continuación.

Mecanismos de daño glomerular por anticuerpos

El mecanismo de lesión glomerular mediado por anticuerpos se puede presentarde la siguiente forma:

1. Por anticuerpos contra el componente estructural del glomérulo o compo-nente no intrínseco, pero que se encuentra allí por sus características fisico-


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Figura 10–1. Fisiopatología de las glomerulopatías autoinmunitarias.

AnticuerpoAntígeno

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Inmunocomplejo Complemento

Plaquetas

Endotelio

Aminasvasoactivas

Basófilo

Membranabasal

Neutrófilo

Depósito

C3C5

Quimiotaxis

Microtrombos

Pared del vaso

Inmunocomplejo

Plaquetas

Endotelio

C3C5

Membranabasal

químicas, como ocurre en el síndrome de Goodpasture por la acción de dosdominios discontinuos en la cadena 3 del colágeno tipo IV o bien por losdepósitos de complejos DNA–histona en la membrana basal glomerular,que resultan ser blanco de anticuerpos anti–DNA en el lupus eritematosogeneralizado.

2. Mediados por el depósito de complejos antígeno–anticuerpo, que han esca-pado al sistema reticuloendotelial y son depositados en el glomérulo.

Los depósitos de anticuerpos causan inflamación glomerular mediante citotoxi-cidad mediada por anticuerpos, promoviendo infiltración de células inflamato-rias por vía del receptor Fc o mediante activación de complemento.1


Una vez iniciado el daño glomerular, sea celular o humoral, se activan los me-diadores inmunitarios de la siguiente manera:

a. Complemento: se puede activar por vía clásica o alterna, con lo que se ge-neran moléculas quimiotácticas (C5a), proinflamatorias (C3b) y complejode ataque a membrana (C5b–9). La importancia del rol patogénico del com-plemento en las glomerulopatías inmunitarias es implícito, tal y como se de-muestra al haber depósitos comprobados mediante inmunohistoquímica enalgunas glomerulonefritis (p. ej., nefropatía lúpica); además, la concentra-ción sérica del complemento se relaciona con la actividad de la enfermedad(consumo de C3 en nefropatía lúpica). Existe excreción de productos de ac-tivación de complemento en las glomerulopatías proteinúricas, como laglomerulopatía membranosa, que contribuye con la patogenia del daño tu-bulointersticial; las deficiencias genéticas de los componentes del comple-mento se han asociado a glomerulonefritis (deficiencia de C2 y algunoscasos de nefritis lúpica), además de que la activación aberrante del comple-mento ha sido asociada a enfermedades glomerulares (factor C3–neph englomerulonefritis posestreptocócica).

b. Cascada de coagulación: la coagulación intraglomerular conlleva conse-cuencias proinflamatorias y hemodinámicas, promoviendo así el daño glo-merular. El aumento en la liberación local de factor tisular y la disminuciónlocal en la producción de inhibidor del factor tisular provocan activaciónde la vía extrínseca de la coagulación, que en modelos experimentales deglomerulonefritis ha mostrado un incremento del depósito de fibrina, infil-tración de células inflamatorias y formación de crecientes.

c. Síntesis de citocinas y quimiotaxis de leucocitos: conlleva a la magnifica-ción de la cascada inflamatoria y a la perpetuación del proceso.

Los macrófagos y las células T son las principales células infamatorias que afec-tan los compartimentos glomerular e intersticial. La cantidad de ellas en el espa-cio intersticial se correlaciona con gravedad de la enfermedad.1 Los macrófagospromueven la inflamación mediante citocinas inflamatorias —como factor denecrosis tumoral—, reclutamiento de macrófagos y otros leucocitos mediantemoléculas quimiotácticas, como la proteína quimiotáctica de macrófago tipo 1.Se presenta proliferación celular mediante la liberación de factores, como el esti-mulante de colonias de monocitos y la muerte celular mediante especies reactivasde oxígeno, incluyendo óxido nítrico, y control de fibrosis mediante metalopro-teinasas y otras enzimas.2

El reclutamiento de leucocitos a partir de la circulación se da mediante quimio-cinas producidas en el riñón inflamado.3 La proliferación celular, específicamen-te de macrófagos, es una importante respuesta de amplificación en la enfermedadrenal, que es dependiente del factor estimulante de colonias de monocitos. Las


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células T y los macrófagos son activados mediante interacciones entre los leuco-citos y las células renales intrínsecas, la células y la matriz extracelular, así comopor citocinas y factores solubles, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF–�), el interferón gamma (INF–�) y la interleucina 1 (IL–1).4

El daño renal por inflamación ocurre por el daño celular directo mediado pormacrófagos a través de la producción de especies reactivas de oxígeno, la induc-ción de apoptosis por células T CD8+, la citotoxicidad dependiente de anticuer-pos y la liberación de metaloproteinasas y otras enzimas, que causan destrucciónde la membrana basal y del estroma, conllevando a la acumulación de miofibro-blastos en el intersticio y los glomérulos, con producción excesiva de componen-tes de la matriz extracelular mediada por el factor de crecimiento transformantebeta (TGF–�), lo cual ocasiona fibrosis y cicatrización.5

La manifestación clínica del síndrome nefrítico generalmente se acompaña denecrosis, apoptosis y proliferación y activación de células endoteliales glomeru-lares.

Por otro lado, la proliferación de células y la expansión de matriz mesangialpreceden a la glomerulosclerosis (p. ej., nefropatía por IgA). La activación y laproliferación de células mesangiales promueven inflamación mediante la libera-ción de quimiocinas y citocinas, así como glomerulosclerosis mediante incre-mento de la producción de matriz y diferenciación en miofibroblastos.6

Durante el curso de la glomerulonefritis las células tubulares se convierten enproductoras de citocinas y factores de crecimiento que perpetúan el daño renaly promueven la cronicidad; además, se puede presentar la diferenciación a miofi-broblastos, que son elementos importantes en la cicatrización renal.7

A pesar de todos los mecanismos acontecidos, e incluso el daño inmunitarioinicial, existe una tendencia a la pérdida de la función renal progresiva dada porla proteinuria y la hipertensión residuales, que perpetuarán el daño renal, por loque una intervención frecuente consiste en el bloqueo del sistema renina–angio-tensina, que disminuye la progresión del proceso infamatorio y fibrótico, ademásde sus efectos antihipertensivos y antiproteinúricos.8

PRESENTACIÓN CLÍNICA Y PATOLOGÍAS ASOCIADAS

La presentación del paciente con glomerulonefritis se puede englobar en cincosíndromes clínicos:

1. Hematuria asintomática.2. Glomerulonefritis aguda (síndrome nefrítico).3. Glomerulonefritis rápidamente progresiva.


4. Síndrome nefrótico.5. Glomerulonefritis crónica.

Hematuria asintomática

Se refiere a la sangre detectada macroscópica o microscópicamente en la orinade pacientes con tasa de filtrado glomerular normal y sin evidencia de enferme-dad sistémica conocida que afecte los riñones. La hematuria glomerular se acom-paña de proteinuria (generalmente menor de 1.5 g/día). La mayoría de las biopsiasde estos pacientes muestran uno de dos patrones de inflamación: glomerulonefri-tis proliferativa focal (afectando a menos de 50% de los glomérulos), con incre-mento del número de células mesangiales, endoteliales y epiteliales, o bien glo-merulonefritis mesangioproliferativa focal o difusa.

La hematuria se caracteriza por la presencia de eritrocitos dismórficos y cilin-dros eritrocitarios, a diferencia de las hematurias extraglomerulares.9

En el entorno de esta presentación se encuentra la nefropatía por IgA, que esla glomerulonefritis mesangioproliferativa más común a nivel mundial y tambiénla causa más frecuente de hematuria asintomática. La característica patológicade esta entidad es el depósito de IgA mesangial, demostrado por inmunofluores-cencia y grados variables de proliferación mesangial y expansión de matrizmesangial.10 Cabe mencionar que comparte hallazgos histopatológicos con lapúrpura de Henoch–Schönlein y son consideradas componentes de un mismo es-pectro fisiopatológico.

La nefropatía por IgA tiene su pico de incidencia en la segunda y la terceradécadas de la vida, con predominio en los hombres, con una relación de 2:1 res-pecto de las mujeres; 50% de los pacientes tienen elevación de IgA sérica y losepisodios de hematuria suelen ser precedidos por cuadros infecciosos respirato-rios o gastrointestinales.

Los depósitos inmunitarios son sobre todo formas poliméricas de IgA1 abe-rrantemente glucosilados, que les permite escapar de la depuración del sistemareticuloendotelial; más aún, existen depósitos de IgG e IgM en la mayoría de lospacientes. En relación con los depósitos del complemento, se encuentra C3 casisiempre, mientras que C1 y C4 son poco comunes y, dado que no cursan con hipo-complementemia, son sugestivos de activación renal y no sistémica de la vía al-terna del complemento.11,12

Tal y como se ha mencionado, la presentación clínica de la nefropatía por IgAes la macrohematuria episódica, con frecuencia asociada a infección respiratoriao gastrointestinal (50 a 60%), más común en los menores de 25 años de edad; sinembargo, puede haber microhematuria persistente en 30% de los pacientes, parti-cularmente descrita en los mayores de 25 años de edad. El desarrollo del síndro-


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me nefrítico se puede presentar hasta en 10% de los casos. Finalmente, el riesgode enfermedad renal terminal va de 20 a 40% y se llega a presentar en un periodode 5 a 25 años posterior al diagnóstico, reportándose como factores de riesgo parala progresión la edad, el sexo masculino, la hipertensión, la proteinuria persis-tente, la función renal alterada en el momento del diagnóstico, la ausencia de ma-crohematuria, la presencia de glomerulosclerosis y la fibrosis intersticial en labiopsia renal.13

Glomerulonefritis aguda

Es un cuadro caracterizado por el inicio abrupto de macrohematuria, oliguria ylesión renal aguda, manifestado por retención hídrica (hipertensión y edema) ydecremento de la tasa de filtrado glomerular. La proteinuria generalmente es me-nor de 3 g en 24 h.

La glomerulonefritis posestreptocócica es representativa del grupo de glome-rulonefritis posinfecciosa; se presenta usualmente como síndrome nefrítico. Eldaño glomerular está precipitado por respuesta inmunitaria a agentes infecciosos.Esta entidad predomina en los niños de 2 a 10 años de edad (5% son menores dedos años). Ciertas cepas nefritógenas de estreptococo están asociadas general-mente a infección estreptocócica tipo 12 faríngea; también se han asociado infec-ciones cutáneas. En esta entidad existe formación de complejos inmunitarios,teniendo como antígenos los candidatos a la endostreptocina (proteína con activi-dad de estreptocinasa) y la proteína ligadora de plasmina (precursora de la exoto-xina B).14

En el microscopio de luz se observa un proceso proliferativo difuso con incre-mento de células mesangiales y endoteliales, así como infiltración de lúmenescapilares y mesangio con polimorfonucleares, monocitos y eosinófilos. En loscasos graves existe formación de crecientes, con desarrollo de glomerulonefritisrápidamente progresiva.

La inmunofluorescencia revela un patrón granular grueso con depósitos deIgG y C3 en los tallos mesangiales y las asas capilares. Los depósitos inmunita-rios subendoteliales “jorobas” son observados en el microscopio electrónico enlas dos primeras semanas del padecimiento, disminuyendo en cuatro a ocho se-manas;15 la evolución de esta patología se caracteriza por la resolución espontá-nea en la mayoría de los casos. La macrohematuria se presenta entre 7 y 12 sema-nas después de la infección, la diuresis se recupera en una o dos semanas y losazoados regresan a valores basales antes de cuatro semanas. La hematuria puedepersistir hasta por seis meses y la proteinuria en 15% de los casos a dos años y2% a 10 años. Asimismo, la actividad hemolítica del complemento y las concen-traciones de C3 están disminuidas al principio del padecimiento, retornando a la


normalidad en seis a ocho semanas, así que ante el caso de persistencia de hipo-complementemia se debe sospechar en nefritis lúpica o en glomerulonefritismembranoproliferativa. La detección de anticuerpos provee evidencia de infec-ción reciente (antiestreptolisina O, estreptocinasa y hialuronidasa), pero hasta untercio de los estreptococos de la cepa 12 no producen estreptolisina.12 El trata-miento es de soporte, con control de sobrecarga hídrica y de la hipertensión segúnsea necesario.

Glomerulonefritis rápidamente progresiva

Es un síndrome caracterizado por glomerulonefritis (hematuria, proteinuria y ci-lindros eritrocitarios) y deterioro rápido de la función renal, que puede provocarenfermedad renal crónica terminal en días o semanas. Este cuadro se presenta en-tre 2 y 4% de las glomerulonefritis. La característica anatomopatológica es la for-mación de crecientes en la mayoría de los glomérulos —los crecientes consistenen la proliferación de células epiteliales parietales y fagocitos mononucleares enel espacio urinario.12,14

La glomerulonefritis rápidamente progresiva se clasifica de acuerdo con lapresencia o ausencia de depósitos inmunitarios, así como en primarias y secunda-rias, según exista compromiso renal aislado o afección multisistémica. Así tene-mos:

1. Depósitos lineales de inmunoglobulina (20%): se asocia a anticuerpos anti-membrana basal glomerular (dominio no colagenoso del colágeno tipo IV)para diagnóstico de enfermedad antimembrana basal glomerular o síndro-me de Goodpasture si se asocia a hemorragia alveolar. Esto es desencadena-do por hipersensibilidad tipo II y activación del complemento y de la cas-cada de coagulación.

2. Depósitos granulares de complejos inmunitarios (30%).3. Sin complejos inmunitarios detectables (pauciinmunitaria) (50%).

Los anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) se encuentran presen-tes en 80% de las nefritis de crecientes pauciinmunitarios con afecciones limita-das al riñón o vasculitis sistémicas, como granulomatosis de Wegener (afecciónrespiratoria pulmonar y respiratoria alta, inflamación granulomatosa, C–ANCA),poliangeítis microscópica (no granulomatosa, P–ANCA) y síndrome de Churg–Strauss (asma y eosinofilia).12

La glomerulonefritis rápidamente progresiva debe ser diagnosticada y tratadade manera agresiva, dado el alto riesgo de enfermedad renal crónica terminal yla baja probabilidad de recuperación sin tratamiento. Los glucocorticoides y la


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ciclofosfamida son el tratamiento de elección. Con la finalidad de remover anti-cuerpos circulantes en la enfermedad de membrana basal glomerular se reco-mienda la plasmaféresis.

Síndrome nefrótico

Se caracteriza por proteinuria (> 3.5 g/1.73 m2/día), hipoalbuminemia, edema,hiperlipidemia y lipiduria. Ocurre como complicación de enfermedades sistémi-cas, como diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico y amiloidosis; estaenfermedad renal también puede ser precipitada por medicamentos, cáncer (lin-foma Hodgkin y no Hodgkin) o agentes infecciosos (VIH, VHB, VHC).

En los adultos las lesiones histológicas asociadas a síndrome nefrótico prima-rio son glomerulosclerosis focal y segmentaria, glomerulopatía membranosa, en-fermedad de cambios mínimos y glomerulonefritis membranoproliferativa. Estaúltima entidad es la menos frecuente, pero una de las pocas glomerulopatías pro-liferativas vistas dentro del síndrome nefrótico.

La glomerulonefritis membranoproliferativa se asocia a otras entidades, comolipodistrofia parcial, anemia de células falciformes, deficiencias de complemen-to, crioglobulinemia e infecciones —como hepatitis B o C, la cual se consideraresponsable de hasta 60% de los casos que antes se mencionaban como idiopáti-cos.12 Sin embargo, su forma idiopática afecta a personas de 5 a 30 años de edad,con escaso predominio en el sexo femenino.

Según su morfología, se reconocen dos tipos de glomerulonefritis membrano-proliferativa:

� Tipo I: se distingue por depósitos subendoteliales, proliferación mesangial,expansión de la matriz mesangial y agrandamiento difuso del ovillo glome-rular con apariencia lobulada; la pared capilar es engrosada por la inserciónde la matriz mesangial entre la membrana basal y el endotelio, pudiendo serevidenciada mediante tinciones, como PAS o plata metenamina. La immu-nofluorescencia, por su parte, revela depósitos de C3 en el mesangio y lasasas capilares, y en algunas ocasiones en los depósitos de inmunoglobuli-nas. Es mediado por depósito de complejos inmunitarios que activan elcomplemento de manera sistémica y local. El complemento sérico fluctúacon decremento en las concentraciones de C3, C1q y C4, sugiriendo activa-ción de las vías clásica y alterna.14

� Tipo II: tiene un patrón de engrosamiento acintado de la pared glomerular,observado mediante el microscopio de luz. En el microscopio electrónicose observa material electrodenso distribuido homogéneamente en la mem-brana basal, mientras que por inmunofluorescencia se detecta depósito deC3 pero no de inmunoglobulinas.


En esta variedad histológica las concentraciones séricas de C3 son persistente-mente bajas, reflejando activación a través de la vía alterna del complemento, entanto que los componentes de la vía clásica son normales. Estos pacientes cursancon altas concentraciones de factor nefrítico C3 (autoanticuerpo que activa la víaalterna de complemento).15

La mitad de las pacientes con glomerulonefritis membranoproliferativa sepresentan con síndrome nefrótico y el resto con glomerulonefritis aguda o altera-ciones urinarias asintomáticas.

Glomerulonefritis crónica

Síndrome manifestado por insuficiencia renal progresiva en pacientes con infla-mación glomerular, hematuria e inclusive hipertensión. En este apartado la nefro-patía lúpica tiene una mención importante, ya que el horizonte clínico incluye laglomerulonefritis crónica, teniendo que la nefritis lúpica va desde anormalidadesurinarias asintomáticas hasta insuficiencia renal aguda o crónica.

La nefritis clínicamente significativa se desarrolla dentro de los tres primerosaños de diagnóstico y rara vez dentro de los primeros cinco años; la hematuriaasintomática y la proteinuria subnefrótica pueden ser los únicos hallazgos decompromiso renal, por lo que ameritan protocolo de estudio adicionales. Lasbajas concentraciones séricas de C3, la reducida actividad hemolítica del com-plemento, los altos títulos de anticuerpos anti–DNA o antinucleares se correla-cionan con glomerulonefritis activa, pero puede preceder durante meses al desa-rrollo de inflamación renal grave, por lo que son condiciones que se debenconsiderar para establecer un monitoreo estrecho del paciente.

La glomerulonefritis por complejos inmunitarios es el principal hallazgo his-topatológico en nefritis lúpica; los hallazgos histopatológicos y la presentaciónclínica suelen correlacionarse, pero no siempre sucede así; más aún, la Organiza-ción Mundial de la Salud estableció una clasificación, que hasta ahora continúavigente, en relación con el pronóstico e incluso con el inicio del manejo farmaco-lógico. Así, se cuenta con las siguientes etapas:

� I: riñón normal.� II: nefritis mesangial: urianálisis normal o discreta proteinuria y hematuria

microscópica.� III: nefritis proliferativa focal: sedimento urinario anormal y proteinuria

persistente; la falla renal progresiva no es común.� IV: nefritis proliferativa difusa: caracterizada por hipercelularidad mesan-

gial y endocapilar, áreas de necrosis y eventualmente formación de crecien-tes. Extensos depósitos de IgG, IgA, IgM y complemento. En el microsco-


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pio electrónico se aprecian depósitos mesangiales y subendoteliales. Sepresenta con sedimento urinario anormal, proteinuria que puede llegar has-ta rangos nefróticos e hiperazoemia.

� V: glomerulopatía membranosa: engrosamiento difuso de la membrana ba-sal y celularidad normal, depósitos electrodensos en porción subepitelial dela membrana basal y eventualmente en el mesangio, con depósitos granula-res de IgG, con presentación clínica de síndrome nefrótico.

Según el estudio italiano GISNEL,9 7% de los pacientes lúpicos presentaron ne-fropatía clase II, 12% clase III, 45% clase IV y 14% clase V; asimismo, en 6%se observaron hallazgos mixtos y en el restante 16% no se ameritó biopsia. Eneste entorno es importante mencionar que entre los criterios de progresión al de-terioro de la función renal se encuentra la determinación de creatinina mayor de2.4 mg/dL, así como la asociación con hipertensión.

Abordaje diagnóstico

En la figura 10–2 se esquematiza un algoritmo de sospecha diagnóstica de las glo-merulopatías, que aunado a las características mencionadas en líneas previas, unaadecuada historia clínica y la realización de estudios —como son hemograma,determinación de azoados, inmunoglobulinas, complemento en sus fraccionesC3, C4 y CH50, urianálisis y determinación de proteínas en orina—, no debenfaltar en el abordaje de este padecimiento. Con lo reportado, y en su caso la reali-zación de biopsia renal con las técnicas especiales, principalmente inmunofluo-rescencia, se puede establecer la causa de la glomerulopatía autoinmunitaria.

TRATAMIENTO

Las opciones terapéuticas en las glomerulonefritis aplicables a todos los casosconsisten en el tratamiento sintomático de sostén y las estrategias para retrasarla progresión de la enfermedad renal crónica.

La inmunosupresión es útil en casos seleccionados; en fechas recientes se handesarrollado terapias moleculares blanco.15

Las estrategias para retrasar la progresión de la enfermedad renal incluyen se-guimiento clínico estrecho, utilización de inhibidores de enzima convertidora deangiotensina en pacientes con proteinuria mayor de 1 g y, mejor aún, la combina-ción con bloqueador de receptores de angiotensina, ya que muestra un efecto su-perior en el retraso de la progresión que cada agente por separado.


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La restricción dietética de proteínas disminuye los síntomas urémicos y retrasala progresión.

Las terapias inmunosupresivas tienen eficacia comprobada en las siguientesglomerulopatías: glomerulonefritis por crecientes, nefritis lúpica proliferativa,esclerosis focal y segmentaria, enfermedad de cambios mínimos, nefropatíamembranosa, nefropatía por IgA con deterioro de la función renal y proteinuria.

Una vez que se establece el inicio del tratamiento inmunosupresor se reco-mienda la combinación de un esteroide con ciclofosfamida, dado que ha mos-trado disminuir la progresión del padecimiento.12

CONCLUSIONES

Las nefropatías autoinmunitarias incluyen un espectro de manifestaciones cuyalesión principal es la glomerulonefritis, caracterizada por inflamación intraglo-merular y proliferación celular asociada a hematuria, y desencadenada por altera-ciones mediadas inmunitariamente que desarrollan inflamación específicamentedentro del glomérulo, pero también en otros compartimentos del riñón. Su hori-zonte clínico está dado por manifestaciones que van desde la hematuria asinto-mática, la glomerulonefritis aguda (síndrome nefrítico), la glomerulonefritisrápidamente progresiva y el síndrome nefrótico, hasta la glomerulonefritis cróni-ca, cada una de ellas con un componente característico, por lo que se deben teneren cuenta las manifestaciones de progresión, pero sobre todo conocer el momentode intervención no sólo con medidas de sostén, sino también mediante inmuno-modulación con fármacos.

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11Pielonefritis

Ruth Sarminé Domínguez Narinián

CONCEPTO

Las infecciones del tracto urinario constituyen una de las entidades clínicas conmayor prevalencia. Puede afectar a individuos de cualquier edad y condición, conuna especial incidencia en las mujeres de cualquier edad, los hombres en edadesextremas de la vida, los receptores de trasplante renal y los pacientes con cual-quier anomalía estructural o funcional del tracto urinario.

El término infección urinaria engloba diversas entidades clínicas caracteriza-das por la colonización e invasión del tracto urinario por parte de organismos pa-tógenos.

Las infecciones del tracto urinario suponen las infecciones que acontecen enlas diversas partes de las vías urinarias. Se pueden clasificar anatómicamente eninfecciones del tracto urinario superior, en las que se afectan los riñones, comoen los casos de pielonefritis, absceso renal y necrosis papilar infecciosa, así comoen infecciones del tracto urinario inferior, en el que las estructuras afectadas co-rresponden a la vejiga (cistitis), la uretra (uretritis), la próstata (prostatitis) y laregión del testículo y el epidídimo (orquiepididimitis).

La infección del tracto superior urinario es una entidad diferenciada dentro delconjunto de las infecciones urinarias. El diagnóstico de pielonefritis aguda es clí-nico y corresponde al síndrome que acompaña a la respuesta inflamatoria anteuna invasión bacteriana del parénquima renal. En sus etapas previas al desarrollode insuficiencia renal la pielonefritis crónica es un diagnóstico fundamentalmen-te radiológico que se caracteriza por la presencia de cicatrices renales y cambios

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destructivos en el sistema calicial. Pueden existir o no síntomas clínicos recurren-tes; la bacteriuria no es un hallazgo universal.

FISIOPATOLOGÍA

Las vías posibles mediante las cuales los microorganismos pueden alcanzar el ri-ñón son, en teoría, tres:

1. A partir de la sangre.2. Por vía ascendente desde la vejiga, a través de la luz del uréter.3. Por vía linfática, desde el intestino hasta el tracto urinario.

En general la uretra femenina es más corta que la masculina, lo que implica quelas mujeres padezcan con más frecuencia infecciones urinarias. Sin embargo, lapared de la vejiga presenta una defensa ante la infección de la mayoría de los mi-croorganismos, por lo que los gérmenes que con más frecuencia infectan sonaquellos que presentan una serie de filamentos que permiten su adherencia a lapared de las vías urinarias. Una vez llegando estos gérmenes a la vejiga la infec-ción y la inflamación de las vías urinarias dependerán de la concentración de mi-croorganismos en la orina, de su capacidad de adherencia, de su virulencia y delas características de la orina.

La llegada de bacterias al riñón desencadena la expresión de diversas citocinasy factores quimiotácticos de neutrófilos, incluyendo interleucinas (IL) 1 a 6, fac-tor de necrosis tumoral (TNF), interferón gamma y factores estimulantes de laformación de colonias de granulocitos y macrófagos.

Entre los mecanismos celulares mediante los cuales la infección urinaria causalesión parenquimatosa y posterior cicatrización se incluyen la producción de ra-dicales libres de oxígeno y la liberación de proteasas por parte de los neutrófilosque infiltran el riñón.

Factores que predisponen a infeccionesde las vías urinarias superiores

Factores de las vías urinarias:

� Obstrucción.� Cálculos.� Reflujo vesicoureteral.� Sondas y manipulación genitourinaria.� Anomalías congénitas de la vejiga y de la uretra.� Anomalías neurológicas de la vejiga.

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� Embarazo.� Traumatismo renal.� Diabetes mellitus.

Factores de virulencia bacteriana:

� Presencia de proteínas (adhesivas) que se unen a receptores en las célulasepiteliales.

� Producción de hemolisina.� Resistencia a la actividad bactericida dependiente del complemento del

suero humano normal.� Sistema de aerobactina.� Capacidad de crecimiento en la orina.� Resistencia a la fagocitosis.� Serotipos O y K.

El microorganismo que infecta con mayor frecuencia es una bacteria intestinaldenominada Escherichia coli, mientras que entre las menos frecuentes se inclu-yen Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, enterococo y Sta-phylococcus epidermidis, que adquieren mayor importancia en los pacientes hos-pitalizados. El Staphylococcus aureus es más frecuente en los casos por víahematógena, además de que pueden existir hongos, como Candida albicans; enlos pacientes diabéticos con sondas vesicales y tratamiento antibiótico prolonga-do se pueden presentar algunos virus, aunque son menos frecuentes.

CUADRO CLÍNICO

La pielonefritis aguda, en su presentación típica, suele caracterizarse por la apari-ción de escalofríos y elevación de la temperatura, en asociación a un dolor quediscurre desde la fosa lumbar en la espalda y se irradia hasta el epigastrio o el ab-domen inferior y los genitales; si lo hace a la ingle se sospecha obstrucción urete-ral; la presión en el ángulo costovertebral o la palpación bimanual provocan do-lor, asociado a síndrome miccional basado en molestias tipo prurito, ardor,escozor durante la emisión de orina (disuria), urgencia inmediata para orinar yfrecuente necesidad de eliminar orina a través de pequeños chorros (polaquiuria),manteniendo muchas veces las ganas de seguir orinando (tenesmo vesical). Enocasiones puede aparecer sangre en la orina (hematuria).

El cuadro puede cursar con malestar general, astenia, adinamia, náusea y enocasiones vómito, diarrea y cefalea. Alrededor de 50% de los pacientes con pielo-


nefritis aguda tienen antecedentes de infecciones urinarias bajas en los mesesprevios. En ocasiones la infección se puede diseminar a través de la sangre a otrosórganos y desencadenar una sepsis generalizada de pronóstico grave.

La clínica de la pielonefritis crónica comprende dos elementos principales: elproceso infeccioso crónico y la insuficiencia renal. El proceso infeccioso puedeser silente, mientras que la insuficiencia renal pospielonefrítica no difiere de lacausada por otras etiologías.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de una infección del tracto urinario descansa fundamentalmenteen dos pilares:

1. La historia clínica y el examen clínico.2. El diagnóstico de laboratorio, basado en el examen microscópico de una

muestra de orina o del sedimento obtenido por centrifugación de ésta, en lademostración de infección por urocultivo y en el diagnóstico por imagen.

En la historia clínica se hará hincapié en aspectos tales como episodios previosde infecciones del tracto urinario, enfermedad renal preexistente, cirugía o mani-pulación urológica reciente, presencia de catéter urinario, embarazo y enferme-dades o condiciones que predispongan a un aumento de la frecuencia o gravedadde una infección del tracto urinario, como son diabetes, inmunosupresión, enfer-medad neurológica, trasplante renal y, en el caso de los hombres, patología pros-tática.

El examen clínico no es muy específico. Es importante valorar el estado gene-ral del paciente, por lo que se debe realizar la prueba de puñopercusión renal me-diante la realización de golpes en las fosas lumbares, lo cual es poco sensible yespecífico, pero puede orientarnos a un cuadro clínico compatible con una pielo-nefritis.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

La muestra de orina válida (no contaminada) es determinante para hacer un diag-nóstico adecuado de infección del tracto urinario. La orina se puede obtener detres formas:

1. Por micción espontánea (porción media del chorro).2. Por punción suprapúbica —técnica empleada en el paciente pediátrico.3. Por cateterización.

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Cultivo y hemogramas

El recuento de más 100 000 unidades formadoras de colonias obtenidas en orinaen condiciones adecuadas se ha convertido en el patrón que delimita la bacteriuriasignificativa. Los hemocultivos son positivos en 10% de los casos de pielonefritisaguda, la cual se acompaña de leucocitosis con desviación a la izquierda.

Sedimento

La piuria —más de cinco leucocitos polimorfonucleares por campo en orina cen-trifugada o más de 10 por mL en orina no centrifugada— es un hallazgo frecuente.

La hematuria macroscópica en pacientes con cuadro sugestivo de pielonefritispuede indicar la presencia de necrosis papilar.

Proteinuria

Su aparición en etapas evolutivas avanzadas es importante en la valoración evo-lutiva, ya que puede indicar la presencia de lesiones esclerosantes focales secun-darias a la reducción del número de nefronas.

Métodos especiales

Anticuerpos anti–O circulante —que reaccionan con un antígeno lipopolisacári-do de Escherichia coli—, prueba de aglutinación específica para componentes deEscherichia y demostración en la orina de bacterias recubiertas de anticuerpos,enzimas urinarias —como la N–acetil–beta–glucosaminidasa— y proteínas uri-narias particulares —como receptores solubles de IL–6, factor de necrosis tumo-ral, IL–8, productos de degradación de la fibrina y defensinas leucocitarias.

DIAGNÓSTICO POR IMAGEN

Los hallazgos radiológicos en la pielonefritis aguda son poco útiles para decidirla actitud terapéutica.

La placa simple de abdomen permite detectar cálculos, estimar el tamaño renaly descartar otros diagnósticos. La urografía excretora sirve para determinar anor-malidades anatómicas de las vías urinarias y es necesaria en pacientes masculi-


nos. La tomografía y la resonancia magnética nuclear son más específicas paradescartar complicaciones.

TRATAMIENTO

Básicamente se reduce a la administración de antibióticos de eficacia comproba-da, en concentración y pH adecuados, durante el tiempo necesario suficiente.Como medida básica conviene llevar una correcta hidratación para favorecer laeliminación bacteriana, la analgesia y la acidificación de la orina.

Se debe tomar un urocultivo con antibiograma que describa concretamente elmicroorganismo implicado y su patrón de resistencia y sensibilidad a diferentesantibióticos, pero antes de obtener el resultado del cultivo se debe comenzar eltratamiento en forma empírica.

Al iniciar el tratamiento antimicrobiano empírico de la infección no compli-cada es necesario tomar en cuenta el espectro antimicrobiano, el intervalo de ad-ministración, la prevalencia de resistencia del uropatógeno, los niveles urinarios,los efectos antimicrobianos en la flora vaginal y fecal, los efectos secundarios ylos costos.

El trimetoprim con sulfametoxazol es activo contra la mayor parte de las cepasuropatógenas, siempre que el paciente no sea alérgico a las sulfas.

Se pueden emplear antibióticos —amoxicilina–ácido clavulánico—, quinolo-nas —ciprofloxacino y levofloxacino—, cefalosporinas de tercera generación—ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima— y aminoglucósidos —gentamicina,tobramicina y amikacina.

En casos de pielonefritis no complicada el tratamiento puede ser por vía oralo intramuscular, o puede ser ambulatorio. En los casos complicados de hombres,pacientes diabéticos, embarazadas y quienes presenten factores de riesgo decomplicación es preferible el tratamiento intravenoso en un medio hospitalariode al menos 24 a 48 h, para después pasar a la vía oral y al tratamiento ambulato-rio. El tiempo de administración del antibiótico es de 10 días en mujeres y en pro-cesos no complicados, y de 14 días en varones, así como en la pielonefritis com-plicada.

COMPLICACIONES

Abscesos intrarrenales y perinéfricos

Los abscesos intrarrenales son una complicación posible. El mayor riesgo lo pre-sentan los pacientes con anomalías obstructivas del tracto urinario, reflujo vesi-coureteral, cálculos renales y diabetes mellitus. Un absceso intrarrenal se puede

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romper a través de la cápsula, originando un absceso perinéfrico; su diagnósticose realiza mediante ultrasonido o tomografía; su tratamiento es antibiótico paralos abscesos pequeños intrarrenales, drenaje percutáneo para los grandes absce-sos y cirugía más esquema antibiótico para los abscesos perinéfricos.

Pielonefritis enfisematosa

Es un cuadro infrecuente, pero de gravedad extrema y alta mortalidad. Su carac-terística distintiva es la formación de gas intraparenquimatoso, que se presentaen pacientes diabéticos y suele ser unilateral; el diagnóstico se realiza mediantetomografía y el tratamiento es quirúrgico.

Pielonefritis xantogranulomatosa

Es una presentación particular de la pielonefritis bacteriana crónica. Se debe ha-cer el diagnóstico diferencial con carcinoma renal, hidronefrosis y tuberculosisrenal. Su diagnóstico se realiza por angiografía, la cual muestra que las lesionesson hipovasculares, en contraste con la neovascularización presente en los tumo-res. En la tomografía se observa tejido lipídico anormal en la silueta renal. El tra-tamiento es quirúrgico.

Malacoplaquia

Es un trastorno inflamatorio granulomatoso que ocurre cuando la Escherichiacoli se vincula con un defecto fagocítico de los macrófagos. Desde el punto devista etimológico, malacoplaquia significa “placa blanca”, por lo que las lesionesson placas amarillo marrón, que se observan en pacientes con trasplante renal. Eltratamiento es antibiótico, pero en ocasiones es necesario el tratamiento quirúr-gico.

Prevención

El desarrollo de muchos de los casos de pielonefritis se puede prevenir con untratamiento oportuno y completo de la cistitis. La infección urinaria crónica o re-currente se debe tratar adecuadamente, debido a la posibilidad de infección renal.

Las medidas preventivas, como mantener limpia el área genital y llevar a cabola limpieza de adelante hacia atrás, pueden reducir las probabilidades de llevargérmenes a la uretra desde la zona rectal. La micción inmediata después de una


relación sexual puede ayudar a eliminar cualquier tipo de germen que se puedahaber introducido durante el contacto. El hecho de postergar la micción duranteun largo tiempo puede darle oportunidad a las bacterias para que se multipliquen,por lo que la micción frecuente puede reducir los riesgos de sufrir cistitis en laspersonas que son propensas a las infecciones urinarias. Además, se debe incre-mentar el consumo de líquidos.

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12A quién se le administran

esteroides, cómo y cuándoMarco Antonio Sanmartín Uribe, Laura Basagoitia González

La utilidad de los glucocorticoides en el trasplante se descubrió en 1950 en expe-rimentos que mostraron la capacidad de estos agentes para incrementar la sobre-vida de los injertos de piel en conejos, situación que llevó a su uso en la preven-ción y el tratamiento del rechazo en trasplantes alogénicos con buenos resultados.Actualmente su utilización en el mantenimiento de la inmunosupresión es rutina-ria; sin embargo, sus efectos secundarios son pocas veces tomados en cuenta. Losbeneficios de la inmunosupresión se derivan de un equilibrio entre los efectos be-néficos y los adversos. Entre los efectos negativos de los esteroides se incluyenpérdida de masa ósea cortical rápida, que lleva a osteopenia, fracturas esqueléti-cas y necrosis avascular; descontrol de la diabetes establecida o desarrollo de dia-betes de novo; problemas en la cicatrización de las heridas, principalmente en lospacientes obesos; alteraciones del metabolismo lipídico; formación de cataratas,hipertensión y obesidad; y retraso del crecimiento en los niños.

Entre los diversos protocolos de inmunosupresión el mantenimiento del pa-ciente trasplantado se ha descrito con esteroides y diferentes combinaciones deantimetabolitos, anticalcineurínicos, inhibidores de la rapamicina y anticuerposmonoclonales y policlonales. En la actualidad la sobrevida alcanzada de los injer-tos hace que el uso de esteroides sea cada vez por mayor tiempo. El reconoci-miento de la morbilidad asociada a su uso prolongado ha llevado a proponer di-versos esquemas de reducción y retiro, lo cual hasta la fecha sigue siendo un temacontroversial entre los diferentes grupos de trasplante. Uno de los puntos claveconsiste en lograr un buen mantenimiento de la inmunosupresión, sin exponer alpaciente a los efectos adversos por sobredosificación o sin minimizar la inmuno-

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supresión al grado de exponer la función y la sobrevida del injerto a un rechazo.Por tal motivo, se decidió realizar una revisión de este controversial tema, hacien-do una revisión sobre el uso de esteroides a largo plazo en los pacientes receptoresde trasplante renal.

Los grupos que recomiendan el retiro de esteroides citan el Estudio Multicéntri-co Canadiense, de 2004, uno de los primeros estudios aleatorizados controladossobre el retiro temprano de esteroides después del trasplante renal. Los resultadosde este estudio indicaron una sobrevida ligeramente inferior del injerto después decinco años en pacientes aleatorizados para la suspensión del esteroide. Los pacien-tes que fueron sometidos al protocolo de eliminación de esteroides reciben induc-ción con globulina antitimocito y mantenimiento con inhibidor de calcineurina ymicofenolato de mofetilo o sirolimus. Cada paciente fue sujeto a una rápida reduc-ción de prednisona, generalmente alrededor del sexto día posoperatorio; asimismo,se llevó a cabo un análisis cuidadoso de los efectos y la sobrevida de los pacientes.

Diferentes estudios y metaanálisis han publicado como una preocupación larespuesta asociada a la reducción de esteroides, que en general incrementa el ries-go de rechazo agudo si se reducen semanas a meses después del trasplante.

En ciertas circunstancias los beneficios totales pueden ser encontrados en cier-tos pacientes si los corticosteroides son suspendidos durante la primera semanadespués del trasplante. Incluso en 2009 las guías de práctica clínica KDIGO sugi-rieron que se podría suspender la primera semana después del trasplante si los pa-cientes eran considerados de bajo riesgo inmunitario y además recibían terapiade inducción con algún anticuerpo monoclonal o policlonal.

Las dosis muy bajas de esteroides como mantenimiento al año del trasplante,en ausencia de rechazo agudo, se pueden reducir a 5 mg/día. La finalidad de man-tener en dosis bajas el uso de prednisona implica una mejoría de la inmunosupre-sión y la modulación de la nefrotoxicidad del inhibidor de calcineurina (ciclospo-rina y tacrolimus). Además, estas dosis se asocian con una disminución delrechazo y de la nefropatía crónica del injerto, en comparación con la ausencia osuspensión temprana del esteroide.

Hay que recordar que la depuración y el metabolismo de los esteroides tienenuna variación circadiana. La depuración de los esteroides es entre 18 y 28% me-nor si se administra por la mañana, lo cual no ocurre si se hace por la noche. Estapropiedad, en combinación con la interrupción del ritmo diurno del cortisol conlos glucocorticoides exógenos, puede resultar en variaciones en la eficacia cuan-do son administrados en diferentes horas del día. Por ejemplo, la eficacia de laprednisona fue valorada en pacientes asmáticos en quienes se prescribía el medi-camento a las 8 y a las 15 h o a las 15 y a las 20 h. Se encontró una mayor efectivi-dad en la mejoría de los síntomas y la función respiratoria en quienes se adminis-tró en las primeras horas del día. Sin embargo, esto no ha sido evaluado enpacientes con trasplante.

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Se han sugerido algunas estrategias para reducir el uso y la toxicidad de losglucocorticoides con base en los diferentes esquemas de inmunosupresión em-pleados por los distintos grupos de trasplante:

� Disminuir la dosis inicial después del trasplante a una dosis � 5 mg/día enun tiempo variable, que va desde tres meses hasta un año.

� Considerar el retiro completo, el cual se puede realizar de forma tempranadespués del trasplante (semanas) o aproximadamente tres a seis meses pos-teriores a la cirugía o en un tiempo más prolongado (después de un año).

� La evasión total, la cual se ha intentado empleando como manejo inmuno-supresor un inhibidor de calcineurina, con inducción con anticuerpo poli-clonal o monoclonal.

La efectividad de estas estrategias depende de la capacidad del manejo inmuno-supresor, de mantener la respuesta inmunitaria antialoinjerto y el riesgo inmuni-tario del receptor renal.

Ahora se citan algunos ejemplos sobre el mantenimiento, la reducción o laabolición de esteroides.

Un estudio aleatorizado, doble ciego, comparó la suspensión a los siete díasvs. la continuación a largo plazo con bajas dosis de corticosteroides en dosis de5 mg/día (Woodle y col., 2008) en receptores de trasplante renal. Incluyó a 386pacientes que se aleatorizaron y asignaron a la suspensión de corticosteroides alos siete días postrasplante o a la continuación del tratamiento. Todos los pacien-tes recibieron terapia de inducción con globulina antitimocito de conejo (68%)o anticuerpo contra el receptor de interleucina 2 (32%).

La terapia de mantenimiento consistió en tacrolimus, micofenolato de mofe-tilo y siete días de corticosteroides, seguidos de la suspensión de esteroides o desu continuidad, con una reducción paulatina hasta los 5 mg/día en un periodo deseis meses.

En el seguimiento a cinco años se reportó lo siguiente:

� No hubo una diferencia significativa en cuanto a pérdida del injerto, muerteo rechazo o en los efectos adversos asociados con esteroides, como son pre-sión arterial, diabetes de novo, niveles de colesterol o lipoproteínas de bajadensidad, fracturas óseas o cataratas.

� El grupo de suspensión temprana de esteroides se asoció con un incrementode la incidencia de nefropatía crónica del injerto (10 vs. 4%), así como re-chazo agudo (18 vs. 11%). Esto sugiere que la suspensión temprana puedeincrementar el riesgo de rechazo.

A pesar de ello, los autores concluyeron que el retiro temprano de esteroides esseguro y provee la misma sobrevida para el injerto a cinco años, además de que


esta estrategia puede incrementar la tasa de nefropatía crónica del injerto, encomparación con el grupo que continúa con el uso de esteroides.

Otros estudios han mostrado el beneficio de la suspensión de esteroides las pri-meras semanas o meses después del trasplante.

Retiro de esteroides semanasa meses después de la cirugía

Existen el metaanálisis publicado en 1993 (Hricki) en receptores de trasplante re-nal tratados con ciclosporina sin esteroides y el estudio prospectivo más reciente(Sandrini, 2000), en el que se emplearon azatioprina y ciclosporina, además delretiro de esteroides a los seis meses del trasplante. Ambos demostraron los bene-ficios en relación con los efectos adversos del retiro de los esteroides, pero tam-bién la desventaja de incrementar el riesgo de rechazo agudo y la disminución enla sobrevida del injerto a largo plazo si se retiran antes de tres a seis meses poste-riores a la cirugía.

Por el contrario, un estudio del Grupo de Trasplante Multicéntrico Canadiense(Sinclair, 1992) reportó que 523 receptores de trasplante renal fueron asignadosen el nonagésimo día posterior al trasplante a recibir placebo o a continuar conprednisona a largo plazo, reportando que no hubo una diferencia significativa enla sobrevida o los efectos sobre el injerto o la mortalidad a cinco años. Los autoresconcluyeron que lo anterior depende del manejo inmunosupresor complementa-rio y de la inducción otorgados, así como del riesgo inmunitario del paciente.

También se ha cuestionado si el retiro tardío de esteroides años después deltrasplante en pacientes con función renal estable es seguro.

El resultado de los estudios evaluados demuestra la necesidad de manejar concautela la suspensión del mismo, debido al riesgo de rechazo, como en el metaa-nálisis publicado en 2000 (Kasiske y col.), en el que se evaluaron 20 diferentesestudios expuestos a la suspensión de esteroides en pacientes trasplantados demás de un año con función renal estable; sin embargo, se reportó un mayor riesgosobre la falla del injerto e incremento del riesgo de rechazo agudo.

Un estudio prospectivo de Smak Gregoor y col. (2002) incluyó 212 pacientescon tratamiento inmunosupresor con micofenolato de mofetilo en dosis de 1g/día, ciclosporina en rangos terapéuticos de 125 a 175 ng/mL y prednisona, sinuso de terapia de inducción. Los pacientes se asignaron al retiro de esteroides ociclosporina a los seis meses de trasplante o bien a continuar con el triple esque-ma. A los dos años del trasplante los grupos asignados al retiro de esteroide o ci-closporina tuvieron mayor incidencia de rechazo agudo y crónico.

Finalmente, se observó la posibilidad de plantear un régimen de inmunosupre-sión libre de esteroides.


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En la década de 1990 un grupo de trasplante de Dinamarca trató de adoptar unaestrategia inmunosupresora libre de esteroides, incluso evitando su uso para tra-tamiento de rechazo y utilizando terapia de inducción con timoglobulina. El gru-po reportó que sólo 3% de sus pacientes presentaron rechazo. La tasa de sobrevi-da fue excelente a uno, dos, tres y cuatro años.

Protocolos similares reportan a 51 pacientes de bajo riesgo inmunitario que re-cibieron terapia de inducción con timoglobulina, micofenolato de mofetilo y ci-closporina, y la prednisona se suspendió en el sexto día posoperatorio. El 10%de los pacientes mostraron rechazo agudo y 90% mostraron buena función delinjerto a un año.

En un estudio de Matas y col. (2005) con un régimen de inmunosupresión librede prednisona a cinco años en pacientes de bajo riesgo inmunitario que recibierontacrolimus o sirolimus con micofenolato y suspensión del esteroide en el día seis,se observó una reducción del riesgo de infecciones por citomegalovius, diabetes,cataratas, necrosis avascular y fracturas, sin incremento del riesgo de rechazo odisfunción del injerto.

Por otro lado, en el estudio de Kumar y col. (2006), 300 trasplantes renales fue-ron aleatorizados y asignados a la suspensión de esteroides al segundo día pos-trasplante o a continuar terapia esteroidea, previa inducción con basiliximab y uninhibidor de calcineurina más micofenolato o sirolimus para mantenimiento.Después de tres años las tasas de rechazo agudo, la sobrevida del injerto y del pa-ciente, la incidencia de nefropatía crónica del injerto y el rechazo subclínico y dela función renal fueron similares en ambos brazos, en comparación con una me-nor incidencia de diabetes postrasplante en el grupo en el que se retiró el esteroide(4 vs. 21%).

Otro estudio, de Khwaja y col. (2004), reportó que la sobrevida del pacientey del injerto en 349 pacientes a quienes se les indicó tratamiento sin esteroideconsistió en timoglobulina y micofenolato, o sirolimus, y un inhibidor de calci-neurina. La sobrevida del injerto libre de rechazo agudo a uno y tres años fue de94 y 92%, respectivamente, mientras que la sobrevida del injerto y los pacientesa tres años fue de 95 y 93%, respectivamente.

Los estudios con daclizumab (Meulen y col., 2004) reportaron que 364 pacien-tes fueron aleatorizados y asignados para recibir dos dosis de daclizumab durantetres días o glucocorticoides con reducción gradual hasta su suspensión en untiempo de 16 semanas. Ambos grupos recibieron tacrolimus y micofenolato, yprednisolona intravenosa en dosis de 100 mg por tres dosis.

La tasa de rechazo agudo fue de 31 a 23% y la falla de injerto fue de 2.2 y 2.4,respectivamente. Aunque los autores concluyeron que la suspensión temprana essegura y provee efectos similares a cinco años, esta estrategia resulta en una dobletasa de nefropatía crónica del injerto, en comparación con la continuidad del tra-tamiento esteroideo.


No se debe olvidar el posible incremento del riesgo de glomerulonefritis recu-rrente, corroborado en un estudio retrospectivo, en el cual se retiró rápidamenteel uso de esteroides, asociándose con un mayor riesgo de recurrencia por glome-rulonefritis, en comparación con el grupo que continuó con esteroides (RR4.86%, 95%, IC 2.34 a 10.07).

Aparentemente la suspensión temprana del uso de esteroides no conlleva unmayor riesgo de rechazo ni disfunción del injerto, a diferencia de los grupos quelo han empleado en dosis bajas a un mayor plazo. Aunque suena tentadora la com-pleta suspensión del uso de esteroides, difícilmente podrían otorgar un beneficiosobre el riesgo de rechazo al injerto. Muchos protocolos han elegido pacientescon bajo riesgo inmunitario y una terapia de inducción agresiva. Sin embargo,aun no es posible recomendar un régimen libre de esteroides.

Se recomienda individualizar el tratamiento con base en una valoración cuida-dosa del riesgo–beneficio. De acuerdo con nuestra experiencia, la revisión de laliteratura y nuestras guías de práctica clínica, es posible reducir los efectos sinexponer la función del injerto, por lo que disentimos de lo sugerido en las guíasKDIGO y los estudios que apoyan la total suspensión de los corticosteroides.

Se considera que la evidencia publicada en la actualidad sugiere que debe con-tinuar el tratamiento con esteroides en dosis bajas de forma indefinida (p. ej.,prednisona en dosis de 5 mg/día) o bien podría valorarse el cambio a un derivadode la prednisolona, como el deflazacort, que tiene menos efectos adversos, peroun menor efecto antiinflamatorio.

Sin embargo, si la insistencia del lector, a pesar de lo comentado, es la de sus-pender su uso, la pregunta sería: ¿a quiénes administrarles esteroides, cómo ycuándo retirarlos?

¿A QUIÉN ADMINISTRARLE ESTEROIDES?

Definitivamente, se debe individualizar y valorar el riesgo inmunitario, obser-vando una buena compatibilidad HLA, anticuerpos reactivos de 0%, función re-nal estable, ausencia de evidencia clínica, bioquímica e histopatológica derechazo y si será mayor el beneficio que el riesgo, como en los pacientes con obe-sidad, diabetes, enfermedad ósea, etc.

¿CUÁNDO?

De acuerdo con los estudios revisados, cuanto más pronto sea el retiro menor seráel riesgo de rechazo, siempre y cuando esto se base en un esquema terapéutico


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inmunosupresor e inductor satisfactorio. Sin embargo, se debe definir la seguri-dad y la eficacia de la suspensión a largo plazo.

¿CÓMO?

La introducción de anticuerpos monoclonales y policlonales, así como el uso deun doble esquema inmunosupresor, ha hecho que algunos grupos tomen el riesgode suspender los esteroides de forma muy temprana. Otra alternativa consistiríaen valorar el uso de esteroides en días alternos o realizar un cambio a derivadosde esteroides, como deflazacort, aunque todavía no hay estudios a largo plazo queapoyen su uso en pacientes con trasplante.

REFERENCIAS

1. Lemieux I, Houde I, Pascto A et al.: Effects of prednisone withdrawal on the new metabo-lic triad in cyclosporine–treated kidney transplant patients. Kidney Int 2002;62(5):1839–1847.

2. Matas AJ: Resolved: in minimizing kidney transplant immunosuppression, steroids shouldgo before calcineurin inhibitors. J Am Soc Nephrol 2007;18:3026–3030.

3. Pascual J, Quereda C, Zamora J et al.: Steroid withdrawal in renal transplant patients ontriple therapy with a calcineurin inhibitor and mycophenolate mofetil: a metaanalysis of ran-domized, controlled trials. Transplantation 2004;78(10):1548–1556.

4. Kasiske BL, Chakkera HA, Louis TA, Ma JZ: A metaanalysis of immunosuppressionwithdrawal trials in renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2000;11:1910–1917.

5. Schold JD, Santos A, Rehman S et al.: The success of continued steroid avoidance afterkidney transplantation in the US. Am J Transplant 2009;9(12):2768–2776.

6. Woodle ESD, First MTR, Pirsch J et al.: A prospective, randomized, double–blind, place-bo–controlled multicenter trial comparing early (7 day) corticosteroid cessation vs. long–term, low–dose corticosteroid therapy. Ann Surg 2008;248(4):564–577.

7. Miller BW, Brennan DC, Murphy B et al.: Withdrawal or avoidance of glucocorticoidsafter renal transplantation. UPTODATE 2011.

8. Kukla A, Chen E, Spong R et al.: Recurrent glomerulonephritis under rapid discontinua-tion of steroids. Transplantation 2011;91(12):1386–1391.

9. Rostaing L, Cantarovich D, Mourad G et al.: Corticosteroid–free immunosuppressionwith tacrolimus, mycophenolate mofetil, and daclizumab induction in renal transplantation.Transplantation 2005;79(7):807–814.

10. Augustine JJ, Hricik DE: Are maintenance corticosteroids no longer necessary after kid-ney transplantation? Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:383–384.

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13Síndrome hemolítico urémico

César Iván Elizalde Barrera

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una enfermedad poco frecuente y se-vera que afecta principalmente a niños y se caracteriza por la tríada formada porinsuficiencia renal aguda, trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopáti-ca.1–3 Las alteraciones clínicas y de laboratorio presentes en el SHU son secunda-rias a la agregación plaquetaria en la microcirculación arterial, principalmente enlos riñones. Dicha activación de las plaquetas es, a su vez, consecuencia de lesiónendotelial.4

Así, en el SHU la lesión de la célula endotelial es el evento primario, identifica-do por diversos mecanismos mediante los cuales se presenta la lesión endotelial,lo cual refleja la heterogeneidad del síndrome.2 Sin embargo, cualquiera que seael origen de la lesión al endotelio, las manifestaciones de la lesión incluyen dis-función de la célula con pérdida de las propiedades antitrombóticas de la mono-capa celular del endotelio, desprendimiento de las células con exposición de lamembrana basal y agregación plaquetaria, lo que produce a su vez la formaciónde microtrombos que ocluyen parcial o totalmente las arteriolas y capilares de losórganos afectados; la adhesión de leucocitos al endotelio dañado y el consumodel complemento podrían sostener y amplificar el proceso (figura 13–1).5

Dicha lesión, observada en el SHU, se denomina microangiopatía trombótica(MAT); produce disminución del flujo sanguíneo y finalmente disfunción y falladel órgano involucrado. La MAT se asocia con un amplio rango de infecciones,fármacos, tumores y otros trastornos. Así, el término SHU se aplica a la MAT concompromiso renal; aunque es común la afección extrarrenal, se han descrito afec-ciones intestinal, cardiaca, hepática, pancreática y del sistema nervioso central.

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Célula endotelial

EritrocitoPlaquetaMembrana basal

1Capilar normal

Disfunción de la célula endotelialpor estímulo agresor, activacióndel complemento, toxina shiga, etc.

2

3Desprendimiento de la célula endotelialexposición de la membrana basal,activación plaquetaria y de la cascadade la coagulación

4 Agregación plaquetaria, formaciónde redes de fibrina, finalmenteoclusión del capilar con disfuncióndel órgano afectado

Eritrocito fragmentado

Figura 13–1. Mecanismo de la microangiopatía trombótica.

La trombocitopenia y la anemia hemolítica están casi invariablemente presentesen pacientes con lesiones microangiopáticas y reflejan el consumo de plaquetasy la lisis de eritrocitos en la microvasculatura.5,6

En particular a nivel renal las alteraciones son más prominentes en el gloméru-lo, con las arteriolas y los capilares preglomerulares también afectados. La oclu-sión del lumen capilar lleva a una disminución de la filtración glomerular. En ca-sos severos también se ha descrito afección de las arteriolas extraglomerularesy las arterias interlobulares, con edema de la íntima y necrosis de las paredes arte-riales; los glomérulos afectados usualmente tienen un mejor tamaño y presentanisquemia. La necrosis cortical con frecuencia es limitada y es más común cuandose presenta afección arterial extraglomerular. Las formas difusas son raras, perose han observado en casos severos con anuria prolongada, acarreando un altoriesgo de insuficiencia renal crónica.3,7

El SHU y la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) son las clásicas en-fermedades asociadas con los hallazgos morfológicos de la MAT.4 Dependiendode la prevalencia de las lesiones renales o neurológicas se establece el diagnósticoclínico de una de ellas;6,8 sin embargo, esta distinción clínica no es siempre exac-ta; si bien todos los pacientes con SHU tienen un deterioro de la función renal,las anormalidades renales también se han reportado en 44% de los pacientes conPTT; por otra parte, la disfunción neurológica se ha descrito en un tercio de lospacientes con SHU. Por lo tanto, en ocasiones la diferencia entre PTT y SHU clí-


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nicamente es difícil y algo arbitraria, además de que se ha documentado que algu-nos parientes de pacientes con PTT han presentado SHU y se ha reportado quealgunos episodios agudos de PTT y SHU ocurren de manera secuencial en el mis-mo paciente.9 Este traslape en los síntomas ha llevado a especulaciones sobre laposibilidad de que el SHU y la PTT sean diferentes manifestaciones de la mismaenfermedad.1 Más adelante se abundará sobre esta controversia.

CLASIFICACIÓN

El SHU se clasifica en típico, o asociado a diarrea, y atípico, o no asociado a dia-rrea. Esta división se basó principalmente en el hallazgo del papel de la Escheri-chia coli enterohemorrágica y la verotoxina (toxina similar a shiga) en el SHUasociado a diarrea, así que todos los episodios que no tenían el antecedente de dia-rrea se englobaron en el término atípico —entre estos casos se encontraron algu-nas formas familiares y recurrentes—; sin embargo, las etiologías del SHU atípi-co son heterogéneas. Los mecanismos que llevan al desarrollo de esta forma deSHU incluyen los fármacos y los mecanismos autoinmunitarios o genéticos, en-tre muchos otros.3 Debido a los avances actuales en la comprensión de las basesmoleculares de la fisiopatología en el SHU, es evidente que se requiere una nuevaclasificación, como la propuesta por Besbas y col. en 2006 (cuadro 13–1),10 la cualse basa en la etiología de la enfermedad, aunque no ha sido totalmente aceptada.

Para fines de este capítulo el SHU se revisará en tres apartados: relacionadocon infección (que incluye el asociado con diarrea, o típico, y el desencadenadopor infección por Streptococcus pneumoniae), asociado con alteraciones en la re-gulación del complemento (o atípico) y generado por causas poco comunes deSHU.

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICOINDUCIDO POR INFECCIÓN

Asociado a toxinas shiga

El SHU inducido por infección incluye el ocasionado por las bacterias producto-ras de toxina shiga (Stx) y similar a shiga (también llamada verotoxina) y el rela-cionado con infección por Streptococcus pneumoniae.

La infección por bacterias productoras de toxina shiga es la causa más frecuen-te de SHU en los niños, manifestándose como diarrea aguda autolimitante, aun-


Cuadro 13–1. Clasificación propuesta por Besbas y col., 2006

Parte 1. Etiología conocida:a. Inducida por infección:

Toxinas shigaStreptococcus pneumoniae

b. Alteraciones en la regulación del complemento:Alteraciones genéticasAlteraciones adquiridas

c. Alteraciones de la proteasa de von Willebrand ADAMTS13:Alteraciones genéticasAlteraciones adquiridas

d. Defectos en el metabolismo de cobalaminae. Inducida por quinina

Parte 2. Asociación etiología desconocida:a. VIH

b. Cáncer y quimioterapiac. Inhibidores de la calcineurina y trasplanted. Embarazo y síndrome de HELLP

e. Lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolípidosf. Glomerulopatíasg. Familiares no incluidos en la parte 1

h. Inclasificables

que también se han descrito casos en infecciones urinarias11 —más de 90% de loscasos recuperan la función renal de forma espontánea. Aunque en menor propor-ción, se ha reportado SHU en pacientes adultos, en epidemias que involucran aadultos mayores en casas de cuidados o casos esporádicos.12,13 Aproximadamen-te 60% de estos pacientes presentan insuficiencia renal en la fase aguda y más de20% de los pacientes aparentemente recuperados muestran evidencia de lesiónrenal, lo cual conlleva a enfermedad renal crónica terminal.7 Si bien la etiologíaes la misma, las afecciones renal y neurológica son usualmente más severas y lassecuelas son más frecuentes en los adultos, en comparación con los niños. De he-cho, en los pacientes ancianos se ha reportado una tasa de mortalidad cercana a90%.14

La asociación entre la toxina shiga producida por Shigella dysenteriae tipo 1con el SHU la hicieron primero Koster y col. en 1978,15 seguida por observacio-nes que indicaban una asociación de toxinas de Escherichia coli con el síndrome,observada por Karmali y col. en 1985.16 Así que, aunque históricamente se identi-ficó primero el SHU ocasionado por Shigella, el patógeno que con mayor fre-cuencia lo produce es la E. coli enterohemorrágica (STEC) y sólo en algunas re-giones tropicales se reporta el síndrome asociado a S. dysenteriae tipo I. Tambiénse ha reportada una variedad de Citrobacter freundii productora de verotoxina.


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En América y el Reino Unido muchos casos están asociados con E. coli serotipoO157:H7, pero se han reportado más de otros 100 serotipos en aislados clínicos,tales como O26, O111, O103 y O145.3,10 En EUA, Reino Unido, Canadá y Japónhan ocurrido grandes epidemias. La transmisión por comida y agua parece ser laprincipal ruta de infección. También se ha reportado la transmisión de una perso-na a otra.3

El reservorio natural de la STEC es el ganado. La infección en humanos se pro-duce por la ingestión de carne contaminada y mal cocinada, leche no pasteuriza-da, productos lácteos, frutas y verduras,7 aunque también se ha recuperado E. coliO157:H7 de otras fuentes, como mayonesa, sidra de manzana no pasteurizada,pollo, mariscos, cerdo, cordero y agua.17–19 La transmisión secundaria de un hu-mano a otro es de particular preocupación en centros de cuidado y casas de asis-tencia;20,21 también hay reportes de transmisión nosocomial.22

Una pequeña inoculación es suficiente para el desarrollo de síntomas. El perio-do de incubación va de uno a ocho días, con el establecimiento abrupto de diarrea,usualmente sanguinolenta, con dolor abdominal. También se puede presentarinfección asintomática. Las STEC no son parte de la flora intestinal humana nor-mal, por lo que la excreción de bacterias podría persistir más de tres semanas des-pués de la infección.3 Dependiendo del brote, los pacientes con STEC documen-tada tienen un riesgo de aproximadamente 5 a 10% de desarrollar SHU.23 En uncaso típico se presentan trombocitopenia, hemólisis por microangiopatía y fallarenal aguda oligúrica con azoemia entre 2 y 10 después de tener diarrea secunda-ria a la infección.10,24

Después de la infección la STEC coloniza el intestino ocasionando una res-puesta inflamatoria severa en la lámina intestinal propia. La bacteria secreta fac-tores de virulencia en el lumen intestinal ocasionando la producción de citocinaspor parte de las células epiteliales intestinales junto con los macrófagos residen-tes, lo cual lleva al flujo de células inflamatorias circulantes a la lámina propia.Una vez establecida la inflamación local podría promover lesión en el epitelio yen el endotelio intestinal y llevar a hemorragia intestinal y pérdida de la funciónde barrera; de esta manera los factores de virulencia bacterianos, incluyendo a lastoxinas shiga y lipopolisacáridos, pueden obtener acceso a la circulación.3,5

La toxina shiga es un heterodímero que consiste de una subunidad A enzimáti-camente activa rodeada por cinco subunidades B idénticas. Se han reportado dosgenotipos de E. coli productoras de Stx, denominados Stx1 y Stx2. La toxina shi-ga producida por S. dysenteriae tipo 1 es prácticamente idéntica a la Stx1 de E.coli, puesto que esta última sólo difiere en un aminoácido de la toxina shiga; porotra parte, Stx2 tiene múltiples variantes por lo que está menos relacionada consólo 55 y 56% de homología con Stx1; no obstante, ambas toxinas comparten conla toxina shiga la misma acción enzimática y reconocen los mismos receptoresrelacionados con glucolípidos del hospedero.5 A pesar de las similitudes en la pa-


togénesis, la tasa de mortalidad es significativamente mayor (7.3%) con S. dysen-teriae tipo 1; se ha reportado que más del 40% de los casos desarrollan enferme-dad renal crónica.25 Por otra parte, las infecciones con E. coli productora de Stx2parecen estar asociadas con un mayor riesgo de desarrollar SHU.26

Una vez que han alcanzado la circulación las toxinas shiga pueden circularlibremente o unidas a PMN,5 aunque también se ha demostrado, al menos in vitro,que puede circular unidas a monocitos o plaquetas. En el caso particular de la to-xina unida a monocitos, ésta promueve la liberación de interleucinas IL–1�,IL–6, IL–8 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF–�). Estos mediadores inflama-torios producidos localmente por los monocitos y macrófagos estimulados porla toxina podrían contribuir a la patogénesis del SHU3 al promover la adherenciaal endotelio de PMN y macrófagos activados, puesto que se ha demostrado quelas toxinas shiga incrementan la expresión endotelial de moléculas de adhesión,tales como E–selectina, molécula de adhesión intercelular–1, molécula de adhe-sión celular vascular–1, P–selectina, glucoproteína �v�3, y molécula de adhesióncelular de plaquetas–1, promoviendo la adhesión de leucocitos y plaquetas.24,27–29

La verotoxina ha mostrado ser citopática para las células endoteliales de la mi-crovasculatura renal en cultivo. También se ha demostrado el depósito de las toxi-nas shiga en el epitelio tubular distal del riñón.30–32 El receptor para la toxina shi-ga en la membrana celular es un glucoesfingolípido llamado G3b; las célulasendoteliales glomerulares, y a una menor extensión las células epiteliales tubula-res renales, expresan Gb3, lo que las hace susceptibles a la lesión por la toxina.5

Se ha sugerido que la distribución y la composición de cadenas de ácidos grasosde Gb3 en las células del endotelio renal pueden desempeñar un papel adicionalen la susceptibilidad a la toxina.33 Además, se ha propuesto que las citocinas po-drían regular al alza la expresión de receptores Gb3 sobre las células endoteliales,volviendo a las células más susceptibles a los efectos citotóxicos de las toxinasshiga.5,24

Una vez unida a la célula la toxina shiga sufre endocitosis e induce muerte ce-lular por vía de su subunidad A, la cual se une e inactiva el RNA ribosomal lle-vando a la inhibición irreversible de la síntesis de proteínas, ocasionando disfun-ción de la célula e induciendo muerte celular vía apoptosis, lo cual conduce a loseventos ya descritos que producen MAT.3,34,35 Asimismo, se ha demostrado quelas toxinas shiga disminuyen la síntesis de prostaciclinas por parte de las célulasendoteliales, promoviendo la agregación plaquetaria mediante otro mecanis-mo.36

Cuadro clínico

La gastroenteritis debida a STEC se caracteriza por diarrea sanguinolenta o acuo-sa, dolores abdominales y náusea con o sin vómito, pudiendo complicarse con


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colitis hemorrágica severa, prolapso rectal, gangrena colónica o perforación. En-tre 2 y 14 días (usualmente seis) después del inicio de los síntomas intestinaleslos pacientes desarrollan palidez y posiblemente ictericia debido a la hemólisis,petequias o sangrado si la trombocitopenia es severa, y síntomas de falla renal,tales como oligoanuria, hipertensión y edema, aunque muchos pacientes puedentener la presión arterial normal. La fiebre habitualmente es de de bajo grado. Encasos severos se han reportado síntomas del sistema nervioso central, variandodesde irritabilidad leve, movimientos anormales a hemiparesia y crisis convulsivashasta alteraciones del estado de alerta, llevando al coma. Otros órganos afectadoscon menor frecuencia son el hígado, la vesícula biliar, el páncreas y el corazón;este último puede presentar cardiomiopatía, miocarditis o incluso tamponade.3

Diagnóstico

El diagnóstico de infección por STEC se basa en el aislamiento de la cepa bacte-riana de las heces de individuos infectados. La detección del genotipo de los fac-tores de virulencia específicos en las heces de los pacientes mediante reacción encadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) proporciona un diagnósti-co rápido. Una vez que se aísla la cepa de STEC se procede a obtener su serotipo.Si ya no se encuentra la bacteria en las heces debido al tratamiento con antibióti-cos o a la demora en la toma del cultivo se puede llevar a cabo un examen seroló-gico para la detección de anticuerpos séricos para los lipopolisacáridos de la cepa.Desafortunadamente, esta última prueba está disponible para un número limitadode serotipos STEC, tales como E. coli O157, O26, O55, O103, O111 y O128.3,10

Hallazgos de laboratorio

Las alteraciones en los estudios de laboratorio están relacionadas con la tríada delSHU: anemia microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal. La ane-mia hemolítica microangiopática se caracteriza por prueba de Coombs negativa,con la excepción del SHU secundario a infección por S. pneumoniae y aumentode la cifra de reticulocitos en sangre periférica. Los valores de hemoglobina va-rían de 5.3 a 6.9 g/dL. El frotis de sangre periférica muestra más de 10% de loseritrocitos dañados, esquistocitos y crenocitos, los cuales son resultado del trau-ma mecánico de los eritrocitos en los capilares. El incremento de la deshidroge-nasa láctica es el índice más sensible de la hemólisis en curso. Los hallazgos adi-cionales incluyen incremento del nivel de bilirrubinas (principalmente indirectao no conjugada), reticulocitosis y un muy marcado descenso en los niveles dehaptoglobina. La trombocitopenia varía de 25 000 a 55 000 cel/dL.7 Otras altera-


ciones observadas durante el curso agudo de la gastroenteritis son elevación dela cifra de leucocitos e hiponatremia; también se puede presentar hipercalemiacomo resultado de la hemólisis y la falla renal. Podría haber pruebas de funciónhepática anormales, así como también hiperglucemia. El análisis de orina revelahematuria, proteinuria y cilindros urinarios.5

Tratamiento

El inicio temprano del tratamiento disminuye la probabilidad de progresión aenfermedad renal crónica. La tasa de mortalidad durante la fase aguda es de 3 a5% y está directamente relacionada con el inicio temprano del tratamiento.7

Manejo de sostén

Los pacientes deberían ser meticulosamente monitoreados con respecto a su esta-do de hidratación. La reposición de líquidos debe incluir las pérdidas insensiblesmás el gasto urinario para evitar la sobrehidratación en pacientes con disfunciónrenal y disminución de la uresis.3 De hecho, se ha sugerido que la expansión delvolumen parenteral con soluciones isotónicas antes del desarrollo de SHU eninfecciones por STEC podría atenuar la lesión renal.37 Es necesario identificar ytratar de manera temprana las alteraciones hidrolectrolíticas y del estado ácido–base para evitar sus repercusiones. Puede ser necesaria la transfusión sanguíneaen casos de anemia severa. La transfusión de plaquetas es controversial; en gene-ral se acepta que se debe evitar, a menos que las plaquetas desciendan a menosde 10 000, se requiera tratamiento quirúrgico o se presenten episodios de sangra-do. La hipertensión es poco frecuente, pero cuando se presenta es indispensablesu tratamiento, dado que las cifras elevadas de tensión arterial pueden ser un fac-tor de riesgo para la progresión de la falla renal;3 los inhibidores de la enzima con-vertidora de angiotensina (IECA) podrían comprometer el flujo sanguíneo renal,por lo que no son fármacos de elección en la hipertensión asociada a SHU de ma-nera aguda. Sin embargo, los estudios a largo plazo indican efectos nefroprotec-tores de los IECA en pacientes con proteinuria como secuela después de SHU.38

Las crisis convulsivas son tratadas con medicamentos antiepilépticos habituales,como el diazepam intravenoso o la fenitoína.


Las indicaciones para diálisis son similares a las de otros casos de insuficienciarenal, como manejo de la hipervolemia, la hipercalemia y la acidosis severa.3 Sinembargo, la diálisis peritoneal temprana en el manejo del SHU ha mejorado la


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morbilidad y la mortalidad. Una vez iniciado el tratamiento con diálisis se debecontinuar hasta la recuperación;7 de hecho, se ha reportado una mejoría conside-rable de la función renal después de 16 meses de diálisis.39

Otros tratamientos

No hay evidencia de que el uso de heparina, prostaciclinas, esteroides, estreptoci-nasa, inmunoglobulinas, dipiridamol, Aspirina� y altas dosis de furosemida ten-ga algún valor en el tratamiento del SHU.40–43 Si bien las infusiones de plasmay la plasmaféresis no han probado valor terapéutico en niños,44 en adultos se hareportado recuperación de la función renal con plasmaféresis temprana,45 así quehay un consenso general de que la plasmaféresis o la infusión de plasma deberíasiempre ser intentada en pacientes adultos con SHU para minimizar el riesgo demuerte o las secuelas de largo plazo, aunque no hay un consenso acerca de la du-ración del tratamiento.46

Antibióticos

Aunque la mayoría de las cepas STEC son sensibles a los antibióticos, su uso escontroversial, puesto que existe evidencia que sugiere la asociación entre el desa-rrollo de SHU y el uso de antibióticos en niños con infecciones por E. coliO157:H7. Los datos disponibles apoyan la hipótesis de que el uso de antibióticosque actúan sobre el DNA, las fluoroquinolonas y el trimetoprim con sulfameto-xazol incrementan el riesgo de SHU al inducir mayor liberación de toxina shigacuando las bacterias son destruidas.3,47,48

Infección por Streptococcus pneumoniae

El SHU secundario a infección por Streptococcus pneumoniae ocurre en el con-texto de septicemia, neumonía con empiema o meningitis con colecciones subdu-rales. Los pacientes usualmente son menores de dos años de edad, quienes tienenun curso menos favorable a corto plazo, con una mortalidad aguda de aproxima-damente 25%.49,50 La patogenia ha sido asociada con actividad de neuraminidasabacteriana, capaz de desenmascarar el antígeno Thomsen–Friedenreich de loseritrocitos y las células endoteliales3 al separar los residuos de ácido siálico devarias glucoproteínas de superficie de muchas células que expresan el antígenode Thomsen–Friedenreich, que normalmente está cubierto por fracciones de áci-do N–acetil neuramínico o ácido siálico. La desialiación expone este antígenocríptico a los anticuerpos circulantes IgM preformados que se unen entonces alantígeno sobre las plaquetas y la superficie de las células endoteliales, lo que cau-


saría agregación plaquetaria y lesión endotelial. La unión de los anticuerpos IgMal antígeno expresado en los eritrocitos circulantes podría explicar por qué la ane-mia hemolítica Coombs positiva es tan frecuente en los pacientes con SHU indu-cido por neuraminidasa. La falla renal generalmente es severa, con elevadas pro-babilidades de requerir tratamiento con diálisis y alto riesgo de progresión ainsuficiencia renal crónica.10,50,51

ALTERACIONES DEL COMPLEMENTO

El SHU atípico, que en general se refiere al que no está asociado a infecciones,es una enfermedad rara (incidencia de dos casos por millón de personas por año)que afecta a personas de todas las edades, pero principalmente a niños y adultosjóvenes, representando aproximadamente entre 5 y 15% de todos los casos deSHU; entre sus causas se encuentran las mutaciones en genes del complemento.El pronóstico es pobre, en comparación con el SHU asociado a STEC; la tasa demortalidad en el episodio agudo es de 25% y aproximadamente 20% desarrollanenfermedad renal crónica terminal.2,50

Desde 1974 se reportaron niveles séricos bajos del tercer componente (C3) delsistema del complemento tanto en las formas esporádicas como en las familia-res.52 Estos hallazgos, junto con la evidencia de que algunos de estos casos res-pondían, al menos transitoriamente, a la infusión de plasma o plasmaféresis, su-girió que las alteraciones que producían el síndrome podrían encontrarse en elsistema del complemento.6 Para los casos familiares se han descrito modos de he-rencia autosómica dominante y autosómica recesiva.53,54

Vía alterna del complemento: su papelen el síndrome hemolítico urémico

El sistema del complemento representa un mecanismo de defensa de la inmuni-dad innata contra procesos infecciosos, eliminación de los complejos inmunita-rios y destrucción y remoción de células autólogas dañadas. Este sistema estácompuesto por un grupo vasto y heterogéneo de proteínas plasmáticas que circu-lan en un estado de “espera”, el cual se vuelve activo por moléculas específicas,tales como anticuerpos o complejos inmunitarios (la vía clásica) o por ciertas mo-léculas de carbohidratos presentes en la superficie de algunos patógenos. Ade-más, hay una activación permanente del complemento, de bajo grado y espontá-nea, que es amplificada por ciertos patógenos, llamada la vía alterna. Porcualquiera de ambas vías la activación del complemento inicia una serie de inter-


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acciones de proteínas y procesos enzimáticos que generan diferentes clases demoléculas efectoras, las cuales a su vez llevan a la destrucción directa de patóge-nos, facilitan la fagocitosis mediante opsonización y generan el complejo de ata-que de membrana, el cual produce poros en la superficie celular para inducir lisis.Este mecanismo secuencial puede ser peligroso para el huésped si las moléculasefectoras se activan sobre las células huésped y los tejidos. En particular, la víaalterna del complemento es potencialmente peligrosa, debido a su activación me-diante la hidrólisis espontánea del componente C3. Dicho C3(H2O) se une al fac-tor B, generando la primera convertasa de C3, C3(H2O)Bb, cuyo sustrato son mo-léculas adicionales de C3, las cuales separa en C3a y C3b —molécula efectoraclave del sistema del complemento. Existe también un sistema de amplificación,puesto que la C3b generada de novo puede interactuar con el factor B, producien-do el complejo C3bBb, que es mucho más activo que el inicial C3(H2O)Bb; estanueva convertasa genera una mayor cantidad de C3b en menor tiempo, por esoeste mecanismo se conoce como amplificación (figura 13–2). Para evitar la conti-nua activación del complemento hay un grupo de factores que realizan una fun-ción reguladora. Algunos de ellos circulan en plasma y otros son expresados enla superficie de muchas células, así que en una situación normal todos los tejidosdel huésped están protegidos contra una potencial activación del complemento.Es precisamente este equilibrio entre la activación y la regulación del comple-mento el que se encuentra alterado en los pacientes con SHU asociado a defectosen el complemento. Todas las proteínas del complemento en las que se han encon-

C3 activadade novo

Convertasa inicial

Convertasa final

Mecanismode

amplificación

C3 C3 H2 O

B

C3b C3a

C3 H2 O C3

B

B

C3b

Bb

C3

Figura 13–2. Activación de la vía alterna del complemento, generación de C3b y amplifi-cación de la vía.


trado mutaciones participan en el proceso central y probablemente más críticopara una apropiada repuesta al complemento: la generación y posterior inactiva-ción de la molécula C3b a través de la vía alterna. Las pequeñas cantidades de C3bque continuamente están siendo generadas en el plasma y sobre la superficie delas células huésped son inactivadas por los mecanismos reguladores —el más im-portante es la digestión proteolítica de C3b en iC3b. La generación de iC3b apagaabruptamente la cascada completa, evitando el consumo del complemento y eldaño de las células y tejidos autólogos. Entre estos reguladores se encuentran laproteasa de serina factor I (CFI), los reguladores solubles, como el factor H(CFH) y la familia de proteínas relacionadas con el factor H (CFHR: complementfactor H–related), así como las proteínas ancladas a la membrana —CR1, MCP,DAF y CD59—, que actúan sobre la superficie celular.2,10,55

El CFI circula en el plasma y es la enzima del complemento que separa a C3by genera la forma inactiva iC3b, interrumpiendo la cascada. Es una proteasa deserina que circula en forma activa y requiere la presencia de factor H o CD46 parasu función. El CFH es una glucoproteína plasmática que regula la activación delcomplemento tanto en plasma como en las superficies celulares. Está organizadapor 20 unidades estructurales llamadas SCRs (short consensus repeats), tambiénconocidas como proteínas de control del complemento (CCP, por sus siglas eninglés); las unidades SCR1 a SCR4 están relacionadas con las funciones del CFHen plasma, mientras que las SCR16 a SCR20 están específicamente involucradasen el control de la activación del complemento en las superficies celulares.56 Lasfunciones del CFH incluyen actuar como cofactor para la inactivación del factorCFI de C3b y desplazar el factor B en la convertasa C3bBb, pero además se unea sitios polianiónicos sobre la superficie de las células huésped, en donde capturaC3b generado mediante la vía alterna y previene la formación de la convertasade C3 y C3bBb, mediante el factor B. Esto previene la amplificación de la cas-cada del complemento. Se sabe que el CFH se une al endotelio vascular, los eri-trocitos y las plaquetas.3,10,55 El regulador del complemento CD46 (tambiénconocido como MCP, o membrane cofactor protein) es expresado sobre la super-ficie celular de muchos tipos celulares, incluyendo los riñones. CD46 se une aC3b a través de su dominio extracelular y actúa como un cofactor del CFI en lainactivación proteolítica de C3b a iC3b.10,55 Algunos de estos reguladores tienenactividades traslapadas y redundantes, lo que incrementa la eficiencia del siste-ma, así que un defecto en uno solo de los reguladores puede ser compensado porla función normal de los otros. En los pacientes con SHU asociado a defectos enel sistema del complemento hay una generación excesiva de C3b o una inactiva-ción defectuosa de esta molécula en iC3b, aunque ambos mecanismos pueden co-existir.57 Se han descrito defectos genéticos que incluyen mutaciones y polimor-fismos, o una combinación de ambos, que predisponen al desarrollo del SHU. Elúnico defecto adquirido del complemento hasta ahora descrito es la presencia de


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anticuerpos circulantes contra el CFH, aunque aun esto parece estar asociado aalteraciones genéticas.58

Alteraciones congénitas

Las mutaciones en los componentes del complemento han sido reportadas en 40a 60% de los pacientes con SHU atípico. En la mayoría la mutación es heterocigo-ta, pero algunos pacientes son homocigotos para una mutación y otros son hetero-cigotos compuestos (cada alelo presenta una mutación diferente). Algunas muta-ciones provocan defectos que resultan en niveles reducidos de las proteínasmutadas (mutaciones de tipo I), mientras que otros provocan defectos en la activi-dad de las proteínas mutadas (mutaciones de tipo II). El defecto genético encon-trado con más frecuencia son las mutaciones de una sola base, seguidas por dele-ciones o inserciones de unos pocos nucleótidos consecutivos. Esta clase demutaciones han sido encontradas en los cinco genes de los factores reguladoresdel complemento.55,59 También se han reportado mutaciones en el factor del com-plemento B y C3 en casos aislados y familiares, las cuales generan ganancia enla función de las proteínas.50,61

Otras mutaciones identificadas son consecuencia de la alta similitud en la se-cuencia entre el CFH y las proteínas CFHR (CFHR1–5). El gen del CFH y loscinco genes (CFHR1–5) están localizados en proximidad cercana al cromosoma1q32, compartiendo algunas regiones duplicadas que favorecen los procesos derecombinación no homólogos entre ellos. Así, se ha reportado un gen híbridoCFH:CFHR1, en el cual los últimos dos exones de CFH han sido sustituidos porlos últimos dos exones de CFHR1; este gen híbrido origina una proteína de factorH mutante con dos cambios en los aminoácidos en su dominio C–terminal. Otrosmutantes del factor H son generados por procesos de conversión de genes entreCFH y CFHR1. Hasta el momento las funciones de las proteínas CFHR1 yCFHR3, las cuales están relacionadas estructural e inmunitariamente con el fac-tor H, se desconocen.3,10,50,55 La penetrancia de las mutaciones en todos estos ge-nes es de casi 50%, sugiriendo que otros modificadores genéticos o ambientalesson necesarios para la expresión de la enfermedad; se ha demostrado que variosfactores son responsables, incluyendo el número de copias de otros genes delcomplemento y haplotipos de susceptibilidad en el CFH y CD46. También se hacomprobado que las mutaciones en más de un gen del complemento pueden in-fluir en la predisposición al desarrollo de SHU.50,62

Polimorfismos/haplotipos de riesgo

Los cinco genes del complemento son polimórficos, es decir, presentan diferen-tes variantes en la población normal; algunos polimorfismos son más frecuentes


en los pacientes con SHU que en los individuos no afectados. Es por esta razónque se conocen como polimorfismos de riesgo o haplotipos de riesgo (una combi-nación de polimorfismos). Aunque la relevancia funcional de estos polimorfis-mos para la patogénesis no ha sido establecida, los estudios familiares en pacien-tes con SHU revelan que los miembros afectados con frecuencia presentan unpolimorfismo de riesgo además de la mutación, sugiriendo que los polimorfis-mos modulan la penetrancia de la enfermedad.55

Mutaciones combinadas

Algunos pacientes con SHU presentan mutaciones en dos o tres genes diferentesdel complemento. Se ha reportado un caso familiar con una mutación en CD46,una mutación en el factor I y un haplotipo de riesgo en CD46. Otras mutacionescombinadas de CD46 son CD46 + CFH, y CD46 + CFH + CFI. La existencia demutaciones combinadas también apoya la base multigenética en la patogénesisdel SHU e ilustra la necesidad de estudiar todos los genes relevantes del comple-mento en cada uno de los pacientes con SHU.55,63

Factor H

Las mutaciones en CFH se han encontrado en aproximadamente 30% de las fami-lias con SHU y en aproximadamente 8% de los casos esporádicos.10,50 Las muta-ciones que generan deficiencia homocigota de CFH son menos frecuentes que lasque generan deficiencia heterocigota. Muchas mutaciones son de sentido erró-neo, que no producen disminución en los niveles plasmáticos del CFH y estánlocalizadas en los dominios C–terminales de la molécula, especialmente enSCR20, en una región que es crítica para la regulación del complemento sobrelas superficies celulares. Los estudios funcionales han demostrado que estas mu-taciones provocan defectos en la unión de CFH a C3b presente en la superficiecelular, mientras que una disminución en la unión de CFH a las células endotelia-les o a las plaquetas se ha observado en otras mutaciones; esto explica por quémuchos de los pacientes presentan niveles séricos normales de CFH.55 No obs-tante, también se han descrito mutaciones que llevan a la terminación prematurade la molécula o a la incapacidad para ser exportada del retículo endoplásmico,lo que se reflejaría en niveles plasmáticos bajos.2,10 El fenotipo es variable y elSHU se podría presentar a cualquier edad, aunque en los pacientes homocigotoso heterocigotos compuestos es más probable que el SHU se manifieste en edadtemprana. Las concentraciones plasmáticas de C3 podrían ser normales o persis-tentemente bajas. Las características llamativas incluyen hipertensión severa, unalto riesgo de recaída y escaso pronóstico, con progresión a insuficiencia renalterminal en 50% de los casos. El riesgo de pérdida de injerto después del trasplan-te es de aproximadamente 80%, lo cual refleja la recurrencia de la enfermedad.10


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CD46

Casi 10% de los pacientes con SHU presentan mutaciones en CD46.50 Se han des-crito mutaciones tanto heterocigotas como homocigotas, pero la mayoría son he-terocigotas y muchas están localizadas en los cuatro dominios extracelularesSCR, produciendo disminución en la expresión de la proteína; unas pocas se pre-sentan con expresión normal de CD46 y se piensa que provocan defectos funcio-nales, como disminución en la unión a C3b.55 En comparación con las mutacionesen CFH o CFI en los pacientes con anormalidades en CD46 parece menor la recu-rrencia de la enfermedad después del trasplante, probablemente debido a que elórgano donador retiene la expresión normal de CD46.10

Factor I

Las mutaciones en la proteasa de serina CFI se han reportado en otro 10%.50 Lasmutaciones hasta ahora identificadas en pacientes son heterocigotas; algunas co-difican para codones de parada que truncan la producción de proteína, así que lasconcentraciones plasmáticas de CFI podrían estar disminuidas.10 Otras mutacio-nes están localizadas en el dominio de proteasa de serina del CFI y algunas deellas generan una proteína disfuncional que no puede separar adecuadamenteC3b en plasma o C3b unido a superficie. La deficiencia homocigota del CFI hasido descrita sólo en un paciente. Se ha reportado una alta incidencia de mutacio-nes combinadas en este grupo de pacientes, sugiriendo que el defecto del comple-mento provocado por una deficiencia parcial del CFI no es tan relevante para eldesarrollo de SHU como las mutaciones en CFH.24,55

Defectos en los activadores de la vía alterna del complemento

Se ha considerado que las mutaciones en los componentes activadores del com-plemento factor B y C3 identificadas en los pacientes con SHU aumentan la gene-ración y la estabilidad de las convertasas de C3, incrementando así la cantidadde moléculas de C3b generadas.

Factor B

El factor B aporta el sitio catalítico para las convertasas de C3 de la vía alterna,pero circulan en plasma en una forma inactiva que se vuelve activa una vez quese une a C3b, iniciando entonces la separación proteolítica mediante el factor D.Se ha descrito un total de cuatro mutaciones diferentes en pacientes con SHU,localizadas en el dominio que interactúa con C3b, llevando a un incremento enla tasa de generación del complejo de convertasa de C3 o aumentando su estabili-


dad contra reguladores del complemento, como CFH. Así, éstas son mutacionesde ganancia de función que provocan activación excesiva de la vía alterna, porlo que se asocian con niveles bajos de C3 en suero.55

C3

El componente central del sistema del complemento es C3, que circula en el plas-ma en altas concentraciones; además, es un sustrato para las convertasas de C3,y su producto activo C3b es también un componente de este complejo enzimáti-co. Las mutaciones en C3 son raras y al parecer incrementan la resistencia de C3ba la inactivación irreversible mediante CFI y CD46, por lo que son consideradasmutaciones con ganancia de función.55

Alteraciones adquiridas

Autoanticuerpos contra el factor Hen el síndrome hemolítico urémico

Aproximadamente 10% de los pacientes con SHU tienen una deficiencia funcio-nal adquirida de CFH causada por autoanticuerpos anti–CFH, frecuentementeasociada con alteraciones en las proteínas CFHR1/CFHR3 en suero. En variasseries de pacientes que presentan anticuerpos contra el CFH se ha corroboradola ausencia completa de CFHR1 y CFHR3 o al menos una disminución importan-te en sus niveles. Los análisis genéticos mostraron que la ausencia completa deCFHR1 y CFHR3 se debe a una deleción homocigota de un gran fragmento genó-mico de 84 kb, lo cual incluye los genes CFHR1 y CFHR3. La fuerte correlaciónentre la deleción cromosomal y la presencia de los autoanticuerpos contra el CFHindica que la ausencia de las proteínas CFHR1/CFHR3 en plasma representa unfactor de predisposición para el desarrollo de los autoanticuerpos contra el CFHy para SHU. La identificación del mecanismo exacto mediante el cual la deficien-cia de CFHR1/CFHR3 resulta en formación de autoanticuerpos y cómo estas al-teraciones producen el SHU continúan en investigación.64,65 Todos los anticuer-pos caracterizados hasta ahora se unen a epítopes localizados en el extremoC–terminal de la región de unión de la superficie celular del CFH y muestranreconocimiento al dominio SCR20. Los estudios funcionales sugieren que los au-toanticuerpos provocan la misma disfunción en el CFH que las mutaciones en eldominio SCR20.55 Se ha propuesto que estos autoanticuerpos no inhiben la acti-vidad reguladora del CFH, pero bloquean su unión a la superficie celular; sin em-bargo, también existen evidencias de que los anticuerpos interfieren con la uniónde CFH a la convertasa de C3bBb.2,10,66


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Se ha propuesto para este grupo de pacientes la denominación DEAP–SHU(deficiencia de proteínas plasmáticas CFHR y autoanticuerpos positivos deSHU), la cual tiene una frecuencia de 11% de los casos de SHU. Los anticuerposcontra el factor H pueden presentarse junto con mutaciones en CFH, CFI oCD46.55 Aparentemente el grupo de los pacientes con DEAP–SHU respondebien a la terapia en la forma de plasmaféresis y tratamiento con inmunosupreso-res en un primer episodio, aunque existe evidencia de que presentan la formarecurrente de la enfermedad. Una característica importante de esta forma es elamplio rango de edad 3 a 17 años en el momento del establecimiento de la enfer-medad.2


El síndrome hemolítico urémico no necesariamente es precedido por una infec-ción, pero los pacientes podrían experimentar los síntomas prodrómicos relacio-nados con un proceso infeccioso, como vómito o fiebre, a lo cual le sigue el desa-rrollo insidioso de SHU. La hipertensión y la sobrecarga de líquidos sonreportadas hasta en 15% de los pacientes, y podrían ser severas durante la faseaguda. Con frecuencia la hipertensión persiste después de que las anormalidadeshematológicas remiten. Por otra parte, más de 25% de los pacientes presentansíntomas neurológicos, incluyendo crisis convulsivas y estupor. Se han reportadomanifestaciones extrarrenales y algunos casos esporádicos de afección del tractogastrointestinal desde el esófago hasta el área perianal, que podrían incluir colitishemorrágica, necrosis intestinal, intususcepción y perforación intestinal. La he-patomegalia con y sin elevación de los niveles de transaminasas es un frecuenteindicador de afección hepática. El deterioro de la función pancreática, indicadopor intolerancia a la glucosa, es usualmente limitado a la fase aguda y ocurre enmenos de 10% de los pacientes.67 La falla renal aguda puede variar desde unasimple hematuria o proteinuria hasta la oliguria severa; la anuria se ha reportadoen 40% de los casos y más de 60% requieren diálisis.3,7 El curso de la funciónrenal es impredecible. Algunos de los casos tienen insuficiencia renal avanzada,irreversible en su primera presentación; otros recuperan por completo la funciónrenal, aunque en algunas ocasiones se deteriora posteriormente de manera pro-gresiva e inexorable.24

Diagnóstico

El diagnóstico preciso de las deficiencias en las proteínas reguladoras del com-plemento con frecuencia requiere estudios extensos. De manera inicial se debe


tomar muestras de sangre para medir las concentraciones de C3, CFH y CFI, ypara anticuerpos contra los componentes del complemento antes de que se iniciela plasmaféresis o la infusión de plasma. Un C3 bajo no puede ser atribuido a lafunción deficiente de un regulador del complemento, así como tampoco una con-centración plasmática normal de CFH o CFI excluye la posibilidad de un defectofuncional. El porcentaje de pacientes que tienen un nivel normal de C3 varía de50% para las mutaciones en CFH a 30% para las de CFI y 70% para las de CD46.En relación con los niveles de CFH y CFI, los niveles de las proteínas mutantespodrían estar disminuidos en el suero; sin embargo, algunas de las mutacionesno afectan la expresión de las proteínas disfuncionales, así que los niveles norma-les de las proteínas circulantes no descartan la posibilidad de una mutante expre-sada de forma normal pero funcionalmente alterada.24 Hay también una gran va-riación en las concentraciones del CFH en adultos normales, por lo que el uso devalores normales para interpretar los resultados debe ser cauteloso. De las muta-ciones descritas en CFH 37% están asociadas con niveles normales y 22% conun nivel bajo; 42% de las mutaciones CFI están asociadas con un factor I normaly 25% con un nivel anormal.24 Se han reportado análisis funcionales medianteuna prueba de hemólisis in vitro que se realiza con el suero del paciente y eritroci-tos de oveja. Cuando se agregan eritrocitos de oveja al suero de pacientes un pe-queño número de moléculas C3b generadas de manera espontánea por la vía al-terna del complemento se fijan a la superficie de las células; sin embargo, en lospacientes con CFH funcional se espera que éste neutralice la activación subse-cuente de todo el sistema del complemento, no así en pacientes con deficienciadel factor, en quienes se presentará hemólisis. Este ensayo se ha utilizado princi-palmente para detectar de manera temprana mutaciones que generan moléculasdisfuncionales del CFH;68,69 puede ser realizado fácilmente en laboratorios de in-munología, pudiendo incrementarse su sensibilidad si se agrega CFH humanopurificado para revertir la hemólisis.56 Desafortunadamente, la mayoría de lospacientes con mutaciones que generan proteínas disfuncionales serán identifica-dos hasta que los estudios genéticos estén completos,55 así es que los análisis ge-néticos detallados con frecuencia son necesarios para demostrar la participaciónde un regulador del complemento en la patogénesis del SHU, puesto que el resul-tado también guía el pronóstico y las opciones de trasplante. El tamizaje paramutaciones de CFH, CD46, CFI, CFB y C3 se debería llevar a cabo en todos lospacientes con SHU. Esto incluye todos los casos que son considerados para eltrasplante. Los análisis genéticos se deben realizar en laboratorios de diagnósticomolecular acreditados que incluyan las técnicas apropiadas para detectar la varia-ción en el número de copias y los genes híbridos. El diagnóstico final requiereen muchas ocasiones la consulta con un experto en genética.24 En los pacientescon niveles bajos de C3 que no presenten niveles normales de factor H y factorI, sin autoanticuerpos contra el factor H, se debe sospechar una mutación de C3


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o del factor B, aunque el diagnóstico definitivo debe ser genético.55 Debido a queCD46 es una proteína transmembrana se requieren análisis específicos para suevaluación, como el análisis fluorescent–activated cell sorting (FACS,m o unacitometría de flujo. La sensibilidad del análisis FACS como prueba de escrutiniorápida para las mutaciones en CD46 que resultan en disminución en su expresiónes de aproximadamente 70%.50 Por otra parte, muchos pacientes con mutacionesen CD46 mostrarán una expresión reducida de esta proteína en leucocitos de san-gre periférica y pueden ser fácil y rápidamente detectados mediante citometríade flujo.55 Finalmente, los anticuerpos contra la región terminal C del factor Hpueden ser detectados con una prueba convencional de ELISA usando placas cu-biertas de CFH para capturar los anticuerpos anti–CFH.2,50

Manejo del primer episodio de síndrome hemolítico urémico

Plasmaféresis/infusión de plasma

La plasmaféresis y la infusión de plasma, usadas juntas o por separado, se ha con-vertido en el manejo empírico de primera línea en pacientes con las característi-cas del SHU. De acuerdo con la experiencia clínica general, parece que el iniciotemprano de plasmaféresis disminuye la mortalidad y el riesgo de insuficienciarenal crónica durante el primer episodio de SHU, y se sugiere que sea iniciadadentro de las primeras 24 h del diagnóstico, en paralelo con el tratamiento están-dar de soporte, el cual no difiere mucho del descrito para el SHU asociado aSTEC.2,50 Típicamente el intercambio plasmático inicial se lleva a cabo a diario;la duración y la frecuencia del tratamiento son entonces determinadas por la res-puesta clínica —la cantidad de intercambio plasmático no debe ser menor de unoo dos volúmenes de plasma en pacientes adultos. Una ventaja de la plasmaféresissobre la infusión de plasma radica en que grandes cantidades de plasma exógenopueden ser aportadas con un menor riesgo de hipervolemia, puesto que la infu-sión de plasma podría tener una dosis limitada debido al riesgo de hipervolemiae hipertensión. Si se presenta mejoría la dosis y la frecuencia de la plasmaféresispueden ser reducidas a una o dos sesiones por semana. Sin embargo, cada pa-ciente responde de manera diferente y algunos requieren infusiones a diario du-rante periodos largos, incluso se han descrito protocolos de tratamiento de un mesde duración.50,70

Los estudios realizados en diferentes cohortes de SHU asociados a anormali-dades del complemento han revelado que la evolución de los pacientes y la res-puesta al tratamiento están ampliamente determinadas por el defecto del comple-mento subyacente. Por lo tanto, los pacientes deben ser diagnosticados tan prontocomo sea posible, mientras que los estudios moleculares y genéticos que podrían


modificar el tratamiento inicial y determinar las opciones terapéuticas subse-cuentes deberán ser realizados de manera paralela.55 Así, los pacientes con anor-malidades en los reguladores solubles, como el CFH, responden mejor a la plas-maféresis que los pacientes con anormalidades en el regulador transmembranaCD46. Es probable que la terapia con plasma beneficie a los pacientes con muta-ciones en CFH o CIF mediante la reposición de las proteínas. Por otra parte, eldiagnóstico de SHU asociado a anticuerpos contra CFH es importante, debido aque permite iniciar un tratamiento específico basado en las terapias de intercam-bio de plasma con o sin terapias inmunosupresoras; el objetivo de la terapia eseliminar o disminuir la cantidad de anticuerpos circulantes, así que teóricamentese debe elegir la plasmaféresis sobre la infusión de plasma; en cambio, en los pa-cientes con mutaciones en CFH o CIF no es necesario remover ninguna proteínaalterada, por lo que es posible escoger entre plasmaféresis o la infusión de plasmapara aportar CFH o CFI.55,70

En los pacientes con mutaciones en C3 se ha propuesto que un tratamientotemprano y extenso con plasmaféresis puede influir en la recuperación de la fun-ción renal. El monitoreo de los niveles de C3/C4 podría ayudar a evaluar la efica-cia del tratamiento.71,72

La cifra de plaquetas y la DHL son los marcadores más sensibles para la res-puesta a la terapia con plasma. El tratamiento debe ser continuado hasta que selogre la remisión de la enfermedad. Sin embargo, no hay parámetros clínicos quepredigan la duración de la terapia con plasma, así que la decisión de continuar oterminar la terapia con plasma es empírica. La recaída después de la suspensiónde la plasmaféresis es común, con frecuencias reportadas de 29 a 82%; actual-mente la suspensión del tratamiento con plasma es la única forma de saber si seha alcanzado una remisión perdurable; se puede requerir muchos ciclos de sus-pensión y el reinicio de la terapia con plasma.73

Debido a que CD46 es una proteína de membrana, el tratamiento con plasmano aporta teóricamente ningún beneficio; sin embargo, para suspender el trata-miento con plasma se debe tener en consideración que algunos pacientes puedenpresentar mutaciones en otros componentes del complemento que pueden sermás difíciles de diagnosticar.55

En un análisis retrospectivo de 45 pacientes adultos con SHU (reportado conSHU–PTT) de 1974 a 1995 se encontró que el tratamiento temprano con plasma-féresis mejoraba el pronóstico renal, aunque la mayoría de los pacientes no teníananálisis genéticos o del complemento.74

Manejo a largo plazo

A pesar de la mejoría inicial con la terapia con plasma, algunos de los pacientesque responden desarrollan a largo plazo insuficiencia renal avanzada.75 La lesión


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renal parenquimatosa podría continuar ocurriendo en la ausencia de trombocito-penia o hemólisis microangiopática. Esto podría explicar por qué algunos pacien-tes desarrollan insuficiencia renal terminal sin episodios de SHU y sugiere quela práctica de instituir terapia con plasma sólo durante los episodios de SHU esinadecuada para tales pacientes.24 Así, se puede adoptar una estrategia profilác-tica al monitorear los niveles de CFI o CFH, ya que esto facilita la toma de deci-siones a través del tiempo en los pacientes con deficiencia de estos factores;55

también el monitoreo de los títulos de autoanticuerpos podría ayudar al segui-miento de la evolución de los pacientes y a anticipar la recaída de la enfermedad,ya que éstos pueden persistir muchos años después del establecimiento delSHU.70,76 De esta manera, la frecuencia de los intercambios de plasma puede seradaptada a los resultados de estas pruebas.

Otros tratamientos

Los inmunosupresores, como los corticosteroides, la azatioprina, el micofenola-to de mofetilo, la ciclofosfamida en pulsos y el rituximab, han sido usados conresultados variables, aunque la mayoría son reportes anecdóticos en casos indivi-duales.55,77 En un paciente con autoanticuerpos contra CFH la plasmaféresiscombinada con corticosteroides y rituximab fue eficaz.78 Entre las terapias en es-tudio se encuentra un anticuerpo contra el factor 5 (eculizumab)79 y el uso de unconcentrado de factor H, preparado de plasma humano.55

Trasplante renal

El trasplante renal se asocia con una frecuencia global de casi 50% de recurrenciade SHU en el injerto. El resultado varía de acuerdo con las anormalidades genéti-cas subyacentes. Los pacientes con mutaciones en CFH o CFI tienen un muy po-bre pronóstico, con 80% de probabilidades de recurrencia de la enfermedad, ade-más de que la mayoría pierden su injerto dentro de los primeros dos años.55,80 Eltrasplante renal en pacientes con mutaciones en C3 podría tener un mejor pronós-tico; se ha sugerido una recurrencia de 40 a 50%.55 En los pacientes con anticuer-pos contra el CFH se ha descrito que los niveles altos de anticuerpos en suero sonun riesgo para la recurrencia de la enfermedad postrasplante y se ha sugerido quela terapia con plasmaféresis y rituximab previa al trasplante puede mejorar el pro-nóstico.55,81 La situación en pacientes con mutaciones en CD46 es mucho mejor.Como CD46 es una proteína de membrana expresada en muchos tipos celulares,el riñón trasplantado expresará un CD46 normal, capaz de regular apropiadamen-te la activación del complemento sobre su superficie.55,82 El trasplante de hígado–riñón para los casos de mutaciones en CFH, CFI, C3, B y mutaciones combinadasestá en investigación, con resultados variables.83,84


OTRAS CAUSAS DE SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO

Trombomodulina

Las primeras mutaciones fuera del sistema del complemento fueron reciente-mente identificadas en los genes de trombomodulina (THBD). En un grupo depacientes con SHU se encontraron mutaciones en THBD sin mutaciones en losgenes del complemento.

Si bien se ha demostrado que la trombomodulina se une a C3b y aumenta suinactivación irreversible a iC3b, el mecanismo por el cual estas mutaciones pro-vocan el SHU está directamente involucrado en el sistema del complemento, perosi está relacionado con la función de la trombomodulina en las vías fibrinolíticas/coagulación requiere mayor investigación.55

Alteraciones de la proteasa del factor de von Willebrand

En los pacientes con PTT la característica patológica clave es la presencia de mul-tímeros ultralargos del factor de von Willebrand (vWF), debido a una deficienciasevera (< 7% de la actividad normal) de la proteasa que los separa, llamadaADAMTS13; dichos multímeros producen un incremento en la agregación pla-quetaria secundaria a la unión de las glucoproteínas de las plaquetas en condicio-nes de alto estrés, como el que existe en la microvasculatura. Las dos alteracionesidentificadas que causan la deficiencia en la actividad de ADAMTS13 incluyenlos defectos congénitos, habitualmente presentes en los niños, o la presencia deautoanticuerpos tipo inmunoglobulinas G inhibitorias contra la proteasa, lo cuales más frecuente en los adultos.5

Como se mencionó, en ocasiones es difícil distinguir entre el SHU y la PTT,pues en raras ocasiones los pacientes que se presentan con el fenotipo clínico deSHU tienen esta deficiencia en la proteasa sérica; aun en los pacientes con PTTclínica la afección renal es común, siendo los hallazgos más constantes la protei-nuria y la hematuria microscópica. La función renal está disminuida entre 40 y80% de los pacientes con PTT clínica, aunque la falla renal aguda severa (caracte-rística del SHU) es rara; de hecho, en la PTT adquirida muy raras veces se pre-senta la falla renal con necesidad de diálisis, dado que esta forma usualmente semuestra como un episodio único agudo, aunque las recurrencias han sido reporta-das entre 11 y 36% de los pacientes; la PTT congénita podría presentarse en lainsuficiencia renal en estadio final, pero típicamente como resultado de episodiosrecurrentes de afección renal. Todas estas razones han llevado a la especulaciónde que la PTT está cercanamente entrelazada con el SHU, como se ha demostrado


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mediante el uso frecuente del término híbrido SHU/PTT en la literatura; sin em-bargo, se ha propuesto que los pacientes con deficiencia en ADAMTS13 se aco-plan mejor a la definición de PTT y deberían ser manejados como tales.50 Si sediagnostica en forma temprana, el fenotipo de SHU secundario a deficienciaconstitucional de ADAMTS13 puede ser tratado de manera efectiva con plasma-féresis o infusión de plasma, aunque la experiencia en los resultados es más limi-tada.10

Causas poco frecuentes de síndrome hemolítico urémico

Se han descrito casos de asociación entre el SHU y diversos tipos de cáncer, prin-cipalmente adenocarcinoma gástrico y cáncer de próstata y de colon; sin embar-go, no se ha podido establecer si existe una relación primaria con el cáncer o siel SHU es secundario al tratamiento del mismo, puesto que el tratamiento con mi-tomicina y gemcitabina, antimitóticos usados principalmente en el cáncer gástri-co y el cáncer de mama, se ha asociado con el SHU. También se han reportadocasos de SHU después del trasplante de hígado, riñón, corazón, riñón–páncreasy médula ósea, al parecer relacionado con la inmunosupresión —en particular elSHU con ciclosporina–A ocurre en 14% y con tacrolimus entre 1 y 5% de los ca-sos. Con el tacrolimus la gravedad clínica es muy variable y los niveles del fárma-co no predicen el desarrollo de TMA. El SHU puede ocurrir después de variosmeses del trasplante de células hematopoyéticas. La patogénesis de todos estoscasos no ha sido establecida. El SHU puede complicar el embarazo, principal-mente en el último trimestre y casi al momento del parto, por lo que puede serdifícil distinguirlo de la preeclampsia. El SHU podría presentarse en pacientescon lupus eritematoso sistémico (LES) o con síndrome antifosfolípidos. Se ha re-portado la presencia de SHU en 2 a 3% de los pacientes con LES, con aproxima-damente 50 casos reportados a la fecha. Esta forma podría manifestarse a cual-quier edad, sea antes o años después de que el LES haya sido diagnosticado. Laetiología es poco clara. Se han descrito autoanticuerpos contra ADAMTS13, pla-quetas y glucoproteína CD36 en pacientes con LES, por lo que se ha postuladoque esto incita el daño endotelial y dispara la liberación de multímeros ultralargosde vWF, culminando en TMA.

Las principales consecuencias clínicas son hipertensión severa, grados varia-bles de proteinuria, deterioro renal y atrofia cortical. La quinina es un fármacoque se ha asociado con el desarrollo de SHU y se ha propuesto que el mecanismoes el desarrollo de anticuerpos contra las glucoproteínas de las plaquetas. Final-mente, en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana(VIH) también se ha encontrado una forma de SHU sin que hasta ahora se hayadeterminado el mecanismo.10,50


ABORDAJE DEL PACIENTE ADULTOCON SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO

La baja incidencia de SHU (se considera que representa menos de 3% de todaslas causas de insuficiencia renal aguda) en adultos dificulta el planteamiento deun abordaje sistematizado; en comparación con la forma pediátrica las causas sonmás heterogéneas, puesto que incluyen las formas asociadas a otras enfermeda-des, descritas arriba. Las evidencias en el adulto proceden de series pequeñas decasos en centros de referencia,85,86 así que es difícil traspolar estos datos a la prác-tica clínica diaria. No obstante, en general parece ser que el SHU en el adulto esmás probable que sea secundario a infección por STEC o a una patología subya-cente más que a una alteración congénita del complemento. Sin embargo, hay querecordar que el SHU visto en los casos de defectos en la proteasa ADAMTS13se puede presentar en adultos y que es probable que el SHU secundario a anticuer-pos contra el CFH se presente en adultos jóvenes. Habitualmente el SHU compli-ca la enfermedad subyacente, por lo que en general el diagnóstico de la patologíade base se encuentra bien establecido. Así, en los pacientes adultos que presentanun episodio de SHU sin una patología evidente y sin un cuadro prodrómico dediarrea en los estudios iniciales habrá que incluir niveles de C3 y anticuerposanti–CFH, aunque puede ser de utilidad un estudio funcional de CFH y deADAMTS13, así como anticuerpos contra este último; sin embargo, como es po-sible que el SHU asociado a STEC se presente sin diarrea, también es necesariorealizar pruebas serológicas para las toxinas shiga o para STEC. Si en este abor-daje inicial no se identifica la etiología se deben realizar estudios adicionales, quepueden incluir la búsqueda de infección por VIH junto con serología para citome-galovirus y virus de la hepatitis B y C; también hay que considerar la mediciónde los niveles de CFH y CFI, así como el análisis genético para defectos congéni-tos del complemento e incluso la posibilidad de un adenocarcinoma prostáticoo gástrico. Finalmente, la búsqueda de la etiología no debe retrasar el inicio deltratamiento basado en la infusión de plasma o plasmaféresis, puesto que el iniciotemprano de la terapia con plasma es el mejor indicador del pronóstico de la en-fermedad. Las particularidades ya han sido discutidas para cada caso específico.

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14Controversias en enfermedad

por depósitos renalesJorge Aldrete Velasco, Antonio Fernández Valiñas

INTRODUCCIÓN

Los glomérulos son un blanco importante para el depósito de proteínas anormaleso proteínas con especial afinidad por los constituyentes de las paredes capilares,como la inmunoglobulina (Ig) monoclonal o sus subunidades cadenas ligeras(LC: light–chain) y cadenas pesadas (HC: heavy chain), que son responsables dedos tipos distintos de glomerulopatía que comparten la presencia de depósitosamiloides susceptibles de tinción con rojo Congo (cuadro 14–1).1,2 Las glomeru-lopatías secundarias a depósito de Ig monoclonal se pueden presentar en formade depósitos organizados fibrilares (amiloidosis) o microtubulares (crioglobuli-nemia, glomerulonefritis inmunotactoide), y depósitos no organizados granula-res (por LC, HC y LC más HC).1

ENFERMEDADES POR DEPÓSITO RENAL: DEFINICIONES

La amiloidosis es resultado del depósito extracelular de proteínas insolublesanormales, derivadas de la agregación de proteínas normalmente solubles, aun-que alteradas, lo que produce atrofia y necrosis tisulares.3,4 Dicho depósito poseeuna estructura fibrilar característica en la microscopia electrónica; en la tincióncon rojo Congo produce birrefringencia de color verde. El principal constituyen-te de los depósitos de amiloide es el precursor de la proteína fibrilar.5

189


Cuadro 14–1. Patologías asociadas con depósito glomerularde fibrillas no ramificadas extracelulares2

Positivas a rojo Congo

Amiloidosis:� AL (amiloidosis primaria, derivada de cadenas ligeras)� AA (amiloidosis secundaria, derivada de proteína amiloide sérica)

Negativas a rojo Congo

Crioglobulinemias:� Tipo I (monoclonal)� Tipo II (mixta, una de ellas monoclonal)

� Tipo III (mixta, ambas policlonales)Gammapatías monoclonales:

� Gammapatía monoclonal benigna

� Mieloma múltiple� Enfermedad por depósito de cadenas ligeras� Leucemia linfocítica crónica

Glomerulopatía fibrilar inmunotactoide:� Familiar� Adquirida

Misceláneas:� Asociadas a lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus y preeclampsia

El mieloma múltiple (MM) consiste en una malignidad de las células plasmáti-cas que se manifiesta por lesiones óseas líticas, proteína monoclonal en sangreu orina y patología en médula ósea, que se asocia con discrasia de células plasmá-ticas y nefropatía, siendo una frecuente causa de muerte.6,7 En 53% de los casosse han identificado factores precipitantes de nefropatía (alteraciones esqueléti-cas, anemia severa, hipercalcemia y proteinuria de Bence–Jones); los pacientescon nefropatía concomitante son más propensos a una mayor carga tumoral. Enpersonas sin nefropatía el mieloma se asocia 57% con IgG; 68% de las personascon nefropatía se relacionan con mieloma por cadenas ligeras.8

Las glomerulonefritis con depósitos organizados de Ig, un hallazgo común endiversas nefropatías, son de naturaleza heterogénea.1,9 Según se mencionó, talesdepósitos inducen la enfermedad por depósito de cadenas ligeras (LCDD: light–chain deposition disease) y la enfermedad por depósito de cadenas pesadas(HCDD: heavy chain deposition disease), ambas frecuentes en el curso de unmieloma por alteraciones en las células neoplásicas. La expansión monoclonalde células B y células plasmáticas promueve un exceso de polipéptido de Ig, cuyaestructura favorece el depósito tisular de las mencionadas proteínas en patronesfibrilares o no fibrilares.10

Por su parte, la macroglobulinemia de Waldenström (MGW) es una neoplasia

191Controversias en enfermedad por depósitos renales

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de las células B indolente e incurable, definida por la acumulación de células lin-foplasmocíticas en médula ósea y caracterizada por hipersecreción de IgM mo-noclonal.11–13

La gammapatía monoclonal de significado incierto (GMB: gammapatía mo-noclonal benigna) es producto de la estimulación crónica de las células B por par-te de antígenos removedores (stir–antigens) o microbianos,14 en la que intervie-nen defectos intrínsecos irreversibles en un solo clon de célula B y factoresextrínsecos que pueden afectar dicho clon (deficiencia del sistema inmunitarioT y estimulación crónica excesiva por parte de antígenos que contribuyen al desa-rrollo temprano de la GMB). Por su fisiopatología se considera que es una gam-mapatía de IgG monoclonal con significado incierto.15

El término glomerulopatía fibrilar inmunotactoide (GFI) cuenta con una am-plia cantidad de sinónimos relativos a las glomerulopatías ultraestructurales condepósitos organizados que comparten la presencia de microfibrillas o microtúbu-los en el mesangio y la membrana glomerular basal.2,16 La GFI se define por de-pósitos extracelulares de microfibrillas o microtúbulos no ramificados en el me-sangio y las paredes capilares de los glomérulos renales.2,17 Aún se debate si laGFI es una sola entidad clínica o si se trata de dos condiciones distintas: la glome-rulopatía fibrilar (definida por microfibrillas con un diámetro � 30 nm, distribui-das aleatoriamente y con bajo potencial de malignidad) y la glomerulopatía in-munotactoide (tipificada por la presencia de microfibrillas con un diámetro > 30nm, organizadas de modo focal en paquetes paralelos, relacionadas con aumentode la incidencia de malignidad).2

Las crioglobulinemias consisten en la proliferación de clones de células B pro-ductoras de IgM patógena con actividad de factor reumatoide.18 La crioglobuli-nemia mixta (CM) es una vasculitis sistémica secundaria al depósito en pequeñosvasos de complejo inmunitario circulante; el factor desencadenante es la infec-ción por virus de la hepatitis C (VHC), con afectación multiorgánica, en especialen los nervios periféricos, la piel y los riñones.19 La glomerulonefritis asociadacon CM es, en muchas ocasiones, de tipo membranoproliferativo.20

EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia de amiloidosis varía en las distintas series. Mientras que en algunasse relaciona 0.2% con nefropatía en pacientes sometidos a diálisis,21 en otras sehan calculado incidencias anuales de ocho por cada millón de pacientes,22 o pre-valencias anuales de 5 a 13 casos por cada millón de habitantes,4 e incluso (parala amiloidosis AA) de 0.50 a 0.86% en estudios basados en autopsias.23

En 70% de los pacientes con MM se detecta proteinuria.7 En 20 a 40% de lospacientes con MM la comorbilidad esencial es la nefropatía, y al comparar con


la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR: estimated glomerular filtrationrate) la creatinina sérica es influida por diversos factores, cuyo monto permitedeterminar la presencia de nefropatía de leve a moderada.24 Sólo 22% de los pa-cientes que reciben diálisis sobreviven seis meses, en tanto que la presencia deafectación renal involucra un promedio de sobrevivencia de únicamente cuatromeses.8

En la enfermedad por depósito de Ig monoclonal (MIDD: monoclonal Ig de-position disease) el rasgo sobresaliente es la aparición temprana de nefropatía se-vera en hasta 0.90% de los casos; en cuya mayor parte la función renal declinarápidamente.1

La MGW representa de 1 a 2% de los cánceres hematológicos, sobre todo enlos hombres, con presentación entre los 63 y los 65 años de edad, y una tasa globalde sobrevivencia de 87 meses.11,12 Las tasas de incidencia son mayores en las per-sonas caucásicas que en las afroamericanas, con valores mayores en los hombres(3.4 por cada millón) que en las mujeres (1.7 por cada millón).12

Las expansiones monoclonales de células B no malignas son frecuentes en lospacientes ancianos; de hecho, los picos de Ig monoclonal están presentes en 10%de los adultos sanos mayores de 80 años de edad.14

El mieloma por IgE es muy raro en los pacientes con MM, mientras que el mie-loma no secretorio afecta a entre 1 y 5% de los pacientes con mieloma.15

La GFI es una patología también muy rara; en series largas se ha identificadoen sólo 0.06% de las biopsias renales nativas, con mayor incidencia en los indivi-duos de 60 años de edad.16 En otros estudios la GFI se ha detectado en 1% de lasmuestras obtenidas por biopsia renal, con una incidencia comparable a la de laenfermedad antiglomerular por anticuerpos en la membrana basal.2

En pacientes con infección por VHC y CM concomitante son altas las tasas demortalidad y la incidencia de cirrosis.25 Las principales complicaciones neuroló-gicas son las polineuropatías sensorial distal y sensorimotora.18

FISIOPATOLOGÍA, HISTOPATOLOGÍA Y CUADRO CLÍNICO

La sintomatología y la presentación de la amiloidosis son vagas, pero la enferme-dad se debe sospechar en personas de mediana edad con pérdida de peso, viscero-megalias y cadenas monoclonales ligeras séricas o urinarias. En el mesangio lascadenas monoclonales ligeras reconocen sus estructuras blanco para producir laMIDD y la amiloidosis AL.4,22,26,27 En la amiloidosis AA los blancos de los depó-sitos amiloides son los riñones, el hígado y el bazo. En más de 90% de los pacien-tes con proteinuria, síndrome nefrótico o disfunción renal, o todos, la amiloidosises la característica clínica representativa.4,28,29 Se ha observado que in vivo de 23


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a 25 de las proteínas precursoras pueden formar fibrillas amiloides con estructurapatognomónica, relacionadas con procesos inflamatorios, inmunitarios e infec-ciosos.3,5 Estas fibrillas son rígidas, no ramificadas, insolubles y resistentes a laacción enzimática, con longitud variable y anchura de 7 a 10 mm.4 Las manifesta-ciones clínicas e histológicas varían en función del tipo; en la AL existen en laexcreción concentraciones particularmente altas de proteína urinaria, mientrasque en la AA el hallazgo común es la hematuria microscópica.21 Los cambios his-topatológicos en la biopsia renal de un paciente con amiloidosis sistémica inclu-yen depósitos de amiloide vasculares, glomerulares y tubulointersticiales, y le-siones no amiloides. Los datos histopatológicos van desde un acúmulo mínimode amiloide hasta la amiloidosis avanzada.5

Entre los pacientes con MM es muy frecuente la nefropatía concomitante y esposible identificar amiloidosis de tipo AL, depósito de cadenas ligeras, ganglios“tumorados” de células plasmáticas, infarto renal, infección fúngica, microan-giopatía trombótica, nefritis tubulointersticial relacionada con depósitos de cade-nas ligeras monotípicas y tubulopatía aguda, y en ocasiones autólisis demostradaen la autopsia.7 Las manifestaciones histopatológicas varían en función del com-partimento renal afectado. Los factores precipitantes de nefropatía incluyencomplicaciones en la coagulación, efectos directos sobre los productos secretoresde las células plasmáticas, hipercalcemia, participación tumoral directa y toxici-dad por fármacos u otras sustancias.7

La MIDD se caracteriza por depósitos granulares no organizados electroden-sos en las membranas basales de muchos tejidos, principalmente el renal, y di-fiere de la amiloidosis por su falta de afinidad al rojo Congo.1 En la histopatologíala forma primaria tubular de la membrana basal puede concurrir con mieloma enlas neoplasias proliferativas de células plasmáticas más agresivas. Las LCDD in-ductoras de depósitos tisulares patogénicos pueden formar depósitos amiloidesy patrones no fibrilares o amorfos, o ambos.10

La presentación clínica de la MGW es variable; 30% de los pacientes exhibenenfermedad indolente o latente, pero en el resto la clínica incluye anemia, hemo-rragia en las mucosas, hepatoesplenomegalia, hiperviscosidad, neuropatía, pa-restesia y retinopatía. En los casos de pronóstico desfavorable están aumentadaslas concentraciones del factor de von Willebrand, asociadas con crecimiento ysobrevivencia de células tumorales, e incremento en la densidad de los microva-sos en la médula ósea y en el factor de crecimiento vascular endotelial (VRGF:vascular endothelial growth factor).11

En la GMB es factible identificar la participación de la IgG monoclonal y dela cadena ligera �, con participación adicional de cadenas pesadas de IgE no se-cretora con dos componentes M (IgE e IgG).15 Son frecuentes las expansionesmonoclonales de células B no malignas. En las personas sanas mayores de 65años de edad las poblaciones celulares clonales TCR�–� son normales, mientras


que en los pacientes con GMB son usuales las expansiones clonales de células T14

inductoras de manifestaciones clínicas semejantes a las de otros mielomas —enellas hay concentraciones séricas de IgE extremadamente altas (1 000 a 20 000veces más que en personas sanas).15 En modelos animales se observó que en 8%el origen de la GMB es una sola proliferación transitoria de células B monoclona-les, mientras que la gammapatía monoclonal no progresiva (presumiblementeGMB) se encuentra entre 6 y 64%; de 2 a 4% de las paraproteinemias se relacio-nan con MM o con linfoma de células B semejante a MGW.30

En la GFI las microfibrillas carecen de lumen y de periodicidad, muestran unadistribución aleatoria y se derivan de proteínas amiloides, Ig o proteínas de matrizextracelular. En contraste, los microtúbulos poseen lumen, tienden a ordenarseen paquetes paralelos y están compuestos por Ig.16 Otras características son la hi-percelularidad mesangial, la expansión mesangial de material amorfo positivo alácido peryódico de Schiff y el engrosamiento de la pared capilar glomerular. Enmuchas muestras se observa aterosclerosis. En los pacientes con glomerulopatíaintensa es frecuente encontrar inflamación intersticial, fibrosis y atrofia tubular.Los depósitos patognomónicos en microfibrillas y túbulos están asociados conIgG y C3, con menor participación de la IgA y la IgM. La mayoría de los casosde GFI son de tipo idiopático, presentándose en ausencia de otras enfermedadessistémicas; la sintomatología usual incluye hematuria, hipertensión, insuficien-cia renal que puede progresar en meses a años y proteinuria.2

En 92% de las crioglobulinemias la infección por VHC es el factor desencade-nante, mientras que en 1.8% participa el virus de la hepatitis B (VHB).19 La per-sistencia sintomática de la infección por VHC concurrente con CM se relacionacon factores como edad avanzada, mayor duración de la infección y altas concen-traciones séricas de las crioglobulinas.31 Aunque existen dudas acerca de la fisio-patología de las crioglobulinemias, se ha detectado infiltración de neutrófilos concambios leucocitoclásticos típicos de la vasculitis mediada por el complejo inmu-nitario; al mismo tiempo, la presencia de infiltrados linfohistiocíticos apunta ala patogenia mediada por células T. Las citocinas desempeñan una función funda-mental en la respuesta inmunitaria y la disfunción inflamatoria. Las células T he-páticas de pacientes con infección por VHC y CM cuentan con un perfil aumenta-do de Th1 hepáticas.18,25 Las manifestaciones renales varían desde la proteinuriaaislada hasta los síndromes nefrítico o nefrótico, con progresión variable haciala insuficiencia renal crónica.20

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

La tinción de las secciones con hematoxilina–eosina (HE) puede dar resultadosnormales, por lo que para establecer el diagnóstico definitivo de amiloidosis se


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requieren pruebas histoquímicas e inmunohistoquímicas, junto con la definiciónpor microscopia electrónica. En pacientes con trasplante renal la amiloidosis sepuede confundir con hialinosis arteriolar, debido a la semejanza en la aparienciaeosinofílica.5 El ensayo de cadenas ligeras de Ig libres es un método importantepara clasificar la amiloidosis sistémica y monitorear el resultado del tratamien-to.22 Las biopsias renales, evaluadas mediante microscopia electrónica, desem-peñan un papel esencial en el diagnóstico temprano.26

En el MM los valores de creatinina sérica exceden a los de eGFR. En enferme-dad avanzada los factores relacionados incluyen la elevación de la microglobuli-na �2 y el deterioro del estado de rendimiento de Karnofsky (KPS: Karnofsky per-formance status).24

El tipo específico de Ig depositada en la LCDD y la HCDD, además de su mo-notipia/monoclonalidad, se puede determinar utilizando conjugados específicosde anticadenas ligeras, aunque en algunos casos el patrón histológico y la identifi-cación de depósitos monocíticos de Ig en el tejido renal son suficientes para esta-blecer el diagnóstico de amiloidosis AL, glomerulonefritis crioglobulínica detipo I o MIDD de tipo Randall. La microscopia electrónica es valiosa para ubicarlos depósitos de Ig y definir el patrón de depósito (organizado, homogéneo —noorganizado o granular— o mixto).9 Las muestras obtenidas por biopsia renal pue-den ser examinadas mediante microscopia por inmunofluorescencia, utilizandoconjugados para anticadenas ligeras y conjugados de la subclase anti–IgG; es po-sible detectar las gammapatías mediante inmunoelectroforesis o inmunoblot.32

En la microscopia de luz se aprecia que las lesiones tubulares forman depósitosen forma de cinta (refractantes, eosinofílicos, positivos al ácido peryódico deSchiff), distribuidos a lo largo de la membrana tubular basal.1

Respecto de la MGW, el estudio de las muestras obtenidas por biopsia renalpuede revelar proliferación mesangial lobular, engrosamiento de las paredes ca-pilares y trombo proteínico intraluminal. En la inmunofluorescencia destacan losdepósitos de IgM o de complemento C3. La microscopia electrónica muestra enocasiones depósitos granulares finos electrodensos en áreas subendoteliales y de-pósitos globulares de tamaño y densidad variables en los lúmenes capilares glo-merulares. Aunque el examen de muestras obtenidas por aspiración en médulaósea pudiera mostrar normocelularidad, es probable que estén incrementadas lasconcentraciones séricas de Ig�, más que las de Ig� libre. El diagnóstico se confir-ma ante la presencia de IgM monoclonal, asociada con 10% de células linfoplas-macíticas clonales en médula ósea.33,34

La expansión monoclonal de células B no malignas se puede determinar en laGMB por electroforesis sérica en función de las concentraciones pico de Ig mo-noclonal. Se puede utilizar la inmunofluorescencia indirecta, la separación desubgrupos celulares CD4 y CD8 y el análisis molecular de los subtipos V� (ex-tracción de RNA).14 La detección de Ig homogénea se puede llevar a cabo por


electroforesis de agar (Wieme) o inmunofijación de ésta, utilizando antisuerocontra Ig, o bien mediante tinción de Wright de muestras obtenidas por aspiraciónde médula ósea en busca de células plasmáticas atípicas o empleando la reacciónen cadena de la polimerasa (PCR) y la inmunoelectroforesis capilar de productosde PCR en secciones de parafina de médula ósea.15,30

El algoritmo diagnóstico y diferencial de las glomerulopatías con depósitosorganizados, incluidas la fibrilar y la inmunotactoide, se ilustra en la figura14–1.16

El diagnóstico de GFI se apoya en los datos de la microscopia electrónica. Enla mayor parte de los casos hay presencia de depósitos de microfibrillas con undiámetro de 15 a 25 nm, mayor tamaño al de las fibrillas amiloides y distribuciónal azar en el ovillo glomerular.2 Las microfibrillas y los microtúbulos no son sen-sibles a la tinción con rojo Congo o a la tioflavina T, lo cual los distingue de lasfibrillas amiloides.17

Para el diagnóstico de las crioglobulinemias pueden utilizarse métodos cuanti-tativos en tiempo real, como la PCR–transcriptasa reversa, con el fin de evaluarla expresión de un amplio número de genes en relación con las lesiones nerviosastípicas en pacientes con CM, en comparación con, por ejemplo, los perfiles deexpresión en pacientes con poliarteritis nodosa idiopática o neuropatía idiopáticano inflamatoria.18 También pueden obtenerse biopsias hepáticas para evaluarlasmediante tinción intracelular y citometría de flujo, con el fin de constatar la capa-cidad de los aislamientos frescos de células T hepáticas para producir interferón�, factor de necrosis tumoral � e interleucinas 2, 4 y 10, en respuesta al estímulocon la ionomicina y el acetato de forbol–miristato (PMA: phorbol–myristate–acetate).25

TRATAMIENTO

El uso de altas dosis de melfalano —combinado con altas dosis de dexametasonao VAD (vincristina, doxorrubucina, dexametasona) y sumado al trasplante de cé-lulas pluripotenciales de la médula ósea— puede reducir la excreción de proteínaurinaria durante la amiloidosis. Los bloqueadores del factor de necrosis tumoralmejoran la función renal en la amiloidosis tipo AA y suprimen las reaccionesinflamatorias en pacientes con artritis reumatoide. También se ha encontrado uti-lidad en el uso de talidomida.21,22

En un gran número de pacientes el MM es incurable y los resultados del trata-miento son variables, dependiendo de diferentes factores de riesgo, como lascomorbilidades que influyen sobre la sobrevivencia global, los síndromes mielo-displásicos y la leucemia mieloide aguda. El trasplante alógeno de células pluri-


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potenciales constituye el tratamiento estándar en los pacientes jóvenes con MMsintomático de reciente diagnóstico.24,35 Los agentes empleados para el manejodel MM incluyen inhibidores de proteosomas (bortezomib) y derivados inmuno-moduladores (talidomida y lenalidomida) para fortalecer la respuesta después deun trasplante autólogo de células pluripotenciales. Otros regímenes de inducciónconsisten en Len–Dex (lenalidomida y dexametasona), PAD (bortezomib, doxo-rrubicina liposomal pegilada y dexametasona), Tal–Dex (talidomida y dexame-tasona), VAD, Vel–Dex (bortezomib y dexametasona) y VTD (bortezomib, tali-domida y dexametasona).35

En la amiloidosis AL el objetivo del tratamiento es el descenso en la produc-ción de Ig, en tanto que en la MIDD y el mieloma el tratamiento lógico sería laquimioterapia.1 En pacientes con glomerulonefritis inmunotactoide microtubu-lar se han utilizado como primera línea de tratamiento la monoterapia basada encorticosteroides o la combinación de ellos con ciclofosfamida o melfalano, o ci-clofosfamida con vincristina, o doxorrubicina con clorambucil, o la monoterapiacon clorambucil.32 En los pacientes con MIDD y nefropatía avanzada son fre-cuentes las recurrencias, pero se puede utilizar quimioterapia intensiva despuésde la intervención.1

Las principales opciones para el tratamiento sistémico primario de la MGWson los agentes alquilantes (clorambucil), los análogos nucleósidos (fludarabinay cladribina) y el anticuerpo monoclonal rituximab.36 El rituximab se puede em-plear como monoterapia o combinarlo con un alquilante o un análogo nucleósido,o ambos. Se han utilizado regímenes de inducción basados en rituximab, ciclo-fosfamida y dexametasona.34 En pacientes candidatos a trasplante de células plu-ripotenciales las combinaciones de análogos nucleósidos con alquilantes, con osin rituximab, pueden mejorar las tasas de respuesta clínica, aunque se relacionancon una alta toxicidad.36 El manejo de la MGW refractaria se puede llevar a cabocon bortezomib, talidomida, lenalidomida y bendamustina.34

Aun cuando son frecuentes las recurrencias, los pacientes con GMB puedenser tratados con la combinación de melfalano y prednisolona; bortezomib y dexa-metasona, y vincristina, doxorrubicina y dexametasona.15

Aproximadamente 50% de los pacientes con GFI desarrollan nefropatía termi-nal a los cuatro años del diagnóstico. Es escasa la evidencia en cuanto al papeldel tratamiento inmunosupresor, pero en algunos estudios se ha encontrado quelos corticosteroides, los agentes citotóxicos y la plasmaféresis confieren benefi-cios limitados.2 Dado que ningún abordaje farmacológico ha ofrecido resultadosóptimos, el trasplante renal alógeno se perfila como una opción en pacientes conGFI y nefropatía terminal, sobre todo cuando la tasa de filtración glomerular enel riñón nativo es relativamente baja.2,17

En las crioglobulinemias no son frecuentes las respuestas sostenidas, pero lospacientes con enfermedad de leve a moderada se pueden manejar mediante anti-


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virales (interferón � y ribavirina). La terapia antiviral no es del todo eficaz paracontrolar la reacción inflamatoria y autoperpetuante secundaria al depósito decrioglobulinas en los glomérulos y las paredes de los vasos, aunque se puede utili-zar en casos graves y rápidamente progresivos en vista de que suprimen la vire-mia y la crioglobulinemia. Otra opción son los cursos cortos de esteroides combi-nados con agentes citotóxicos, con o sin plasmaféresis, para mejorar lasmanifestaciones vasculares y deprimir la producción de crioglobulinas. Luegodel control de los episodios agudos se puede instituir un tratamiento antiviral diri-gido al VHC; en los pacientes en quienes éste falla, está contraindicado o no estolerado, es factible emplear la inmunosupresión estándar basada en rituximab.20

PRONÓSTICO

Luego de que ocurre daño renal, en la amiloidosis AA el pronóstico depende delcontrol efectivo de la condición inflamatoria subyacente; el pronóstico renal y lasobrevivencia relacionada se correlacionan con las concentraciones de amiloideA sérico (AAS), de tal modo que una elevación en el AAS de hasta dos veces res-pecto de los valores de referencia involucra un riesgo aumentado de muerte dehasta cinco veces. La nefropatía avanzada precisa trasplante renal, pero aun conello el pronóstico es desfavorable, en especial ante la presencia de comorbilida-des tales como cardiopatía, hemorragia y perforación gastrointestinales, e infec-ción.28 Los resultados de los pacientes con amiloidosis sometidos a trasplante re-nal son semejantes a los de quienes reciben trasplante renal por otras causas.37

En caso de mieloma, los pacientes menores de 70 años de edad alcanzan unpromedio de sobrevida de cinco años, con 20% de probabilidad de sobrevivir has-ta 10 años y 50% de oportunidad para lograr la remisión morfológica y bioquími-ca completa; en ellos es esencial el uso de bifosfonatos ante la presencia de osteo-patía.6

Los resultados del tratamiento para la MIDD son de difícil predicción, dadoque los depósitos extrarrenales de cadenas ligeras pueden cursar asintomáticosy producir daño orgánico severo asociado con muerte.1 La sobrevida a partir delinicio de los síntomas varía de 1 a 10 años, en tanto que para la amiloidosis AAse ha encontrado un promedio de sobrevida de 18 meses con el uso de quimiotera-pia. El pronóstico renal es desfavorable y, en este caso, el principal factor pronós-tico de sobrevivencia renal es el nivel de creatinina plasmática en el momento dela biopsia, mientras que la presencia de MM al parecer no influye sobre la sobre-vivencia renal ni sobre la del paciente. No obstante, ambos tipos de sobrevivenciatienen un mejor pronóstico respecto a la de los pacientes con MIDD o a la de quie-nes padecen nefropatía asociada a mieloma.1


La naturaleza indolente de la MGW, sumada a una edad media del paciente,dificulta los análisis de sobrevida, aunque —según se mencionó— los aumentosen el factor de von Willebrand se relacionan con un pronóstico desfavorable, envista del crecimiento y la sobrevivencia de las células tumorales y el aumento dela densidad de los microvasos en la médula ósea y en el VRGF.11

La respuesta de la GFI a los corticosteroides y citotóxicos es muy baja, aunqueel tratamiento agresivo puede producir algún grado de remisión en los pacientescon patrón microtubular, lo cual a su vez se asocia con un pronóstico renal a largoplazo más favorable; incluso las alteraciones linfoproliferativas comórbidas o la-tentes pueden mejorar mediante quimioterapia o trasplante autólogo de célulaspluripotenciales.32

En los varones y en quienes presentan afectación renal las crioglobulinemiasse relacionan con tasas significativamente bajas de sobrevivencia; en los hom-bres la tasa de mortalidad es de hasta 98%, como resultado de nefropatía (33%),malignidades (23%), hepatopatía (13%) y vasculitis difusa (13%).19

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15Insuficiencia renal aguda

Saúl Huerta Ramírez, Angélica Paniagua Pérez

INTRODUCCIÓN

El término que hace referencia a la pérdida aguda de la función renal se ha modifi-cado a través del tiempo, pues hace casi medio siglo se hablaba exclusivamentede necrosis tubular aguda, pero posteriormente se le denominó insuficiencia o fa-lla renal aguda para denotar una pérdida severa de la función renal. Actualmentelas alteraciones renales agudas reciben diferentes denominaciones de acuerdocon la gravedad de la pérdida de la función, por ejemplo, riesgo, lesión o fallapropiamente dicha.1

Los pequeños cambios en la función renal de los pacientes hospitalizados sonimportantes, dado que se asocian con diversos resultados a corto y largo plazos.Los estudios recientes (Chertow y col., y Lassnigg y col.)2,3 demostraron quecualquier incremento de la creatinina sérica mayor de 0.3 mg/dL se asocia de ma-nera independiente con la mortalidad. La importancia del síndrome de lesión re-nal aguda consiste en que es un trastorno muy común y peligroso, pero potencial-mente tratable.

DEFINICIÓN

Actualmente se debe utilizar el término lesión renal aguda (AKI, por sus siglasen inglés) para referirse a los diferentes grados de pérdida aguda de la funciónrenal. La lesión renal aguda se define como la rápida disminución de la función

203


Cuadro 15–1. Clasificación RIFLE5

Estadio Incremento de creatinina Filtrado glomerular Uresis

R (risk) Cr x 1.5 > 25% < 0.5 mL/kg/h durante seis hI (injury) Cr x 2 > 50% < 0.5 mL/kg/h durante 12 hF (failure) Cr x 3 o bien Cr � 4 mg/dL

con aumento � 0.5 mg/dL> 75% < 0.3 mL/kg/h durante 24 h

o anuria en 12 h

Cr: creatinina.

renal, que incluye la insuficiencia renal aguda, pero no se limita a ella. En térmi-nos generales, se considera que la lesión renal aguda es la alteración aguda de lafunción renal que se manifiesta por cambios en el gasto urinario o en la químicasanguínea, y que puede desencadenar graves consecuencias clínicas.4 La etiolo-gía de este síndrome es diversa, pero se puede decir que la lesión puede ser directao secundaria a alteraciones sistémicas. La Sociedad Internacional de Nefrologíadefine la lesión renal aguda por cualquiera de los siguientes criterios:

� Incremento de la creatinina sérica > 0.3 mg/dL durante 48 h.� Incremento de la creatinina sérica > 1.5 veces el valor basal, cuando éste se

conoce durante los siete días previos.� Volumen urinario < 0.05 mL/kg/h durante seis horas.

CLASIFICACIÓN

Como se comentó, la lesión renal aguda se puede manifestar en alguna de variasfases que terminan con la insuficiencia renal propiamente dicha. En la década pa-sada se establecieron dos clasificaciones al respecto: RIFLE y AKIN (cuadros15–1 y 15–2).5,6

Estadificar las fases de las alteraciones agudas de la función renal es apropia-do, ya que los estudios demuestran que cada una de dichas fases aumenta el riesgode muerte y la necesidad de terapia sustitutiva de la función renal. Por otro lado,

Cuadro 15–2. Clasificación AKIN6

Estadio Incremento de creatinina Uresis

I Cr x 1.5 o � Cr � 0.3 mg/dL < 0.5 mL/kg/h durante seis hII Cr x 2 < 0.5 mL/kg/h durante 12 hIII Cr x 3 o bien Cr �4 mg/dL con aumento

� 0.5 mg/dL o bien paciente con TRS< 0.3 mL/kg/h durante 24 h o anuria en 12 h

Cr: creatinina; TRS: tratamiento sustitutivo renal.


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Cuadro 15–3. Criterios de la Sociedad Internacional de Nefrología4

Estadio Creatinina Uresis

1 1.5 a 1.9 veces el basal o > 0.3 mg/dL < 0.5 mL/kg/h por 6 a 12 h2 2.0 a 2.9 veces el valor basal < 0.5 mL/kg/h por más de 12 h3 3.0 veces el valor basal o incremento de

creatinina > 4.0 mg/dL, o inicio de terapiasustitutiva de la función renal o disminu-ción del FG < 35 mL/min por 1.73 m2

< 0.3 mL/kg/h por más de 24 h o anu-ria por más de 12 h

FG: filtrado glomerular.

hay evidencia de que incluso después de la resolución de un episodio de lesión re-nal aguda los pacientes presentan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.

En 2012 la Sociedad Internacional de Nefrología recomendó sintetizar los cri-terios anteriores en tres estadios (cuadro 15–3).

EPIDEMIOLOGÍA

La frecuencia de lesión renal aguda es difícil de establecer debido a las diferen-cias en su definición y clasificación, de tal manera que la epidemiología es dife-rente si se trata de la comunidad (población general), de pacientes hospitalizadoso de pacientes en la unidad de cuidados intensivos (UCI).

En los casos de adquisición en la comunidad los diversos estudios en grandescohortes observan una incidencia que va de los 200 a los 300 casos de lesión renalaguda por millón de habitantes al año.7,8 En niños son causas frecuentes de lesiónaguda la glomerulonefritis posinfecciosa y el síndrome hemolítico urémico aso-ciado a diarrea —con una incidencia 0.7 casos por cada 100 000 habitantes alaño. Otras causas frecuentes de lesión renal aguda adquirida en la comunidad sonlas infecciones, el uso de medicina tradicional, el VIH, las complicaciones pos-obstétricas y la malaria. La frecuencia de las causas de lesión renal aguda puedevariar en cada región; por ejemplo, en Asia las enfermedades diarreicas, la mala-ria, la leptospirosis, la hemólisis intravascular por deficiencia de G6PD, las mor-deduras de serpiente y las picaduras de insectos constituyen más de 60% de lascausas de lesión renal aguda.9 En la comunidad se observó que el factor precipi-tante más frecuente fue la sepsis (47%). En este mismo contexto se observó lesiónrenal aguda en 1% de todos los ingresos hospitalarios.10

La incidencia de lesión renal aguda adquirida en el hospital es 10 veces mayorque en los casos de adquisición en la comunidad. Algunos estudios reportan unaprevalencia que va de 5 a 10% en pacientes hospitalizados. Los pacientes con en-fermedad renal crónica subyacente son tres veces más propensos a desarrollar le-


sión renal aguda que los pacientes con función renal normal. Aproximadamente7.5% de los pacientes con lesión renal aguda requieren terapia renal de reempla-zo. La lesión es más frecuente en los pacientes mayores, los hombres y las perso-nas con insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sepsis,enfermedad renal subyacente y cirugía cardiaca.11 En 30% de los pacientes inter-nados en la UCI se observa lesión renal aguda, la cual es habitualmente una mani-festación del síndrome de falla orgánica múltiple. Aplicando la escala completaRIFLE se observa que dos tercios de los pacientes de la UCI desarrollan algúngrado de enfermedad renal aguda. La lesión renal aguda ocurre en aproximada-mente 20% de los pacientes con bacteriemia e incrementa hasta 50% en los pa-cientes con choque séptico. La mortalidad de la lesión asociada a sepsis es mayorque la que no se asocia a sepsis (70 vs. 40%). De acuerdo con la escala RIFLE, 17%de los pacientes en la UCI cursan con riesgo, 11.5% con daño y 7.6% con falla.12

ETIOLOGÍA

Tradicionalmente la etiología de la lesión renal aguda se ha dividido en tres: pre-rrenal, renal (intrínseca) y posrenal. Las causas prerrenales se refieren a todasaquellas que ocasionan disminución de la perfusión del riñón, destacando la hipo-volemia, la isquemia renal y los estados de choque. Entre las causas intrínsecasdestacan la glomerulonefritis aguda (origen autoinmunitario o infeccioso), lasvasculitis, la nefritis intersticial y la microangiopatía trombótica. Entre las causasposrenales se encuentran todas aquellas que ocasionan obstrucción del tracto uri-nario (litos, hiperplasia prostática, tumores, patología funcional, etc.).4

Lesión renal aguda prerrenal:

� Hipovolemia: hemorragias (gastrointestinales, quirúrgicas, posparto), di-gestivas (vómitos, diarreas), pérdidas renales (diuréticos, cetoacidosis dia-bética, diabetes insípida, insuficiencia suprarrenal) y secuestro de líquidosen el espacio extravascular (pancreatitis, peritonitis, quemaduras, hipoal-buminemia).

� Disminución del gasto cardiaco: insuficiencia cardiaca aguda (infarto, ta-ponamiento, arritmias), embolia pulmonar masiva e hipertensión pulmonar.

� Vasodilatación periférica: sepsis, anafilaxia, antihipertensivos y anestesia.� Vasoconstricción renal: hipercalcemia, norepinefrina, ciclosporina, anfo-

tericina B y cirrosis con ascitis (síndrome hepatorrenal).� Alteración de las respuestas autorreguladoras renales: inhibidores de

las prostaglandinas, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ylos inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA).


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Lesión renal aguda intrínseca, renal o parenquimatosa:

� Necrosis tubular aguda: lesión de los túbulos renales por mecanismos is-quémicos o tóxicos.

� Lesión glomerular: glomerulonefritis agudas y rápidamente progresivas,hipertensión maligna, vasculitis, síndrome hemolítico urémico, púrpuratrombótica trombocitopénica, toxemia del embarazo y esclerodermia.

� Lesión tubulointersticial: reacciones alérgicas a fármacos (antibióticos,AINE, diuréticos) e infecciones (Legionella, Leptospira, citomegalovirus,Candida).

� Lesión de grandes vasos: obstrucción de las arterias renales (placa ateroscle-rótica, trombosis, embolia) y de las venas renales (trombosis, compresión).

La causa de la lesión renal aguda se debe determinar siempre que sea posible, eva-luando a los pacientes rápidamente para determinar la causa, con atención espe-cial a las entidades reversibles.

En este sentido, la recomendación es considerar el riesgo de lesión renal agudaen todos los pacientes con susceptibilidad o con exposición a estos factores etio-lógicos.4

La valoración del riesgo de lesión renal aguda adquirida en la comunidad esdiferente de la lesión renal aguda adquirida en el hospital por dos razones:

1. Hay evidencia disponible de que la mayoría de las lesiones renales agudasson producidas por factores que ocurren en el hospital.

2. La oportunidad de intervención previa a la exposición es mayor en el mediohospitalario que en la comunidad.10

Las causas de lesión renal aguda se pueden dividir en dos grandes grupos: exposi-ciones y susceptibilidades. Entre las exposiciones destacan la sepsis, la enferme-dad crítica, el estado de choque, las quemaduras, el trauma, la cirugía cardiaca,la cirugía mayor, los fármacos nefrotóxicos y los agentes de radiocontraste. Entrelas susceptibilidades destacan la deshidratación, o depleción de volumen, la edadavanzada, el sexo femenino, la raza negra, la enfermedad renal subyacente, la en-fermedad sistémica crónica, la diabetes mellitus, el cáncer y la anemia.4

Se han observado algunas características genéticas asociadas a lesión renalaguda, las cuales tienen que ver con la regulación de la actividad muscular porla respuesta inflamatoria.

Hay diversos polimorfismos que alteran la respuesta inmunitaria que se hanasociado con lesión renal aguda en estudios experimentales y en estudios de casosy controles. Por ejemplo, la lesión renal aguda neonatal se ha asociado con poli-morfismos del factor de necrosis tumoral, la interleucina 6 y el factor del creci-miento vascular endotelial.13


DIAGNÓSTICO

La evaluación clínica de la lesión renal aguda incluye la historia clínica y unaexploración física cuidadosa, en la que se debe indagar la administración de fár-macos y sus dosis, así como el empleo de drogas y fórmulas naturistas. Entre losantecedentes se debe investigar la exposición a enfermedades tropicales, comomalaria, y a roedores (leptospirosis, hantavirus). La exploración debe hacer énfa-sis en el estado hídrico, la volemia, los signos de falla cardiaca, la búsqueda deinfecciones y la sepsis. Cuando sea posible el monitoreo se debe vigilar el gastocardiaco, la precarga y la posposcarga, así como considerar la presión intraabdo-minal si el contexto clínico lo requiere.

En las pruebas de laboratorio se deberá incluir el análisis de creatinina sérica,nitrógeno ureico sanguíneo, electrólitos séricos y hemograma con diferencial. Elexamen de orina con sedimento y la bioquímica urinaria son útiles para establecerla causa de la lesión renal aguda. Los estudios de imagen, especialmente el ultra-sonido, son un componente importante en la evaluación de pacientes con lesiónrenal aguda. Por ejemplo, los indicadores urinarios característicos de la lesión re-nal aguda prerrenal incluyen densidad urinaria mayor de 1.020, densidad urinariamayor de 500 mOsm, sodio urinario menor de 20, fracción de excreción de sodio< 1% y la presencia o ausencia de proteinuria. Por su parte, la presencia de cilin-dros eritrocitarios, epiteliales o granulosos confiere una alta probabilidad de le-sión renal aguda intrínseca (cuadro 15–4).

Es ampliamente aceptado que la tasa de filtrado glomerular es el parámetromás útil para determinar la función renal y que los cambios en la creatinina séricason solamente parámetros indirectos del filtrado glomerular. Por ejemplo, el gastourinario puede estar afectado por la acción de fármacos (IECA, diuréticos), el ba-lance de líquidos, el peso, la talla, etc. En la práctica clínica es necesario utilizarestos últimos dos aspectos, debido a la facilidad en su determinación y monito-reo, aunque es importante tomar en cuenta sus limitaciones. La ventaja teórica

Cuadro 15–4. Diagnóstico diferencial entre lesión renal prerrenale intrínseca (manifestada como necrosis tubular aguda)14

Parámetro Prerrenal Necrosis tubular aguda

Fracción excretada de sodio (%) < 1 > 1

Concentración urinaria (mEq/L) < 10 > 20Creatinina O/creatinina plasma > 40 < 20Urea orina/urea plasma > 8 < 3Densidad urinaria > 1.020 < 1.010

Osmolaridad urinaria (mOsm/kg) > 500 < 350Sedimento Cilindros Cilindros hialinos granulosos, epiteliales


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de preferir el gasto urinario sobre la creatinina sérica es que el primero se afectamás rápidamente si disminuye el filtrado glomerular, en comparación con la crea-tinina. La oliguria es inusual ante la presencia de filtrado glomerular normal, perosu presencia ha demostrado ser suficiente criterio de lesión renal aguda. El nivelde creatinina sérica está determinado por su generación (dieta y metabolismo ce-lular), su eliminación extrarrenal (hígado, intestino) y su excreción urinaria enel riñón, por lo que cualquier variación en estos tres factores determinantes puedeinfluir en sus valores séricos.15

El principal diagnóstico diferencial de la lesión renal aguda es la enfermedadrenal crónica. El marcador más útil para diferenciar entre una y otra es el tamañorenal mediante ultrasonido, que se encuentra sustituido en la enfermedad renalcrónica. Otros marcadores habitualmente presentes en la enfermedad renal cróni-ca, pero que no son tan precisos para hacer la distinción, son la anemia, la relaciónBUN/creatinina y la elevación de fósforo.

Se están estudiando nuevos marcadores que resulten de utilidad para la detec-ción temprana, el pronóstico y el diagnóstico diferencial de la lesión renal aguda;sin embargo, estos marcadores aún están en fase experimental —proteína fijado-ra de retinol (RBP), prohormona del péptido auricular natriurético (Pro–ANP),intercambiador de sodio–hidrógeno 1 (NHE3), N–acetil–BD–glucosaminidasa(NAG), metaloproteinasa de matriz 9 (MMP–9) y molécula de lesión renal 1(KIM–1).16

TRATAMIENTO

Dado que la lesión renal aguda se relaciona con mortalidad y morbilidad signifi-cativas, y debido a que no hay tratamiento específico para revertirla, el reconoci-miento y el manejo tempranos son la consideración principal. El objetivo consisteen reconocer a los pacientes en riesgo o con posible lesión antes de que presentenlas manifestaciones clínicas, pues los resultados son mejores que cuando la insu-ficiencia renal aguda ya está establecida. El primer punto consiste en el monito-reo de los pacientes en riesgo o con lesión renal aguda mediante la determinaciónde creatinina sérica y el registro del gasto urinario. Posteriormente se debe estrati-ficar al paciente de acuerdo con el estadio de lesión renal para normar la conductacon base en ello. Se podría sintetizar que el tratamiento deberá dirigirse a la causade la lesión renal y a su gravedad.4

Riesgo

En los pacientes con alto riesgo, que aun no presentan el primer estadio de lesiónrenal aguda, se deberán suspender los medicamentos nefrotóxicos siempre que


sea posible, asegurar una buena presión de perfusión, manteniendo un volumenadecuado mediante un buen monitoreo hemodinámico y un adecuado controlglucémico, y considerar alternativas a los procedimientos de radiocontraste.

� Estadio I: se deberá determinar la causa si no se ha establecido aún, asícomo continuar con las medidas del punto anterior y tratar la enfermedadde fondo.

� Estadio II: además de las medidas anteriores hay que monitorear los cam-bios en la función renal y reajustar las dosis de los fármacos, así como consi-derar la terapia renal de reemplazo y la admisión a la unidad de cuidadosintensivos. Las indicaciones de diálisis en la insuficiencia renal aguda in-cluyen hiperpotasemia o hiponatremia graves, acidosis metabólica con bi-carbonato plasmático menor de 10 mEq/L, sobrecarga de líquidos con ede-ma pulmonar o insuficiencia cardiaca, pericarditis urémica, encefalopatíaurémica, diátesis hemorrágica urémica y azotemia severa (urea > 250 mg/dL o creatinina > 10 mg/dL).

� Estadio III: los puntos anteriores, además de monitoreo invasivo.

En la insuficiencia renal de origen obstructivo (posrenal) el tratamiento consisteen liberar la obstrucción de la vía urinaria. La mayoría de las causas que la produ-cen son quirúrgicas, por lo que será necesaria la consulta con el urólogo. De ma-nera transitoria se procederá al sondaje vesical en caso de patología prostática.Ante la presencia de obstrucción ureteral con hidronefrosis será necesaria la rea-lización de una nefrostomía percutánea.

Nefropatía por radiocontraste

Los principales factores de riesgo para esta afección son la diabetes mellitus, laedad avanzada, los factores relacionados con el radiocontraste, la anemia, la afec-tación cardiovascular, la administración de otros nefrotóxicos, la administraciónde radiocontraste entre 36 y 72 h previas, los estudios radiológicos realizados concarácter urgente y los receptores de trasplante de órgano sólido. La única medidaaceptada hasta hoy de modo universal para la prevención de la nefropatía por ra-diocontraste al realizar estudios radiológicos es la hidratación adecuada antes,durante y después de la realización del estudio.

Se ha demostrado que la hidratación con solución salina a 0.9%, administrada12 h antes y continuada durante 12 h después de la exposición al medio de con-traste, es mucho más efectiva para la protección renal que la solución salina me-dia (0.45%), a pesar del riesgo de hipernatremia y acidosis metabólica debido ala disminución de HCO3

– y al incremento de H– por sobrecarga de Cl–, que sí


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resulta efectiva como medida preventiva. Otro estudio demostró que la hidrata-ción con solución de 154 mEq de bicarbonato de sodio, administrada en infusiónde 3 cm3/kg/h una hora antes del estudio y de 1 cm3/kg/h en las tres horas siguien-tes resulta más efectiva que la hidratación con solución salina a 0.9% (1.7 vs.13.6%). Estos datos realzan la importancia del uso preferente de solución salinaa 0.9% por vía endovenosa, administrada en infusión continua con el esquemade solución salina a 0.9% en dosis de 1 cm3/kg/h 12 h antes y 12 h después de laaplicación del medio de contraste, manteniendo una vigilancia estricta del balan-ce hídrico. En cuanto al beneficio que pueda tener la N–acetilcisteína en la inci-dencia de nefropatía por contraste, no existe un consenso general, ya que los re-sultados han sido variables.19

Después de la resolución de un episodio agudo de lesión renal los pacientesdeben ser evaluados tres meses después, para corroborar la verdadera resolucióno el establecimiento de una enfermedad renal crónica. Aun cuando se demuestreque no progresó a la cronicidad, se deberá considerar que el paciente tiene un altoriesgo de sufrir enfermedad renal crónica, lo cual deberá ser tomado en cuentaen la prescripción farmacológica que llegase a requerir.

PRONÓSTICO

El pronóstico de los pacientes con lesión renal aguda puede ser a corto o largoplazos. A corto plazo se sabe que más de 7 a 14% de los pacientes con lesión renalaguda requerirán diálisis. La mortalidad puede ser hasta de 50%, según algunasseries. El incremento en la escala RIFLE tiene una correspondencia con el incre-mento en la comunidad: el riesgo (R) confiere una mortalidad de 8.8%, la lesión(I) de 11.4% y la falla (F) de 26.3%.

El pronóstico a largo plazo de la lesión renal aguda no ha sido bien caracteriza-do; un estudio retrospectivo sugiere una supervivencia promedio de 10 años enpacientes egresados por lesión renal aguda. Algunos estudios sugieren un aumen-to del riesgo de muerte cardiovascular en los pacientes que se recuperaron de unalesión renal aguda.17,18

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16Alteraciones cutáneas en pacientes

con insuficiencia renal crónicaBeatriz Cortés Carmona

En la insuficiencia renal crónica (IRC) es posible observar un gran número de en-fermedades de la piel, cuya incidencia es cambiante de acuerdo con las diferentespublicaciones.

En 92% de los pacientes se observan anomalías de las uñas, en 87% xerosis,en 68% infección por hongos, en 62% hiperpigmentación, en 51% prurito y en51% palidez. Los cambios en las uñas incluyen ausencia de lúnula (55%), uñasmitad y mitad (51%), hemorragias en astilla (36%), hiperqueratosis subungueal(34%), onicomicosis (31%), coiloniquia (19%) y onicólisis (9%). Los cambiosorales incluyen la candidiasis oral (50%), la xerostomía (40%), la queilitis angu-lar (27%) y la estomatitis ulcerativa (18%). Los hallazgos cutáneos específicos,tales como dermatosis perforante adquirida, seudoporfiria cutánea tarda, calcifi-laxis, calcinosis cutis y dermopatía fibrosante nefrogénica, también han sido re-portados.1

ANOMALÍAS DE LAS UÑAS

Las patologías ungueales se han reportado en 62 a 86% de los pacientes con ne-fropatía terminal sometidos a hemodiálisis. La afección más frecuente es la uñamitad y mitad, seguida por ausencia de lúnula, onicólisis, uñas quebradizas, lí-neas de Beau, uña en palillo de tambor, onicomicosis, hiperqueratosis subun-gueal, coiloniquia, líneas longitudinales, hemorragias en astilla y uña en pinza.6

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A veces se presentan dos o más de las afecciones mencionadas en un mismo pa-ciente.

Uña mitad y mitad

Las uñas mitad y mitad son un hallazgo clínico que se puede presentar hasta enuna tercera parte de los pacientes con insuficiencia renal crónica.6 Se afectan lasuñas de las manos y con menos frecuencia las uñas de los pies. De 20 a 60% dela parte distal de la uña es de color rojo, rosado o marrón; el resto tiene un aspectoopaco, de color blanquecino, en vidrio despulido. No existe correlación entre lagravedad de la uremia y la profundidad de la banda de color distal. Por lo generalla banda sigue siendo la misma, incluso después de la diálisis, pero puede desapa-recer después de un trasplante renal exitoso. La patogenia de las uñas mitad y mi-tad no está claro. La estimación de su prevalencia entre los pacientes con insufi-ciencia renal crónica tiene un rango de 15 a 50%. La etiología de esta afecciónse desconoce, pero según el estudio de Dyachenko no se incrementa con la diáli-sis ni tiene relación, por lo que se supone que puede ser debida a uremia.7

La inspección de rutina de las uñas es una parte esencial de la exploración físi-ca para comprobar si hay azotemia posible.8

Hay otras patologías en las que también se observa la presencia de uñas mitady mitad, tales como enfermedad de Kawasaki, cirrosis hepática, deficiencia dezinc, enfermedad de Crohn y pelagra.

En la histología se ha notado un aumento de la densidad capilar en el plato un-gueal.6

Onicomicosis

La frecuencia de onicomicosis (OM) durante la hemodiálisis (HD) ha demostra-do ser más alta en esos pacientes que en los controles sanos, con una prevalenciade 6.2 a 52% Además, se ha informado que la onicomicosis es la alteración delas uñas que ocupa el segundo lugar de mayor frecuencia en los pacientes en diáli-sis.3

La onicomicosis tiene una alta prevalencia entre los pacientes inmunocompro-metidos, como los diabéticos y los pacientes en hemodiálisis.

En los pacientes en HD el aumento de la susceptibilidad a los trastornos de lasuñas y la OM puede ser debido tanto a alteración de la inmunidad como a los cam-bios histológicos de la piel causados por la uremia. Las alteraciones histológicasen la piel de los pacientes urémicos incluyen microangiopatía severa y depósitode amiloide alrededor de la colágena, identificado como amiloidosis �2–micro-

215Alteraciones cutáneas en pacientes con insuficiencia renal crónica

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globulina. En las vénulas y arteriolas se observa activación de las células endote-liales o necrosis (o ambas), engrosamiento de la membrana basal y reduplicaciónde la zona de la lámina basal.

Además de los altos niveles de glucosa en sangre y alteraciones de la inmuni-dad (linfopenia, disminución de la actividad de las células B y alteración de lascélulas T),7 la diabetes y otras condiciones son factores de riesgo para su presen-tación, por ejemplo, los resultados de la enfermedad vascular periférica en la ci-catrización lenta de heridas, un mayor riesgo de infección y los resultados de laneuropatía periférica en la disminución de la capacidad para detectar la presenciay la progresión de la infección.3

Uña con arco marrón

Consiste en un arco marrón que afecta la parte distal del lecho ungueal distal delos dedos, justo proximal al punto de separación de la uña desde su lecho. Proba-blemente es secundario a lipocromas; sin embargo, no se ha encontrado una rela-ción entre la presencia de la pigmentación y el grado de afección renal.

Puesto que la pigmentación no crece con la uña, parece ser del lecho unguealy no del plato.

La histología mostró gránulos de melanina en la capa basal de la epidermis,aunque mediante las técnicas de pigmentación no se pudo demostrar algún otropigmento.8

Uña en pinza

La uña en pinza se caracteriza principalmente por engrosamiento de la uña y unasobrecurvatura transversal de la placa de la uña a lo largo de su eje longitudinal.Los bordes de las uñas presionan profundamente el pliegue ungueal lateral,creando una curvatura que aumenta distalmente a lo largo de la uña y progresiva-mente aprieta el lecho de la uña. La uña en pinza puede ser heredada o adquirida.El mecanismo de la herencia aún es desconocido. La etiología y la patogénesisde la deformidad adquirida clavo–pinza no están claras, pero se ha informado unaestrecha relación con las enfermedades sistémicas, como la psoriasis, la enferme-dad de Kawasaki, las neoplasias malignas gastrointestinales y el lupus eritemato-so sistémico. Otras condiciones asociadas incluyen la onicomicosis, la tiña un-gueal, el quiste de implantación y el seudoquiste mixoide. Los betabloqueadorestambién han sido reportados como causa probable de la uña en pinza, debido aldesarrollo de las uñas en pinza dentro de los seis meses de tratamiento y posteriorreversión tras el cese de medicación. El pamidronato es otro medicamento quese asocia con la uña en pinza.5


Ausencia de la lúnula

Se ha observado en 16.4% de los casos; según Dyachenko fue la más común pato-logía ungueal no relacionada con duración del procedimiento dialítico, algún me-dicamento o relacionada con algún parámetro de laboratorio.7 Se puede observaren enfermedades caracterizadas clínicamente por onicólisis, distrofia ungueal,traqueoniquia lateral e hiperqueratosis subungueal distal. Algunas veces se haencontrado en personas sanas.6

Onicólisis

Puede resultar de diferentes causas locales y sistémicas. Ciertos medicamentospueden inducir fotoonicólisis en pacientes en hemodiálisis, la cual puede ser lacausa, pero es un dato que no se conoce con exactitud.

Uñas quebradizas

Se observan en 5% de los casos, asociadas a malnutrición, enfermedades circula-torias periféricas y bajos niveles de hierro y zinc. Esta afección puede ser el factoretiológico de las uñas opacas.6

Hemorragias en astilla

No se conoce el factor etiológico, pero se pueden atribuir a fragilidad capilar ydisfunción de los trombocitos; son comunes.6

XEROSIS

Se aprecia en la mayoría de los pacientes en HD y DP con una frecuencia de 85a 87%, presentándose prurito importante en los pacientes de piel seca.22 En variosestudios se ha demostrado una relación entre el grado de xerosis y el prurito, aun-que otros no pudieron encontrar una relación entre la hidratación de la piel y elprurito utilizando un higrómetro de superficie de la piel.19 Los niveles de hidrata-ción del estrato córneo fueron significativamente reducidos en ambos grupos deDP y HD.22

La xerosis que se encuentra en los pacientes en HD se ha atribuido al aumentodel nivel de vitamina A en la epidermis y a la atrofia de las glándulas sebáceas


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y sudoríparas que ocurre en la uremia y la disautonomía.27 Según Akhyani, la pre-valencia de xerosis en los pacientes con prurito y xerosis no pruriginosa fue de61.4 y 66%, respectivamente, pero no se pudo encontrar ninguna asociación entrela xerosis y el prurito.3

Se ha postulado como factor etiológico de xerosis la disminución de excreciónde sebo, la cual se debe a reducción de la actividad sebotrófica de la �–MSH (hor-mona estimulante de melanocitos), que se ha observado en ratones pero no se hapodido probar en humanos.23 También se ha encontrado atrofia de las glándulassebáceas o de las glándulas de sudor, así como discapacidad de su función ecri-na.29

El tratamiento que se ha propuesto para rehidratar la piel consiste en terapiaemoliente —aceite de semilla de chía— que ayuda a mejorar el prurito.22,24

HIPERPIGMENTACIÓN

Se aprecia en la piel de los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal(ESRD) y se ha atribuido a la acumulación de sustancias de mediano peso mole-cular (MMW). A pesar de un mecanismo de MMW se sugiere que la hiperpig-mentación puede ser mejorada por hemodiálisis de alto flujo (LF–HD) y hemo-diafiltración.9

La hiperpigmentación de la piel es un hallazgo clínico frecuente en los pacien-tes con ESRD en diálisis que puede conducir a problemas estéticos y psicológi-cos. La retención de sustancias de mediano peso molecular, tales como pigmen-tos, carotenoides urocrómicos y hormona estimulante de melanocitos � y �, hasido implicada en la patogénesis de la pigmentación difusa en pacientes conESRD.11 Jin Moon demostró por primera vez que la hiperpigmentación se ha me-jorado significativamente en los pacientes en hemodiafiltración, mientras que elcolor de la piel no se alteró en la LF–HD. Estos hallazgos indican que mejorarla remoción de MMW a través de la diálisis convencional puede reducir la hiper-pigmentación de la piel en pacientes con ESRD11 y que no hay relación entre laduración de la diálisis y la hiperpigmentación de la piel en pacientes HD.

Según Chun–Fu, los taiwaneses con enfermedad renal terminal tienen la pielmás oscura en la zona no expuesta al sol, pero no el área expuesta al sol, que laspersonas con función renal normal. Sin embargo, no hay diferencia en la oscuri-dad de la piel entre los pacientes en HD y los pacientes con DP. Los esfuerzos paraaumentar la depuración de creatinina semanal y preservar la orina residual pue-den aliviar la hiperpigmentación en los pacientes con DP.10

También se ha reportado que el captopril es un medicamento que puede produ-cir hiperpigmentación de la piel; algunos lo relacionan con los efectos adversos


que provoca, como rash maculopapular, prurito, angioedema, pénfigo y dermati-tis exfoliativa, aunque no se conoce el mecanismo de acción y no hay estudiosacerca de ello.12

PRURITO

Su etiología no es clara, pero tiende a ser más severo conforme se pierde la fun-ción renal. El prurito puede estar acompañado de sequedad de la piel, pero noexiste correlación entre ambos; 48% de los pacientes con insuficiencia renal cró-nica presentan prurito y xerosis cutánea.1

Mathur encontró una prevalencia de 42% de prurito moderado o severo queestá fuertemente asociado a alteraciones del sueño, depresión, deterioro de la ca-lidad de vida y mortalidad.15

La distribución del prurito es muy variable de acuerdo con el paciente, mien-tras que la manifestación de simetría en espejo es un atributo que se presentabade manera común.15

Las lesiones secundarias de la piel, como resultado del ciclo de comezón–ras-cado, incluyen excoriaciones, hiperpigmentación o hipopigmentación, liquenifi-cación, nódulos y cicatrices. Por lo general el prurito se hace más intenso durantela noche.

El prurito es paroxístico y puede ser localizado (56%) o generalizado (25 a50%);13 afecta principalmente la parte posterior del tronco (70%), el abdomen(46%), la cabeza, la frente (44%) y los brazos en su parte palmar (43%).18,29 Elprurito puede ser más severo durante el verano, debido quizá a una disminuciónde la percepción de él.29

En los pacientes en HD se reportó una proporción cada vez mayor de los nive-les de betaendorfinas de dinorfina A, por lo que la proporción aumenta con la ma-yor intensidad del prurito. La dinorfina A es un agonista de los receptores kappa,mientras que la betaendorfina es uno de los receptores mu agonistas, lo que sugiereque un desequilibrio con la hiperactividad del sistema mu–opioide está implicadoen la enfermedad renal terminal asociada a prurito. Por otra parte, los receptoreskappa–agonista nalfurafine demostraron que disminuyen significativamente laintensidad del prurito y las escoriaciones en pacientes con HD

Se ha postulado que en la enfermedad renal terminal el prurito se asocia conun estado proinflamatorio y un desequilibrio de las citocinas Th1. Los pacientescon enfermedad renal terminal con prurito tuvieron una mayor cantidad de pro-teína C reactiva en suero.

Kimmel y col. encontraron que los pacientes en HD el prurito había aumenta-do de manera significativa los niveles de citocinas Th1 y la interleucina (IL) 6.


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De acuerdo con esta teoría, los rayos ultravioleta B (UVB), el tacrolimus y la tali-domida alivian el prurito en IRC terminal. Los UVB atenúan la diferenciacióncelular Th1 y disminuyen la producción de IL–2. La talidomida inhibe las célulasT helper tipo1 por la disminución de los niveles de factor de necrosis tumoral alfa(TNF–�), mientras que el tacrolimus suprime la activación de linfocitos T, por-que inhibe la actividad de la enzima fosforilasa calcineurina.18

Altmeyer y col. describieron una mejoría significativa del prurito en los pa-cientes que habían estado en tratamiento de diálisis durante largos periodos detiempo: de los 23 pacientes con diálisis a corto plazo (dos a tres años) 78% se que-jaron de prurito, mientras que de los 28 pacientes con diálisis a largo plazo (másde ocho años) sólo 43% lo hicieron.2 Sin embargo, Murphy y col. no pudieronconfirmar que el prurito disminuía con la duración progresiva del tratamiento dediálisis.

Las exacerbaciones de la picazón continua se observan generalmente durantela HD o poco después, pudiendo atribuirse a las membranas del riñón al dializar-se.2,13 En un estudio la exacerbación del prurito durante las sesiones de diálisisse observó en 31.4% de los pacientes en HD. En la serie Yosipovitch también elprurito apareció o se agravó en sólo 26% de los pacientes durante la diálisis y lamayoría no tomaron en cuenta el efecto de la diálisis en cuanto al picor.16

Algunos autores han propuesto que el aumento de los niveles séricos de mag-nesio, fósforo y calcio participa en el prurito urémico. Se ha sugerido que unaconcentración aumentada de iones divalentes en la piel puede conducir a micro-precipitación de calcio o fosfato de magnesio y que puede ser la causa del pru-rito.13,16,17,19,27,28 Por otro lado, se expuso también el papel del magnesio por símismo en la modulación de la conducción nerviosa y la liberación de histaminade los mastocitos 13,29 (con un aumento de histamina en plasma y un incrementode macromoléculas aterogénicas, plaquetas y monocitos en la pared del vaso san-guíneo, para iniciar así la cadena de eventos que preceden a la lesión preateroscle-rosa).32 Se ha mencionado que el contenido de magnesio del tejido de la piel au-menta con la duración de la diálisis, aunque no hay evidencia de una relacióndirecta de causa–efecto entre el magnesio y el prurito; no obstante, se ha estable-cido que el magnesio es un componente importante de la amiloidosis asociada adiálisis.17 Pisoni encontró un depósito de iones calcio significativamente mayoren el fluido extracelular, el citoplasma de las células basales, el líquido extracelu-lar, el citoplasma y los núcleos de las células espinosas. Estas células se encuen-tran en la capa más profunda de la epidermis, lo que sugiere un gradiente de ionesde calcio interrumpido en la piel que pueden estar implicados en el desarrollo yel mantenimiento del prurito urémico.14

Algunos han propuesto el hiperparatiroidismo como una causa del prurito uré-mico. Los casos de desaparición del prurito después de paratiroidectomía apoyanesta teoría.27 Esta hormona puede dar lugar indirectamente a alteraciones meta-


bólicas que más tarde causan prurito. Por otro lado, una función directa de la hor-mona paratiroidea en la causa de prurito urémico ha sido cuestionada debido ala falta de inyecciones intradérmicas de los análogos de PTH para causar prurito,y debido a estudios negativos de inmunohistoquímica para la PTH en las mues-tras de biopsia de la piel. Por otra parte, no hay una correlación entre los nivelesde PTH y la intensidad de la comezón, según se encontró en la mayoría de losestudios,19 aunque el prurito mejoró después de la paratiroidectomía en uncaso.13,16,19,29

La anemia ferropénica renal contribuye al prurito, según algunos autores, peroAkhyani no encontró ninguna relación entre el nivel de hematócrito y el pruritourémico, como se muestra en sus estudios. Del mismo modo, no se encontró nin-guna asociación entre el prurito y la atopia.13

La neuropatía periférica afecta hasta a 65% de los pacientes que inician trata-miento con diálisis. Algunos consideran que el prurito es otra manifestación deesta neuropatía, además de que se han publicado datos contradictorios acerca delas fibras de enolasa neuronal específica en la epidermis de pacientes en HD.Zakrzewska–Pniewska y Jedras encontraron disfunción del sistema nervioso, es-pecialmente el componente somático relacionado con el prurito en los pacientesurémicos. El prurito es más frecuente en los pacientes con parestesias. Además,la relación entre la intensidad del prurito y la incidencia de parestesias fue signifi-cativa. Por otro lado, los informes muestran que la eficacia de la lidocaína, la cap-saicina y la gabapentina en el control del prurito urémico está a favor de una rela-ción entre la neuropatía y la picazón en pacientes en HD. Yosipovitch y col.reportaron la presencia de una paradójica sensación de calor, un signo precoz dela neuropatía sensorial urémica.

La neuropatía fue significativamente más frecuente en los pacientes con pruri-to que sin él, según Akhyani, quien mostró una cifra de 63.8 vs. 42.1% del grupocontrol.13

Los conceptos de “hipótesis inmunitaria” e “hipótesis de los opiáceos” se hanplanteado como posibles mecanismos de la patogénesis del prurito urémico. Enla inmunohipótesis se postula que el prurito urémico es una manifestación de unaalteración del sistema inmunitario, equivalente a una elevada respuesta sistémicaproinflamatoria. En apoyo de esta hipótesis se ha demostrado que los inmunomo-duladores (p. ej., ciertos rayos ultravioleta B de la exposición, el uso de tacroli-mus o talidomida) disminuyen la generación de citocinas proinflamatorias y pro-porcionan alivio del prurito urémico. Además, después del trasplante renal y lainmunosupresión mediante la ciclosporina los pacientes rara vez experimentanprurito urémico.14

El contenido de agua en el estrato córneo no se correlaciona con la severidaddel prurito.2,19 Una marcada disminución de la secreción sebácea y la glándulasudorípara es prominente y se correlaciona histológicamente con atrofia de las


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glándulas sebáceas y sudoríparas, lo cual se ve agravado por el retraso en la cica-trización de la piel. Las alteraciones en la pigmentación cutánea, la hiperpigmen-tación macular (en particular de las palmas y plantas) y las hiperpigmentacionesdifusas de las membranas mucosas pueden surgir de manera relativamente tem-prana en la progresión de la enfermedad.

El envejecimiento prematuro de la piel se presenta principalmente como elas-tosis actínica, así como lentigos seniles y púrpura senil. La aparición tempranade elastosis actínica conduce a la presencia de arrugas extensas de la piel y a laformación de arrugas en el cuello (cutis romboidal de la nuca), dando lugar a laformación de dilataciones vasculares (telangiectasias) y a la formación de come-dones, que asemejan a los del síndrome de Favre–Racouchot.2

La frecuencia de tumores malignos de la piel se incrementa durante la diálisis.El flujo sanguíneo cutáneo se reduce significativamente en los pacientes en

diálisis. La reducción del flujo sanguíneo no sólo explica el aumento de la vulne-rabilidad, sino también la mala cicatrización de las heridas de los pacientes endiálisis.2

Otro rasgo característico es el desarrollo de enfermedad cutánea semejante ala porfiria, con el desarrollo de ampollas en las zonas expuestas al sol, especial-mente las manos y la cara. Dichas ampollas son de tamaño variable y pueden apa-recer incluso después de una exposición mínima a la luz solar, en especial en lacara dorsal de las manos y los dedos. El signo de Nikolski II es positivo. Posterior-mente aparecen erosiones con costras hemorrágicas y cicatrices atróficas. La por-firia también puede conducir a hiperpigmentaciones e hipopigmentaciones. Des-pués de que las lesiones se han curado no es infrecuente que se presente milia.2

La patología menos frecuente es la contractura de Dupuytren (14%). Los sín-tomas, que se asemejan a la esclerosis sistémica progresiva, son causados por le-siones de calcifilaxia cutánea.2

Otro aspecto clínico de la piel de los pacientes con insuficiencia renal crónicaconsiste en que es más susceptible a las bajas temperaturas, al síndrome de Ray-naud, al aumento del crecimiento de pelo en las mejillas, a la hipertricosis lanugi-nosa y al engrosamiento de las cejas.

Otra característica incluye la calcificación cutánea y la dermatosis perforante,como foliculitis, perforación o colagenosis perforante.

Las infecciones de la piel se presentan con más frecuencia, incluyendo las in-fecciones con agentes exóticos, como Pseudomonas, o la tuberculosis. Estas in-fecciones pueden ser explicadas como consecuencia de la alteración de la inmu-nidad, que se aprecia incluso antes de que la diálisis se inicie. El defectoinmunitario se caracteriza principalmente por linfopenia, disminución de la acti-vidad de las células B y alteración del subconjunto de células T.2

De acuerdo con Kimmel, los marcadores inflamatorios —Th1, IL–6, PCR yTNF— aumentaron notablemente y la albúmina en suero (que puede ser conside-


rada como una proteína de fase aguda negativa) se redujo en los pacientes con HDy con UP. Recientemente se encontró elevación de la IL–2 en el UP.21

El TNF es una importante citocina proinflamatoria que quizá desempeña unpapel central en la patogénesis del UP, como se ha demostrado, para sensibilizarlas terminaciones nerviosas de la vía picazón–fibras c en la piel, resultando en unaseñal más pronunciada después de un distinto estímulo.

El examen histológico de la piel de pacientes con insuficiencia renal crónicarevela cambios en la arquitectura de la pared del vaso, con engrosamiento de lamembrana basal, activación de las células endoteliales e infiltrado inflamatoriocrónico.

A menudo se encuentran microangiopatía severa y depósito de amiloide peri-colágena, identificado como amiloidosis �2–microglobulina. En las vénulas y ar-teriolas se ha observado activación de las células endoteliales o necrosis, o am-bas, con engrosamiento de la zona de la membrana basal y reduplicación de lalámina basal. Los cambios de la arquitectura de la pared del vaso parecen ser cau-sados por un depósito no reactivo de inmunoglobulinas, componentes del com-plemento y fibrinógeno. Estas alteraciones se correlacionan con la duración dela diálisis y dependen del tiempo que dure la uremia. La alteración del tejido co-nectivo se presenta principalmente como elastosis actínica. La atrofia de glándu-las sudoríparas y sebáceas también es característica de la piel de los pacientes coninsuficiencia renal crónica, presentándose como xerosis cutánea.2

Opciones de tratamiento

Desafortunadamente, no existen tratamientos específicos antipruriginosos. Losinhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), como la sertralina yla paroxetina, tienen un presumible efecto benéfico a través de la alteración delas concentraciones de neurotransmisores en el sistema nervioso central.

Los neurolépticos —gabapentina y pregabalina— son análogos estructuralesdel neurotransmisor ácido gamma–aminobutírico (GABA), aunque los mecanis-mos exactos de sus efectos antipruriginosos no están claros; es probable que inhi-ban las vías centrales de la comezón, como lo hacen en el dolor neuropático.

Los antihistamínicos sedantes tienen un papel importante en el tratamiento delprurito, en especial el prurito nocturno. Los antihistamínicos sedantes, como lahidroxicina, en dosis altas se usan comúnmente para tratar el prurito en pacientescon enfermedad renal crónica.

La doxepina, un antidepresivo tricíclico, tiene un efecto similar al de los ISRSy también se utiliza para tratar el prurito nocturno, tal vez como un potente recep-tor de antihistamínicos H1.

La terapia UVB es bien conocida para el alivio del prurito en las enfermedadessistémicas, sobre todo en la renal crónica.29 El posible mecanismo de acción qui-


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zá ocurre a través de la modificación química de pruritógenos en la piel o una alte-ración de la sensibilidad de la piel a los pruritógenos.

Se han empleado varios tratamientos para el alivio del prurito, incluida la lido-caína intravenosa29 (aunque tiene varios efectos adversos, como hipotensión ycrisis convulsivas) y la heparina intravenosa (75 a 100 mg dos veces al día duran-te dos o tres semanas),27,29 así como la administración oral de colestiramina (aun-que puede inducir o agravar la acidosis metabólica),26,27,29 el carbón activado (endosis de 6 g/día tiene buenos resultados),29 la dieta baja en proteínas (pero debidoa que puede ocasionar malnutrición no es muy aconsejable),29 el magnesio librede diálisis, la estimulación eléctrica de la aguja y la acupuntura.29 La gabapentinaes bien tolerada y eficaz, aunque tiene efectos adversos comunes, como mareos,somnolencia, fatiga y náuseas.33

Se recurre a la paratiroidectomía cuando el prurito es asociado con hipercalce-mia e hiperparatiroidismo.29 Anteriormente se usaban esteroides locales y sisté-micos para mejorar el prurito, pero debido a sus efectos colaterales locales y sisté-micos han caído en desuso.31

Wilkinson y col. demostraron en una investigación que el masaje con aceitesaromáticos conduce a una disminución significativa en la ansiedad y la depresiónde los pacientes si se lleva a cabo entre dos y diez semanas.

La terapia del comportamiento dirigido al sistema nervioso central también re-sulta útil. Varios informes han demostrado que las técnicas de relajación y tera-pias conductuales como terapia adyuvante pueden atenuar la picazón y el rasca-do.18 La estimulación de las glándulas del sudor con una sauna ha mostradobeneficios, quizá a través de los pruritógenos hipotéticos.29

Ante un prurito feroz se puede recomendar evitar ropa áspera, reducir el ejerci-cio, no ingerir alcohol (que agrava el prurito por vasodilatación) y evitar las tem-peraturas extremas. En los ancianos, particularmente en temporada de frío, es im-portante disminuir la frecuencia del baño y usar cremas acuosas y sustitutos dejabón.30,31

AFECCIÓN ORAL Y DENTAL EN LOS PACIENTESCON INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA

Los problemas orales comunes incluyen boca seca (xerostomía), alteraciones delgusto, olor urémico, sarro dental, alteraciones del gusto, baja tasa de flujo salival,recubrimiento de la lengua, inflamación de la mucosa, petequias o equimosis dela mucosa, úlceras orales o hipoplasia del esmalte.35 La sequedad de boca puedepredisponer a la aparición de caries y de inflamación gingival, así como contri-buir a las dificultades del habla, la retención de prótesis, la masticación, la disfa-


gia, el dolor en la boca, la pérdida del gusto y las infecciones. La sequedad es qui-zá provocada por afección urémica de las glándulas salivales, por restricción delíquidos, por el uso de enjuagues bucales que tienen alcohol o por la respiraciónoral.35,36 El trasplante renal aumenta el flujo salival y disminuye los síntomas dela xerostomía y la sed.

Los trastornos del gusto se podrían atribuir a alteraciones metabólicas, uso demedicamentos, disminución del número de papilas gustativas, cambios en la sali-va y su composición (urea, dimetilaminas, trimetilaminas y bajo nivel de zinc).36

Los pacientes con insuficiencia renal a menudo se quejan de un mal olor, pare-cido al amoniaco, que quizá se deba al alto contenido de urea en la saliva y suposterior ruptura con el amoniaco. Se ha observado aumento del sarro dental, qui-zás como consecuencia de una alta urea salival y los niveles de fosfato. Curiosa-mente, el efecto antibacteriano de la urea también puede ser responsable de unamenor tasa de caries.34 Los cambios orales también se asocian con pérdida de lalámina dura, fracturas óseas, tumores óseos, aflojamiento de los dientes y malo-clusiones.37

Aunque es raro, se pueden presentar mucositis, glositis y estomatitis urémica,las cuales son hallazgos clínicos de la uremia avanzada. La estomatitis puede serulcerativa, hemorrágica e hiperqueratósica. Las dos primeras formas se puedenpresentar como lesiones dolorosas de la mucosa en la lengua ventral, que general-mente se curan de manera espontánea después del tratamiento de la uremia. Lasformas hemorrágicas e hiperqueratósicas pueden ocurrir debido a la diátesishemorrágica y la uremia. Una forma intraoral de “escarcha urémica” que se pue-de observar en casos de uremia no tratada consiste en cristales de urea que quedanen las superficies epiteliales después de la evaporación de la saliva. En los niñoslas lesiones se presentan en el dorso de la lengua en las caras laterales, las zonasretromolares o las áreas de la mucosa bucal.37

En los pacientes con IRC se encuentra afectado el metabolismo de la vitaminaD, lo cual da lugar a la afección de deficiencia de calcio y, en consecuencia, a laformación de quistes maxilares. Las manifestaciones de la osteodistrofia renal enla mandíbula, el maxilar y la cavidad oral incluyen desmineralización ósea, dis-minución de la trabeculación, pérdida de lámina dura, lesiones radiolúcidas decélulas gigantes, macrognatia, calcificaciones metastásicas de los tejidos blan-dos, movilidad dental, maloclusión, hipoplasia del esmalte, piedras de celulosa,tumores pardos y obliteración del conducto pulpar.37

La gingivitis (definida como la inflamación de la encía) y la periodontitis (in-flamación de la encía, más los tejidos de soporte de los dientes) son manifestacio-nes comunes de una mala salud oral. La periodontitis se extiende desde la encía,incluyendo los tejidos conectivos que ocasionan la pérdida del ligamento perio-dontal y del hueso alveolar; cuando hay afección del hueso alveolar se crea la bol-sa periodontal.36


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La hiperplasia gingival es una complicación periodontal relativamente comúnen los pacientes con trasplante renal, que se atribuye a las dosis de ciclosporinaA y nifedipino,37 y a la presencia de placas dentales, que tal vez contribuyerona la inflamación gingival.

Los niños presentan una mayor formación de sarro debido a que por la uremiahay una mayor precipitación de Ca–P y Ca–Ox; el sitio más frecuente de forma-ción de sarro es la superficie lingual de los incisivos inferiores, debido a su proxi-midad con los orificios de las glándulas submandibulares, actuando como reser-vorio de iones Ca y P.37 Los suplementos orales de hierro administrados para eltratamiento de la anemia provocan manchas dentales y retraso de la dentición. Seha reportado una menor frecuencia de caries en niños, lo cual quizá se deba a unamayor amortiguación salival y pH debido a la concentración elevada de urea yuna disminución de frecuencia de aislamiento de Streptococcus mutans.37

Los signos clínicos, incluyendo las lesiones bucales asociadas a la infecciónpor hongos, candidiasis membranosa, candidiasis eritematosa, queilitis y esto-matitis angular, se encontraron en 15% de los pacientes con IRC.

La reducción de la eritropoyetina y la anemia provocan palidez de la mucosaoral. Otras manifestaciones, como petequias, pigmentación de la mucosa bucaly equimosis, también se observan en los pacientes con enfermedad renal.35

DERMATOSIS PERFORANTES

Constituyen un grupo de condiciones caracterizadas por la eliminación transepi-dérmica de material de piel (colágeno y fibras elásticas del tejido conjuntivo onecrótico). Los principales trastornos de perforación incluyen colagenosis perfo-rante reactiva (trastorno hereditario de la perforación de colágeno), elastosis per-forante serpiginosa (perforación del tejido elástico asociado al síndrome deDown y el síndrome de Ehlers–Danlos), foliculitis perforante (perforación delmaterial necrótico secundaria a un traumatismo local) y dermatosis perforanteadquirida. El diagnóstico diferencial incluye prúrigo nodular, foliculitis, picadu-ras de artrópodos, queratoacantomas múltiples, psoriasis y liquen plano. La der-matosis perforante adquirida se presenta clásicamente con pápulas folicularesgravemente hiperqueratósicas, a veces umbilicadas, en las extremidades peludasde los adultos. Las pápulas generalizadas también se pueden presentar. La derma-tosis perforante adquirida es una enfermedad crónica que por lo general se asociaa diabetes mellitus, insuficiencia renal o a ambas. Aproximadamente en 10% delos pacientes que reciben diálisis se presenta dermatosis perforante adquirida;rara vez se asocia a enfermedad hepática, enfermedad maligna, hipotiroidismoy VIH. El tratamiento puede estar dirigido al alivio del prurito, ya que los trastor-


nos de perforación pueden ser exacerbados por la koebnerization (lesiones queaparecen en los sitios de trauma menor, como en la psoriasis). La mayoría de lasestrategias de tratamiento se basan en pruebas anecdóticas; son los retinoides ora-les o tópicos, los esteroides tópicos o intralesionales, y la fototerapia (de bandaestrecha o UVB de banda ancha, o psoraleno más UVA) los que pueden ser útilespara el prurito. Otros métodos incluyen el uso de antibióticos (p. ej., doxiciclina)y los métodos destructivos, como la crioterapia, el desbridamiento quirúrgico yla terapia con láser.38

Enfermedad de Kyrle

También llamada hiperqueratosis folicular y parafolicular de piel penetrada, esuna dermatosis perforante descrita por primera vez en 1916. Aparte de la enfer-medad de Kyrle (KD), las dermatosis perforantes incluyen elastosis perforanteserpiginosa, foliculitis perforante y colagenosis perforante adquirida (o colage-nosis perforante reactiva de inicio temprano/tardío) secundaria a insuficiencia re-nal crónica y diabetes mellitus. El principio fisiopatológico común en estos tras-tornos es la eliminación supuestamente transepidérmica de sustancias dérmicas,sobre todo colágeno en colagenosis perforante adquirida, queratina en el KD yfoliculitis perforante o engrosamiento de las fibras elásticas de elastosis perforan-te serpiginosa. Sin embargo, las características pueden variar y la composicióndel material ETE puede contener colágeno, elastina y queratina en un paciente.39

FIBROSIS SISTÉMICA NEFROGÉNICA

La fibrosis sistémica nefrogénica (FSN) fue descrita por primera vez en 2000como escleromixedema, como el que se presenta con la fibrosis cutánea en pa-cientes en hemodiálisis crónica.40 La FSN se ha reportado sólo en pacientes coninsuficiencia renal, de los cuales la mayoría han sido sometidos a la exposicióna gadolinio, una sustancia presente en el medio de contraste durante la realizaciónde una resonancia magnética.41 Esta condición era conocida anteriormente comodermopatía fibrosante nefrogénica, ya que se observó inicialmente en la piel y secreía que la afectaba sólo a ella; sin embargo, ahora se sabe que varios órganos,como el hígado, los pulmones, los músculos, el corazón, los testículos y la dura-madre,41 pueden estar involucrados, lo cual refleja el carácter sistémico de la en-fermedad.

La relación entre el contraste de gadolinio en la FSN y la resonancia magnéticase postuló en 2006. Todos los quelatos de gadolinio se asocian potencialmente


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a la FSN; sin embargo, el riesgo es menor con gadoteridol (ProHance�) que congadodiamida (Omniscan�) y gadopentetato de dimeglumina (Magnevis�).42,43

El daño es más frecuente en los pacientes con IRC avanzada y acidosis.45

Las lesiones cutáneas, que se pueden desarrollar en un periodo de días a variassemanas, por lo general aparecen por primera vez en la parte distal de las piernas,pero luego se extienden en sentido proximal. En ocasiones la piel del tronco pue-de estar involucrada, pero la piel de la cara es una zona nunca afectada. Los pa-cientes pueden experimentar ardor, picazón o severos dolores agudos en las áreasafectadas. Las primeras lesiones de la piel se pueden presentar como inflamacióne hinchazón, que al desaparecer dejan una erupción cutánea eritematosa prurigi-nosa que aparece poco después de la exposición al gadolinio.44 Esto se puede con-vertir en placas gruesas no bien definidas que van desde el color eritematoso hastala hiperpigmentación, y tienen un borde irregular —denominado ameboide— ehipopigmentado; las manchas superficiales de color carne o rosa, o pápulas, sepueden desarrollar en las extremidades superiores distales, que más tarde puedenunirse en placas escamosas. Con el tiempo la piel se vuelve notablemente endure-cida y se adhiere a la fascia subyacente, sea en bandas lineales o focales de formadifusa. La piel se vuelve brillante y con hoyuelos alrededor de los folículos pilo-sos, dando una apariencia de piel de naranja.44

Las lesiones cutáneas son generalmente simétricas, con mayor afección a nivelde los tobillos y muslos, seguidos por la participación de los miembros superiores—los brazos a nivel de las muñecas y la parte superior de las manos y los pies—con hinchazón y lesiones ampollosas. También se ha reportado la presencia deinduración profunda, la cual se puede desarrollar en los brazos o en los musloscon la creación de un “empedrado”.40,44 De igual forma, se ha demostrado quela presencia de trauma, inflamación o estasis puede predisponer a la acumulaciónde fibrosis.45

Las contracturas articulares secundarias a la disminución de la movilidad dela piel periarticular (por engrosamiento de los tendones y tejidos periarticulares)son una secuela común, limitada al codo y la extensión de la rodilla.44 Debido ala progresión implacable de la enfermedad las actividades de la vida diaria estánen peligro y la postración en cama es inminente. Las manifestaciones extracutá-neas de la FSN también se presentan, en especial en los pacientes con afectacióncutánea extensa.44

Muchos pacientes con FSN muestran al principio un aspecto escleroso con te-langiectasias, seguidas de piel amarillenta, manifestada por placas esclerales na-sal y temporal del iris que no suelen comprometer la visión.

En los pacientes con FSN se ha encontrado fibrosis visceral, que implica el co-razón, los pulmones, el músculo esquelético y otros órganos. Aunque a menudoes asintomática, la fibrosis visceral puede contribuir a hipertensión pulmonar ya debilidad del músculo esquelético.40,44


El diagnóstico de la FSN se basa en la presencia de características clínicas enel contexto de la enfermedad renal crónica, justificada con la histología de la piel,en la que la epidermis normalmente no se ve afectada. El depósito de colágenoy mucina se incrementa en la dermis papilar y profunda, separada por septos in-terlobulares. Las lesiones tempranas muestran abundante mucina que separa ha-ces finos de colágeno. El tejido adiposo puede ser invadido por tractos fibrososque le confieren una arquitectura microlobular.44 Con la progresión de la enfer-medad los haces de colágeno se vuelven más gruesos. Las hendiduras alrededorde los haces de colágeno están presentes en todas las etapas y no existe inflama-ción importante. Los fibrocitos aparecen como células fusiformes con núcleoscónicos y de las membranas celulares indistintos. Se distribuyen entre las hebrasde colágeno, generalmente paralelas a su dirección predominante. En las lesionesmás avanzadas los fibrocitos y las fibras elásticas se encuentran entre los hacesde colágeno.

La dermis completa está involucrada en algún momento, con el aumento defibrocitos, colágeno, fibras elásticas y mucina que se extienden a través del tejidosubcutáneo a lo largo de los septos de los lóbulos grasos. En la vía subcutánea losseptos están marcadamente engrosados por tejido fibrótico, brindando una arqui-tectura microlobular. Las manchas de mucina (azul alcian y hierro coloidal), lasmanchas elásticas (Verhoeff van Gieson) y las manchas tricrómicas se puedenutilizar para resaltar las colecciones intersticiales de mucina, las fibras elásticasy el colágeno, respectivamente. Los fibrocitos tienen una característica inmunita-ria, siendo doblemente positivos para CD34 y procolágeno. Estas células se iden-tifican como los fibrocitos circulantes, representando la médula ósea, derivadasde las células mesenquimales factor XIIIa+ en las células dendríticas y CD68+(histiocitos mononucleares y multinucleares), que se encuentran con frecuenciaen los tejidos afectados. Un mayor número de células dendríticas, junto con unacoexpresión de CD68 y factor XIIIa, se han mostrado en las lesiones iniciales dela FSN. La calcificación se ha descrito en algunos casos como una característicade la FSN; se puede apreciar en el colágeno engrosado y las fibras elásticas o alre-dedor de ellos y de la membrana basal de las paredes de los vasos, o de vez encuando en los histiocitos, así como una extensa fibrosis y calcificación en el dia-fragma, el músculo psoas, la vasculatura del miocardio y la válvula mitral, losriñones, los pulmones y los testículos.40

Otros análisis de laboratorio que pueden ser positivos en la prueba incluyeneosinofilia periférica, anticuerpos antinucleares, anticardiolipina o antifosfolípi-dos, y serología de hepatitis B o C, así como un estado de hipercoagulabilidadasociado.

El diagnóstico diferencial se hace con esclerodermia, escleredema, escleromi-xedema, enfermedad de injerto contra huésped, etc. La FSN tiene un curso lenta-mente progresivo.


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La distribución característica anatómica de la afectación de la piel en la FSNayuda a diferenciarla de otras enfermedades fibrosantes.40

Los tratamientos usados han sido múltiples, aunque ninguno es 100% efectivo.En otros casos el trasplante renal no ha implicado ninguna mejora evidente de

las lesiones, aun cuando el órgano trasplantado funcione con éxito.

Tratamiento

Prednisona

La dosis de 1 mg/kg/día parece ser que funciona en un subgrupo de pacientes. Elempeoramiento de la diabetes, la posibilidad de ulceración gastrointestinal y laosteoporosis pueden ser efectos secundarios no deseados. Algunas veces se hausado en asociación con la ciclosporina, el metotrexato o la D–penicilamina, aun-que no se han observado buenos resultados.40,44

Calcipotriol

La respuesta al calcipotriol tópico bajo oclusión ha sido anecdótica y subjetivaen gran medida. La combinación de calcipotriol ocluido y clobetasol con medi-das de compresión vascular ha sido de beneficio, según algunos informes.40

Fotoféresis extracorpórea

Solo en algunos pacientes que sufren de FSN de menos de un año se ha reportadorespuesta con el ablandamiento de las placas después de varios cursos de fotofé-resis extracorpórea; sin embargo, hay algunos reportes que indican que no fun-ciona.40,44

La plasmaféresis ha sido supuestamente exitosa en tres pacientes con enferme-dad hepática y trasplante de riñón.40,44

Talidomida

Las alteraciones cutáneas han mejorado en varios pacientes con inicio recientede la FSN después del tratamiento con talidomida oral en dosis de 50 a 100 mg/día; sin embargo, la talidomida no ha sido eficaz en pacientes que tienen una largaevolución de FSN.40

Radiación ultravioleta (UVA–1)

Un caso con psoraleno más ultravioleta A se indicó que puede ser benéfica; encombinación con acitretina y prednisona su uso ha sido anecdótico.40


Pentoxifilina

Su uso por vía oral en dosis de 1 200 mg/día ha indicado que retrasa la progresiónde la enfermedad y estabiliza la FSN. Su uso se justifica teóricamente, ya que seha conocido la presencia de actividad antifibrótica, la que se cree que está relacio-nada en parte con el antagonismo del TNF–�. Se sabe que la pentoxifilina mejorala flexibilidad de los glóbulos rojos y, por lo tanto, la circulación.40

Mesilato de imatinib

Se ha demostrado que inhibe el colágeno tipo I y la síntesis de fibronectina porfibroblastos dérmicos in vitro, reduciendo la síntesis de la matriz extracelular yla acumulación en bleomicina inducida por la fibrosis dérmica experimental. Elmesilato de imatinib en dosis diarias de 400 mg ha producido mejora en los obje-tivos de las medidas clínicas de la inmovilización de la piel y la movilidad articu-lar limitada, así como en la apariencia histológica de la fibrosis. Sin embargo, suuso puede estar limitado por los efectos adversos derivados comúnmente de laretención de líquidos y las molestias gastrointestinales.40

Terapia física

La natación puede ser útil para retardar la progresión de las contracturas articula-res. No hay ninguna contraindicación para la terapia física; además, el potencialde crecimiento definido sugiere que la terapia física se debe llevar a cabo siempreque sea posible.

Aunque puede ocurrir la resolución espontánea, por lo general ésta coincidecuando la función renal mejora, dado que la FSN es un trastorno básicamente pro-gresivo. La FSN puede ser incapacitante y restringir el alcance de movimientodel paciente, dando lugar a caídas y fracturas. Muchos pacientes refieren una me-joría marginal y la estabilización después de varios años. Los pacientes deben en-tender que la FSN no es una enfermedad que amenaza la vida, pero carece de tra-tamiento eficaz.40

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17Evaluación y manejo de las

alteraciones del metabolismoóseo–mineral en pacientes con

enfermedad renal crónicaSergio Alberto Mendoza Álvarez

INTRODUCCIÓN

Desde 1943 se ha utilizado el término de osteodistrofia renal (ODR) para referir-se a un síndrome que pretendía englobar el conjunto de lesiones óseas presentesen la insuficiencia renal crónica; sin embargo, a lo largo de varias décadas esteconcepto ha tenido una larga evolución desde su definición hasta sus implicacio-nes en fisiopatología, evaluación, abordaje y tratamiento.1,2

A través de la historia se han distinguido cinco etapas en las que han cambian-do las prioridades de estudio de todo el espectro de alteraciones presentes en laenfermedad renal crónica (ERC) en sus diferentes análisis.3–5

La primera etapa se ubica en la década de 1970, que se enfocó en el hiperparati-roidismo secundario (HPS) y en el control de la hiperfosfatemia como causa dela hipocalcemia.4,5 Con el propósito principal de disminuir las cifras de fósforose abusó del tratamiento a base de hidróxido de aluminio como captor de fósforo,así como de la presencia de éste en las soluciones de diálisis, lo que aumentó lapresencia de intoxicación alumínica.6 Con respecto al HPS, dada la imprecisiónacerca de los niveles más adecuados de paratohormona inactiva (PTHi) en laERC, a muchos pacientes se les realizaba una paratiroidectomía quirúrgica sub-total sin resultados efectivos.3,6

La segunda y la tercera etapas, situadas en los decenios de 1980 y 1990, respec-tivamente, se continuó con el propósito de disminuir el HPS y el manejo de laintoxicación por aluminio, promoviendo la modificación del tipo de solucionesde diálisis, la disminución de la ingestión de captores de aluminio y su sustitución

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por carbonato de calcio.7,8 Fue a partir de 2003 cuando se inició una revoluciónde nuevos conceptos, clasificación, abordajes y algoritmos de tratamiento de laenfermedad óseo–mineral en la ERC.

EVALUACIÓN DE LAS ALTERACIONES DELMETABOLISMO ÓSEO–MINERAL: NUEVOSCONCEPTOS Y CONTROVERSIAS

La cuarta etapa, presente a partir de 2000, ha sido crucial en la evolución del con-cepto de osteodistrofia renal, gracias a la publicación de las guías de práctica clí-nica de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) para las altera-ciones del metabolismo óseo–mineral en la ERC en 2003 y 2005, enfocada en laevaluación del calcio y el fósforo, la dieta, los captores de fósforo, el productocalcio–fósforo, el tratamiento con vitamina D, la HPS de alta remodelación, laenfermedad ósea adinámica, el tratamiento con metabolitos activos de la vitaminaD y el tratamiento quirúrgico de la ODR en su último suplemento.9,10 En 2003 laNational Kidney Foundation Controversies Conference on Mineral Metabolismand Bone Disease en ERC propuso definir la ODR como una gama de alteracionesóseas presentes o exacerbadas por la enfermedad renal crónica que conducen a fra-gilidad y fracturas óseas, metabolismo mineral anormal y manifestaciones extra-esqueléticas.11 Esta definición no ha tenido suficiente aceptación en el mundo apesar de que contempla aspectos fisiopatológicos relevantes con repercusión di-recta en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad óseo–mineral.

Históricamente no se había contado con una definición y un diagnóstico deODR con una aceptación generalizada, lo que motivó realizar un consenso inter-nacional encabezado por The Directors of Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes (KDIGO), la cual fue establecida en 2003 como una fundación inde-pendiente, sin fines de lucro, dirigida por líderes de opinión internacionales “conla misión de mejorar el cuidado y los resultados de la enfermedad renal, promo-viendo la coordinación y la integración de iniciativas para desarrollar guías depráctica clínica”. Una de las iniciativas adoptadas por la KDIGO consistía en rea-lizar una serie de conferencias sobre las controversias internacionales para exa-minar lo que se sabe, lo que se puede hacer con lo que se sabe y lo que se necesitasaber de los temas de controversia de relevancia clínica.12 La primera conferenciade controversia acerca de la definición y clasificación de la ERC se llevó a caboen 2004.12,13 La segunda conferencia de controversias incluyó la definición, laevaluación y la clasificación de la ODR, en Madrid, España, en 2005, con tresobjetivos generales con el fin de desarrollar nuevas guías de práctica clínica basa-da en evidencia para el manejo de las anormalidades mineral y ósea en la ERC:12

235Evaluación y manejo de las alteraciones del metabolismo...

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1. Desarrollar una definición y clasificación clínicamente aplicables.2. Unificar la evaluación y la clasificación de la histología ósea.3. Evaluar y valorar la utilidad clínica de los marcadores séricos y las técnicas

de imagen en el diagnóstico no invasivo.

En la década de 1990 la ODR se definió como el conjunto de alteraciones óseasque se observan en la uremia, clasificándola en alto y bajo recambio14,15 con apo-yo de marcadores bioquímicos séricos para diferenciar estos extremos, que pre-tendía —desde esa etapa de evolución del concepto— asegurar una mejor corre-lación clinicopatológica; sin embargo, para poder definir la gama de alteracionesque contempla esta clasificación y la correlación ya mencionada es necesariodefinir los rangos de normalidad del remodelado, por lo que en la cuarta etapa seobservó un desfase en el proceso diagnóstico–tratamiento, ya que era usual soli-citar estudios de marcadores de remodelación ósea y técnicas de imagen sin teneruna implicación clínico–terapéutica relevante. Por otro lado, es un hecho que eldiagnóstico definitivo de la ODR se hace con base en la biopsia ósea; sin embar-go, en esta etapa de la historia, la PTHi se consideró como otro estándar de oro.16

En las conferencias acerca de las controversias de la definición, clasificacióny evaluación de la ODR de 2005 se estableció una opinión generalizada acercade la definición tradicional de ODR en la que se refiere que ésta no refleja com-pletamente la patología ósea subyacente.

Con respecto a la biopsia ósea se comentó que esta herramienta diagnósticaes un método importante en la determinación de las anormalidades óseas; sin em-bargo, debido a su uso limitado, una clasificación basada en la biopsia no tendríauna utilidad clínica significativa para identificar y clasificar la alteración óseo–mineral en pacientes con ERC. También se estableció que existe una clara asocia-ción entre las anormalidades óseo–minerales, como la hiperfosfatemia, con lagravedad de las calcificaciones vasculares y el aumento de la morbimortalidadcardiovascular,12,17 por lo que refiere la necesidad de tratar la hipercalcemia y lahiperfosfatemia para prevenir la calcificación extraesquelética.12

OSTEODISTROFIA RENAL: UNA NUEVADEFINICIÓN PARA UNA VIEJA ENFERMEDAD

Una de las principales conclusiones de la conferencia de 2005 (KDIGO) fue ladescripción de la siguiente nomenclatura propuesta.

Osteodistrofia renal

Término restringido a las alteraciones de la morfología y la arquitectura ósea pro-pias de la ERC que forma parte de uno de los componentes esqueléticos del tras-


torno sistémico de las alteraciones del metabolismo óseo–mineral que ocurrecomo complicación de la ERC, cuyo diagnóstico de confirmación se lleva a cabomediante la biopsia ósea.12,18

La histomorfometría no es esencial para el diagnóstico clínico, pero es útilpara la cuantificación del daño con fines de investigación, cuyos resultados debenser reportados a través de una nomenclatura estándar.12,18,19

Alteraciones del metabolismo óseo–mineralasociadas a la enfermedad renal crónica (AMOM–ERC)

Trastorno sistémico del metabolismo mineral y óseo manifestado por alteracio-nes bioquímicas, esqueléticas y calcificaciones extraesqueléticas que se presen-tan como consecuencia de la ERC,12,18 la cual se manifiesta por una o por la com-binación de las siguientes características:

1. Anormalidades de calcio (Ca) ionizado o total corregido con albúmina, fós-foro (P), paratohormona (PTH) y vitamina D.

2. Alteraciones en la remodelación, mineralización, volumen, crecimiento ofragilidad del esqueleto.

3. Calcificaciones cardiovasculares (CV) o de otros tejidos blandos.18

Clasificación de la osteodistrofia renal

La clasificación clásica de la ODR consta de dos tipos20–22 que representan lasalteraciones cualitativas de la morfología del hueso:

1. Alta remodelación (AR): osteítis fibrosa y sus formas leves, cuya única cau-sa es el HPS.

2. Baja remodelación (BR): según su tasa de mineralización se divide en os-teomalacia —cuando hay mineralización deficiente— y enfermedad óseaadinámica —cuando hay mineralización normal.

Ambos tipos pueden estar asociados a cambios cuantitativos de la masa ósea, lacual puede ser normal, aumentada (osteosclerosis) o disminuida (osteopenia uosteoporosis) —que en su mayoría se asocia a EOA18 (figura 17–1).

En las conferencias de consenso de la KDIGO,12,23,24 con el objetivo de clarifi-car y unificar criterios en la interpretación de los resultados de la biopsia ósea,se decidió utilizar tres características histológicas a través del llamado sistemaTMV25 (figura 17–2) o RMV, en español, que considera:


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Osteodistrofia renal

Alto remodelado Bajo remodelado

Osteítis fibrosaFormas leves

Formas mixtas

Mineralización Mineralización N

Osteomalacia Enfermedad óseaadinámica

Osteoporosis Masa ósea variable Osteosclerosis

Figura 17–1. Clasificación clásica de osteodistrofia renal. Modificado de: Guías SEN,2011.

1. Remodelación ósea (alta, normal o baja).2. Tasa de mineralización (normal o anormal).3. Volumen óseo (bajo, normal o alto).

Esta clasificación proporciona una descripción relevante de la patología óseasubyacente evaluada por histomorfometría, lo cual ayuda a definir la fisiopatolo-gía y posteriormente el tratamiento más adecuado para cada paciente.12,26

La biopsia ósea no se recomienda como parte de una evaluación de rutina paralas AMOM–ERC, pero se considera como una herramienta valiosa de diagnósti-co en la evaluación clínica y el diagnóstico diferencial de la enfermedad ósea.12,18

Altoremodelado

Osteosclerosis

Remodeladonormal

Bajoremodelado

Osteítis fibrosa EOA Osteomalacia

Mixtas

Osteosclerosis Volumenóseo alto

Volumenóseo normal

Volumenóseo bajo

Mineralizaciónnormal

Mineralizaciónnormal

Figura 17–2. Clasificación RMV de la osteodistrofia renal. Modificado de: Guías SEN,2011.


La remodelación refleja la tasa de remodelado esquelético, que consiste en unproceso equilibrado entre la resorción y la formación de hueso, evaluado a travésde la función osteoblástica por medio de histomorfometría.27

La mineralización refleja la calcificación del colágeno óseo en la fase de for-mación del remodelado esquelético, que puede ser afectada por déficit de vitami-na D, acidosis28 y toxicidad por aluminio.

El volumen óseo indica la cantidad de hueso por unidad de volumen de tejido,determinado por la edad, el sexo, la raza, los factores genéticos y nutricionales,y los trastornos endocrinos.12,25

Clasificación de la alteración del metabolismoóseo–mineral en la enfermedad renal crónica

La evaluación inicial de las AMOM–ERC debe incluir PTHi, calcio ionizado(corregido con albúmina), fósforo (P), fosfatasa alcalina (FA) total u oseoespecí-fica, bicarbonato y técnica de imagen para identificar las calcificaciones de lostejidos blandos. Si hay inconsistencias entre los marcadores bioquímicos, porejemplo, PTHi alta con FA baja, dolor óseo o fracturas inexplicadas, se debe indi-car la biopsia ósea.27

La propuesta de la KDIGO12,29 para AMOM–ERC divide a los pacientes encuatro tipos con base en la presencia o ausencia de anormalidades en los tres com-ponentes primarios usados en la definición de este trastorno (cuadro 17–1):

1. Alteraciones en las pruebas de laboratorio.2. Alteración ósea.3. Calcificación de tejido extraesquelético.

AMOM–ERC es un término limitado a trastornos secundarios a ERC; sin embar-go, hay factores que exacerban dicho daño, como son la edad, el estado posmeno-páusico (osteoporosis) y la enfermedad aterosclerosa con calcificaciones que sedesarrollan independientes de la ERC, por ejemplo, secundaria a diabetes, hiper-

Cuadro 17–1. Clasificación de la alteración del metabolismoóseo–mineral en la enfermedad renal crónica

Tipos L LB LC LBC

Alteraciones de las pruebas de laboratorio* + + + +Enfermedad ósea** – + – +Calcificaciones vasculares y tejidos blandos*** – – + +

* L: alteraciones del calcio, fósforo, PTH, fosfatasa alcalina, metabolismo de la vitamina D. ** B:anormalidades en el remodelado, la mineralización, el volumen y el crecimiento lineal; *** C: calcifi-cación vascular y tejidos blandos.


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tensión o dislipidemia, por lo que el diagnóstico, el tratamiento y el pronósticose alteran en estos pacientes con osteoporosis y aterosclerosis previas;12 de he-cho, el término osteoporosis no debe ser usado para describir alteraciones de lafragilidad ósea en los pacientes con ERC.30

FISIOPATOLOGÍA DE LA OSTEODISTROFIARENAL DE ALTO REMODELADO

Las formas de ODR de AR son más frecuentes en los pacientes con más tiempode tratamiento con diálisis cuyos parámetros bioquímicos son alterados de formaprogresiva y proporcional al deterioro del filtrado glomerular y la masa renal.

Los puntos más importantes en la fisiopatología de la ODR se resumen a conti-nuación.12,29

1. El filtrado glomerular menor de 70 mL/min puede provocar un aumento defosfatemia después de una sobrecarga de fósforo e hipocalcemia.

2. El déficit de la síntesis de calcitriol —1.25 (OH)2 D3— en el estadio 3 dela ERC es secundario a:a. Pérdida de la masa renal y menor disponibilidad de 1–alfa–hidroxilasa.b. Retención de P.c. Disminución de la 25 (OH) D3 a nivel tubular.

3. En la hiperfosfatemia en estadios tempranos se detecta aumento en la frac-ción de excreción de fósforo (P) y aumento de PTH, que genera hiperfosfa-temia en los estadios 4 y 5.

4. La deficiencia de vitamina D y la retención de P causan hipocalcemia pordescenso de la absorción intestinal de calcio, resistencia esquelética a laPTH31 y formación de complejos calcio–fósforo en los estadios 2 y 3. Lacalcemia y la vitamina D actúan sobre órganos diana a través de receptores–sensor de calcio32 (RSC) y el receptor citosólico de la vitamina D.33

5. El hiperparatiroidismo se observa con filtrado glomerular inferior a 60 mL/min, incremento de la síntesis y secreción de PTH, e hiperplasia paratiroi-dea secundaria a retención de P, deficiencia de vitamina D e hipocalcemia.31

FISIOPATOLOGÍA DE BAJO REMODELADO

Anteriormente las formas de BR se asociaban mucho a intoxicación por alumi-nio; sin embargo, actualmente es la forma más frecuente por la exposición a otros


factores, como son la edad, la diabetes mellitus, la acidosis metabólica crónica,el uso inadecuado de calcitriol y los captores de P que contienen calcio usado enel tratamiento de AR,34–37 que ocasionan un exceso de supresión de la PTH y lapresencia de la enfermedad ósea adinámica.

Bioquímicamente se caracteriza por niveles altos de PTH, aunque son insufi-cientes para mantener un remodelado óseo adecuado (menos de 150 pg/mL).20,38,39

LESIONES ASOCIADAS: CALCIFICACIONESARTERIALES Y DE TEJIDOS BLANDOS

Las calcificaciones arteriales, valvulares y de tejidos blandos tienen una mayorprevalencia en los pacientes con ERC que en la población general; sus factoresde riesgo más importantes son la edad, la diabetes, el tiempo de diálisis y el propioestado urémico, lo cual favorece indiscutiblemente la elevada mortalidad cardio-vascular.40,41

Las calcificaciones arteriales se dividen en dos tipos:

1. Arteriosclerosis o esclerosis de Monckeberg.2. Aterosclerosis. También se puede presentar como una arteriolopatía urémi-

ca calcificante (calcifilaxis), que se caracteriza por ulceraciones necróticasde la piel con pequeños depósitos cálcicos.42

ABORDAJE DIAGNÓSTICO

Como parte del esfuerzo de los nefrólogos por contar con un estudio más orde-nado del abordaje diagnóstico de esta patología, la Sociedad Española de Nefro-logía (SEN)29 publicó en 2008 estrategias diagnósticas útiles para el abordaje deeste tipo de pacientes, las cuales son muy similares a las publicadas por la KDIGOen su revisión de 200943 y difieren un poco de las guías KDOQI de 2010,44 en lasque se comentan algunas controversias acerca de la evaluación y el tratamiento,así como la falta de evidencia de las recomendaciones.

Actualmente se cuenta también con las guías de la SEN de 2011,45 que marcanel inicio de la quinta etapa de la evolución de este concepto, con la idea originalde realizar recomendaciones con la mejor evidencia científica disponible para laoptimización de los múltiples tratamientos disponibles, a pesar de que es un he-cho que la evidencia científica es escasa. La SEN,45 la KDIGO12 y la KDOQI10


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Cuadro 17–2. Valores bioquímicos recomendados

Parámetro bioquímico Estadio Valor bioquímico recomendado

Calcidiol Todos > 30 ng/mL (2B)Calcio Todos 8.4 a 9.5 mg/dL (2D), tolerancia hasta 10 mg/dLFósforo Todos 2.5 a 4.5 mg/dL (2C) y hasta 5 mg/dL en diálisisParatohormona 3 35 a 70 pg/mL (2D)

4 a 5 70 a 110 pg/mL (2C)5D 150 a 300 pg/mL (2B)

Evitar < 100 y > 500

Modificado de: Guías SEN, 2011.

reconocen tres estrategias diagnósticas generales para el abordaje diagnóstico yla evaluación del metabolismo óseo–mineral en la ERC.

1. Parámetros bioquímicos o evaluación de biomarcadores, como lo exponeKDIGO (cuadro 17–2).

2. Técnicas de imagen, radiología ósea (cuadro 17–3).3. Histología.

Cuadro 17–3. Técnica de imagen

Técnica deimagen

Estadio 3 a 5(no en diálisis)

Diálisis Trasplante

Radiografías simplesLateral de columna

dorsolumbarDetección de calcifi-

caciones vascula-res

Detección de calcifi-caciones vascula-res

Detección de calcifi-caciones vascula-res

Anteroposterior deabdomen y manos(recomendable)

Riesgo de sospechade fracturas verte-brales



Densitometría ósea No indicada de rutina.Se indica en:

No indicada de rutina.Se indica en:

No indicada de rutina.Se indica en:

� Mujeres > 50 añosde edad



� Hombres > 65años de edad



� Riesgo elevado(esteroides, ante-cedentes de fractu-ras)



� Estudio anual sicuenta con trata-miento con bifosfo-natos



Evaluación de biomarcadores

Marcadores de actividad ósea

A pesar de que se han estudiado múltiples biomarcadores urinarios y séricos—como PTH intacta (PTHi), Ca, P, producto Ca–P, bicarbonato, fosfatasa alcalina(FA) total u oseoespecífica, y osteocalcina—, existe un acuerdo general acercade que la PTHi (rango normal: 10 a 65 pg/mL) permanece como el mejor indica-dor de recambio óseo hasta el momento.

a. Los niveles de PTHi > 450 pg/mL son específicos de enfermedad ósea deAR, mientras que los < 120 pg/mL se asocian a enfermedad ósea de BR (en-fermedad ósea adinámica u osteomalacia). Los niveles de PTH deben sermedidos en estadios 3 y 4 cada 6 a 12 meses y en estadios 5 y 5D cada tresa seis meses según recomienda la KDIGO46 (cuadro 17–4).

b. Calcio y fósforo: tiene poca capacidad de predicción de la enfermedad óseasubyacente; sin embargo, su valoración en conjunto con la PTH es decisivapara el tratamiento del paciente.

c. Producto calcio–fósforo: útil en pacientes en diálisis pero no en prediálisis.d. 25 (OH) vitamina D (calcidiol): se recomienda su medición para identificar

su insuficiencia (< 30 ng/L) y deficiencia (< 15 ng/L), la cual se ha asociadocon mayor mortalidad.

e. Fosfatasa alcalina (FA): la FA total puede ser un factor de predicción de re-cambio óseo cuando se valora con la PTH; también se considera un marca-dor de riesgo de mortalidad en los pacientes en hemodiálisis y con calcifica-ción coronaria con valores > 120 U/L.

Técnicas de imagen

a. Radiografía simple: permite detectar calcificaciones vasculares y valvula-res, y fracturas vertebrales. Su uso sistemático no está justificado a menos

Cuadro 17–4. Periodicidad de los estudios bioquímicos

Parámetro Estadios 1 a 5sin diálisis

Estadio 5en diálisis

Trasplanterenal

Calcio/fósforo Cada revisión (2C) Mensual (2C) Cada revisión (1B)Paratohormona Cada dos revisiones

(mínimo anual) (2C)Bimensual (2C) Anual. Si la paratohormo-

na esté elevada (míni-mo semestral) (2C)

25 (OH) D3 Semestral/anual (2C) Semestral/anual (2C) Semestral/anual (2C)



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que haya cambios bioquímicos, ya que éstos preceden a los radiológicos.El signo más precoz de la osteítis fibrosa es la resorción subperióstica enla cara radial de las falanges, aunque también se puede presentar acrosteóli-sis, cráneo en sal y pimienta, vértebras en jersey de rugby y líneas de Looseren la osteomalacia.

b. Densitometría ósea: proporciona datos sobre el cambio en el contenido mi-neral óseo, pero no del tipo de enfermedad ósea. Varios estudios han demos-trado que la medición de la DMO a nivel distal del radio es predictiva deriesgo de fractura.47

Histología

La biopsia ósea de la cresta iliaca con doble marcaje con tetraciclinas, comple-mentada con histomorfometría, es el método diagnóstico de elección para eldiagnóstico de la lesión ósea subyacente. A través de los criterios histomorfomé-tricos se ha establecido la clasificación TMV, la cual se ha intentado introduciren la práctica clínica; sin embargo, ha sido motivo de controversia, ya que la biop-sia ósea tiene varias indicaciones y en nuestro país el uso de la histomorfometríano se ha generalizado como para extender el uso del sistema TMV.

Indicaciones para la biopsia ósea:

1. Calcificaciones vasculares severas y progresivas.2. Dolor óseo o fractura esquelética inexplicada.3. Hipercalcemia inexplicada.4. Inconsistencia entre los parámetros bioquímicos.5. Previa a la paratiroidectomía si ya hubo exposición al aluminio o si las de-

terminaciones bioquímicas son inconsistentes con el HPS avanzado o el hi-perparatiroidismo terciario.

6. Sospecha de sobrecarga o intoxicación por aluminio.7. Puede ser considerada antes del inicio del tratamiento con bifosfonatos.

MEDIDAS TERAPÉUTICAS

Con el objetivo de elaborar recomendaciones sobre el tratamiento de las altera-ciones del metabolismo óseo–mineral y de optimizar los recursos y la poca evi-dencia disponible, se publicaron las guías de la SEN45 derivadas de la controver-sia existente con las recomendaciones de la KDOQI,10 que en muchas de lasocasiones no reflejaban la situación real y los últimos tratamientos, entre ellos los


Cuadro 17–5. Tratamiento por estadios

Tipo detratamiento

Dosis ymedicamento

Dosis ymedicamento

Dosis ymedicamento

Estadio 3 Estadios 4 y 5 Estadio 5D

Dieta 0.9 g/kg/día 0.9 y 0.8 g/kg/día,respectivamente

1 a 1.2 g/kg/día enHD y de 1.2 a 1.3g/kg/día en DP

50% de PAVB25–D3 si requiere 32 000 U/mes 32 000 U/mesMetabolitos D Calcitriol 0.25 �g/48 h

Alfacalcidol 0.25�g/24 h

Calcitriol 0.5 �g/48 ho 0.25 �g/24 h. Al-facalcidol 0.25 a0.50 �g/24 h

En caso de HPS apesar de controlarel Ca y el P

AsRVD Paricalcitol 1 �g/48 h Paricalcitol 1 a 2�g/24 h

Paricalcitol 1 �g/día

Calcimiméticos Cinacalcet si la PTHies alta, en dosis de30 mg/día

Captores de P Cálcicos (< 1.5 g/día) Carbonato de sevela-mer

Hidróxido de aluminio Carbonato de sevela-mer

Carbonato de sevela-mer/carbonato delantano

Carbonato de lantano

HD: hemodiálisis; DP: diálisis peritoneal; PAVB: proteínas de alto valor biológico; HPS: hiperparati-roidismo secundario; Ca: calcio; P: fósforo.

calcimiméticos y los de carbonato de lantano y paricalcitol. La idea original con-templó fundamentar cada recomendación con evidencia científica disponible,pero como ésta era escasa sólo se decidió hacer recomendaciones con base en lainformación más actual posible (cuadro 17–5) referenciada por la KDOQI, laKDIGO y la Sociedad Canadiense de Nefrología31 para ayudar al clínico a decidirel uso de algunos algoritmos terapéuticos45 (figuras 17–3 y 17–4).

En los estadios 1 y 2 se recomienda el manejo preventivo a base de dieta pro-teica de 1 g/kg/día de proteínas (2D), determinación y suplementación de calci-diol, reposición de vitamina D, aporte de calcio en dosis de 15 a 20 mg/kg/día ode 1 000 a 1 300 mg/día —máximo 2 000 mg/día (2B)— y empleo de bifosfona-tos en caso de pacientes con osteoporosis y alto riesgo de fractura (1A).45

En el estadio 3 el incremento de PTH se hace más evidente (figura 17–3), porlo que el consumo proteico sería de 0.9 g/kg/día, para evitar el aporte de P, carbo-nato de calcio, acetato de calcio, carbonato de lantano y carbonato de sevelameren caso de P > 5.5 mg/dL. El calcitriol en dosis inicial de 0.25 �g cada 48 h seha asociado con una mejoría de la supervivencia de los pacientes con ERC en pre-


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MetabolitosVitamina D/

PTHi

Disminuircalcio dediálisis

Fósforo < 4.5

Ca normal Ca elevado

PTHi < 150 PTHi150–300

PTHi > 300

Supl.vit.D/AsRVDDisminuircalcimi-


Disminuirvitamina D/

Evitarcaptores de

calcio

Calcimiméticos

PTHi PTHi< 150 150–300 > 300

Captores Sin

Calcimiméticos

Captores P

P cambiosAsRVD

AsRVDEvitar

captores decalcio

méticos

Figura 17–3. Algoritmo de tratamiento. PTHi: paratohormona inactiva; P: fósforo. Modi-ficado de: Guías SEN, 2011.

diálisis.48,49 La dosis inicial de alfacalcidol es de 0.25 �g cada 24 h, activadoresselectivos del receptor de vitamina D (AsRVD). El paricalcitol tiene mayor afini-dad en las células paratiroideas–osteoblastos, las células de la pared intestinal yel músculo liso vascular, por lo que aumenta menos el Ca y el P que calcitriol.Las dosis de bifosfonatos utilizados en los pacientes con filtrado glomerular < 30mL/min deben ser reducidas a la mitad.45

En el estadio 4 la elevación de la PTH es más severa y mas rápida (figura17–4); la restricción proteica es de 0.8 g/kg/día, los captores cálcicos no son ma-yores de 1 500 mg/día y, sólo si fuera necesario, se puede incluir hidróxido dealuminio durante un lapso corto en las comidas altas en P. También están indica-dos el carbonato de lantano, el carbonato de sevelamer, el calcitriol (0.25 a 0.50�g cada 24 a 48 h), el alfacalcidol (0.25 �g cada 24 h) (2D) y el paricalcitol (1�g cada 24 h o 2 �g cada 48 h).45

En el estadio 5 las indicaciones son las mismas ante el aumento de dosis de loscaptores de P o modificación de las mismas según los valores de Ca, P y PTH; porejemplo, en el caso del paricalcitol las dosis son de 1 �g cada 24 h si la PTH esinferior a 500 pg/mL y de 2 �g cada 24 h si la PTH es inferior a 500 pg/mL (2D).45

En el estadio 5 (diálisis) (5D) el control del P es imperativo, con el propósitode evitar las complicaciones del HPS y reducir el riesgo cardiovascular y la altamorbimortalidad. La dieta consiste en disminuir el P de la dieta con un aporte de


Disminuir

PTHi


Fósforo > 4.5

Ca normal Ca elevado

PTHi < 150 PTHi150–300

PTHi > 300

Supl.vit.D/AsRVDDisminuircalcimi-


Disminuirvitamina D/

Evitarcaptores de

calcio

Calcimiméticos

PTHi PTHi< 150 150–300 > 300

Aumentar Aumentar

Aumentar

Aumentar

captores

AsRVDEvitar

captores decalcio

méticos

captoresP

Metabolitosvitamina D/D/AsRVDcalcimimé-

ticos

metabolitosvitamina D/

AsRVD

calcimiméticos

captores PDisminuircaptoresde calcio

Calcimiméticos

Figura 17–4. Algoritmo de tratamiento. PTHi: paratohormona inactiva; P: fósforo. Modi-ficado de: Guías SEN, 2011.

proteínas de 1 a 1.2 g/kg/día, esquema de diálisis con una duración de cuatro ho-ras tres veces por semana y aumento del tiempo (más de dos horas) y la frecuencia(cinco a seis veces por semana) de la hemodiálisis (2B) o la diálisis nocturna dia-ria (cinco a seis sesiones de 6 a 10 h de duración). Está indicado el carbonato desevelamer, que no contiene calcio ni aluminio e impide la absorción de P a nivelintestinal, y según algunos estudios es capaz de evitar la progresión de las calcifi-caciones coronarias y aórticas. El carbonato de lantano tampoco tiene calcio nialuminio, por lo que parece atenuar las calcificaciones y la supervivencia, encomparación con los cálcicos. Respecto al control de calcio, se requiere que susniveles sean normales (8.4 a 9.5 mg/dL) en los pacientes en diálisis; asimismo,se debe evitar la asociación de hipercalcemia y PTH baja, así como hipercalcemiaen asociación con hiperfosfatemia, ya que ambas se han asociado con aumentode mortalidad en los pacientes en diálisis o con la presencia de calcificacionesvasculares. Para el control de la PTHi se sugiere mantener los niveles de 150 a300, corregida para el equipo usado (2C). Los niveles < 100 o > 500 pg/mL au-mentan la morbimortalidad.


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ESTUDIO DE LAS ALTERACIONES DEL METABOLISMOÓSEO–MINERAL ASOCIADAS A LA ENFERMEDAD RENALCRÓNICA: CONTROVERSIAS Y FALTA DE EVIDENCIA

Es un hecho que las alteraciones del metabolismo óseo–mineral en pacientes conERC engloba un concepto que ha evolucionado desde hace 60 años, durante loscuales sus prioridades de estudio han cambiado, así como la necesidad y la in-quietud de los especialistas relacionados con pacientes con ERC, ya que durantemuchos años hubo una actitud expectante o pasiva acerca de un problema gravecon repercusiones en la calidad y la cantidad de vida, y riesgo cardiovascular apesar de formar parte del gran espectro de complicaciones presentes en los pa-cientes con ERC, constituyendo esta enfermedad una de las primeras causas deinternamiento y muerte en México como complicación de la diabetes mellitus,primera causa de ERC.

Los avances realizados en la biopsia ósea y la histomorfometría han provistoinformación crucial para modificar la definición de la ODR y la AMOM–ERC,así como las clasificaciones derivadas de los hallazgos en la biopsia, permitiendoque desde la década pasada se hayan dado las intervenciones más relevantes devarios grupos de expertos (KDOQI, KDIGO), los cuales fueron formados a partirde controversias en el concepto, el abordaje y el tratamiento, pero que tambiénse han abierto al diálogo para que cada una de las partes adopte según su pobla-ción las recomendaciones de diagnóstico y tratamiento. Es decir, la KDOQI reco-noce que las recomendaciones de la KDIGO deben ser adaptadas a cada país ycoincide con la SEN en que las limitaciones de la evidencia está en discusión, yaque la falta de ensayos clínicos definitorios explica por qué las recomendacionesno son de nivel 1 (se recomienda) sino de nivel 2 (se sugiere).

Esto explica lo débil de las recomendaciones realizadas y el principal motivode controversia en el manejo de esta patología, porque, a pesar de que se ha tenidoun gran avance en su estudio con la elaboración de recomendaciones y algoritmosde tratamiento útiles para el clínico, no se debe olvidar que debido a la falta deevidencia en lugar de ser realmente recomendaciones son sugerencias en la ma-yoría de los casos, lo que implica para el médico que diferentes opciones puedenser apropiadas para diversos pacientes según sus preferencias.

La implicación que tiene en los pacientes consiste en que la mayoría de la gentepodría aceptar la sugerencia (nivel 2) en el diagnóstico o tratamiento, por ejem-plo, pero varios no la aceptarían, y en el caso de las recomendaciones (nivel 1)la mayoría de la gente podría aceptar el curso de la recomendación, pero unoscuantos no.44

Asimismo, la calidad de la evidencia se asigna con las letras A (alta), B (mode-rada), C (baja) y D (muy baja), de las cuales la mayoría son B o C.


Se considera que lo más pertinente es evaluar las guías disponibles en conjuntopara otorgarle al paciente las mejores opciones de diagnóstico y tratamiento se-gún su nivel de evidencia y la opinión de los expertos de cada grupo, sin dejar quelos médicos involucrados en la atención de este tipo de pacientes participen enel estudio metodológico para aportar mayor y mejor evidencia que fundamentey mejore el esfuerzo plasmado en las guías actuales.

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18Equilibrio ácido–base

Lizbeth Castellanos de la Cruz, Dalila Huerta Vargas

El equilibrio ácido–base es un proceso complejo en el cual participan múltiplesórganos para mantener relativamente constantes una serie de balances interrela-cionados, tales como pH, equilibrio eléctrico, equilibrio osmótico y volemia. Sise producen cambios en alguno de estos elementos, la respuesta del organismoserá tratar de revertirlos a sus límites normales, afectando de manera mínima aotros equilibrios; debido a lo anterior, es imprescindible identificar el trastornoácido–base para dar un adecuado tratamiento. En este capítulo se tratará la ho-meostasis ácido–base, así como el diagnóstico y el tratamiento de sus trastornos.

HOMEOSTASIS ÁCIDO–BASE

La regulación del equilibrio del ion hidrógeno es similar, en cierta forma, a la re-gulación de los demás iones del organismo, por lo que debe haber un equilibrioentre el aporte o la producción de iones hidrógeno del organismo, siendo funda-mental el papel del riñón. La regulación de los iones hidrógeno es esencial, yaque la concentración de iones hidrógeno influye sobre las actividades de casi to-dos los sistemas enzimáticos del organismo, por lo que las variaciones de las con-centraciones de estos iones alteran las funciones celulares y, por ende, el funcio-namiento del organismo.

Las moléculas que contienen átomos de hidrógeno que pueden liberar ioneshidrógeno en una solución reciben el nombre de ácidos. Un ejemplo es el ácido

251


clorhídrico (HCL), que se ioniza con el agua para formar iones hidrógeno (H+)y iones cloruro (Cl–). Una base es un ion o una molécula que puede aceptar union hidrógeno; un ejemplo es el ion bicarbonato HCO3

–, ya que se puede combi-nar con un ion hidrógeno para formar H2CO3

–. El término base suele usarse comosinónimo de álcali. Un álcali es una molécula formada por la combinación de unoo más metales alcalinos (sodio, potasio, litio, etc.) con un ion fuertemente básico,como el hidroxilo (OH–).

Un ácido fuerte es aquel que se disocia rápidamente y libera grandes cantida-des de H+ a la solución. Los ácidos débiles tienen mucho menor tendencia a diso-ciar sus iones y liberan mucho menos H+. Una base fuerte es la que reacciona deforma rápida y potente con H+, por lo que se elimina con rapidez de una solución.Una base débil es la que se une a un H+ de una forma mucho más débil de lo quelo hace con el OH–.

La concentración de iones hidrógeno en la sangre se mantiene normalmentedentro de límites estrechos, con un valor normal de 0.00004 mEq/L (40 mEq/L).Las variaciones normales son de unos 3 a 5 mEq/L, pero en condiciones extremasla concentración de iones hidrógeno puede variar desde tan sólo 10 mEq/L hastacifras tan altas como 160 mEq/L. Sin embargo, como es complicado trabajar conestas cantidades tan pequeñas, se prefiere expresar la concentración en escala lo-garítmica utilizando unidades de pH.

Para la evaluación del equilibrio es importante recordar que el equilibrio sebasa en la reacción de Henderson–Hasselbach:

pH � pK � log(HCO�

3 )(H2CO�

3 )

Donde pH es el cologaritmo negativo de la concentración de hidrogeniones y pKes el cologaritmo negativo de la constante de disociación del ácido carbónico.

La relación entre bicarbonato y ácido carbónico refleja el comportamiento delsistema tampón del organismo. Dado que la concentración de H2CO3 es difícilde medir y es igual a la PaCO2 multiplicada por 0.03, que es el coeficiente de solu-bilidad de CO2, la fórmula se puede reescribir:

pH � pK � log(HCO�

3 )(PaCO2 x 0 . 003)

Además de su importancia fisiológica, el tampón H2CO3 – NaHCO3 tiene la ven-taja de que se puede evaluar fácilmente midiendo el pH y la PaCO2, para lo cualexisten electrodos eficientes. Introduciendo estos datos en la ecuación de Hen-derson–Hasselbach es posible calcular la concentración de HCO3

–.De esta ecuación se desprende que la regulación del pH se encuentra íntima-

mente ligada a la respiración a través de la PaCO2 y al equilibrio hidroeléctrico,


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regulado por el riñón, a través del anion HCO3. En condiciones normales los va-lores numéricos de la ecuación son los siguientes:

pH � 6 . 1 � log24 mEq

1 . 2 mEq

= 6.1 + log 20= 6.1 + 1.3= 7.4 (pH normal)

Usualmente se miden el pH y la PaCO2 y se calcula el HCO3, con lo que se obtieneuna imagen completa del estado de este sistema tampón y, como todos los tampo-nes funcionan paralelamente, se puede evaluar el estado ácido–básico total delorganismo. Dado que el pH tiene logaritmo negativo de la constante disociacióndel ácido carbónico, tiene siempre el mismo valor de 6.1, deduciendo que el pHserá de 7.4 siempre que la relación bicarbonato–ácido carbónico sea de 20, de ma-nera que su logaritmo sea 1.3. Cuando fisiológica o patológicamente se altera laproporción por modificación de uno de sus componentes, la compensación con-siste en la modificación del otro componente, con lo que la relación se mantienelo más cercana a 20.

AMORTIGUADORES

Los sistemas amortiguadores son críticos para la fisiología y la patofisiología dela homeostasis ácido–base, por lo que se consideran sistemas que atenúan el cam-bio de pH en una solución o tejido de forma reversible con la combinación o libe-ración de iones hidrógeno. Por lo tanto, el cambio de pH de una solución durantela adición de ácido o equivalentes de base es menor ante la presencia de un siste-ma buffer (amortiguador o tampón) de lo que habría sido si no hay sistemas bufferpresentes.

La forma general de amortiguamiento consiste en:

Amortiguador + H+ � amortiguador H

En este ejemplo un ion hidrógeno libre se combina con el amortiguador para for-mar un ácido débil que puede permanecer como una molécula no disociada o vol-ver a disociarse en amortiguador y ion hidrógeno.

SISTEMA AMORTIGUADOR BICARBONATO

Consiste en una solución acuosa con dos componentes:


1. Un ácido débil H2CO3.2. Una sal de bicarbonato, por ejemplo NaHCO3.

El H2CO3 se forma en el organismo mediante la reacción de CO2 con el H2O.

Anhidrasa carbónicaCO2 + H2O H2CO3

Esta reacción es lenta, y las cantidades de H2CO3 que se forman son pequeñísi-mas, a menos que exista la presencia de la enzima anhidrasa carbónica. Esta en-zima es especialmente abundante en las paredes de los alveolos pulmonares, don-de se libera CO2; también se encuentra en las células epiteliales de los túbulosrenales, donde el CO2 reacciona con el agua para formar H2CO3, el cual a su vezse ioniza débilmente para formar pequeñas cantidades de H+ y HCO3

–.

H2CO3 H+ + HCO3–

El segundo componente del sistema, el bicarbonato, se encuentra principalmenteen forma de bicarbonato sódico NaHCO3 y predomina en el líquido extracelular;se ioniza casi por completo, formando iones bicarbonato y iones sodio de la si-guiente manera:

NaHCO3 Na+ + HCO3–

Gracias a la débil disociación del H2CO3 la concentración de iones hidrógeno esextraordinariamente pequeña. Cuando se añade un ácido fuerte, como el HCl–,a la solución amortiguadora de bicarbonato el HCO3 amortigua los iones hidróge-no liberados a partir del ácido, con lo que se forma más H2CO3, con el consiguien-te aumento de la producción de CO2 y de agua. Mediante estas reacciones los io-nes hidrógeno procedentes del ácido fuerte, como el ácido clorhídrico (HCl–), seunen al bicarbonato para formar un ácido débil, como el H2CO3, que a su vez setransforma en CO2 y agua. El exceso de CO2 estimula intensamente la respira-ción, que elimina el CO2 del líquido extracelular. A la inversa, cuando a la solu-ción amortiguadora de bicarbonato se le añade una base fuerte, como el hidróxidode sodio (NaOH–), las reacciones que se producen son opuestas:

NaOH– + H2CO3 NaHCO3+H2O

Por tanto, el efecto neto es una tendencia a la disminución de los niveles sanguí-neos de CO2, con la consiguiente inhibición de la respiración y reducción de laeliminación del CO2. La elevación del bicarbonato en la sangre se compensa au-mentando su excreción a nivel renal.

Se sabe que el amortiguador bicarbonato es el más potente, debido a que el pHdel líquido extracelular es de alrededor de 7.4, mientras que la pK del sistema


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amortiguador bicarbonato es de 6.1, lo que significa que la cantidad de bicarbo-nato del sistema es 20 veces mayor que la cantidad de CO2 disuelto.

SISTEMA AMORTIGUADOR FOSFATO

Aunque el sistema amortiguador fosfato no es muy importante en el líquido ex-tracelular, interviene en el amortiguamiento del líquido de los túbulos renales yde los líquidos intracelulares. Los elementos principales de este sistema son elH2PO4

– y el HPO4–. Cuando se añade un ácido fuerte a la base HPO4

–, éste aceptael hidrógeno convirtiéndolo en H2PO4

–.

HCl– + Na2HPO4 NaH2PO4 + NaCl–

El resultado de esta reacción consiste en que el ácido fuerte HCl– es sustituido poruna cantidad adicional de un ácido débil, el NaH2PO4

–, con lo que se minimizala disminución del pH. Cuando se añade al sistema una base fuerte, como elNaOH–, el H2PO4

– amortigua los grupos OH–, formándose cantidades adiciona-les de HPO4 y agua.

Este sistema amortiguador tiene un pH de 6.8, no lejos del pH normal; esto per-mite que el sistema opere cerca de su capacidad de amortiguamiento máximo.Este sistema equivale a 8% del total del sistema de amortiguamiento; sin embar-go, su papel fundamental ocurre a nivel renal, debido a que el fosfato suele con-centrarse mucho en los túbulos, incrementándose la capacidad de amortigua-miento del sistema fosfato, debido a que el pH del líquido tubular suele serconsiderablemente menor que el del líquido extracelular, lo que aproxima másaún los márgenes de operación del amortiguador a la pK del sistema.

PROTEÍNAS COMO SISTEMA DE AMORTIGUAMIENTO

Son de los amortiguadores más abundantes del organismo, ya que evitan los cam-bios del pH de los líquidos extracelulares, aunque pueden pasar varias horas hastaque logran su eficacia máxima. La hemoglobina actúa como un amortiguador im-portante en los eritrocitos.

H+ + Hb H+Hb

Regulación respiratoria

La segunda línea de defensa frente a los trastornos del equilibrio ácido–base esel control que ejercen los pulmones sobre el CO2 del líquido extracelular. El CO2


es un gas soluble en los líquidos corporales, muy difusible —unas 20 veces másque el O2— que tiende a moverse muy rápidamente de donde hay más a dondehay menos: tendencia “de escape” del CO2. Como el CO2 es el estimulante delcentro respiratorio la ventilación se adecúa a las necesidades de ahorro o elimina-ción del mismo.

En casi todas las circunstancias la producción y la eliminación de CO2 estánequilibradas, mientras que la PaCO2 en situación estable se mantiene en 40mmHg. El déficit de eliminación de CO2 produce hipercapnia, mientras que sueliminación excesiva ocasiona hipocapnia. No obstante, la producción y elimina-ción se equilibran otra vez en un nuevo valor de equilibrio dinámico de PaCO2.Por lo tanto, la PaCO2 está regulada principalmente por factores respiratorios onerviosos y no por la velocidad de producción de CO2.

La hipercapnia suele ser consecuencia de la hipoventilación y no de una mayorproducción de CO2. Los aumentos o las disminuciones de la PaCO2 representanalteraciones del control respiratorio–nervioso y constituyen cambios compensa-dores por reacción a una alteración primaria de la concentración de bicarbonatoplasmático.

Regulación renal

Los riñones regulan la HCO3 plasmática mediante tres acciones principales:

1. Resorción del HCO3 filtrado.2. Formación de ácido titulable.3. Eliminación de NH4 por la orina.

Los riñones filtran alrededor de 4 000 mmol de HCO3 al día. Para resorber lacarga filtrada de HCO3 los túbulos renales deben secretar 4 000 mmol de hidroge-niones. En el túbulo proximal se resorbe de 80 a 90% de HCO3. La nefrona distalresorbe el resto y secreta protones, como los producidos por el metabolismo, paramantener el pH sistémico. Aunque esta cantidad de protones, 40 a 60 mmol/día,es pequeña, debe ser secretada para evitar que se produzca un balance positivocrónico de H+ y acidosis metabólica.

Esta cantidad de protones secretados está representada en la orina como ácidotitulable y NH4.

La acidemia tiende a aumentar la excreción urinaria de hidrogeniones y laretención de bicarbonato, mientras que la alcalemia tiene los efectos contrarios.Estas funciones compensatorias son lentas, ya que demoran entre 12 y 72 h enalcanzar su máxima eficiencia. Por lo tanto, el riñón participa en el mantenimien-to del equilibrio ácido–base a largo plazo.


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Pasos para el diagnóstico de desequilibrios ácido–base

Para el diagnóstico de desequilibrios ácido–base lo principal es sospechar quedicho trastorno exista; para lograr este propósito se deben llevar a cabo diversospasos. Entre ellos se incluyen:

� Medir los niveles de gases mediante gasometría arterial, así como los nive-les de electrólitos.

� Corroborar los niveles en muestra tanto arterial como venosa.� Definir los límites de compensación y los trastornos simples y mixtos. Para

esto se requiere la medición del anion gap.� Calcular el anion gap mediante la fórmula AG = Na+ – (Cl– +HCO3

–); unvalor normal es de 10 � 2 mEq/L. El anion gap representa los aniones nomedidos normalmente presentes en el plasma, que en condiciones normalesconstituyen un nivel desconocido, a excepción de los niveles de potasio.Los aniones no medidos normalmente presentes en el suero incluyen proteí-nas, como albúmina, alfaglobulinas y betaglobulinas y fosfato; un aumentoen el anion gap puede ser debido a una disminución en la cantidad de catio-nes no medidos o a un aumento en los aniones no medidos. La hipocalcemiay la hipomagnesemia severas combinadas representan una disminución dela contribución de cationes no medidos. El anion gap puede aumentar demanera secundaria a un incremento de la albúmina o viceversa. En generalcada disminución en el nivel de albúmina en suero, 1 g/dL con respecto delvalor normal de 4.5 g/dL, disminuye el anion gap por 2.5 mEq/L.

� Comparar los valores delta, lo cual se hace para equiparar los trastornos adi-cionales. El delta gap determina si hay una interrelación de 1:1 entre losaniones en sangre; esta fórmula se utiliza si no se ha diagnosticado algunaalteración del equilibrio ácido–base, postulando que un incremento delanion gap por un factor de uno deberá disminuir el nivel de HCO3

– por elmismo factor, para mantener la electroneutralidad; si el bicarbonato esmayor de lo predicho por la interrelación 1:1 o el delta gap habrá alcalosismetabólica simultánea; si el bicarbonato es menor de lo predicho se presen-tará acidosis metabólica de anion gap normal (cuadro 18–1).

MEZCLA DE TRASTORNOS ÁCIDO–BASE

Este concepto se refiere como la mezcla de trastornos que coexisten, no mera-mente compensatorios; se presenta principalmente en pacientes hospitalizadosen unidades de cuidados intensivos, pudiendo llevar a un nivel extremo de pH.


Cuadro 18–1. Anion gap

Incrementan el anion gap Disminuyen el anion gap

Aumento de calcio y magnesio Incremento de aniones (no Cl o HCO3)

Disminución de aniones (no Cl– o HCO3–) Aumento de albúmina

Aumento de litio Alcalosis. Aumento de fosfato o sulfatoAumento de inmunoglobulina G Aumento de lactato o cetonas

Hipoalbuminemia UremiaAcidosis ToxinasHiperviscosidad Estado hiperosmolar

Disminución de calcio o magnesio

Un ejemplo de ello son los pacientes con acidosis metabólica por cetoacidosis,quienes pueden desarrollar un problema respiratorio independiente, llevando aacidosis respiratoria o alcalosis. Cuando la acidosis metabólica y la alcalosis me-tabólica coexisten en un mismo paciente el pH puede ser normal o casi normal.Cuando el pH es normal un elevado anion gap denota la presencia de acidosismetabólica. Existen diversos ejemplos en los que coinciden hasta tres trastornosácido–base.

Las alteraciones clínicas más frecuentes son los trastornos ácido–base sim-ples, como son la acidosis y la alcalosis metabólicas, y la acidosis y alcalosis res-piratorias. Debido a que la compensación no es completa en los trastornos sim-ples, el pH es anormal. En el cuadro 18–2 se muestran los diversos trastornossimples, con sus respectivas compensaciones.

ACIDOSIS RESPIRATORIA

Se produce como resultado de una enfermedad pulmonar grave, fatiga muscularrespiratoria o depresión respiratoria. Se debe a un aumento de la PaCO2 debidoa una ventilación reducida, lo que conduce a un estado de acidemia. En un estadoagudo hay elevación de bicarbonato compensatoria inmediata, ya que el bicarbo-nato aumenta 1 mEq/L por cada 10 mmHg de aumento de la PaCO2. En un estadocrónico (mayor de 24 h) existe adaptación renal, incrementando aún más los nive-les de HCO3 a 4 mEq/L por cada 10 mmHg de aumento de PCO2.

La hipercapnia se produce habitualmente como resultado de una patologíapulmonar asociada con dificultad para la excreción de CO2. Cuando la bombarespiratoria es incapaz de balancear la carga que se opone se genera acidosis res-piratoria. La disminución de la función de bomba respiratoria y el aumento en lacarga, o una combinación de ambos, puede resultar en la retención de CO2. La


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Cuadro 18–2. Desequilibrio ácido–base y compensación

Desequili-brio ácido–

base

Defectoprimario

Efecto enel pH

Respuestacompensato-

ria

Rango de com-pensación

Límites decompensa-

ción

Acidosis res-piratoria

Hipoventila-ción alveolar(PCO2)

reabsorciónrenal deHCO3

Agudo: 1 mEqHCO3 por cada de 10 mmHgde PCO2

HCO3 = 38mEq

Crónica: 4mEq HCO3 porcada de 10mmHg de PCO2

HCO3 = 45mEq

Alcalosis res-piratoria

Hiperventila-ción alveolar( PCO2)

reabsorciónrenal deHCO3

Agudo: 2 mEqHCO3 por cada de 10 mmHgde PCO2

HCO3 = 18mEq

Crónica: 5 mEqHCO3 por cada de 10 mmHg dePCO2

HCO3 = 15mEq

Acidosis me-tabólica

Reduccióndel HCO3 oaumento deiones libresde hidrógeno

Hiperventila-ción alveolarPCO2

PCO2 = 1.5(HCO3) + 8 � 2PCO2 = últimosdígitos de pH x100PCO2 = 15 +[HCO3–]

PCO2 = 15mmHg

Alcalosis me-tabólica

Aumento deHCO3 o dis-minución deiones libresde hidrógeno

Hipoventila-ción alveolarPCO2

PCO2 0.6mmHg por 1mEq HCO3

PCO2 = 55mmHg

Modificado de Brenner & Rector: The kidney.

falla de la bomba respiratoria se puede producir como consecuencia de una de-presión del estímulo central, una transmisión neuromuscular anormal o una dis-función de los músculos respiratorios. Un aumento de la carga puede ser causadapor aumento de la demanda ventilatoria, incremento de la resistencia al flujo dela vía aérea o rigidez del pulmón o de la pared torácica (cuadro 18–3).

La hipercapnia aguda siempre se asocia con un aumento de la presión arterial.En los seres humanos el aumento del volumen minuto cardiaco contribuye en for-ma variable a la hipertensión. En algunos estudios la frecuencia de pulso y el vo-lumen minuto cardiaco aumentan a medida que la resistencia periférica totaldisminuye. La hipercapnia aguda tiene dos efectos opuestos sobre los vasos peri-féricos: produce vasodilatación directa por influencia sobre la fibra muscular lisay vasoconstricción a través de la estimulación de la descarga simpaticoadrenal.


Cuadro 18–3. Causas de acidosis respiratoria

Aguda Crónica

Obstrucción de la vía aérea� Aspiración� Laringoespasmo� Broncoespasmo� Síndrome de apnea obstructiva

Obstrucción de la vía aérea� EPOC

Depresión del sistema nervioso� Sobredosis de sedantes� Hipoventilación alveolar primaria

Paro cardiacoEdema pulmonar agudoEmbolia pulmonar

� Tumores cerebrales� Poliomielitis

Deterioro muscularDepresión del sistema nervioso central

� Anestesia general� Sobredosis

Deterioro neuromuscular� Síndrome de Guillain–Barré� Miastenia gravis

� Distrofia muscular� Esclerosis múltiple� Esclerosis lateral amiotrófica� Mixedema� Miopatías� Obesidad

� Botulismo� Hipocalemia� Drogas–toxinas

Restricción ventilatoria� Trauma de tórax� Neumotórax� SIRA

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SIRA: síndrome de insuficiencia respiratoriaaguda.

El efecto neto de estas influencias opuestas varía entre vasodilatación moderadaa vasoconstricción moderada. Una excepción importante es la vasculatura cere-bral, en la que la resistencia vascular disminuye y el flujo sanguíneo aumenta enforma directa con el aumento de la PaCO2 hasta un nivel de 100 mmHg. Esta va-sodilatación cerebral marcada puede ser uno de los factores que explican la cefa-lea que acompaña a la retención de CO2.

La hipercapnia aguda se acompaña de una marcada incomodidad y sensaciónde disnea. Cuando la PaCO2 supera los 60 mmHg en forma rápida se desarrollanmúltiples síntomas neurológicos, que en conjunto constituyen la encefalopatíahipercápnica, incluyendo náuseas y vómitos, cefaleas, debilidad, confusión, pér-dida de la conciencia y convulsiones. Se puede observar un fino temblor caracte-rístico, o asterixis. Estos síntomas parecen ser independientes de la hipoxia, co-rrelacionándose con la magnitud del aumento súbito de la PaCO2. El aumento delflujo sanguíneo cerebral puede producir aumento de la presión intracraneana yde la presión intraocular.

La hipercapnia crónica en humanos se asocia en general con la enfermedadpulmonar obstructiva crónica, lo que dificulta la separación de su sintomatologíade la del padecimiento pulmonar.


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El principal objetivo del tratamiento es superar la hipoventilación alveolarexistente para conseguir la disminución de la PaCO2 y revertir el factor desenca-denante o la causa etiológica. En los estados patológicos agudos se utilizará sinretraso la ventilación artificial (invasiva o no) si se observa un aumento progresi-vo de la PaCO2 o manifestaciones del sistema nervioso por hipercapnia. En lospacientes con insuficiencias respiratorias crónicas agudizadas (como la enferme-dad pulmonar obstructiva crónica) la conducta es más conservadora, pues sonmás tolerantes. La administración de HCO3

– está indicada solamente cuando elpH sea menor de 7.00 y no se disponga de ventilación mecánica. En la acidosisrespiratoria crónica la compensación renal es tan eficiente que rara vez es necesa-rio tratar el pH; la terapia debe estar dirigida a mejorar la ventilación alveolar,disminuir la PaCO2 y elevar la PaO2.

Hay que recordar que si la PaCO2 es corregida muy bruscamente el pacientepuede desarrollar alcalosis extracelular y del sistema nervioso central.

ALCALOSIS RESPIRATORIA

La alcalosis respiratoria es un trastorno clínico provocado por disminución de laconcentración de iones H+ y caracterizado por pH arterial elevado, PCO2 baja yreducción variable en el HCO3 plasmático como consecuencia de múltiples fac-tores etiológicos.

Los amortiguadores responden consumiendo bicarbonato, por lo que el HCO3

disminuirá 2 mEq/L por cada 10 mmHg que disminuyan los niveles de PaCO2

en un estado agudo; después de dos a seis horas la hipocapnia sostenida se vecompensada por una disminución de amonio renal y excreción de ácido titulablecon posterior excreción y reducción de HCO3, por lo que en estado crónico la dis-minución de HCO3 será de 4 mEq/L por cada 10 mmHg que disminuyan los nive-les de PaCO2. Las causas de alcalosis respiratoria se enumeran en el cuadro 18–4.

Los efectos de la alcalosis respiratoria varían de acuerdo con su duración y lagravedad, aunque en general son principalmente los de la enfermedad subyacen-te. Una rápida disminución de los niveles de la PaCO2 suele causar mareos, con-fusión mental y convulsiones, incluso en ausencia de hipoxemia. Los efectos anivel cardiovascular de la hipocapnia aguda son mínimos, aunque se pueden pre-sentar alteraciones del ritmo cardiaco.

El tratamiento está encaminado a resolver la causa que produjo el desequili-brio. Se debe procurar que el paciente retenga CO2, haciendo que respire en unabolsa de papel o nailon (se le coloca al paciente un cartucho de nailon que cubrasu cabeza lo más herméticamente posible y se le suministra oxígeno, previa aber-tura de pequeños agujeros que impidan la sobredistensión excesiva del cartucho,


Cuadro 18–4. Causas de alcalosis respiratoria

Estimulación del sistema nervioso� Dolor� Ansiedad� Psicosis

� Meningitis� Trauma� Evento vascular cerebral

Hipoxemia� Neumonía� Grandes alturas

� Anemia� Aspiración

Drogas–hormonas� Embarazo (progesterona)

� SalicilatosEstimulación de receptores torácicos

� Hemotórax

� Falla cardiaca� Embolismo pulmonar

Misceláneos� Septicemia� Falla cardiaca� Hiperventilación

lo cual provoca un aumento del espacio muerto, disminuye la ventilación alveo-lar y aumenta la PaCO2).

La administración de CO2 no está indicada, pues perpetúa la hiperventilación.Se pueden emplear ansiolíticos y brindar apoyo emocional; cuando la alcalosisrespiratoria sea marcada se puede valorar la utilización de pequeñas cantidadesde morfina. Se debe administrar O2 si la hiperventilación es por hipoxia. Cuandoexista compromiso de la irrigación cerebral se aconseja recurrir a la relajación yla sedación para aplicar soporte ventilatorio, controlado a bajas frecuencias.Cuando existan manifestaciones clínicas graves o el cuadro se acompañe de hipo-xemia severa se deberá ventilar el paciente con modalidad controlada, volumencorriente (tidal) de 3 a 6 mL/kg de peso y frecuencia respiratoria de 10 a 12/min;se utilizará la FiO2 (fracción inspiratoria de oxígeno) necesaria para corregir lahipoxemia y se controlarán los resultados por medio de gasometrías.

ACIDOSIS METABÓLICA

La acidosis metabólica es el trastorno ácido–básico más frecuente que se puedeproducir por efecto del aumento de la producción endógena de ácido, por la pér-


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dida de bicarbonato o por la acumulación de ácidos endógenos. Se puede presen-tar por uno de los siguientes mecanismos: aumento en la producción de ácidosvolátiles, disminución de la excreción renal de hidrogeniones e incremento de laspérdidas de bicarbonato. La acidosis metabólica ejerce efectos notables en losaparatos respiratorio, cardiaco y nervioso. El descenso del pH sanguíneo conlle-va un aumento característico de la ventilación, en especial del volumen de venti-lación pulmonar (respiración de Kussmaul). La contractilidad cardiaca intrínsecapuede estar deprimida, pero la función inotrópica puede resultar normal debidoa la liberación de catecolaminas. Es posible la presencia de vasodilatación arterialperiférica y de venoconstricción central; la disminución de la distensibilidad vas-cular central y pulmonar predispone a edema pulmonar incluso con cargas míni-mas de volumen. La función del sistema nervioso central está deprimida y seacompaña de cefalea, letargo, estupor y en algunos casos de coma. También pue-de haber intolerancia a la glucosa.

Existen dos categorías principales de acidosis metabólica clínica: con aniongap elevado y con anion gap normal, o hiperclóremica.

Acidosis metabólica de anion gap elevado

Son las más frecuentes y se producen por un aumento en la producción de ácidosendógenos o por descenso de su eliminación. Esto puede ocurrir si el anion nosufre filtración glomerular, si el anion es filtrado pero no reabsorbido y si existencausas de alteración en las vías metabólicas. Las causas comunes incluyen:

� Acidosis láctica: consiste en niveles de lactato mayor de 4 mEq/L. Se dis-tinguen la tipo A, que es ocasionada por hipoxia tisular, y la tipo B, que escausada por hipoglucemia, enfermedades por depósito de glucógeno, con-vulsiones, diabetes mellitus, etanol, insuficiencia hepática o salicilatos.

� Cetoacidosis: existe un déficit de insulina que provoca aumento de la lipó-lisis, generándose cuerpos cetónicos (acetato, hidroxibutirato). Suele pre-sentarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 asociada a interrupciónde la insulinoterapia o enfermedad intercurrente.

� Por consumo de medicamentos o toxinas. Como ejemplo se mencionanlos salicilatos, el etilenglicol y el metanol.

� Acidosis urémica: se produce una disminución en la excreción de ácido,debido a disminución del filtrado glomerular.

Acidosis metabólica hiperclorémica o de anion gap normal

Los principales trastornos clínicos que dan lugar a este tipo de acidosis son loscasos de diarrea, efectos adversos de medicamentos (p. ej., acetazolamida, topi-


ramato y anfotericina B) o acidosis tubular renal. En este tipo de acidosis el de-fecto que existe es una reducción de niveles de bicarbonato con niveles elevadosde cloro.

Los mecanismos mediante los cuales se produce este tipo de acidosis son:

1. La pérdida de bicarbonato desde el tubo digestivo (diarrea) o desde el riñón(acidosis tubular renal proximal).

2. La excreción renal de ácido inapropiadamente baja (acidosis tubular distalo insuficiencia renal).

Las causas gastrointestinales suelen acompañarse de hipocalemia y constituyensituaciones transitorias que habitualmente no requerirán el uso de bicarbonato enel tratamiento, bastando con la reposición hidroelectrolítica y el tratamiento deltrastorno de base para la corrección de la acidosis metabólica. En caso de quefuera por pérdidas renales de bicarbonato, como son los casos de acidosis tubularrenal, se requiere, aunada a la reposición hídrica, la reposición de pérdidas debicarbonato. Hay cuatro tipos de acidosis tubular.

� Distal o tipo I: existe un déficit en la secreción distal de hidrogeniones.� Proximal o tipo II: se presenta déficit en la reabsorción de bicarbonato.� Mixta o tipo III: es una combinación de las anteriores.� Tipo IV o hipercalémica: es la más frecuente; se produce un déficit de la

excreción de potasio por hipoaldosteronismo hiporreninémico, asociado anefropatía intersticial y diabetes.

Para llevar a cabo el tratamiento se debe tratar la causa que desencadenó la acido-sis.

ALCALOSIS METABÓLICA

Es un trastorno del equilibrio ácido–base en el que se encuentra un pH arterial> 7.45 y un HCO3 plasmático > 25 mmol/L como alteración primaria, así comoaumento de la PCO2 por hipoventilación secundaria compensatoria. La concen-tración de cloro disminuye para compensar la elevación de bicarbonato. El aniongap aumenta en proporción a la gravedad de la alcalosis (HCO3

– > 40 mEq/L),en 50% debido al lactato y en el resto debido a la concentración de proteínas séri-cas, que además se vuelven más aniónicas a causa de la alcalemia. Casi siemprese observa también hipocalemia, la cual no se debe a pérdidas digestivas de pota-sio, sino al aumento de su eliminación urinaria.


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La alcalosis metabólica severa es rara, excepto en los pacientes tratados congrandes dosis de diuréticos; las pérdidas de ácido por vía gastrointestinal son me-nos frecuentes. La alcalosis poshipercápnica puede ocurrir cuando hay una dis-minución rápida de PCO2 crónicamente elevada, la cual ocurre la mayoría de lasveces por ventilación mecánica en pacientes con enfermedad pulmonar obstruc-tiva crónica. En estos pacientes la acidosis respiratoria crónica conduce a unacompensación, incrementando el bicarbonato sérico; cuando se usa ventilaciónmecánica disminuye la PaCO2 y sobreviene la alcalosis metabólica.

Se clasifica de acuerdo con su respuesta al tratamiento:

1. Cloruros sensibles: se incluyen los pacientes que responden al cloruro yque tienen concentraciones urinarias de cloruro < 10 mEq/L. Se observa enlos pacientes con pérdidas excesivas de ácidos (vómitos, aspiraciones gás-tricas mantenidas), exceso de diuréticos, administración excesiva de bicar-bonatos y uso de antiácidos por vía enteral.

2. Cloruros resistentes: se incluyen los pacientes resistentes al cloruro concifras de cloruro urinario > 20 mEq/L. Se aprecia en pacientes con hiperal-dosteronismo que provoca recambio de H+ y Na+ en los túbulos por bicarbo-nato y en trastornos renales que aumentan la renina, conduciendo a un hi-peraldosteronismo secundario.

La mayoría de los pacientes con alcalosis metabólica no tienen manifestacionesclínicas. Los síntomas que se pueden encontrar no son específicos; habitualmenteson secundarios a la depleción de volumen o a la hipocalemia. Cuando el Ca++

está normal la alcalosis metabólica puede desencadenar tetania. En el sistemanervioso central existe disminución del umbral epileptógeno, confusión y delirio(normalmente con pH > 7.55). En el sistema neuromuscular se aprecia debilidad,espasmos o tetania. En el aparato cardiovascular se facilita la producción de arrit-mias, disminuye la eficacia de los antiarrítmicos y se favorece la toxicidad pordigoxina. En los pulmones se inhiben los quimiorreceptores del centro respirato-rio, facilitando la hipoventilación alveolar y desplazando hacia la izquierda lacurva de disociación de la oxihemoglobina. En el sistema metabólico se observadisminución del Ca++ con aumento de su unión a proteínas plasmáticas, pudiendodesencadenar tetania. Aumenta la producción de lactato y de anion gap.

La alcalosis metabólica no precisa tratamiento específico la mayoría de las ve-ces. Se debe corregir la causa subyacente y la depleción de volumen de K+. Siexiste una fuente exógena de álcali (bicarbonato, citrato, lactato, acetato), lo pri-mero es suspender la fuente que puede estar exacerbando dicha alcalosis.

El diagnóstico de los trastornos ácido–base de acuerdo con la evaluación delpH, el HCO3

– y la PaCO2 y el exceso de base son indispensables para tratar losdiferentes trastornos; en situaciones clínicas no complicadas son suficientes parala corrección de estos trastornos, por lo que su entendimiento es importante para


realizar un diagnóstico oportuno, así como establecer y corregir la causa. Los re-cientes avances en la fisiopatología de los trastornos ácido–base, así como su epi-demiología, son resultado de las investigaciones en los pacientes en unidades decuidados intensivos, por lo que este texto brinda un panorama del equilibrio áci-do–base y sus principales trastornos.

REFERENCIAS

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19Nefropatía intersticial

Sajit Ramírez Carreto

INTERSTICIO

El intersticio renal está compuesto por células intersticiales, túbulos, vasos san-guíneos, matriz extracelular y glicosaminoglicanos sulfatados y no sulfatados. Elvolumen del intersticio cortical es de 11.7%. En la médula externa el volumenintersticial se incrementa de 10 a 20% y en la médula interna de 30 a 40%.

El intersticio cortical se divide en dos espacios: el que se encuentra entre doso más túbulos adyacentes y el que se encuentra entre una membrana basal tubulary un capilar peritubular, cuya pared tiene múltiples fenestraciones para la reab-sorción. Tiene dos tipos de células corticales:

1. Células intersticiales corticales tipo 1 (fibroblastos): se localizan entre lostúbulos y los capilares peritubulares, y se encargan de producir eritropoye-tina.

2. Células intersticiales corticales tipo 2 (linfocitos).

Además, también se encuentran colágeno tipos I y III y fibronectina.El intersticio medular contiene tres tipos de células: tipo 1 (sintetizan prosta-

glandina E2), tipo 2 (tienen función fagocítica) y tipo 3 (se desconoce su fun-ción).

Las enfermedades tubulointersticiales se dividen en agudas y crónicas; la ma-nera de diferencias es mediante las características histopatológicas en la biopsiarenal.

267


La inflamación intersticial puede comenzar al interior del intersticio o surgiren forma secundaria al daño glomerular o vascular.

La relación entre las alteraciones estructurales y el deterioro de la función re-nal está dada por cuatro mecanismos:

1. La inflamación intersticial produce obstrucción tubular del flujo urinario yaumento de la presión intratubular.

2. Existe un aumento de la resistencia vascular de los capilares peritubularessecundaria a daño tubular progresivo y fibrosis. Este proceso inflamatoriopuede dejar avascular el intersticio y, por tanto, isquémico. El deterioro du-rante la salida de sangre posglomerular aumenta la presión intraglomerular,lo que ocasiona esclerosis glomerular.

3. La retroalimentación tubuloglomerular se pierde en la transición de la nefri-tis intersticial aguda a crónica, con escasa respuesta de la arteriola aferente.

4. La lesión del epitelio del túbulo proximal y la porción gruesa del asa deHenle produce disminución de la extracción de agua del filtrado y reduc-ción del transporte de sodio en la porción gruesa ascendente del asa de Hen-le, llevando a hipostenuria y poliuria.

El incremento de agua y solutos dentro del líquido tubular disminuye la filtraciónglomerular por una regulación adaptadora del proceso de filtración en la insufi-ciencia tubular. Esta adaptación comprende disminución de la presión capilarglomerular y el coeficiente de filtración. También existe una disminución de laproducción de renina del aparato yuxtaglomerular. En consecuencia, la influen-cia vasoactiva de la angiotensina II en los vasos eferentes disminuye, cayendo lapresión de filtración por disminución del tono vascular.

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA

Se define como una enfermedad aguda reversible, caracterizada por infiltrado in-flamatorio dentro del intersticio renal, que constituye una causa rara de lesión re-nal aguda.

Se encuentran tres categorías de antígenos en el intersticio renal: componentesde la membrana basal tubular (glucoproteínas 3M–1 y TIN–Ag/TIN1), proteínassecretadas por el túbulo (Tamm–Horsfall) y proteínas de origen no renal (com-plejos inmunitarios). La mayoría de los casos de nefritis intersticial aguda (NIA)son producidos por fármacos o agentes infecciosos.

Los antígenos son capaces de inducir NIA mediante dos mecanismos: unién-dose a proteínas del riñón, en donde actúan como haptenos y resultan en una res-


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Cuadro 19–1. Fármacos causantes de nefritis intersticial aguda

Antibióticos AINE Anticonvul-sivantes

Diuréticos Anti-ulcerosos

Otros

Penicilina GAmpicilinaMeticilinaCefalosporinasVancomicinaAminoglucósidosQuinolonasSulfasAntiviralesAntituberculosos

FenoprofenoIbuprofenoNaproxenoIndometa-cinaPiroxicamÁcido acetil-salicílicoCelecoxib

Carbamaze-pinaFenitoína

FurosemidaHidrocloro-tiazida

OmeprazolCimetidina

AlopurinolCaptoprilClorpropa-midaFenofibrato

AINE: antiinflamatorio no esteroideo.

puesta inmunitaria cruzada, o precipitándose dentro del intersticio como comple-jos inmunitarios. En los seres humanos se presentan principalmente depósitos decomplejos inmunitarios y respuesta celular mediadas por células T, activación dela cascada del complemento y liberación de citocinas. La reacción inflamatoriaintersticial se puede resolver sin secuelas; en algunos casos produce proliferaciónde fibroblastos y síntesis de matriz extracelular, llevando a fibrosis y enfermedadrenal crónica.1

Epidemiología

La NIA es una causa no común de lesión renal aguda (2 a 3%). Es ocasionadaprincipalmente por medicamentos, como antimicrobianos, inhibidores de labomba de protones y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), en 75 a 90% detodas las causas (cuadro 19–1).


Las manifestaciones renales se presentan entre un par de días y semanas despuésde iniciar la administración de un fármaco; en algunos casos se reportan meses.La presentación es aguda, con pérdida de la función renal, proteinuria leve < 1g/24 h y anormalidades en el examen de orina. Clínicamente se presenta dolor enel flanco, con presión arterial normal y ausencia de edema. La disfunción renalpuede ser leve o severa; en un tercio de los pacientes se requiere diálisis. En lamitad de los pacientes se presentan hematuria y piuria; los cilindros leucocitariosson comunes. El dolor en el flanco se asocia con distensión de la cápsula renal,


que en un tercio de los pacientes puede ser causa de hospitalización. En ocasionespueden tener baja excreción de sodio. La ultrasonografía renal muestra que losriñones tienen un tamaño normal o están ligeramente aumentados de tamaño, conincremento en la ecogenicidad de la corteza. Las manifestaciones extrarrenalesincluyen fiebre de bajo grado, rash maculopapular, artralgias leves y eosinofilia;otros consisten en hemólisis, hepatitis y niveles elevados de IgE, todos los cualesse presentan juntos en menos de 10% de los pacientes. La asociación de lesiónrenal aguda con signos de hipersensibilidad y eosinofilia debe sugerir el diagnós-tico de NIA.2

Fármacos específicos

Con la rifampicina se observa NIA después de una readministración o despuésde varios meses de administrarla. La falla renal se asocia con inicio repentino defiebre, náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal y mialgias; asimismo, se puederelacionar con hemólisis, trombocitopenia y hepatitis. La biopsia renal muestrainfiltrado inflamatorio intersticial y daño tubular.11

El alopurinol produce NIA principalmente en pacientes con ERC. Se asociacon rash y disfunción hepática, y está determinada por la excreción reducida deoxipurinol y metabolitos; también se puede precipitar y causar daño directo.13

Los AINE se asocian con la aparición de NIA y síndrome nefrótico en 75%de los casos, en especial en los pacientes mayores de 50 años de edad. Su presen-cia se ha reportado con todos los AINE, incluso con los inhibidores COX–2, peroprincipalmente con fenoprofeno. La mayoría de los casos de NIA se presentandespués de seis meses de tomar los AINE, pero igual se puede presentar despuésde días o de un año. La principal diferencia es la presencia de síntomas extrarrena-les sólo en 10% de los casos.14

Patología

Las características en la biopsia renal implican infiltrados inflamatorios intersti-ciales en parches en la corteza y en la médula externa, pudiendo ser difusos enlos casos severos. Estos infiltrados están compuestos por linfocitos T, monocitosy macrófagos, pero pueden incluir células plasmáticas, eosinófilos y algunosneutrófilos. Los linfocitos T cruzan la membrana basal y las células tubularesproduciendo tubulitis. Algunos casos generados por fármacos pueden formargranulomas, como ocurre en la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren y la granulo-matosis de Wegener. Los infiltrados intersticiales se asocian con edema, respon-sable de ver los túbulos separados; se puede observar lesión de la membrana basal


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Figura 19–1.

y de las células tubulares. Los glomérulos y los vasos sanguíneos permanecenrespetados, mientras que en la inmunofluorescencia no se encuentran infiltradosde complejos (figura 19–1).

Diagnóstico

El diagnóstico exacto se lleva a cabo con biopsia renal, pero la eosinofiluria y elgammagrama con galio son útiles. La eosinofiluria se puede diagnosticar en laorina con tinción de Wright o Hansel. El resultado es positivo si más de 1% delas células blancas son eosinófilos; sin embargo, tiene una escasa sensibilidad(67%) y un bajo valor predictivo. Su especificidad es de 87% y se pueden presen-tar eosinofiluria, necrosis tubular aguda, glomerulonefritis con medias lunas oposinfecciosa, enfermedad renal ateroembólica, infección del tracto urinario(28%), esquistosomiasis y lesión renal aguda prerrenal. El galio 67 no es específi-co y puede ser positivo en pielonefritis, cáncer y enfermedad glomerular.

Para identificar el posible fármaco se cuenta con dos exámenes biológicos: elexamen con linfocitos estimulados y los anticuerpos antifármaco específicos.7

HISTORIA NATURAL DE LA NEFRITIS INTERSTICIAL

Se considera que la nefritis intersticial aguda tiene una completa recuperación dela función renal. Por ejemplo, en la NIA inducida por meticilina se observa nor-


malización de la creatinina en 90% de los casos. Aunque la hematuria, la leucoci-turia y los síntomas extrarrenales desaparecen en dos semanas, la recuperaciónde la función renal se retarda 1.5 meses.

Los mejores factores pronósticos son la duración de la lesión renal aguda y lagravedad de la fibrosis intersticial.

Tratamiento

Se recomienda administrar prednisona en dosis de 1 mg/kg/día durante una o dossemanas y después disminuirla gradualmente hasta entre cuatro y seis semanas.Los pacientes con NIA secundaria a AINE no responden al tratamiento con este-roides.

El trasplante renal es cada vez más común en México; sin embargo, existenpatologías infecciosas que afectan el injerto y se manifiestan como NIA. Para losmédicos internistas es necesario abordar este tipo de problemas, dada la escasacantidad de médicos nefrólogos.

NEFROPATÍA POR POLIOMAVIRUS

La nefropatía asociada a poliomavirus coincide con el desarrollo y uso de agentesinmunosupresores, con reactivación del virus, que inducen nefritis intersticialaguda, pudiendo producir disfunción y pérdida del injerto (cuadro 19–2).

La primoinfección se genera en la infancia, presentándose como una infecciónviral respiratoria. Después de la infección el virus permanece latente en las célu-

Cuadro 19–2. Agentes infecciosos asociados a nefritis intersticial aguda

Bacterias Virus Parásitos Otros

Brucella sp.Campylobacter jejuniCorynebacterium diphtheriaeEscherichia coliLegionella sp.Leptospira sp.Mycobacterium tuberculosisSalmonella sp.Staphylococcus sp.Streptococcus sp.Yersinia

AdenovirusCitomegalovirusEpstein–BarHantavirusHepatitis AHepatitis BHerpes simpleVIHSarampiónPoliomavirusRickettsia

Toxoplasma sp.Leishmania donovani

Chlamydia sp.Mycoplasma sp.


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Cuadro 19–3. Diagnóstico de nefropatía por virus BK

Examen Valores límite Correlación con biopsia renal

Células señuelo 10 células/cistoscopia + (valor predictivo positivo de 20%)

PCR, DNA, virus BK, orina 1 x 107 copias/mL ++ (valor predictivo positivo de 67%)PCR, DNA, virus BK, sangre 1 x 104 copias/mL +++ (valor predictivo positivo de 60%)

las tubulares, pero se activa durante la inmunosupresión, produciendo lisis. Laseroprevalencia en la población general es de 80%. La reactivación del virus hasido descrita como una nefritis intersticial en los receptores de trasplante renal.Se identifica en la orina en 30 a 50% de los pacientes después de tres meses deltrasplante.

La progresión de viruria a viremia ocurre entre 10 y 15% de todos los recepto-res de trasplante renal (cuadro 19–3).10

La presencia de viruria (1 x 107 copias/mL) o viremia (1 x 104 copias/mL) quepersiste más de tres semanas apunta al diagnóstico presuntivo de nefropatía aso-ciada a virus BK, en ausencia de biopsia renal.

La viremia mayor de 1.6 x 104 copias/mL tiene una sensibilidad de 100% y unaespecificidad de 96%, pero sólo 50% de valor predictivo positivo con biopsia re-nal, ya que se trata de lesiones en parche.

Dadas las limitaciones de las pruebas no invasivas, la biopsia renal continúasiendo la regla de oro (cuadro 19–4).

Cuadro 19–4.

Patrón histológico Descripción de la biopsia Pérdida de injerto (%)

A Cambios citopáticos virales en el epitelio de lostúbulos

13

Tinción nuclear positiva para virus simian 40+ 13Mínimo/no hay inflamación o atrofia tubular

B Cambios citopáticos virales en epitelios detúmulos

Tinción nuclear positiva para virus simian 40+

Inflamación intersticial y atrofia tubular:B1 < 25% de núcleo 40B2 25 a 50% de núcleo 56

B3 > 50% de núcleo 78C Cambios citopáticos virales raros en los túbulos

atróficos100

Atrofia tubular extensa, inflamación crónica yfibrosis intersticial


Figura 19–2. A. Muestra tubulitis con infiltrado de células mononucleares; la flecha ne-gra marca ruptura de la membrana basar tubular. B. Muestra tinción de núcleos de célu-las epiteliales infectadas, señaladas con la flecha negra.

A B

FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLODE NEFROPATÍA POR POLIOMA

Entre los factores se incluyen las dosis altas de inmunosupresores con tacrolimusy micofenolato, el sexo masculino, la edad mayor, los antígenos leucocitarios hu-manos (HLA) no compatibles y el donador cadavérico.

Cerca de 20% de los receptores son seronegativos. El HLA–C7 tiene un papelprotector para nefropatía por virus BK.

Tratamiento

Reducción de la terapia inmunosupresora (ciclosporina 125 a 175 ng/mL), tacro-limus (4 a 6 ng/mL), micofenolato de mofetilo 250 mg vía oral cada 12 h. Ademáscidofovir 0.25 a 1.0 mg/kg IV cada dos semanas por ocho semanas, leflunamida100 mg por tres días, después 20 a 60 mg/día. Inmunoglobulina 1 a 2 g/kg IV unaa dos dosis o 150 mg/kg IV bisemanal por ocho semanas, ciclosporina 500 mg/día10 (figura 19–2).

INFECCIÓN POR CITOMEGALOVIRUS

El citomegalovirus (CMV) es el agente infeccioso más común en el trasplante re-nal. La seroprevalencia de CMV en la población general va de 30 a 97% y se in-


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crementa con la edad. Puede ser trasmitido mediante la saliva, la orina, el con-tacto sexual y placentario, la lactancia, la transfusión sanguínea y el trasplante deórgano sólido o de médula ósea. Después de una infección primaria se establecelatencia en el huésped.

La reactivación requiere la transcripción del gen ie. La expresión de proteínasde los genes ei–1 y ei–2 regula el ciclo de transcripción viral. El factor de necrosistumoral alfa media la activación del factor nuclear–��, el cual estimula la expre-sión del MIEP (aumenta el promotor mayor ie). La isquemia–reperfusión inducereplicación viral a través de especies reactivas de oxígeno, mediando la activa-ción de la proteína activadora 1. El estrés (catecolaminas), la inflamación (prosta-glandinas) y ciertos fármacos (pentoxifilina y catecolaminas) activan el MIEPpor vía del monofosfato de adenosina cíclica. El CMV es un potente inmunogéni-co cuya reactivación provoca una fuerte respuesta humoral y celular. La inmuni-dad mediada por la célula B lleva a la producción de inmunoglobulinas M, G yA; sin embargo, no ofrecen protección. Es la inmunidad celular por linfocitosCD4 y CD8 la que brinda protección contra enfermedad por CMV. El CMV tieneciertas propiedades inmunomoduladoras e influencia en la producción de variascitocinas y quimiotoxinas que inhiben las células natural killer y la respuesta delas células T.16

Diagnóstico

El diagnóstico de infección se basa en la detección de CMV en sangre periférica,mientras que la enfermedad por CMV se basa en la presencia de signos y síntomasclínicos, junto con detección de CMV en sangre u órganos. Los exámenes seroló-gicos de elección son la antigenemia o la detección DNA. La antigenemia es unainmunofluorescencia semicuantitativa de fosfoproteína 65 (pp65) producida porleucocitos PMN infectados en sangre periférica. La PCR detecta DNA de CMVen leucocitos o plasma —son necesarios al menos 3 fold (0.5 log copias/mL) parauna replicación viral significativa; un valor > 5 fold (0.7 log copias/mL) es mássignificativo—; son útiles para el monitoreo de la respuesta al tratamiento (cua-dro 19–5).

Infección por citomegalovirus en receptores de trasplante renal

De 40 a 100% de todos los receptores de trasplante renal desarrollan infecciónpor CMV y más de 67% desarrollan enfermedad por CMV. La infección ocurrecon frecuencia dentro de los primeros 100 días postrasplante renal. La enferme-dad se puede manifestar como síndrome caracterizado por fiebre, linfocitosis atí-pica, neutropenia o trombocitopenia, y malestar o enfermedad invasiva tisular


Cuadro 19–5. Diagnóstico de infección por citomegalovirus

Tipo de infección Definición

Infección por CMV Aislamiento de CMV o detección de proteínas virales o ácidosnucleicos en fluidos corporales o tejido

Viremia Aislamiento de CMV usando cultivos celularesAntigenemia Detección de CMV pp65 en leucocitos de sangre periféricaDNAemia Detección de DNA, CMV en plasma, leucocitos en sangre peri-

férica y tejidoInfección por CMV primaria 1. Detección de infección por CMV en pacientes seronegativos

2. Anticuerpos de novo en paciente seronegativoInfección por CMV recurrente Nueva detección de infección CMV en pacientes con previa

infección documentada en quienes no se detectaba por lomenos durante cuatro semanas de vigilancia

CMV: citomegalovirus.

(neumonía, enfermedad gastrointestinal, hepatitis, pancreatitis, encefalitis, co-riorretinitis, miocarditis, nefritis, cistitis o enfermedad mucocutánea). La infec-ción por CMV es un factor de riesgo de mortalidad subsecuente.

Riesgo de infección por citomegalovirus

El riesgo varía de acuerdo con el estado serológico del receptor y del donador. Loscasos D+/R– son de alto riesgo, los D–/R+ y D+/R+ tienen riesgo intermedio y losD–/R– son de bajo riesgo, con una incidencia de enfermedad por CMV de < 5%.

El tipo y la dosis de inmunosupresión tienen mucho que ver; la ciclosporinaincrementa el riesgo, el riesgo con micofenolato de mofetilo no está bien determi-nado y el sirolimus tiene un efecto protector. Los anticuerpos antilinfocitos (glo-bulina antitimocito) incrementan el riesgo entre dos y cinco veces; el basiliximaby el daclizumab no incrementan la incidencia. Otros factores de riesgo son la edadmayor de 60 años, el trasplante simultáneo de riñón y páncreas, los episodios derechazo agudo y la función alterada del injerto.16

Prevención de enfermedad por citomegalovirusen receptores de trasplante renal

La profilaxis universal consiste en administrar antivirales en todos los pacientescon trasplante 10 días después del mismo, durante un periodo de tres meses. Seaplica otra terapia cuando se detecta el citomegalovirus mediante antigenemiapp65 y PCR. Se ha encontrado en metaanálisis que la profilaxis universal se aso-cia con un decremento en la tasa de CMV y todas las causas de mortalidad, conbaja incidencia de enfermedades oportunistas.


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The Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines (KDIGO) reco-mienda profilaxis en todos D+/R–, D+/R+ y D–/R+ con ganciclovir oral o valganci-clovir por tres meses y seis semanas después de ser tratado por un rechazo agudocon anticuerpos antilinfocitos. La Sociedad Americana de Trasplante y el Con-senso Internacional de Trasplantes recomiendan el uso de profilaxis con valgan-ciclovir (900 mg/día), ganciclovir oral (3 g/día), ganciclovir intravenoso (5 mg/kg/día) o valaciclovir (8 g/día) durante tres a seis meses en D+/R– de alto riesgoy sólo tres meses en D+/R+ y D–/R+. Se recomienda terapia de inducción con anti-cuerpos antilinfocitos durante tres a seis meses en pacientes de alto riesgo y deuno a tres meses en pacientes de alto riesgo que reciben terapia con anticuerposantilinfocito, o bien dosis altas de esteroides ante rechazo agudo.

Tratamiento de la enfermedad por citomegalovirus

En una enfermedad leve se recomienda valganciclovir en dosis de 900 mg dosveces al día, ajustado a la función renal, o ganciclovir intravenoso en dosis de 5mg/kg dos veces al día ajustado a la función renal. Cuando la enfermedad es seve-ra y no se tolera la vía oral se recomienda ganciclovir intravenoso por dos sema-nas como mínimo, con continuación hasta que el CMV no sea detectado, y des-pués continuar con profilaxis secundaria de valganciclovir en dosis de 900mg/día ajustado a la función renal durante uno a tres meses.16

NEFRITIS INTERSTICIAL CRÓNICA

Es una entidad histológica caracterizada por cicatrización progresiva tubuloin-tersticial con atrofia tubular, infiltrado de macrófagos y linfocitos, y fibrosis in-tersticial. El daño tubulointersticial es clínicamente importante, dado que es elmejor factor de predicción de la función renal a futuro (cuadro 19–6).

Histología

Sus características histológicas no son específicas, pero incluyen atrofia de lascélulas tubulares o dilatación, fibrosis intersticial (colágeno tipo I y II), infiltradode células mononucleares con macrófagos, células T y ocasionalmente otros ti-pos (neutrófilos, eosinófilos y células plasmáticas). La luz tubular puede variarcon imagen de tiroidización por dilatación tubular. Se puede observar un patróngranulomatoso no caseoso por infecciones por micobacterias, hongos y bacte-rias, fármacos (rifampicina, sulfonamidas y narcóticos) y depósito de cristales de


Cuadro 19–6. Principales etiologías de la nefritis intersticial crónica

Enfermedades en los riñonesmacroscópicamente normales

Enfermedades en los riñonesmacroscópicamente anormales

Fármacos y toxinas (ácido aristocólico, litio,ciclosporina, tacrolimus, indinavir, cispla-tino)

Nefropatía por analgésicosObstrucción crónicaHereditarias (nefroptosis, enfermedad renal

Enfermedades metabólicas (hiperuricemia,hipocalemia, hiperoxaluria, cistinosis)

quística medular, hiperuricemia juvenil fami-liar, poliquistosis renal autosómica domi-

Metales pesados (plomo, cadmio, arsénico,mercurio, oro, uranio)

nante y recesiva)Infecciones (pielonefritis crónica, malacopla-

Radiación quia, pielonefritis xantogranulomatosa)Nefropatía de los BalcanesEnfermedad vascular (enfermedad renal ate-

rosclerótica)

Lupus eritematoso sistémico, síndrome deSjögren, sarcoidosis, granulomatosis deWegener, otras vasculitis

Rechazo crónico del injerto renalEnfermedades glomerulares progresivas (glo-

merulonefritis, diabetes, hipertensión)Idiopáticas

Enfermedades hematológicas (mieloma múlti-ple, enfermedad por depósito de cadenasligeras, anemia de células falciformes,hemoglobinuria paroxística nocturna)

oxalato y urato, además de malacoplaquia, granulomatosis de Wegener, abuso deheroína y derivación yeyunoileal (figura 19–3).


Las manifestaciones tempranas apelan a la disfunción tubular. Con frecuencia eldiagnóstico se hace de manera incidental mediante pruebas de laboratorio o du-

Figura 19–3. Se observa infiltrado intersticial de células inflamatorias, atrofia tubular yesclerosis de glomérulos.


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rante la evaluación de la hipertensión asociada a la tasa de filtrado glomerular re-ducida. La proteinuria casi siempre es menor de 1 g/día. El examen de orinamuestra leucocitos; la hematuria no es común. La anemia puede ocurrir de mane-ra relativamente temprana debido a la pérdida de células productoras.

La disfunción tubular es generalizada la mayoría de las veces, pudiendo pre-sentarse aminoaciduria, fosfaturia, acidosis tubular proximal o síndrome de Fan-coni completo, el cual es raro. Los defectos del túbulo distal pueden estar asocia-das con ATR tipo 4. Los defectos en la concentración con incremento en lafrecuencia urinaria y nocturia pueden ser signos de disfunción medular, la cualpuede ser tan severa que se presente como una diabetes insípida nefrogénica. Al-gunos pacientes muestran incapacidad para conservar el sodio, mientras queotros tienen problemas para excretarlo y presentan hipertensión sensible a la sal.

Tratamiento

Consiste en eliminar los agentes exógenos (fármacos, metales pesados) y las cau-sas metabólicas. En caso de sarcoidosis el tratamiento consiste en esteroides. Elcontrol de la presión sanguínea se lleva a cabo con inhibidores de la enzima con-vertidora de angiotensina o bloqueadores del receptor de angiotensina, que redu-cen las presiones glomerular y sistémica, disminuyen la proteinuria e incremen-tan el flujo sanguíneo renal.

La nefritis intersticial crónica es una entidad histológica caracterizada por ci-catrices progresivas.

Patología crónica del injerto

La nefropatía crónica del injerto renal es definida por un deterioro progresivo dela función renal no relacionado con la interrupción del tratamiento inmunosupre-sor, la recurrencia de la enfermedad o las complicaciones vasculares u urológicas.Es la segunda causa de pérdida del injerto después de la muerte del paciente; sepuede presentar con 50% de deterioro de la función renal cinco años después.17

NEFROPATÍA POR ANALGÉSICOS

Puede ser causa de consulta en pacientes sin otros factores de riesgo para ERCmás que el consumo crónico de AINE y enfermedades articulares. Es responsablede ERC en 1 a 3% de los casos de EUA. El riesgo depende de las dosis. La canti-dad de acetaminofén es de 2 a 3 kg durante varios años.18


Patogénesis

La médula es el principal sitio de daño. La fenacetina es convertida a acetamino-fén, el cual depleta las células de glutatión, con generación de metabolitos alqui-lantes y oxidantes. Los analgésicos inhiben la síntesis de prostaglandinas vasodi-latadoras, pudiendo exacerbar la isquemia. Esto se puede incrementar con ladepleción de volumen.19

Patología

El principal cambio es la necrosis papilar inducida por trombosis e infarto de lamédula. Este tejido necrótico puede migrar por la orina o permanecer y calcifi-carse. Los cambios corticales incluyen atrofia tubular, fibrosis intersticial e infil-trado de células mononucleares. Las rayas medulares que cruzan la corteza se ha-cen hipertróficas, caracterizando la superficie nodular y la disminución detamaño de los riñones.


La nefropatía por analgésicos es entre cinco y siete veces más común en las muje-res que en los hombres. Clínicamente se presentan síndrome del dolor crónico,dolor en el flanco o hematuria relacionada con necrosis de papilas, manifestacio-nes renales, deterioro progresivo de la función renal y alteración en la concentra-ción de orina; el examen de orina puede ser normal o presentar piuria estéril yproteinuria leve. La hipertensión y la anemia se observan en la enfermedad demoderada a severa. La anemia ocurre por enfermedad renal y pérdidas sanguí-neas por úlcera péptica. La hipercalemia puede seguir a la administración deAINE en pacientes con función renal normal o alterada, con hipoaldosteronismohiporreninémico. La historia natural depende del daño renal. Se presenta un ma-yor riesgo de carcinoma de células transicionales (pelvis renal, uretero, vejiga yuretra proximal).20

Diagnóstico

El diagnóstico es importante para retirar o suspender el medicamento y detenerla progresión. La característica histológica es la necrosis papilar. La urografía in-travenosa tiene baja sensibilidad y es potencialmente tóxica. La tomografía com-putarizada sin contraste en pacientes que toman diariamente analgésicos mixtos


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por un mínimo de cinco años tiene altas sensibilidad y especificidad si se encuen-tran disminución de la masa renal, contornos irregulares y calcificación de papi-las.

NEFROPATÍA POR LITIO

El litio se emplea para el tratamiento del trastorno bipolar. Las complicacionespor tratamiento con litio incluyen diabetes insípida nefrogénica, intoxicaciónaguda y nefropatía crónica. En los pacientes con tratamiento crónico la prevalen-cia de reducción de la tasa de filtrado glomerular fue de 15%.

Patogénesis

La diabetes insípida resulta de la entrada de litio en las células del túbulo colectora través de los canales de sodio. El litio interfiere con la vasopresina para reabsor-ber agua, inhibiendo la actividad de la adenilato ciclasa y la producción de mono-fosfato adenosina cíclico, así como inhibiendo la expresión de acuaporina 2 enla membrana apical. Los mecanismos de la nefritis intersticial crónica son pococonocidos; se sabe que tiene relación con la depleción de inositol y con la inhibi-ción de la progresión del ciclo celular, quizá por inducción de p21.19

Patología

La biopsia revela nefritis intersticial crónica focal con fibrosis intersticial, atrofiatubular y esclerosis glomerular, y cambios microquísticos en el túbulo distal. Elgrado de severidad está determinado por el tiempo y la dosis de tratamiento.


La principal manifestación clínica es la diabetes insípida, caracterizada por po-liuria y polidipsia resistente a vasopresina, con incapacidad para concentrar laorina en 50%.

También se puede manifestar como una causa no común de hipercalcemia yse puede presentar como una acidosis tubular distal. En caso de daño irreversibleestos síntomas pueden persistir. La cronicidad se puede manifestar con creatininaalta (2.8 mg/dL) y proteínas mayores de 1 g/24 h en 42% de los pacientes conbiopsia renal.


Tratamiento

Consiste en reducir las dosis de litio mediante diuréticos ahorradores de potasio(amilorida) y disminuir 50% el gasto urinario; dichos fármacos tienen la ventajaadicional de que bloquean la asimilación de litio por parte de los canales de sodioen el túbulo colector. Las medidas generales son valoraciones anuales de tasa defiltrado glomerular, creatinina sérica y niveles adecuados de litio (0.6 a 1.25mmol/L).

NEFROPATÍA POR CICLOSPORINA Y TACROLIMUS

Estos agentes son utilizados en la inmunosupresión del trasplante renal, pero pue-den ocasionar nefropatía aguda y crónica en el injerto renal; secundaria a su po-tente efecto vasoconstrictor se presenta nefritis intersticial, como en el rechazocrónico. Tienen efecto vasoconstrictor preglomerular, por la activación renal ysistémica del sistema renina–angiotensina; asimismo, estimulan la sobreproduc-ción de factor de crecimiento transformante �, que conduce a arteriolopatía y fi-brosis intersticial.5

Patología

Se asocia con fibrosis intersticial en parches, con un patrón rayado que se rela-ciona con daño isquémico y cambios hialinos degenerativos en la pared de la arte-riola aferente.17


Se incluyen hipertensión, hiperuricemia, hipercalemia e hipomagnesemia.

Tratamiento

Implica la medición de los niveles séricos y su mantenimiento en niveles reco-mendados. Se deben utilizar bloqueadores de los canales de calcio como vasodi-latadores. Se ha encontrado que los inhibidores de la enzima convertidora de an-giotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina tienen un efectoprotector. El sirulimus puede sustituir al tacrolimus y la ciclosporina.


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NEFROPATÍA POR ÁCIDO ÚRICO

La nefropatía por ácido úrico puede presentar una lesión renal aguda, como enel caso de las enfermedades mieloproliferativas; sin embargo, en la gota se obser-va que puede producir una precipitación intratubular con obstrucción, ruptura deltúbulo y fuga del filtrado al intersticio, donde se producen inflamación y fibrosislocal. Sin embargo, el daño difuso no se ha podido explicar, además de que seencontró que existen otros tres mecanismos que incluyen activación del sistemarenina–angiotensina–aldosterona, estimulación de la ciclooxigenasa 2 e inhibi-ción de la síntesis de óxido nítrico local.21

Patología

Las anormalidades en la función renal se observan en 30 a 50% de los pacientescon gota, mientras que los cambios histológicos se encuentran en más de 90% delos casos.

Se incluyen fibrosis tubulointersticial, arteriolosclerosis, glomerulosclerosisy cristales de ácido úrico intratubulares y en el intersticio.


Se presenta hipertensión, con elevación leve de azoados, proteinuria leve y dis-función tubular mínima (isostenuria). Se debe sospechar cuando los niveles deácido úrico séricos no se correlacionan con el grado de falla renal.

Tratamiento

Se administra alopurinol en dosis de 50 a 100 mg/día, dependiendo de la funciónrenal, ya que puede ocasionar síndrome de hipersensibilidad en 0.1% de los casosy es causa de nefritis intersticial aguda.21

NEFROPATÍA POR HIPOCALEMIA

La hipocalemia prolongada puede generar el desarrollo de quistes renales, nefri-tis intersticial crónica y pérdida progresiva de la función renal.


Patología

La característica histológica consiste en la vacuolización de los túbulos debidoa la dilatación del retículo endoplásmico, estando generalmente limitada al túbu-lo proximal. Esto requiere un mes y se recupera con la implementación. Un tiem-po más prolongado lleva a mayores cambios en la médula renal, fibrosis intersti-cial, atrofia tubular y formación de quistes. Experimentalmente se ha observadoque la hipocalemia genera vasoconstricción e isquemia, y estimula la producciónde amonio local que activa el complemento; la acidosis intracelular estimula laproliferación celular en relación con el desarrollo de quistes.


Problemas para concentrar la orina, nocturia, poliuria y polidipsia, particular-mente cuando la concentración de potasio es < 3 mEq/L durante meses o años.El promedio de duración de la hipocalemia para desarrollar nefropatía es de 3.5a nueve años. El defecto en el túbulo ocurre por una baja respuesta a la vasopresi-na y un decremento en la expresión de acuaporina 2.11

Tratamiento

Incluye el consumo de un suplemento de potasio.

NEFROPATÍA HIPERCALCÉMICA

La hipercalcemia produce necrosis tubular y obstrucción intratubular; aun la hi-percalcemia temporal puede llevar a insuficiencia renal crónica.

En la hipercalcemia aguda se aprecian degeneración y necrosis focal del epite-lio tubular inicialmente en los túbulos medulares. En la hipercalcemia crónica seencuentran depósitos de calcio en el intersticio y los túbulos proximal y distal,con infiltrados mononucleares intersticiales.


Defectos en la concentración urinaria, con polidipsia y poliuria, por interferenciaen la respuesta celular a vasopresina. Existe una disminución del flujo sanguíneo


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renal y de la tasa de filtrado glomerular. La nefrocalcinosis es un hallazgo en elultrasonido y los rayos X.

Las principales causas incluyen mieloma múltiple, por lo que se recomiendauna buena hidratación, así como bifosfonatos —en caso de no responder a ellosse requerirá diálisis.9

NEFRITIS POR RADIACIÓN

Es relativamente común. Se encuentra daño renal por la exposición renal de 20a 30 Gy (1 Gy = 100 rad) durante cinco semanas o menos.

Se produce edema de las células endoteliales, con los consiguientes oclusiónvascular y desarrollo de atrofia tubular. Hay depósito de matriz mesangial entrela membrana basal glomerular y las células endoteliales, así como infiltrado decélulas inflamatorias en el intersticio. La enfermedad severa se caracteriza porfibrosis intersticial progresiva.

La lesión histológica observada corresponde a microangiopatía trombótica.Clínicamente se presentan con proteinuria, elevación de azoados en forma pro-gresiva y enfermedad renal crónica. La prevención es el mejor tratamiento. Encaso de requerir tratamiento se recomiendan dosis pequeñas en tratamiento pro-longado, junto con el control de la presión arterial.4

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20Síndrome urémico

Verónica Ochoa

El concepto de “un medio ambiente fluido” en el cual las células del organismoviven y funcionan fue usado por Claudio Bernard desde 1878.1 El papel vital delos riñones en el mantenimiento y la constitución del ambiente fue reconocidodespués por Peters, en 1935.2

La excreción de los productos finales del metabolismo y la función hemostási-ca de los riñones depende de la ultrafiltración glomerular y de la secreción renaltubular. La insuficiencia de los riñones para desempeñar esta función se manifies-ta como síndrome urémico.

El término uremia fue introducido en 1840 por Pirry y L’Heritier,3 quienes pro-pusieron el uso del sufijo “emia” para denotar la presencia de una alteración san-guínea.

La palabra uremia significa “orina en la sangre”, reflejando que las manifesta-ciones de la insuficiencia renal son una forma de intoxicación de la sangre, es de-cir, una consecuencia de la reabsorción de orina.

La raza o el grupo étnico pueden predisponer a los pacientes a manifestar lossíntomas de uremia más que otros con origen racial o étnico diferente.4

DEFINICIÓN

La palabra uremia es usada clínicamente para describir un síndrome complejoque tiene muchas características interrelacionadas. Su complejidad se debe al pa-

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pel que desempeñan los riñones no sólo en la hemostasia sino también en los ór-ganos endocrinos. Involucra la participación de varios aparatos y sistemas del or-ganismo.

La uremia se atribuye a la retención progresiva de un gran número de com-puestos, los cuales son excretados en condiciones normales. Como resultado dela acumulación de estos compuestos se conocen como solutos urémicos reteni-dos, pero si son biológica y bioquímicamente activos también son llamados toxi-nas urémicas.5

La acumulación de estos compuestos tiene un impacto negativo en muchasfunciones del organismo, resultando en una intoxicación gradual endógena. Laretención de solutos, a pesar de que no son tóxicos, es de especial interés porquepueden ser marcadores de otros posibles elementos tóxicos.6

Un problema importante es la multiplicidad de solutos de desecho. La revisiónmás completa fue elaborada por el Grupo Europeo de Trabajo sobre las ToxinasUrémicas (EUTox),7 el cual ha encontrado más de un centenar de solutos urémi-cos con técnicas de apoyo cromatográficas.

En algunos casos las alteraciones urémicas se han reproducido por transferen-cia de suero o plasma urémico a los animales normales o a sus células.

Se han identificado varias toxinas en el síndrome urémico; sin embargo, no hasido posible aislar una sola.8 Los productos de desecho de las proteínas y otrossolutos urémicos se han involucrado como causantes. Las investigaciones paraidentificar estas sustancias pueden ayudar a obtener estrategias para su elimina-ción y ofrecer enfoques farmacológicos específicos; no obstante, no ha sido sen-cillo identificarlas del todo y algunas toxinas han sido sometidas a más investiga-ciones.

Toxinas urémicas identificadas

Varias docenas de solutos urémicos han sido identificados como vías bioquími-cas del metabolismo intermediario. A partir de 1970 mejoraron las técnicas analí-ticas, como la cromatografía de gases, la espectrometría y la cromatografía de lí-quidos de alto rendimiento, las cuales han sido aprovechadas para identificarnumerosos solutos. Las concentraciones plasmáticas de algunos compuestos handemostrado que se correlacionan estrechamente con los síntomas urémicos.

Los productos de degradación proteica incluyen los fragmentos de proteína Cterminal de la paratohormona y otras proteínas, como la cistatina C; el comple-mento de proteína D puede contribuir a la inflamación sistémica y a la patologíacardiovascular frecuente en los pacientes en diálisis; la beta–2–microglobulinaes un péptido que se ha demostrado que es causante de parte de la sintomatolo-gía.9


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Fenoles

Los compuestos fenólicos, como el ácido fenilacético, el fenol y el p–cresol, songenerados por la ruptura de tirosina y fenilalanina y también por las bacterias in-testinales de tipo anaerobio, como Bacteroides, Lactobacillus, Enterobacter, Bi-fidobacterium y en especial Clostridium.

Sin embargo, la completa ruptura de aminoácidos aromáticos es limitada. Elp–cresol ha sido el compuesto fenólico más estudiado y representativo. Muchosde los compuestos fenólicos producidos en el colon son rápidamente absorbidosy destoxificados a sulfatos conjugados en el hígado o en la mucosa del colon.10

El p–cresol se une a la albúmina sérica.Los metabolitos de tirosina y fenilalanina que se acumulan en la uremia son

el ácido fenilacético, el glutamato, el ácido parahidroxifenilacético, el ácido 3–4dihidroxibenzoico y el p–cresol.

Indoles

Los indoles y otros metabolitos del triptófano son derivados de fuentes vegetalesy producidos de manera endógena, derivado del triptófano. El metabolismo delas bacterias en el colon resulta de la producción de un amplio rango de compues-tos indólicos.11 Las bacterias intestinales, como la Escherichia coli, tienen unatriptofanasa que convierte el triptófano en indol. Los indoles son absorbidos ymetabolizados a sulfato de indoxil en el hígado.

Aminas

La descarboxilación de lisina y ornitina resulta en la producción de poliaminas,como cadaverina y putrescina. La ruptura de las poliaminas dará lugar al monoa-minosindol. Las poliaminas son rápidamente absorbidas en el colon y destoxifi-cadas en el hígado; sin embargo, algunas aminas son también excretadas por laorina, incluyendo los productos heterocíclicos, los productos de la cadaverina yla putrescina. A los productos de la descarboxilación de la lisina y la ornitina seles atribuye la reducción en la eritropoyesis.

Guanidinas

Los compuestos considerados con más frecuencia como toxinas urémicas son lasguanidinas, que son derivadas de la arginina (como la urea); las más conocidasson la creatinina y la metilguanidina. La creatinina se degrada de la creatina y éstaa su vez del ácido guanidinoacético (GAA). La metilguanidina también es produ-cida por las bacterias del colon; su producción se puede incrementar mediante el


aumento del consumo diario de proteína o creatinina. Las bacterias del colon tam-bién transforman una porción de urea en amoniaco que después se absorbe en elhígado o bien se convierte de nuevo en urea y se incorpora a los aminoácidos.

Otra guanidina es el ácido guanidinosuccínico (GSA), que se forma por el ci-clo de la arginino–succinato de urea. Johnson y col. han demostrado alteracionesen la coagulación con mayor tendencia al sangrado, aumento de la velocidad desedimentación globular y alteración en la función plaquetaria.11 Las guanidinasdeterioran la función de los neutrófilos y son causantes de la sintomatología uré-mica neurológica. La urea es cuantitativamente el soluto más importante que seexcreta a través del riñón. Los pacientes con terapia sustitutiva mejoran los sínto-mas urémicos (gástricos, debilidad y aliento urémico) con cifras de urea de 90a 140 mg/dL, sin recurrencia de los síntomas urémicos. Los niveles de urea mayo-res de 140 mg/dL ocasionan náusea y cefalea; los mayores de 180 mg/dL generandebilidad y letargo.

Aminas alifáticas

Son los compuestos más simples —incluyendo la monometilamina (MMA), ladimetilamina (DMA) y la trimetilamina (TMA)—, cuyos efectos tóxicos se su-fren a nivel neuronal y pueden causar hemólisis y aliento urémico, además de queson anorexigénicos. Los polioles, como el manitol, el sorbitol, el arabitol y el eri-titol, son causantes de la polineuropatía urémica.

Ácido úrico

Al aumentar el deterioro de la función renal se incrementa la excreción de ácidoúrico y sus metabolitos: xantinas e hipoxantina. Se sugiere que la seudouridina,que es la más abundante de estas sustancias, contribuye a la resistencia a la insuli-na y a las alteraciones en el sistema nervioso central (cuadro 20–1).12

Cuadro 20–1. Otras toxinas identificadas

Citocinas UreaPéptidos Hormona paratiroideaLeptina Calcio

Interleucina Factores de necrosis tumoralHomocisteína FosfatoSulfato de indoxilo ResistinaDinucleósidos Dimetilarginina

Fenoles PolifosfatosIndoles Ácido guanidinosuccínico


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Un problema importante en los estudios clínicos sobre la uremia lo representala distinción de sus efectos en las enfermedades relacionadas. Paradójicamente,la diálisis ha hecho más difícil el estudio de la uremia. La gravedad de los sínto-mas urémicos clásicos es mucho más leve y ahora los pacientes sufren una enfer-medad nueva que Depner ha llamado acertadamente síndrome residual, el cualcomprende a la uremia parcialmente tratada y los efectos secundarios del trata-miento dialítico. En la mayoría de los pacientes las características del síndromeresidual se combinan con los efectos de la edad y de las enfermedades sistémicasresponsables de la pérdida de función renal.

Normalmente los riñones son el sitio de producción, secreción y metabolismoácido–base. Asimismo, regulan los líquidos, electrólitos y productos de elimina-ción. Cuando estas funciones no se realizan adecuadamente resultan algunas anor-malidades. Muchas de las alteraciones asociadas con uremia son asintomáticas.

La uremia se desarrolla después de que la depuración de creatinina disminuyea menos de 10 mL/min, aunque algunos pacientes pueden ser sintomáticos conaltos niveles de depuración, en especial si existe insuficiencia renal aguda; cuan-do la FGR es menor de 60 mL/min estas alteraciones son más comunes, perocuando la FGR es de 15 a 30 mL/min presentan una frecuencia de 75% para hiper-tensión, 50% para anemia, 20% para hiperparatiroidismo, hiperfosfatemia y aci-dosis, y de 15 a 20% para hipocalcemia y disminución de la albúmina sérica.13

La náusea, el vómito y la pérdida de peso son comunes pero no específicos,y pueden ser secundarios a otras comorbilidades. Las investigaciones futuras de-ben tener fines terapéuticos para neutralizar los efectos tóxicos y eliminarlas enetapas tempranas (estadio 3 de la insuficiencia renal, filtrado glomerular < 60mL/min).

Cuadro clínico

Los primeros informes sobre el tratamiento con diálisis y las dificultades encon-tradas fueron descritos por J. P. Merrill (reportado por Schribner y col., 1960),quien describe la incapacidad para evitar el deterioro mental por semanas en pa-cientes con pérdida completa de la función renal.

Maher, Schreiner y Waters informaron también las dificultades para mantenerel estado nutricional en los pacientes urémicos a pesar de diálisis repetidas.

El cuadro clínico se presenta en los informes sobre los primeros éxitos del tra-tamiento con diálisis: “el sobreviviente de la primera diálisis tuvo que dejar detrabajar a la edad de 39 años por el cuadro clínico que presentaba: debilidad, vó-mito y cefalea; a su ingreso apenas era capaz de andar, estaba obnubilado, su dis-curso era incongruente, presentaba asterixis, exudados y hemorragias en el fondode ojo, edema, hipertensión, disnea, cardiomegalia y congestión pulmonar en laradiografía de tórax”.


Cuadro 20–2. Aparato o sistema. Cuadro clínico

Sistema nervioso central Somnolencia, insomnio, alteraciones en la memoria y concentra-ción, astenia, cefalea, confusión, coma y convulsiones

Sistema nervioso periférico Polineuritis, piernas inquietas, calambresGastrointestinal Anorexia, náusea, gastroparesia, parotiditis, estomatitis, disminu-

ción del gusto

Hematológicos Anemia, alteraciones en la hemostasia, disfunción plaquetaria,disfunción de los granulocitos y linfocitos. Vida media corta deeritrocitos

Cardiovascular Hipertensión, aterosclerosis, cardiopatía isquémicaDermatológico Prurito, piel reseca, calcifilaxis

Endocrinológico Hormona de crecimiento, infertilidad, esterilidadOsteoarticular Hiperparatiroidismo secundario, osteomalacia, amiloidosisNutrición Desnutrición, pérdida de peso, catabolismo muscular aumentado

Inmunidad Respuesta disminuida a las vacunas, incremento de las infeccio-nes. Reducción de la temperatura corporal, reducción delgasto energético en reposo

Serositis Incluye pericarditisMetabolismo bioquímico Acidosis, hiperfosfatemia, hipercalemia, resistencia a la insulina,

oxidación de albúmina

Otro paciente (segundo informe de Schribner) presentaba fatiga, disnea al es-fuerzo, calambres musculares, irritabilidad, letargo, edema periorbitario y de to-billo, anorexia y náuseas. Todas estas características clínicas, individuales y enconjunto, pueden coexistir, estar ausentes o diferir en su intensidad en un solo pa-ciente con síndrome urémico.

Por lo tanto, las manifestaciones clínicas de uremia no son específicas, pudiendoafectar cualquier sistema del organismo. El paciente con nefropatía puede pre-sentar comorbilidades del sistema cardiovascular, hipertensión, anemia, desór-denes del aparato gastrointestinal y del metabolismo óseo —llamados osteodis-trofia—, alteración en los iones y el metabolismo del agua, disfunción endocrinae inmunitaria, enfermedades neurológicas y coma urémico. Los principales ha-llazgos clínicos se incluyen en el cuadro 20–2.14

CUADRO CLÍNICO DEL SÍNDROME URÉMICO

Alteraciones en los iones

Pueden causar directa o indirectamente muchos de los síntomas observados enel síndrome urémico.


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Cuando el balance del sodio excede la capacidad renal de excreción ocurre unbalance positivo de lo que empeora la hipertensión y puede aparecer edema pul-monar (neumonitis urémica).15

Afortunadamente, a pesar del daño renal, son capaces de adaptarse incluso enetapas avanzadas de la enfermedad y mantener un balance neutro de sodio.

La retención hídrica con hiponatremia puede exacerbar los síntomas del siste-ma nervioso central.

Aunque la hiponatremia puede ocurrir en la insuficiencia renal crónica, su in-cidencia es más baja de lo que se podría esperar, debido a que los riñones dañadospueden adaptarse a la disminución de su función.16

Acidosis

La acidosis es otra anormalidad metabólica asociada a la uremia. La falla parasecretar hidrogeniones y el deterioro en la excreción de amonio pueden inicial-mente contribuir a la acidosis. Al progresar la enfermedad renal se acumulan fos-fato y otros ácidos orgánicos, como ácido sulfúrico, ácido hipúrico y ácido lácti-co, ocasionando un incremento del anion gap. Durante la uremia la acidemiametabólica puede contribuir a hiperventilación, anorexia, estupor, insuficienciacardiaca y debilidad muscular.

Hipercalemia

La hipercalemia (potasio > 6.5 mEq/L) se observa con frecuencia en la enferme-dad renal avanzada. Al disminuir la función renal se reduce la excreción normalde potasio, dando lugar a hipercalemia, cuya etiología puede ser secundaria a laingestión excesiva de potasio, el hipoaldosteronismo hiporreninémico, la acido-sis tubular renal IV, la obstrucción urinaria, la nefritis intersticial y la administra-ción de fármacos, como espironolactona, amilorida, triamtereno, inhibidores deECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina, betabloqueadores, analgé-sicos antiinflamatorios, etc. Se puede presentar diarrea y disfunción musculos-quelética potencialmente grave, con disturbios en la membrana celular y parocardiaco.

Otros iones pueden presentar alteraciones en su metabolismo. La hipercalce-mia puede empeorar la hipertensión y los síntomas del sistema nervioso central,asociándose con náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea, mientras que enla hipocalcemia se pueden presentar parestesias, tetania, convulsiones, hipoten-sión, arritmias e insuficiencia cardiaca, entre otras manifestaciones. Con frecuen-cia se observan trastornos en el metabolismo del fosfato cálcico, así como mani-festaciones dermatológicas, calcificaciones, distrofias, prurito y calcifilaxis, lacual es severa.


Enfermedad cardiovascular

Los pacientes con insuficiencia renal crónica tienen una alta incidencia de enfer-medad cardiovascular y un mayor riesgo de mortalidad.

Se pueden presentar infarto agudo del miocardio, angina de pecho, arritmias,disfunción valvular (secundaria a calcificación valvular) e insuficiencia cardia-ca, que con frecuencia acompaña a la historia natural de la enfermedad renal cró-nica.17

Los pacientes con afección renal crónica desarrollan aterosclerosis acelerada;además, se ha observado que pueden participar otros factores en la morbimortali-dad cardiovascular, como hipertrofia ventricular izquierda, dislipidemia, diabe-tes y tabaquismo. Otros factores de riesgo, como inflamación del endotelio, so-breactivación simpática, estrés oxidativo, calcificación vascular y sobrecarga devolumen, se observan en el síndrome urémico.18 Otras anormalidades incluyenpericarditis urémica y disminución de la contractilidad del miocardio, las cualesse presentan hasta en 75% de los pacientes.

Los pacientes tienen mayor riesgo de arritmias por anormalidades en los elec-trólitos.

La hipertensión es la mayor característica del síndrome urémico, pudiendodesaparecer en los primeros estadios de la insuficiencia renal, precederlos o estarpresente desde su origen. La hipertensión acelera el deterioro de la función renal,su incidencia y su severidad, mientras la enfermedad renal progresa. Hasta 90%de los pacientes mejoran con la diálisis.

Por su parte, la insuficiencia renal empeora la hipertensión y la prevalencia dela retinopatía, sobre todo, la hipertensión maligna es mayor en los pacientes conenfermedad renal, en comparación con quienes sufren hipertensión esencial. Lamortalidad cardiovascular aumenta cuando disminuye la tasa de filtración glo-merular. Los mecanismos mediante los cuales la enfermedad renal puede partici-par en la hipertensión involucran los factores que alteran el gasto cardiaco (líqui-do extracelular corporal, sodio, angiotensina II, aldosterona, norepinefrina,factor natriurético auricular, activación del sistema nervioso simpático, sensibili-dad de los barorreceptores, resistencia periférica total, vasopresina, calcio intra-celular, prostaglandinas, cininas y péptido natriurético auricular, entre otros).

Alteraciones hematológicas

La anemia también contribuye en gran parte a las manifestaciones del síndromeurémico y se asocia con la enfermedad renal cuando la FGR es menor de 50 mL/min o cuando la creatinina sérica es mayor de 2 mg/dL. Otras alteraciones puedenincluir la disminución de la eritropoyesis y de la supervivencia de los eritrocitos,


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una deficiente respuesta de la eritropoyetina (disminución en su síntesis y aumen-to en la resistencia de la misma) y deficiencia de hierro, folatos y vitamina B12.

La hemólisis aguda o crónica disminuye la sobrevivencia de los eritrocitos. Elhiperparatiroidismo se puede asociar con calcificación de la médula ósea,19 lacual suprime la producción de eritrocitos, dando origen a la anemia hipoprolife-rativa.

El hipoparatiroidismo secundario aumenta la resistencia a la eritropoyetina ytambién puede ocasionar sangrado gastrointestinal oculto. La diátesis hemorrá-gica característica en los pacientes con uremia puede causar disfunción plaqueta-ria. Su número disminuye significativamente, incrementando su producción. Lareducida adhesión plaquetaria en la pared del subendotelio vascular se debe a lareducción de GPIb y a los cambios en la conformación de los receptores de GPIIb.Las alteraciones en la adhesión y la agregación son causa del incremento en lastoxinas urémicas, la producción plaquetaria de óxido nítrico, el PGI, el calcio yel AMPc.

Síntomas gastrointestinales

Las manifestaciones gastrointestinales que se observan en el síndrome urémicoincluyen pérdida del apetito, sabor amargo y metálico, y rechazo a algunos ali-mentos, en especial la carne.

La aparición de estos síntomas es a menudo la pauta para iniciar el tratamientocon diálisis; puede agregarse a la desnutrición ya existente.

Alteración en los minerales y los huesos

Antes se conocía como osteodistrofia renal. Los trastornos de minerales y delhueso se pueden observar en forma temprana en la enfermedad renal crónica. Tí-picamente se asocian con hiperparatiroidismo secundario e incluyen debilidadmuscular proximal, dolor óseo, fracturas, retraso del crecimiento en niños y de-formidades esqueléticas —como la artritis y la periartritis—, prurito, calcifica-ción de tejidos blandos y calcifilaxis, así como hipertensión, insuficiencia cardia-ca, bloqueo y calcificación valvular.

En la insuficiencia renal hay anormalidades en las vías metabólicas del calcioy de la vitamina D, como hipocalcemia, hiperfosfatemia y aumento en los nivelesde paratohormona, que dan lugar a la enfermedad ósea llamada osteodistrofia.20

Al progresar la insuficiencia renal los niveles de 1–25(OH)2 vitamina D3 se redu-cen al disminuir su producción en el riñón, dando lugar a hiperfosfatemia.21 Ladisminución en la absorción de calcio en el tracto gastrointestinal resulta de lareducción de los niveles de calcio. La hipocalcemia estimula la producción de pa-ratohormona dando lugar a hipoparatiroidismo.


La hiperfosfatemia ocurre después de que disminuye la excreción de fosfatocon la insuficiencia renal, ocasionando hipertrofia de la paratiroides21 e incre-mentando la producción de paratohormona; los niveles elevados se asocian aneuropatía urémica y otras alteraciones metabólicas, respuesta alterada del pán-creas, eritropoyesis, anormalidades cardiacas y hepáticas, depósito directo decalcio y fósforo en el endotelio de los vasos sanguíneos y otros tejidos, que oca-sionan calcificaciones que ocurren cuando los niveles de calcio se elevan a 7 mg/dL. Otras anormalidades endocrinas incluyen alteración del metabolismo del cal-cio, disminución en la excreción de la hormona tiroidea y anormalidades en laregulación de las hormonas sexuales.

La reducción en la depuración de insulina y el aumento en su producción pue-den dar lugar a episodios de hipoglucemia y normalización de las cifras de gluco-sa en el paciente diabético.

Las anormalidades en el metabolismo de la tiroides incluyen disminución dela tiroxina, mientras que los niveles de triyodotironina pueden aumentar por dete-rioro en la conversión de triyodotironina a tiroxina y disfunción gonadal y de lacorteza suprarrenal. La disminución en la depuración metabólica de algunas hor-monas conduce a un aumento en los niveles séricos de hormona foliculoestimu-lante, hormona luteinizante, prolactina, hormona del crecimiento, hormona esti-mulante de los melanocitos y gastrina. La disminución en la forma activa de lahormona se puede observar también en la testosterona, la triyodotironina y la hor-mona luteinizante.

En el ser humano contribuyen a la impotencia y disminución en la libido, y enla respuesta en la retroalimentación de la secreción de hormona luteinizante, cor-ticotropina, prolactina y paratiroidea, así como en la resistencia a la insulina. Ladisfunción en las hormonas reproductivas puede causar impotencia en el hombree infertilidad en la mujer.

La uremia se relaciona con la disminución de la espermatogénesis y reduce losniveles de testosterona, incrementando los niveles de estrógenos y elevando losniveles de las mujeres; la uremia reduce el ciclo de la hormona luteinizante, resul-tando en anormalidades en la ovulación y amenorrea; la infertilidad es común yel embarazo es raro en niveles avanzados de insuficiencia renal, los cuales pue-den ser reversibles con el trasplante renal.

Piel

Generalmente los pacientes tienen la piel fría, lo cual se cree que es a causa dela urea excretada a través de ella, además de que puede tener un aspecto aterciope-lado e hiperpigmentado (melanosis). También se puede presentar una coloraciónamarillenta de la piel debido al urocromo, un pigmento que le confiere a la orinasu color.


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Ojos, nariz y garganta

La esclerótica puede estar ligeramente ictérica y la orofaringe suele estar seca.Puede haber estomatitis y el depósito de calcio en la esclerótica puede causar “ojorojo”.

Desnutrición

Generalmente ocurre cuando la insuficiencia renal progresa, manifestándose conanorexia, pérdida de peso y de la masa muscular, disminución del colesterol, ele-vación de la creatinina y reducción de los niveles de transferritina e hipoalbumi-nemia; sin embargo, el papel de la uremia en el catabolismo proteico es contro-versial.22

La diabetes, la insuficiencia cardiaca y otras enfermedades que requieren con-trol dietético pueden contribuir a la anorexia.23

Numerosos estudios demuestran que la concentración de albúmina sérica esun factor de predicción en la mortalidad, por lo que la diálisis se debe iniciar conprontitud para evitar desnutrición.24

Alteraciones inmunitarias

La enfermedad renal crónica se asocia con alteraciones graves del sistema inmu-nitario. Las infecciones son responsables de una gran parte de la mortalidad enlos pacientes en diálisis;25 desafortunadamente, la vacunación es ineficaz la ma-yoría de las veces, en particular en las etapas avanzadas de la enfermedad renalcrónica.

Aunque la mejora en las vacunas puede reducir la disminución de la respuestade estos pacientes, es preferible vacunar a los pacientes en las primeras etapas deenfermedad renal, cuando la respuesta inmunitaria aún es satisfactoria.26

Trastornos neurológicos

Incluyen disminución de la atención y la memoria, dificultad para hablar, asteri-xis, mioclonus, convulsiones, somnolencia durante el día, insomnio obnubila-ción, desorientación, confusión y coma. También se agregan alteraciones perifé-ricas, como las disestesias, el síndrome de piernas inquietas, la fatiga musculary los calambres.

Complicaciones

Las complicaciones graves de la uremia no tratada incluyen convulsiones, coma,paro cardiaco y muerte.


El sangrado espontáneo puede ocurrir con la uremia grave y puede ocasionarhemorragia gastrointestinal, hematomas subdurales espontáneos y sangrado encualquier órgano o asociado a trauma. El paro cardiaco puede ocurrir por altera-ciones electrolíticas graves, como la hipercalemia, la acidosis metabólica y la hi-pocalcemia.

Las reacciones graves de hipoglucemia se pueden presentar en los pacientesdiabéticos si los medicamentos hipoglucemiantes no se ajustan a su depuraciónde creatinina disminuida.

La insuficiencia renal asociada a enfermedad ósea (osteodistrofia renal) puedeconducir a un mayor riesgo de osteoporosis o fractura del hueso con traumatis-mos.

La depuración de los medicamentos se encuentra disminuida en las personascon insuficiencia renal y puede conducir a efectos indeseables adversos, comoocurre con una sobredosis de digoxina, aumento de la sensibilidad de los narcóti-cos y disminución de la excreción de algunos medicamentos.

Pronóstico

El pronóstico de los pacientes con uremia en insuficiencia renal crónica es malo,a menos que la uremia sea tratada con terapia renal de reemplazo, como la diálisiso el trasplante.

En la insuficiencia renal aguda o insuficiencia renal secundaria a otra causareversible o tratable, como la glomerulonefritis rápidamente progresiva, la nefri-tis por lupus, la enfermedad de Wegener, la enfermedad de Goodpasture, la púr-pura trombocitopénica, el síndrome de uremia hemolítica y el mieloma múltiple,el pronóstico depende del momento del diagnóstico y de la rapidez de un trata-miento adecuado con esteroides, agentes quimioterapéuticos y plasmaféresis.

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Jorge Óscar García Méndez, José Luis Aguilar Ponce,Mario Solares Sánchez

INTRODUCCIÓN

En las últimas décadas se ha estimado el diagnóstico de más de 200 000 casos decáncer renal al año en todo el mundo. La incidencia más elevada se ha encontradoen América del Norte, Europa y Australia.1–3 Aunque la incidencia en México seha considerado como baja, es muy probable que exista un subregistro considera-ble en el número de casos reportados anualmente.

Con todo lo anterior, se concluye que el carcinoma de células renales no es unaenfermedad de fácil diagnóstico. Aun cuando cerca de 3% de las neoplasias enel adulto corresponden a cáncer renal, éste es el cáncer más letal de las entidadesurológicas, ya que cerca de 40% de los pacientes mueren por esta neoplasia.4

Tres pacientes se presentaron a valoración en el Instituto Nacional de Cancero-logía. El primero, un paciente de 38 años de edad, profesor universitario, quienen los últimos meses reportaba pérdida ponderal, fue sometido a un examen derutina, encontrando que padecía hipertensión, por lo que fue referido a un médicode atención primaria. Durante el seguimiento inició con dolor de espalda incapa-citante. De primera instancia su médico le prescribió un antihipertensivo y, aun-que su presión arterial se normalizó, el resto de las molestias persistieron. Sufriófractura de costilla, atribuida a accesos violentos de tos. Se le prescribió analgesiacon paracetamol más tramadol. Como el dolor se incrementaba en la misma pro-porción se aumentó la dosis de analgesia. Ante la insistencia del paciente, fue so-metido a varios estudios, entre ellos examen general de orina, en el cual se docu-mentó una franca proteinuria. Tras ser enviado con el nefrólogo se le realizó

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determinación de proteínas en orina de 24 h, en la que se apreció 1.1 g/24 h, porlo que se cambió el antihipertensivo. La proteinuria descendió más de 50%. Sinembargo, la preocupación de su esposa la llevó a encontrar que los síntomas po-drían corresponder a un tumor renal. Cuando regresó con el médico con la dudalo único que recibió por respuesta fue la pregunta de si no tenía problemas emo-cionales, pero como persistían las molestias de espalda baja fue sometido a unaresonancia magnética (RMN) de columna lumbosacra, en la que se encontró demanera incidental la presencia de un extenso tumor renal derecho. Una vez envia-do a tratamiento se encontró que su estado estaba en etapa clínica avanzada, porlo que falleció antes de seis semanas de seguimiento. La segunda paciente, unamujer de 66 años de edad, seis meses atrás había iniciado con dolor lumbosacroprogresivamente incapacitante. Acudió con un médico ortopedista, quien con-cluyó, tras la valoración inicial, que tenía afección de los discos intervertebraleslumbosacros y que, por lo tanto, iniciaría con manejo conservador: reposo, fajalumbar y analgesia con antiinflamatorios no esteroideos (intramuscular y poste-riormente oral), con la indicación de que si no mejoraba probablemente le infil-traría esteroides de depósito. Al observar una discreta mejoría se le explicó queiría recuperándose paulatinamente. Tres meses después, aún con dificultad paracaminar y levantar las extremidades inferiores, sufrió una caída en el baño de sucasa. En las radiografías de columna lumbosacra no se hallaron complicacionesmayores y nuevamente se le envió analgésico y antiinflamatorio. Debido a quese agregó un dolor torácico sin alivio se le tomaron radiografías de región costalderecha, donde se apreció la fractura de dos arcos costales derechos atribuidosal reciente accidente. Ocho semanas después, sin alivio, acudió a interconsultacon un médico internista, quien sugirió que le practicaran una RMN lumbosacra,debido a la sintomatología de la espalda baja, en la que se encontró incidental-mente una lesión tumoral del riñón derecho. Fue considerada candidata para ini-ciar tratamiento con inhibidor de la tirosincinasa, pero súbitamente presentó unepisodio de afasia y hemiparesia fasciocorporal izquierda, documentándose lapresencia de una extensa enfermedad cerebral. Falleció ocho semanas después.

El último caso es el de un paciente de 75 años de edad quien, tras haber docu-mentado enfermedad neoplásica pulmonar en su esposa, por solicitud de sus hijossu médico familiar lo envió a realizarse diversos estudios, entre ellos el examengeneral de orina —en el cual se documentó hematuria microscópica— y un ultra-sonido abdominal —que reveló la presencia de una masa en el polo superior delriñón izquierdo. En estudios complementarios (tomografía computarizada torá-cica y abdominal) se halló un tumor renal izquierdo sin aparente extensión a losórganos circunvecinos ni a distancia. A este paciente se le consideró candidatopara cirugía preservadora de nefronas. Fue sometido a resección quirúrgica sin ladocumentación de enfermedad localmente avanzada. Actualmente se encuentraasintomático y en vigilancia. Paradójicamente, el paciente había sido valorado

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rutinariamente por sus médicos internista y cardiólogo por antecedente de car-diopatía hipertensiva y diabetes mellitus, pero, pese a que presentó desde ochomeses antes episodios ocasionales de hematuria macroscópica (atribuidos sin es-tudios adicionales al antecedente de hipertrofia prostática benigna operada hacíanueve años) y proteinuria leve, no había sido estudiado a fin de descartar la pre-sencia de patología oncológica genitourinaria.

Cáncer renal: ¿es aún el “tumor del internista”?

Como se puede ver, los tres pacientes enviados a nuestra institución habían sidovalorados por médicos con especialidad en medicina interna (o una subespeciali-dad de la misma); sin embargo, aunque en los libros de texto de medicina internase conoce el término del tumor del internista, debido a la complejidad de su pato-logía, este concepto es relativamente más impreciso de lo que se cree.5,6 La Bi-blioteca Nacional de Medicina de EUA —PubMed— llevó a cabo una revisióndel término hipernefroma (cáncer renal) (tomando en consideración que así sedescribía el carcinoma de células renales) en un periodo de 110 años (1902 a2012); así, en la primera mitad del siglo XX apenas hay un poco más de 100 artí-culos acerca de esta entidad, la mayoría de casos de revisión post mortem. Evi-dentemente, la expectativa de vida era escasísima y casi todas las descripcionesinsistían en la rareza de esta neoplasia, cuyo diagnóstico al final solía ser unacompetencia entre el clínico que enfrentaba a un paciente deteriorado y el patólo-go que describía el carácter avanzado de la enfermedad.7–11 Aunque los artículosse incrementaron de manera muy importante en los años posteriores a la SegundaGuerra Mundial, todavía se trataba de la descripción de casos por lo general avan-zados y de presentación inusual.12 El mayor incremento de publicaciones se sus-citó entre los años 1970 y 1980, un periodo de tiempo en el que hubo más artículospublicados sobre esta patología que en las siete décadas previas. Probablementeesto se deba a la entrada de la tecnología en la medicina, particularmente en el cam-po del diagnóstico imagenológico.13 Por lo tanto, existe un enfoque ya no sólo clí-nico, sino también fisiopatológico, epidemiológico, imagenológico y potencial-mente terapéutico. Atrás se quedaron las descripciones de carácter anecdótico eindividual, desplazando el aspecto misterioso del diagnóstico —por lo general tar-dío y avanzado— que le había granjeado el epónimo, reemplazándolo por la pers-pectiva de un diagnóstico temprano que conllevaría a una mejora de la sobrevida.

¿Este diagnóstico es difícil o hay retardoen la valoración de los datos clínicos?

Aunque todos hemos aprendido que el carcinoma renal representa un reto encuanto a su diagnóstico, la revisión de la literatura médica de los últimos 50 años


mostró una menor tendencia a hacer el diagnóstico del paciente con cáncer renalcon la clásica sintomatología (hematuria franca, pérdida ponderal y masa palpa-ble) y una mayor inclinación por el hallazgo incidental de una masa renal en unestudio de imagen.10,11 Lamentablemente, en México habrá que agregar a los pa-cientes que debutan con enfermedad diseminada —metastásica—, complicacio-nes vasculares, pulmonares o de otra naturaleza, y visita tardía a la consulta, con-llevando finalmente al diagnóstico de cáncer renal primario.

Desde principios del siglo pasado se describió que los casos de cáncer renaltendían a presentarse con la tríada clásica de hematuria, dolor en flanco y masapalpable abdominal;7–9 sin embargo, ésta representa un evento poco común; hoyen día menos de 10% de los casos muestran esta combinación de datos clínicos.De hecho, hallarlos implicaría un pronóstico pobre, en vista de la alta posibilidadde que el paciente se encuentre en una etapa clínica avanzada con una baja sobre-vida.

Actualmente más de la mitad de los casos descritos se descubren de maneraincidental mediante estudios de imagen, muchos de ellos en búsqueda de patolo-gía lumbosacra. Se debe tomar en cuenta que en poco más de 70 años, a partir dela descripción original del hipernefroma por parte de Birch–Hirschfeld, paraleloal inicio de las técnicas imagenológicas, éstas no contaban más que con la radio-grafía convencional —de poca ayuda, tomando en cuenta la estructura anatómicadel riñón, la localización anatómica del mismo y el cuadro silente inicial.2,12–14

Si bien algunas modalidades de la radiografía convencional podían orientar aldiagnóstico, fue hasta avanzada la década de 1960 (con el ultrasonido) cuandose pudo tener un método de estudio confiable, económico y fácil de realizar.12,13

Las manifestaciones genitourinarias, como varicocele del lado izquierdo (descri-to por J. Guyon), están presentes en poco más de 11% de los hombres con cáncerrenal izquierdo y a menudo suelen pasar inadvertidas,12 en buena medida porquela exploración minuciosa testicular ha pasado a ser competencia de especialida-des como la urología.

Los pacientes que tienen compromiso de la vena cava inferior, descrito por SirWilliam Osler en 1879, con presencia de edema, ascitis y embolismo pulmonar,así como los pacientes en quienes se documenta la tríada clásica, presentan unpobre pronóstico por la etapa clínica que representan.2,8

Por último, las manifestaciones sistémicas pulmonares, los ganglios linfáti-cos, el hueso, el hígado y el cerebro, después de múltiples estudios, suelen aso-ciarse al carcinoma renal (por lo general avanzado). Con todo lo anterior, parecie-ra que el panorama es descorazonador, aún más si se considera que de 40 a 60%de los pacientes con neoplasias renales están totalmente asintomáticos. Sin em-bargo, el enfoque del médico de contacto primario hoy en día es hacer el diagnós-tico en etapas clínicas tempranas —hasta 85% de los tumores asintomáticos estánen etapas clínicas tempranas (I y II), siendo curables entre 65 y 95% de ellos si

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son diagnosticados al menos en etapa II.15–17 Esta población, en la cual se deberealizar el escrutinio minucioso por parte del médico de contacto primario, puedecambiar la historia natural de la enfermedad.

Priorizando los factores de riesgo en cáncerrenal, ¿el médico internista tiene una función?

Sí, en efecto hay un papel notable por parte del médico internista y mucho mayorde lo que se puede concebir por parte del resto de la comunidad médica, dado que,como se ha acotado, alrededor de 50% de los pacientes tienen una presentaciónasintomática y son producto del diagnóstico imagenológico —inclusive por se-rendipia.17 También es justo reconocer que el paciente no hubiera llegado con elradiólogo si algún médico no lo hubiera referido. Como se menciona líneas arri-ba, la evolución del conocimiento del cáncer renal se aceleró casi un centenar deaños después de su descripción original por parte de Gurwitz y Birch–Hirschfeld.Aunque hoy en día el cáncer renal sigue sin considerarse una enfermedad de ca-rácter ocupacional; fue el estudio de su probable asociación a factores ambienta-les y exposicionales a través de diversos estudios de las décadas de 1970 y 1980lo que puso en el centro del debate si el incremento de casos de cáncer renal estabaasociado a la exposición a diversos agentes potencialmente carcinogénicos, queen ese entonces tenían un impacto notable en la industria de solventes para pro-ductos de limpieza y en la industria petrolera, en vista del número considerablede casos en estas dos poblaciones.18–20 El primero de éstos (y quizá el más estu-diado) es el tetracloruro de carbono, seguido del tricloroetileno y el tetracloroeti-leno (percloroetileno), al que se exponen los trabajadores de lavanderías y de refi-nerías,21 aunque el perfil del empleo ha variado en los últimos 30 a 40 años (enEUA había en 1970 cerca de un cuarto de millón de personas trabajando en lavan-derías, lo cual hoy en día constituye una exigua proporción). Resultó que en ladécada de 1970, paralelamente al crecimiento de la industria del tetracloroetilenoy que éste se había convertido en el agente solvente de elección, diversos estudiosde carcinogenicidad en animales mostraban la posibilidad de que éste fuera unverdadero agente carcinogénico.22 Aunque algunos de los estudios no fueron con-cluyentes, mostraban una tendencia a representar dicho elemento como un factorde riesgo. Sin embargo, estos mismos estudios ayudaron a valorar otros factoresque no habían sido estudiados con anterioridad: el tabaquismo y la obesidad.

El tabaco se consideró un factor de riesgo para el cáncer renal, aunque bajo encomparación con el riesgo de neoplasias de las vías aéreas, ya que el riesgo esrelativamente modesto;3,23,24 sin embargo, cuando se compara con los no fuma-dores, el aumento es de 50% para los hombres y de 20% para las mujeres.24 Inclu-sive el riesgo continúa para quienes han fumado y decrece si tienen 10 o más años


de haber dejado de hacerlo. Se ha hipotetizado que el tabaco puede acelerar elriesgo a través del aumento de la hipoxia tisular renal por la exposición al monó-xido de carbono y a los cambios progresivos pulmonares (enfermedad pulmonarobstructiva crónica), que disminuyen la oxigenación tisular e incrementan los dedióxido de carbono. Actualmente se investiga si hay daño directo al DNA de lascélulas renales por parte de agentes carcinogénicos del tabaco (N–nitrosamina)o que promueva alteraciones directas por benzo[�]pireno–diol–epóxido (pro-ducto directo de la combustión del tabaco) en el cromosoma 3p, casualmente elmismo cromosoma donde está el gen supresor tumoral de von Hippel Lindau(VHL), cuya alteración de carácter hereditario conlleva el riesgo de desarrollardiversos tipos de tumores, el cáncer renal.24–27

Por otro lado, el incremento de las tasas de obesidad se ha investigado reciente-mente, ya que cerca de 40% de los cánceres renales en EUA y 30% en Europacorresponden a pacientes obesos. El aumento de casos de cáncer renal ha acom-pañado al incremento de las tasas de obesidad no sólo en países desarrollados,sino también en países de menor índice de desarrollo socioeconómico. Algunashipótesis al respecto incluyen la hipoxia tisular crónica, el síndrome de resisten-cia a la insulina más la hiperinsulinemia compensatoria, el medio endocrino alte-rado y la producción de adipocinas, la respuesta inflamatoria inducida por la obe-sidad y el estrés oxidativo.25

En el cuadro 21–1 se incluyen las causas que, aunque no han demostrado unaasociación contundente, parecen estar relacionadas con las condiciones de cier-tos tipos de neoplasias renales.26,28

El cáncer de células renales, como se ha mencionado, es la entidad neoplásicamás común que se desarrolla a partir del riñón y afecta a entre 7 y 10 de cada100 000 adultos.30 Si bien los estudios epidemiológicos indican que es el más co-mún en EUA, Europa Occidental y Escandinavia, la historia del cáncer renal hamostrado que puede haber un subregistro muy importante. El cáncer renal es, entodo caso, una neoplasia de carácter esporádico, probablemente asociada a losfactores de riesgo arriba enunciados; sin embargo se ha descrito la forma de aso-ciación familiar en la que desempeña un papel trascendental la alteración a niveldel cromosoma 3, inclusive algunos de estos factores parecen incidir directamen-te en las alteraciones en el cromosoma 3.24–26,30

¿Qué representan los síndromesparaneoplásicos en el cáncer renal?

El impacto del diagnóstico de cáncer renal mediante la investigación de los sín-dromes paraneoplásicos ha representado mucho más de lo que se ha publicado;aunque los reportes varían en la incidencia de éstos —desde 33% hasta poco más

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Cuadro 21–1. Posibles causas de neoplasia renal

Enfermedad Asociación

Hipertensión La mayoría de los estudios han reportado una asociación conuna historia crónica de hipertensión y parece haber una rela-ción con niveles más elevados de presión arterial y el uso dediuréticos (tiazídicos), pero no se han establecido como unfactor de riesgo independiente. Parecen estar asociados ahipoxia renal crónica y peroxidación de lípidos28

Diabetes mellitus Se sospecha como factor de riesgo tras un hallazgo en estudiosde cohorte, aunque no se ha establecido que sea indepen-diente de la obesidad y la hipertensión24

Insuficiencia renal crónicaavanzada

Luego de una larga sobrevida o bien después de trasplante(riñón nativo)24

Enfermedad quística renaladquirida

Relación sugerida recientemente29

Sobrevivientes de cáncerprimario

Riesgo de cáncer metacrónico bilateral en pacientes con cáncerrenal diagnosticado a temprana edad24

Factores reproductivos yhormonales

Se ha asociado con estudios de cohorte el incremento de casosa mayor paridad en mujeres principalmente jóvenes24

Actividad física Estudios de asociación inversa (impacto en el peso corporal y lapresión arterial, mejora en la sensibilidad a la insulina, reduc-ción de la inflamación crónica y el estrés oxidativo)24

Dieta y bebidas La dieta rica en frutas y vegetales está inversamente relacionadacon el riesgo de cáncer renal (estudio de cohorte)24

de la mitad de los pacientes se presentan o debutan con manifestaciones extrarre-nales—, la realidad es que el factor fundamental de los síndromes paraneoplási-cos es que representan la actividad celular aberrante propia de esta neoplasia he-terogénea.31,32 Aparentemente más que con otros órganos, las células neoplásicasrenales parecieran tener una predisposición mayor a alterar su expresión genéti-ca, las cuales en la regulación genética llevan a la producción de factores eutópi-cos o heterotópicos, lo que al final se traduce como la expresión clínica del sín-drome paraneoplásico.31 No se debe soslayar la función endocrina del riñón,caracterizado por la producción, por ejemplo, de eritropoyetina y renina, asícomo de la función metabólica del riñón (p. ej., la hemostasia del calcio). Desdela descripción clínica de los primeros 50 años del siglo pasado se establecieronalgunas de estas presentaciones usuales o no asociadas al carcinoma renal—como hipertensión y policitemia— por la asociación de la obstrucción de lavena cava inferior e hipercalcemia. Lo más relevante es que su control no sóloocurre a través del abordaje de signos y síntomas (p. ej., uso de antihipertensivos),sino a través de la nefrectomía con la resección del tumor primario. Aunque tam-bién varios de estos síndromes son atribuidos al carcinoma de células renales ypueden remitir tras la nefrectomía, no necesariamente está implicado el tumor re-


Cuadro 21–2. Condiciones paraneoplásicas

Endocrinológicas No endocrinológicas

Hipercalcemia Amiloidosis

Hipertensión AnemiaPolicitemia NeuromiopatíaDisfunción hepática no metastásica Vasculopatía

Galactorrea NefropatíaSíndrome de Cushing CoagulopatíaAlteraciones en el metabolismo de glucosa Elevación de la prostaglandina

nal. Por otro lado, cuando un paciente ha sido sometido a nefrectomía por tumorrenal y estos síntomas aparecen pueden alertar acerca de la potencial progresiónde la enfermedad.

En vista de que la lista de condiciones paraneoplásicas asociadas es extensa,se han priorizado las más importantes (cuadro 21–2).31

Anemia

Quizá es el más antiguo de los datos paraneoplásicos.1,2,5 Por lo general es normo-cítica, normocrómica y refractaria al manejo transfusional, y es característica delos procesos crónicos, pero también es un factor de mal pronóstico. Aunque dostercios de los pacientes con carcinoma renal tienen niveles elevados de eritropo-yetina —la glucoproteína que induce la diferenciación de las unidades formado-ras de colonias de eritrocitos en la médula ósea—, sólo 8% de ellos tienen eritro-citosis; de hecho, la anemia es más común que la eritrocitosis. Entre los factoresde presentación se ha asociado la producción incrementada de lactoferrina (glu-coproteína producida por el tumor), que se une al hierro, y el hecho de que lascélulas tumorales produzcan una eritropoyetina inactiva.31

Policitemia

Paradójicamente, el segundo dato, antagónico al anterior, es la policitemia secun-daria al cáncer renal, la cual es producto del incremento de la producción de eri-tropoyetina asociada en ocasiones a mutaciones en el gen VHL, una condiciónque da origen a un pequeño pero significativo número de pacientes con cáncerrenal (alrededor de 3%).26 La eritropoyetina normalmente es producida por lascélulas renales intersticiales peritubulares en respuesta a la hipoxia local tisular;sin embargo, son las células neoplásicas las que llevan a cabo su producción demanera ectópica (hasta dos tercios de los pacientes). De manera secundaria, ade-más de la producción ectópica por parte de las células renales neoplásicas, se ha

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asociado a la hipoxia tisular local la compresión del tejido renal sano productodel rápido crecimiento neoplásico. Con todo lo anterior, menos de 8% de los pa-cientes experimentan eritrocitosis. Así, parece ser que los niveles de eritropoyeti-na, aunque afuncionales, pueden tener un valor pronóstico y de seguimiento.31

Hipercalcemia

La hipercalcemia se puede encontrar en poco más de 20% de los pacientes concarcinoma renal, constituyendo el síndrome paraneoplásico más común. Sin em-bargo, al igual que los otros casos, la mayoría de las veces la hipercalcemia repre-senta una etapa clínica avanzada que se puede dividir en dos categorías: metastá-sica y no metastásica. La primera no representa un verdadero síndromeparaneoplásico (hipercalcemia metastásica), sino que es más bien un fenómenoparecido al mieloma múltiple31 y fue la primera causa descrita de hipercalcemiaasociada al carcinoma renal. Tuvieron que pasar cerca de 25 años para que Gold-berg y col. describieran que las células neoplásicas del carcinoma de células rena-les reaccionaban positivamente a los radioinmunoensayos para hormona parati-roidea. Sin embargo, no era efectivamente paratohormona (PTH), sino más bienun péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP). Hoy en día se sabeque pueden producir tanto PTH como PTHrP. Los mecanismos para ocasionarhipercalcemia son producto de la utilización de las vías metabólicas de la hemos-tasia del calcio, aunque en el cáncer renal hay disminución de la absorción renale intestinal de calcio, además de disminución de la síntesis de 1,25–vitamina D.Otros factores, como el factor transformante de crecimiento (TGF) � y �, el factoractivador de los osteoclastos, la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral, po-drían exacerbar la hipercalcemia no neoplásica por mecanismos variados (inclu-sive aumentando las acciones de la PTHrP).31

Clínicamente la hipercalcemia se presenta con signos y síntomas indistingui-bles de otras etiologías; no obstante, al contrario de otros síndromes paraneoplá-sicos, este tipo de hipercalcemia tiene una buena respuesta al tratamiento médico—tanto al agudo con hidratación más furosemida como al uso de bifosfonatospara manejo a largo plazo. Sin embargo, sigue siendo la nefrectomía la forma másefectiva para tratar la hipercalcemia no metastásica observada con el carcinomade células renales. Si bien la hipercalcemia maligna se asociada a patologíascomo el cáncer pulmonar y de mama y entidades hematológicas como el mielomamúltiple, el porcentaje de pacientes con carcinoma renal e hipercalcemia maligna(no metastásica) no es despreciable. Aun si se considera que esta afección es unaverdadera emergencia oncológica, tiene una frecuencia mayor que otros síndro-mes paraneoplásicos, es potencialmente letal y seguramente será diagnosticaday atendida por el médico de contacto primario, particularmente si es la forma depresentación inicial.32


Disfunción hepática (síndrome de Stauffer)

Durante los años del siglo pasado, mientras se incrementaba la descripción de ca-sos de carcinoma renal con presentaciones atípicas o inusuales, en su mayoría ex-trarrenales, haciendo honor al término tumor del internista, se describió (1961)la asociación de la hepatoesplenomegalia y los tumores renales.33–35 La afecciónhepática era colestasis anictérica, en la que el perfil de pruebas de funcionamientohepático mostraban elevación de fosfatasa alcalina, �–2–globulina y gammaglu-tamil transpeptidasa, así como prolongación del tiempo de protrombina, trombo-citosis y alta velocidad de sedimentación, en ausencia de metástasis hepáticas;la explicación original sospechaba la presencia de sustancias de origen tumoral,las cuales eran tóxicas para el hígado, ya que también se describieron cuadros si-milares con patologías benignas, como la pielonefritis xantogranulomatosa.Hace dos décadas se sugirió el papel de la sobreexpresión de interleucina 6 porparte del tumor primario.36 Recientemente se han descrito casos similares a la dis-función hepática del síndrome de Stauffer en otras entidades neoplásicas, comoleiomiosarcoma, angiosarcoma, histiocitoma maligno, adenocarcinoma prostáti-co y adenocarcinoma bronquial. Sin embargo, lo más interesante radica en el he-cho de que hasta el presente todos los casos de síndrome de Stauffer asociados acarcinoma de células renales han sido descritos en tumores del riñón derecho.33–35

Hipertensión arterial

Otro síndrome paraneoplásico encontrado en pacientes con carcinoma de célulasrenales es la hipertensión.31 Mientras que la incidencia ajustada por edad en con-troles es más o menos de 20%, casi el doble de incidencia se presenta en pacientescon cáncer renal. La hipertensión se ha descrito usualmente en casos de tumoresde bajo grado e histología de células claras, pero, aunque sí se ha reportado estatendencia, no es tan claro el panorama de que la presencia de hipertensión corre-laciona con el pronóstico de la neoplasia.

Los potenciales mecanismos fisiopatológicos son la secreción de renina, lacompresión ureteral o parenquimatosa, la presencia de una fístula arteriovenosay la policitemia.

Respecto a la renina, se ha hallado una elevación en cerca de 37% de pacientescon carcinoma renal; sin embargo, no es tan marcadamente elevada como en eltumor de Wilms, en el que 87% de pacientes lo presentan. Esta información hallevado al planteamiento de que, si bien la hipertensión no es per se un indicadorpronóstico, si podría llegar a serlo la determinación de niveles de renina. Aunqueestos niveles no se correlacionan con el grado de hipertensión, sí se debe destacarque la mayoría de los hipertensos con carcinoma renal se tornan normotensos lue-go de la nefrectomía parcial o completa.3,24,31

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Anormalidades misceláneas endocrinológicas

Aunque se han descrito de una manera más ocasional una gran cantidad de tras-tornos endocrinológicos asociados con el carcinoma renal, los más comunes nosobrepasan de 6% de incidencia. Entre ellos están la elevación de la gonadotro-pina coriónica humana o de la hormona adrenocorticotrópica sin traducción clí-nica. Sin embargo, hay otros cuyas manifestaciones clínicas son floridas, comola galactorrea, el síndrome de Cushing, la hiperglucemia y la hipoglucemia. Al-gunas de ellas (particularmente los trastornos de glucemia) se ven normalizadastras la remoción del tumor. La vía común es que los factores son secretados o esti-mulados por el tumor. Hace más de 30 años se describió que el adenocarcinomarenal producía tanto insulina como glucagón. En otros casos se ha descrito latransformación del precursor del ACTH (proopiomelanocortina) a ACTH por eltumor, lo cual tiene resolución al realizar la resección tumoral (se debe cuidar lasupresión adrenal consiguiente), y que su recidiva es un signo de la progresiónde la enfermedad.31

Al hallar al paciente con una masa renal,¿qué debe hacer el médico internista?

Aunque el carcinoma renal debe ser finalmente manejado por el urólogo y porel oncólogo, la repuesta esperada a esta pregunta sería extender una nota de refe-rencia para estos especialistas. Pero, ¿toda masa renal se debe considerar de altasospecha para el cáncer renal, provocando la obvia preocupación del paciente ysu familia?, ¿qué hacer cuando los recursos humanos son limitados y la referenciaes compleja?, ¿hay lugar para el diagnóstico confirmatorio? Estas preguntas noson fáciles de resolver en este capítulo; sin embargo, obligan a recapitular lo quesabemos hasta el momento de la biopsia renal y el cáncer renal:

a. La incidencia actual de cáncer renal se incrementa en cerca de 1% por año.b. La mayoría de los diagnósticos se hacen de forma incidental.c. De 28 a 32% de las masas renales solitarias en series actuales son totalmente

benignas.d. El estándar de oro del tratamiento es la escisión quirúrgica.38–43

Si tomamos en cuenta el fundamento de la clínica, descrito de manera brillantepor Sir William Osler, tanto en el diagnóstico correcto como en la importanciade que sea llevada a cabo de manera temprana44,45 actualmente se ha determinadode manera preponderante que el tamaño de la lesión sí se correlaciona con la pro-babilidad de malignidad (diagnóstico temprano � tamaño de lesión � sobrevi-


Cuadro 21–3. Tamaño de la masa renal y su condición

< 2 cm 30% benigno

2 a 4 cm 21% benigno> 4 cm < 10% benigno< 4 cm 13% son carcinomas renales de alto grado

da). En un estudio multicéntrico de un periodo comprendido entre 1998 y 2007(Clínica Cleveland, Johns Hopkins, Clínica Mayo) se observó que de 1 800 ne-frectomías abiertas y laparoscópicas de tumores renales únicos menores de 7 cm28% eran benignos.46 Además, la tasa de crecimiento no predice si se trata de unapatología benigna y, por otro lado, la falta de crecimiento no confirma la benigni-dad de la lesión y tampoco la tasa de crecimiento se predice por el tamaño ini-cial.1,4,16,17,47–53 En el cuadro 21–3 se incluyen algunas de las características quese han hallado en relación con el tamaño de la masa renal y la posibilidad de ma-lignidad o benignidad.54–58

La biopsia renal percutánea (aspiración con aguja fina) tradicionalmente hatenido un papel limitado en la evaluación de masas renales a consecuencia de laalta sensibilidad que tienen tanto la tomografía como la resonancia magnética re-nal y las potenciales complicaciones asociadas con la biopsia renal.17,59 La biop-sia ha estado reservada para pacientes con sospecha de metástasis a riñón, absce-sos y linfoma, o para cuando es necesario establecer el diagnóstico de patologíaen pacientes ocasionales que se presentan con metástasis diseminadas o tumoresprimarios irresecables.59,60 La revisión de este tema controversial ha girado alre-dedor del papel potencial de la biopsia para tumores renales localizados, en vistadel reconocimiento de que poco más de 20% de las masas renales que están clíni-camente en etapa T1 pueden corresponder a patología benigna.61–63 Ello ha ocu-rrido gracias al refinamiento de las técnicas de procedimiento de biopsia renal,aunado al incremento de sensibilidad de los procedimientos guiados tomográfi-cos y de resonancia magnética. Como afirmación de lo anterior, en estudios dela última década se ha demostrado que la tasa de falsos negativos con biopsia re-nal es de 1% y la incidencia de complicaciones sintomáticas es relativamente bajacon un muy bajo porcentaje (< 2%), requiriendo alguna forma de intervención.

Un tema también controversial es la potencial siembra con el procedimiento;sin embargo, dada la selección y proporción de pacientes esto parece ser un even-to muy raro. Este procedimiento, entonces, está indicado en pacientes en quienesse cuenta con un amplio rango de opciones de manejo.

Así, las indicaciones establecidas de biopsia renal en pacientes con masa renalincluyen la sospecha de enfermedad metastásica de origen diferente al renal (ex-trarrenal), la enfermedad metastásica no adecuada para nefrectomía citorreducti-va, los abscesos renales y la patología oncológica distinta (p. ej., linfoma).17,59–61

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CONCLUSIONES

La historia del cáncer renal, aunque corta, ha sido extraordinaria, particularmenteen los últimos 30 años, por lo que términos clásicos, como la temprana asociaciónde esta entidad y su diagnóstico a una especialidad médica no implica que necesa-riamente esta entidad ahora se transforme en la enfermedad de otra especialidad—el tumor del radiólogo. Pero sí se ha aprendido que los casos siguen incremen-tándose a nivel mundial, aunque en algunos países tienden a entrar en una fasede meseta o inclusive a reducirse —de manera muy discreta—. Lo más importan-te es que hay países que han logrado incrementar el diagnóstico, principalmentede etapas clínicas tempranas; antes que muchos de los datos que se mencionanen el presente artículo hagan su aparición.

Desde la perspectiva clínica, si bien no todos los datos clínicos iniciales, bio-químicos o epidemiológicos asociados se han establecido con certeza, se ha re-forzado cada vez más el concepto acerca de que se deben realizar más esfuerzosen la prevención de enfermedades o conductas asociadas al cáncer renal: hiper-tensión, obesidad y particularmente tabaquismo. Una vez que estos datos estánpresentes, como la mayoría de los casos de enfermedades crónicas que atiendeel médico internista y en ausencia de biomarcadores estandarizados, estos pa-cientes deben ser sometidos a una revisión acuciosa que permita diagnosticar conoportunidad y cambiar el desenlace actual del cáncer renal.

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22Nefropatía en pacientes

con infección por virus deinmunodeficiencia humana

Antonio Molina Corona

EPIDEMIOLOGÍA

La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)/síndrome de in-munodeficiencia adquirida (SIDA) es un problema de salud pública a nivel mun-dial.

Hasta diciembre de 2009 la Organización Mundial de Salud estimó que exis-tían 33.3 millones de personas infectadas con VIH/SIDA y 2.1 millones de muer-tes atribuibles al SIDA anualmente.1 La historia natural de la infección por el VIHse visto modificada por el uso de la terapia antirretroviral altamente activa (TA-RAA). Este tipo de tratamiento ha demostrado eficacia al disminuir drásticamen-te la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con infección por el VIH en dis-tintas cohortes. En la nueva era del TARAA los pacientes fallecen por causas norelacionadas con el VIH. Sin embargo, con el aumento de la sobrevida y de laedad promedio se presentan enfermedades crónico–degenerativas, como la en-fermedad renal.2

Las primeras descripciones de la nefropatía relacionada con el VIH fueron en1984, asociadas a formas avanzadas de la enfermedad con criterios propios deSIDA; sin embargo, al aumentar el número de casos que presentaron esta compli-cación se determinó que se pudiera presentar en pacientes sin niveles avanzadosde inmunosupresión. Con el inicio de la era de la TARAA, a mediados de la déca-da de 1990 se observó una disminución en la incidencia de enfermedad renal cró-nica terminal (ERCT) asociada al VIH, llegando a una meseta de entre 800 y 900pacientes por año en EUA.3

317


Hasta 80% de los casos de nefropatía asociada al VIH (NAVIH) son descen-dientes de raza negra. Los estudios en la población afroamericana han determina-do que existe un riesgo seis veces mayor y dos veces mayor de padecer ERCTque la población caucásica y la raza negra sin VIH, respectivamente.4 En el Áfri-ca subsahariana se estima que existen 25 millones de personas infectadas porVIH, de las cuales se encontró que 7% presentan albuminuria; en un estudio de100 biopsias renales en la misma población se observó que 27% presentabanNAVIH. Se estima que esta alta prevalencia disminuya con la mejoría de la cober-tura de la población infectada con TARAA, ya que existe evidencia de que a ma-yor nivel de recuento celular de linfocitos CD4 disminuye la prevalencia de NA-VIH.5,6 Sin embargo en una cohorte del Reino Unido se mostró un aumento en laincidencia de la ERCT en la población con VIH de 0.26% entre 1998 y 1999 a0.92% entre 2006 y 2007,7 debido a que después de la era de la TARAA el aumentode la prevalencia de las patologías crónico–degenerativas ha llevado a una mayorincidencia de enfermedad renal crónica asociada a las complicaciones metabólicasde la TARAA, que comprenden resistencia a la insulina, dislipidemias e hiperten-sión, además de la nefrotoxicidad propia de algunos medicamentos antirretrovira-les y antibióticos y antivirales utilizados en el manejo de enfermedades asociadasal SIDA.8

Enfermedad renal asociada alvirus de inmunodeficiencia humana

La NAVIH es el tipo de afectación renal con mayor presencia en los pacientes coninfección por VIH, caracterizándose por ser la única derivada de la infección di-recta de las células renales por el VIH.

FISIOPATOLOGÍA

El fenotipo de las células epiteliales glomerulares en la NAVIH demuestra podo-citos con limitación en la expresión de algunas proteínas de membrana, incluyen-do WT–1, podocalexina, sinaptopodina, CALLA, proteína epitelial 1 y receptorC3b, acompañado de la sobreexpresión del marcador de proliferación Ki–67 yla presencia de células apoptósicas, lo que genera una desorganización en la es-tructura de la membrana basal.9,10

En estudios reciente se ha identificado la presencia de VIH a nivel de las célu-las epiteliales, lo que indica que la NAVIH ocurre por efecto directo de la infec-ción a nivel del parénquima renal y convierte al riñón en tejido reservorio del

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VIH. La identificación se llevó a cabo mediante estudios de hibridación in situdel RNA viral.

El mecanismo mediante el cual el VIH ingresa a las células epiteliales renalesse desconoce; sin embargo, se sabe que no se lleva a cabo a través de los recepto-res celulares CD4, CCR5 ni CXCL4, ya que estos receptores, utilizados común-mente por el VIH para ingresar a las células sanguíneas, no se encuentran expre-sados en las células epiteliales renales.11

La distribución de la infección por VIH a nivel de las células endoteliales tubu-lares inicialmente es focal, aunque la mayoría de las células albergan el virus. Lainfección inicial de las células tubulares es un evento poco común; sin embargo,la diseminación subsecuente a otras células epiteliales es un mecanismo muy efi-ciente. Se desconoce si el mecanismo de propagación es directo de célula a célulao por liberación de virus de las células epiteliales con infección subsecuente me-diada por receptores en las células circundantes.12

El genoma del VIH codifica nueve genes, que a su vez generan 15 proteínasdurante todo el ciclo vital del virus. Los genes de mayor significancia estructuralson el gag y el pol, ya que codifican 8 de las 15 proteínas. En los pacientes conNAVIH estos genes no son requeridos para infectar,13 pero sí cobran importanciasignificativa para esto el gen ENV y los genes reguladores TAT, REV y NEF, asícomo los genes accesorios VIF, VPR y VPU.

El gen NEF tiene funciones relacionadas con evasión inmunitaria, aumento dela producción viral, infectividad y prevención de apoptosis. En estudios con rato-nes transgénicos se ha demostrado que la expresión de este gen es necesaria y su-ficiente para crear cambios fenotípicamente idénticos a los encontrados en célu-las renales de la NAVIH.14

El gen TAT se puede detectar en el suero de pacientes infectados por VIH; escapaz de entrar en las células vía endocitosis y promover o inhibir la apoptosis,dependiendo del tipo celular y de la expresión de éste, y es el encargado de inducirproliferación de los podocitos y diferenciación de éstos en la NAVIH. En estudiosrecientes de murinos transgénicos en los cuales se expresó la combinación TAT/VPR, aunado a la deleción gag/pol, se encontró una proteinuria significativa enlos descendientes homocigotos, por lo que el conjunto de estos dos genes es desuma importancia para la NAVIH.15,16

El gen ENV codifica la producción de las glucoproteínas gp120 y gp41. Laexposición de las células mesangiales y del epitelio tubular renal a estas gluco-proteínas induce una proliferación aberrante y la apoptosis de éstas.17,18

Existen factores genéticos asociados al hospedero, como el denominado NA-VIH1, que corresponde a una alteración puntual en el cromosoma 3, a su vez rela-cionada con el cromosoma 3q25–27, el cual está presente en otros tipos de nefropa-tía, como la diabética y la hipertensiva.19 Del mismo modo, se ha identificadoalteración en otro locus del cromosoma 13, el cual se denominó NAVIH2; la expre-


sión de los dos altera la podocina, que a su vez sirve para mediar cambios fenotípi-cos en los podocitos. Existe evidencia científica que concluye una asociación sig-nificativa entre la presencia del gen MYH9 en el cromosoma 22 y el gen de laapolipoproteína L1 con ERCT y NAVIH.20,21 Estos hallazgos sugieren que la sus-ceptibilidad genética virológica y la del hospedero, sumadas a la infección porVIH, determinan la expresión de los cambios fenotípicos propios de la NAVIH.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO

El cuadro es poco específico; se presenta en pacientes con diagnóstico recientede VIH, generalmente sin TARAA, recuentos bajos de linfocitos CD4 (usual-mente < 200 x 106 cél/�L), elevados niveles de creatinina sérica, proteinuria enla mayoría de los casos en rangos nefróticos (aunque existen estudios en los cua-les se ha llegado al diagnóstico con los niveles de microalbuminuria)5 y cilindrosproteináceos y células epiteliales tubulares en el sedimento urinario. Al realizarel estudio ultrasonográfico se evidencian imágenes bilaterales ecogénicas conaumento de las dimensiones de ambos riñones. Los pacientes clásicamente nopresentan edema asociado a la hipoproteinemia y hasta 50% de los casos puedenno presentar descontrol de las cifras de tensión arterial.22,23 Lo característico im-plica una disminución rápida y progresiva del filtrado glomerular, que general-mente evoluciona a ERCT en uno a cuatro meses.

El diagnóstico definitivo se realiza mediante biopsia renal; las anormalidadeshistopatológicas afectan todas las regiones del riñón, incluidos los glomérulos,los túbulos y el intersticio. La lesión glomerular típica incluye datos sugestivos deglomerulosclerosis colapsante, acompañada de retracción de la membrana basalglomerular, con oclusión de los capilares. Los podocitos, que se encuentra por arri-ba de esta región colapsada, muestran una reacción proliferativa y se pueden agru-par en una lesión en forma de media luna. En un porcentaje pequeño de las biopsiasse encuentran inclusiones tubulorreticulares endoteliales dentro del glomérulo.24

Al realizarse microscopia con técnicas de inmunofluorescencia se pueden mostrarcambios no específicos, con grado variable de positividad para IgG, IgM, IgA ycomplemento dentro del glomérulo,25 y se identifican los cambios fenotípicos delos podocitos, como son la subexpresión de sinaptopodina, CALLA y WT–1.26

La NAVIH también puede presentar enfermedad tubulointersticial, en la cualse encuentra dilatación microquística de los túbulos y simplificación de atrofiade las células epiteliales tubulares. Los microquistes son túbulos dilatados quegeneralmente tienen un grosor tres veces mayor que un túbulo normal y puedenaparecer en cualquier segmento de la nefrona. Son responsables de la ecogenici-dad al realizar ultrasonografía.27


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El infiltrado intersticial presente es pleomórfico, aunque las formas celularespredominantes corresponden a linfocitos T CD4 acompañados, en menor propor-ción, de linfocitos T CD8 y macrófagos, fibrosis y edema.25

TRATAMIENTO

Entre los diferentes estudios se han analizado una serie de medidas terapéuticas,pero no existen estudios controlados aleatorizados que establezcan su eficacia.Hay estudios que demuestran un beneficio clínico moderado de terapia con corti-costeroides, medicamentos que inhiben el sistema renina–angiotensina–aldoste-rona y la TARAA.28

La eficacia de la TARAA se basa en el papel protagónico del VIH en la patogé-nesis de la NAVIH. Asimismo, la TARAA reduce el riesgo de presentar esta pato-logía, ya que al mejorar la inmunidad disminuye el riesgo de ésta. En algunos es-tudios se ha comprobado la reversión histopatológica a nivel glomerular y tubularcon biopsias repetidas, así como mejoría clínica.29 Existe un caso en el cual la sus-pensión de la TARAA produjo relapso de NAVIH.28 La evidencia estima que laTARAA, reduce 60% el riesgo de presentar NAVIH y retrasa la necesidad del ini-cio de tratamiento sustitutivo de la función renal.30

El efecto benéfico de los corticosteroides se ha establecido por estudios retros-pectivos, observacionales, no controlados, en los cuales con dosis de 1 mg/kg deprednisona durante 1 a 11 semanas se produjo reducción sustancial de los nivelesde creatinina y proteinuria.31 Por otro lado, existe evidencia del retraso del reque-rimiento de hemodiálisis, con una disminución moderada del riesgo relativo. Alrealizar biopsias seriadas pretratamiento y postratamiento se ha observado unaregresión del daño renal, con disminución significativa de la inflamación intersti-cial.32 El tratamiento con prednisona no se asoció con mayor incidencia de infec-ción, pero a pesar de esto se presentaron casos aislados de necrosis avascular,principalmente en la cabeza de fémur.33,34

Los inhibidores del sistema renina–angiotensina–aldosterona han demostradoun efecto benéfico al disminuir la proteinuria como resultado del efecto hemodi-námico renal y de la modulación de las citocinas profibróticas, como el factorbeta de crecimiento. Existe evidencia de que el fosinopril retrasó la progresiónhacia ERCT en un estudio prospectivo no aleatorizado y mantuvo su efecto du-rante un seguimiento de 12 a 24 semanas.35 En posteriores estudios con captoprilse observaron los mismos resultados.36

La información es limitada debido a la falta de estudios multicéntricos, aleato-rizados y controlados. No existe evidencia de la eficacia de los antagonistas delos receptores de angiotensina.


OTROS TIPOS DE NEFROPATÍA ASOCIADA A INFECCIÓNPOR VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA

Existen otros patrones de afectación renal, los cuales se presentan como lesiónrenal aguda asociada a síndrome nefrítico, los cuales tienen una prevalencia demenor importancia. La enfermedad por depósito de inmunocomplejos es la pri-mera; a diferencia de la distribución de la NAVIH, no tiene predilección por unaraza específica. El patrón de afección glomerular se ha clasificado en cuatro sub-grupos: glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos, nefritis por IgA, en-fermedad inflamatoria/esclerótica mixta y la enfermedad parecida a lupus.37 Estapatología se presenta como síndrome nefrítico con grados variables de proteinu-ria y hematuria; el diagnóstico definitivo requiere la identificación de anticuer-pos circulantes a nivel sérico y en el tejido renal por medio de técnicas de inmuno-histoquímica.38

La microangiopatía trombótica relacionada con el VIH es otra forma de afec-tación renal, en la cual no se ha comprobado la asociación directa con el virusdentro de su fisiopatogénesis. Se piensa que el virus induce lesión del endotelio,lo que produce activación y deposición de plaquetas a nivel de la microvascula-tura renal.39 Se ha detectado antígeno p24 del VIH a nivel endotelial y detecciónserológica de citocinas, como factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 1beta. Esta patología es más frecuente en los pacientes hombres, caracterizándosepor anemia hemolítica, trombocitopenia e insuficiencia renal. El cuadro clínicoabarca fiebre y manifestaciones neurológicas diversas. Para el diagnóstico defi-nitivo se requiere una biopsia renal, para identificar los acúmulos plaquetarios anivel de la microvasculatura, acompañados de infiltrado inflamatorio agudo.40 Eltratamiento consiste en infusión intravenosa de plasma y plasmaféresis. Se hanintentado otros métodos de tratamiento, como glucocorticoides, infusión de in-munoglobulina, antiagregantes plaquetarios, vincristina y esplenectomía, sinevidencia científica de su eficacia.4

NEFROPATÍA RELACIONADA CONLA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL

Desde el inicio de la TARAA la presencia de la lesión renal por NAVIH ha dismi-nuido y se han identificado otros mecanismos de lesión asociada a los diferentesfármacos antirretrovirales.

Inhibidores nucleótidos de la transcriptasa reversa

Se han obtenido datos científicos sobre la nefrotoxicidad relacionada con el trata-miento con tenofovir, la cual se puede presentar con necrosis tubular y disfunción


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tubular reversible. Se han identificado como factores de riesgo el índice de masacorporal disminuido, la función renal basal alterada y el tratamiento asociado aotros medicamentos nefrotóxicos.42,43 En el estudio EuroSIDA la incidencia deenfermedad renal crónica por exposición acumulada a tenofovir, indinavir, ataza-navir y lopinavir/ritonavir se encontró como asociación positiva.44 A pesar deeste resultado, los niveles de depuración de creatinina se mantienen sin cambiosal sostener el tratamiento con tenofovir, con un leve aumento en los niveles decreatinina sérica.45

Dentro del mecanismo fisiopatológico se identifican polimorfismos específi-cos46 que alteran la función del transportador 1 orgánico humano de membranadel túbulo proximal renal, el cual aumenta el paso del medicamento al espaciointracelular y lleva al incremento de la concentración intracelular tubular a nive-les tóxicos, pudiendo derivar en necrosis tubular.47

El diagnóstico de la disfunción tubular se sospecha por elevación de los nive-les de creatinina, hipofosfatemia y glucosuria.48 La biopsia renal ha demostradoen casos aislados daño tubular o necrosis tubular aguda, sin lesión evidente delglomérulo.49

En estudios posteriores se comparó la combinación de tenofovir, o estavudina,con la lamivudina y el efavirenz. En un seguimiento de tres años no se observódiferencia en la incidencia de nefropatía como efecto secundario; asimismo, enestudios aleatorizados doble ciego se demostró que el tenofovir tiene un perfilseguro similar a otros medicamentos antirretrovirales, con bajo potencial de ne-frotoxicidad.50,51 La evidencia mostrada no infiere en que, si bien la inclusión deltenofovir dentro de la TARAA pudiera inducir lesión tubular dependiente deltiempo de exposición, ésta no genera afectación de la función renal, excepto enun pequeño porcentaje de pacientes, en quienes se agregan otros agentes nefrotó-xicos, como asociación con medicamentos o coinfecciones.

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa

Existen reportes de casos aislados que demuestran una asociación entre disfun-ción tubular renal y el el tratamiento con didanosina y lamivudina/estavudi-na,52,53 así como lesión renal aguda por abacavir, con nefritis intersticial posteriora la exposición a dicho fármaco.54

Inhibidores de la proteasa

Entre los fármacos de este grupo se ha observado que el indinavir ha demostradouna mayor relación con la nefropatía; 20% de los pacientes que utilizaron indina-


vir presentaron cristaluria con nefrolitiasis en 3% del total de los pacientes.55 Lalitiasis en el tracto urinario se puede presentar en cualquier parte, además de quese han identificado como factores de riesgo asociados el pH urinario mayor de6, el bajo índice de masa magra corporal, la deshidratación y el tratamiento con-comitante con trimetoprim/sulfametoxazol y aciclovir.56,57 El riesgo renal se li-mita al mantener el gasto urinario mayor a 1.5 L/día; se ha intentado la acidifica-ción de la orina, pero no se ha obtenido eficacia terapéutica.58 El tratamientodefinitivo consiste en la suspensión del medicamento.

Existen reportes de casos aislados de nefropatía con saquinavir y nelfinavirasociados a uropatía obstructiva, en los cuales se identificó dentro de la composi-ción de los litos la presencia de cristales de dichos medicamentos.59,60 Tambiénse ha encontrado toxicidad asociada al uso de atazanavir y ritonavir, con falla re-nal aguda reversible y biopsia renal con nefritis intersticial.61

Inhibidores de la integrasa

El raltegravir se ha asociado con rabdomiólisis más posterior deterioro de la fun-ción renal en tres casos, aunque no se ha demostrado un efecto nefrotóxico perse del fármaco.62

El resto de los grupos de fármacos antirretrovirales han demostrado tener unperfil seguro sin reacciones adversas relacionadas con la lesión renal.

NEFROPATÍA RELACIONADA CONFÁRMACOS NO ANTIRRETROVIRALES

El tratamiento con trimetoprim/sulfametoxazol se asocia a alteración del equili-brio electrolítico. La complicación electrolítica más prevalente es la hipercale-mia, consecuencia del bloqueo de los canales de sodio a nivel del epitelio en lanefrona distal.63 Los casos de hipercalemia severa se asocian a dosis elevadas delfármaco. La pentamidina también produce hipercalemia al competir por los cana-les de sodio y reducir la excreción renal de potasio.38

Varios de los fármacos utilizados para el tratamiento de infecciones oportunis-tas se han asociado a nefropatía (aciclovir, anfotericina B, cidofovir, foscarnet ysulfadiazina). La toxicidad de la anfotericina B convencional se puede prevenirmediante el mantenimiento del volumen intravascular al aumentar la infusión devolumen intravenoso; las presentaciones liposomales limitan el riesgo de lesiónrenal.64 Se ha descrito la formación de cristales de aciclovir en infusión intrave-nosa de dosis elevadas del fármaco.61


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TRATAMIENTO SUSTITUTIVO DE LA FUNCIÓN RENAL

A pesar de la disminución del número de casos que llegan a ERCT desde el adve-nimiento de la TARAA, aún hay pacientes que requieren tratamiento sustitutivode la función renal.38 En los países del primer mundo la mayoría de los pacientesson tratados mediante hemodiálisis, a pesar de que hay pacientes que son tratadoscon diálisis peritoneal sin infección asociada a catéter y tienen la misma evolu-ción y complicaciones. La sobrevida es significativamente mayor en los pacien-tes con diálisis peritoneal que en los pacientes con hemodiálisis.66

En las décadas de 1980 y 1990 se consideraba que los pacientes con infecciónpor VIH no eran candidatos a trasplante renal; sin embargo, al mejorar la sobrevi-da de esta población durante la era de la TARAA, ya se consideran como elegi-bles.67 Existen datos de un centro especializado en trasplante renal en el cual sehan realizado programas de trasplante en pacientes VIH positivos, quienes debentener un conteo celular mayor de 200 cél/�L y carga viral indetectable,68 ademásde descartar por biopsia renal que los pacientes con coinfección por hepatitis viralno tengan cirrosis, lo cual sí contraindicaría el trasplante. El seguimiento de lospacientes trasplantados demostró una sobrevida de 94.6% al año y de 88.2% a lostres años, y una sobrevida del injerto de 90.4 y 73.7% en los mismos periodos.Los resultados son similares a los de una cohorte de pacientes trasplantados ma-yores de 65 años de edad sin infección por VIH. El rechazo del injerto fue de 33%al año y de 41% a los tres años de seguimiento, mayor al encontrado en pacientessin infección por el VIH.69 Las complicaciones posteriores al trasplante se deri-van de las interacciones medicamentosas existentes entre la TARAA y el trata-miento inmunosupresor, lo que lleva a frecuentes comorbilidades infecciosas,por lo que el trasplante renal se debe realizar en pacientes bien seleccionados ybajo estricta vigilancia de un equipo multidisciplinario de especialistas médi-cos.68

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23Manejo del paciente con hematuria

Federico Leopoldo Rodríguez Weber

INTRODUCCIÓN

Una de las manifestaciones no raras de la enfermedad renal es la hematuria, porlo que el médico clínico requiere habilidad para poder resolver siempre el retoque implica enfrentar a un paciente cuyo motivo de consulta es la hematuria, lacual puede ser detectada macroscópicamente o bien mediante un examen de labo-ratorio.

La hematuria se debe distinguir del escurrimiento de sangre a través de la ure-tra (uretrorragia), ya que ésta implica la localización del sitio de sangrado distala la uretra prostática, implicando etiologías diferentes a las manifestadas por lahematuria. La hematuria puede ser originada desde los riñones hasta la uretraprostática. La hematuria macroscópica generalmente provoca una consulta rápi-da por parte del paciente, por lo que deberá ser estudiada exhaustivamente toman-do en cuenta que 85% de los pacientes con carcinoma vesical, 40% con carcinomarenal y de 30 a 50% de las lesiones glomerulares pueden debutar con esta manifes-tación y algunas otras.1 En contraparte, la hematuria microscópica genera contro-versia, por lo que el médico debe desarrollar un criterio que juiciosamente identifi-que a los pacientes con riesgo de cursar con enfermedades significativas.

DEFINICIONES

Con el fin de establecer un lenguaje apropiado, la hematuria implica la emisiónde orina mezclada con sangre. Se identifica que la hematuria es microscópica

329


cuando en dos o tres exámenes generales de orina se tienen tres o más glóbulosrojos o bien existen 10 o más glóbulos rojos en un examen general de orina, yaque se considera normal la presencia de cero a cinco eritrocitos por campo. Enel caso de la hematuria macroscópica se detecta a simple vista la presencia de san-gre en la orina. No se debe olvidar que existe la pigmenturia, situación que corres-ponde a la presencia de coloración rojiza en la orina dependiente de sustanciasque aportan a la orina una coloración parecida a la de la sangre, pudiendo ser estapigmentación generada por pigmentos endógenos, como cristales de urato, porfi-nurias, hemoglobinuria secundaria a hemólisis intravascular, mioglobinuriasasociadas a ejercicios violentos —generalmente con dolor muscular— o bien porpigmentos exógenos provenientes de alimentos, sustancias tóxicas (anilinas) ofármacos —como nitrofurantoína, vitaminas del complejo B, rifampicina, laxan-tes con fenolftaleína y cloroquina, entre otros.2

FACTORES DE RIESGO

Tabaquismo

La mayoría de los cánceres de vejiga son causados por factores externos. El taba-co, como consecuencia de los diferentes químicos tóxicos que contiene, es res-ponsable de alrededor de 40 a 50% de los casos, según algunos autores, pudiendoser la primera manifestación de hematuria.

Edad

Es de todos conocido que después de los 40 años de edad el riesgo de que la hema-turia se asocie con neoplasia vesical es mucho mayor. La Sociedad Americanade Cáncer estimó que en 2002 murieron 30 200 personas por cáncer de próstataen EUA, siendo la segunda causa de muerte por cáncer en los varones mayoresde 55 años de edad. Pero la edad no sólo tiene importancia en el estudio de la he-maturia de los adultos, sino que la presencia de hematuria en niños y jóvenes tieneque hacer pensar en la posibilidad de glomerulopatía o infección; la presencia delitiasis renoureteral también puede debutar con hematuria, siendo más frecuenteen los adultos y los adultos jóvenes.

Exposición ocupacional (benceno y anilinas)

Las principales posibles fuentes de exposición al benceno son el humo del tabaco(incluyendo a los fumadores pasivos), las estaciones de servicio (gasolinerías),


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los lugares de exposición a las emisiones de gas por los tubos de escape de losautomóviles, las fábricas que brindan contacto directo con benceno —como lasrefinerías, la industria petroquímica, la manufactura de carbón de hulla y la ma-nufactura de neumáticos—, los hornos de la industria del acero, las estaciones debomberos, etc. Las anilinas, por su parte, son intermediarias en la síntesis de colo-rantes, por lo que se pueden encontrar en las fábricas de pinturas, barnices, pro-ductos farmacéuticos, reveladores fotográficos, perfumes, etc.,3 de tal forma quela gente que tiene contacto con esta sustancia puede tener un riesgo muy elevadode sufrir cáncer urológico y, por tanto, hematuria.

Historia urológica previa

La historia clínica del paciente, en especial lo relacionado con los antecedentesurológicos, es de gran importancia; por ejemplo, los antecedentes familiares y larelación con enfermedad renal pueden ser relevantes, como la existencia de poli-quistosis, la sordera (síndrome de Alport), la microhematuria familiar benigna,la litiasis renoureteral, etc. Los antecedentes personales, como la historia de litia-sis renal, las coagulopatías, la infección de las vías urinarias, la hipertensión arte-rial, la presencia de hemoptisis, el consumo de medicamentos, los traumatismos,los viajes recientes al extranjero, la radioterapia de pelvis y el uso de algunos me-dicamentos de uso común, como antiinflamatorios, antibióticos o ciclofosfami-da,4,5 son factores que deberán ser explorados ante un paciente con hematuria.

ETIOLOGÍA

La clasificación de la hematuria está indicada por el sitio anatómico de origen,pudiendo hacerse de la siguiente forma:

1. Renal no glomerular:� Carcinoma de células renales: el adenocarcinoma renal, o hipernefro-

ma, es un tumor poco frecuente, pero es el tumor renal maligno más co-mún, dado que se encuentra en 90 a 95% de las neoplasias renales. Tieneun crecimiento lento y es unilateral en 98% de los casos. Es más comúnen los varones entre los 50 y los 70 años de edad, en especial en las perso-nas fumadoras, obesas, con exposición ocupacional, con antecedentes deenfermedades renales, factores genéticos y abuso de analgésicos. Entre lasmanifestaciones clínicas más frecuentes están la hematuria, que se puedeacompañar de dolor y masa palpable. Este tumor es un gran simulador, por


lo que le han dado el sobrenombre de “tumor del internista”, pudiendo cur-sar con varias manifestaciones correspondientes a síndromes paraneoplá-sicos (fiebre, pérdida de peso, debilidad, anemia, neuropatías periféricas,hipertensión arterial, hipercalcemia, hipoglucemia, síndrome de Cushingy otros). Las metástasis más frecuentes ocurren a los ganglios linfáticosregionales, los pulmones, los huesos, el hígado y el cerebro.

� Carcinoma de células transicionales: se estima que su frecuencia es dealrededor de 5% de los tumores renales, pero su incidencia aparentemen-te se está incrementando en relación con este fenómeno, especialmentecon el uso de tabaco y el aumento de la sobrevida, teniendo como princi-pal manifestación clínica la hematuria.6

� Infarto renal: el diagnóstico de infarto con frecuencia es tardío debidoa lo poco común de la enfermedad y a la inespecificidad en la presenta-ción clínica, teniendo como datos característicos el dolor lumbar y lahematuria microscópica y macroscópica. Generalmente el infarto es pro-vocado por embolismo arterial secundario a fibrilación auricular, tenien-do que descartar otras causas, como policitemia vera, feocromocitomaextrarrenal, lupus eritematoso sistémico y trombosis de la arteria renalpor traumatismo.7

� Litiasis renoureteral: esta patología afecta aproximadamente a 1% dela población general; entre 15 y 20% de los pacientes con cálculos renou-reterales son hospitalizados. La formación de cálculos está relacionadacon diversas alteraciones metabólicas, así como con la disminución delvolumen urinario (deshidratación) y el aumento de la excreción de algu-nos componentes químicos, como hipercalciuria, hiperoxaluria, hiperu-ricosuria y cistinuria. El pH urinario facilita la formación de los litos; porejemplo, el pH alcalino favorece la formación de cálculos que contenganfosfatos y el pH ácido facilita la formación de litos de ácido úrico. El do-lor en la fosa renal y en los flancos con irradiación a los genitales es lapresentación clínica más frecuente, pero se pueden presentar acompaña-dos, o como único dato, de hematuria, polaquiuria, náusea y vómito.

� Obstrucción ureteropélvica: existen varios diagnósticos que deben serconsiderados ante un paciente con obstrucción ureteropélvica, como cán-cer de cuello uterino, de vejiga, de colon y de próstata, adenopatías porlinfoma, cáncer de testículo, fibrosis retroperitoneal, fibrosis iatrogéni-ca, tuberculosis y esquistosomiasis. Las manifestaciones más comunesson dolor y falla renal por hidronefrosis, pero no en raras ocasiones seacompaña de hematuria, pudiendo ser la única manifestación.

� Hidronefrosis: ordinariamente la orina sale de los riñones a muy pocapresión, pero al existir obstrucción del flujo urinario por cualquier causa,incluyendo las anotadas en el párrafo anterior, se origina que la orina se


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acumule en el uréter o en la pelvis renal, provocando su dilatación; lasmanifestaciones están relacionadas directamente con el grado de obs-trucción y con la cantidad de orina retenida, teniendo relación con la ve-locidad con la que se provoca la dilatación.

� Trombosis de la vena renal: corresponde al trombo in situ en el riñón,en la vena, que está relacionado con presencia de aneurismas, trastornosde coagulación, uso de estrógenos, síndrome nefrótico, embarazo, com-presión de la vena renal, tumores o cualquier otra causa que origine esta-dos protrombóticos, así como traumatismos en dicha región. Las manifes-taciones más frecuentes son hematuria, disminución del gasto urinario,dolor lumbar o bien tromboembolia pulmonar.

� Poliquistosis: la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) esla enfermedad renal con carácter hereditario más frecuente y es la terceracausa de insuficiencia renal terminal; se estima que tiene una prevalenciade 1:400 a 1:1 000. Es una enfermedad monogénica multisistémica quese caracteriza por la presencia de múltiples quistes renales bilaterales ymanifestaciones extrarrenales, como quistes en otros órganos y anoma-lías vasculares, cardiacas, digestivas y musculosqueléticas. Por lo tanto,la presentación clínica de esta enfermedad es muy variable, pero la he-maturia se presenta cuando el paciente muestra hemorragia intraquística,la cual generalmente remite de manera espontánea. En raras ocasionespresenta hemorragias más severas que pueden originar complicaciones,como anemia, hematoma subcapsular o retroperitoneal, e inestabilidadhemodinámica, que llevan a tomar medidas diferentes a las habituales,como son hidratación, administración de analgésicos y reposo en cama.8

� Pielonefritis: es una enfermedad que compromete el parénquima y elsistema colector renal. Puede ser aguda (evento único o proceso crónicoque se desarrolla lentamente durante meses o años), caracterizada clíni-camente por signos generales de infección, incluyendo hematuria ma-croscópica o microscópica. La etiología corresponde a una flora muydiversa, aunque generalmente predomina la familia de las enterobacte-riáceas. El diagnóstico se basa tanto en la historia clínica como en el exa-men microscópico del sedimento urinario y el urocultivo.

� Necrosis papilar: constituye un término descriptivo para una condiciónmultifactorial en la que muchas veces coinciden varios factores causalesposibles, entre los que se incluyen la diabetes mellitus, el abuso del usode antiinflamatorios no esteroideos, la presencia de pielonefritis, la tu-berculosis, la trombosis de la vena renal y la uropatía obstructiva. En elcaso de la diabetes constituye una complicación grave y hoy poco fre-cuente, la cual se puede explicar por los tratamientos más agresivos ytempranos de la diabetes y sus complicaciones.


Habiendo revisado las causas más importantes de este grupo, se pasa al si-guiente, el cual está formado por un conjunto más pequeño de enfermeda-des, pero no por ello menos importantes.

2. Renal glomerular:� Nefropatía por IgA (enfermedad de Berger): fue descrita por primera

vez en 1968 por Berger y Hinglais, en Francia. Hoy en día es la forma máscomún de glomerulonefritis en Europa, siendo menos frecuente en Améri-ca. Es mediada por complejos inmunitarios, caracterizada inmunohistoló-gicamente por el depósito de IgA en los glomérulos y otras lesiones histo-patológicas. La presentación puede ser aguda o crónica; generalmente sepresenta mediante un episodio de hematuria macroscópica o microscópicaprecedida por una infección de las vías respiratorias o gastrointestinal deetiología viral; la función renal se altera en forma leve, pero en 30% de loscasos o más evoluciona a insuficiencia renal. Entre los factores de riesgopara cursar con la enfermedad se incluyen la historia personal o familiarde nefropatía por IgA o púrpura de Henoch–Schönlein. La edad de presen-tación es más frecuente desde jóvenes hasta finales de la tercera década,resultando afectado el sexo masculino con mayor frecuencia.

� Enfermedad de la membrana basal glomerular: la glomerulonefritispor anticuerpos antimembrana basal (anti–MBG) es considerada una en-fermedad autoinmunitaria que puede afectar también el pulmón (mani-festándose cuando esto sucede con hemorragia pulmonar) y el riñón. Lapresentación clínica tiene dos picos de edad: uno entre los 5 y los 40 años,que es cuando predomina en los hombres (6:1), y el otro en la sexta déca-da de la vida, en la que no existe predominio de ningún sexo. Este padeci-miento se origina por la presencia de un anticuerpo del tipo IgG contraun antígeno en la región NC1 (dominio no colágeno de la cadena alfa 3del colágeno tipo IV que se encuentra en la membrana basal glomerulary en el alveolo pulmonar), manifestándose clínicamente como síndromenefrítico que en términos generales progresa a insuficiencia renal.

� Glomerulonefritis aguda: la glomerulonefritis posestreptocócica es elmodelo preferido para el estudio de las glomerulonefritis; entre sus cau-sas se incluyen los virus, los parásitos, los hongos y las alteraciones in-munitarias. Este cuadro se manifiesta como síndrome nefrítico de origenrepentino, manifestado por hematuria microscópica o macroscópica, hi-pertensión arterial de leve a moderada, oliguria, edema, elevación deazoados y proteinuria en algunos casos, pudiendo generar el síndromecompleto en 40% de los casos o sólo con algunas de estas manifestacio-nes. Esta entidad es originada por el depósito de complejos inmunitarioscirculantes y actividad autoinmunitaria, pues se detectan elevación de laIgG y reducción de los niveles de C3 en suero (en la mayoría se presenta


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la lesión histopatológica característica de glomerulonefritis proliferativaintracapilar difusa). La inmunofluorescencia confirma los depósitos deIgG, IgM, C3 y properdina. Quizá el estudio de mayor utilidad al iniciode la evaluación de estos pacientes es el examen general de orina, el cualal inicio del cuadro no presenta alteraciones, pero pasado el periodo delatencia se van presentando cambios en la densidad (más de 1 020) porla proteinuria; en el sedimento se encuentran células hemáticas, leucoci-tos, células epiteliales y cilindros hialinos y granulosos (sedimento nefrí-tico). Si bien generalmente el pronóstico es bueno, existen algunos casoscon mala evolución por su rapidez o por su cronicidad.

� Nefritis lúpica: se sabe que la etiología de esta entidad es desconocida.A pesar de que están claros el factor genético y la alteración en la respues-ta inmunitaria anormal que interactúan para el desarrollo de las manifes-taciones, parece ser que el principal mecanismo para el desarrollo de estaenfermedad es el depósito de inmunocomplejos y anticuerpos antitisula-res y inmunocomplejos in situ. Por ser una enfermedad sistémica, sonmuchos los órganos y sistemas que pueden estar comprometidos, siendouno de los más afectados el riñón, lo cual tiene una especial importanciapara el pronóstico de la enfermedad. Con frecuencia las manifestacionessistémicas preceden a las renales; la proteinuria y la microhematuria sepresentan en 50% de estos pacientes en el momento del diagnóstico. Lasmanifestaciones renales de la enfermedad son muy variadas, pudiendoir desde una mínima proteinuria hasta glomerulonefritis rápidamenteprogresiva. Si bien la evolución en general es a insuficiencia renal, va-riando el tiempo de evolución, la tolerancia a la falla renal y la respuestaal tratamiento, se dificulta la predicción del futuro, a pesar de que existenfactores —como clínicos, inmunitarios e histopatológicos— relaciona-dos con la respuesta.9,10

� Nefritis hereditaria (síndrome de Alport): este síndrome no es muyfrecuente (un caso por cada 5 000 en Europa), pero se asocia con nefritis.Fue descrito en 1927.11 Se caracteriza por ser un trastorno hereditario he-terogéneo, generalmente ligado al cromosoma X, pero puede ser tam-bién autosómico recesivo o dominante, causado por la mutación del genpara la colágena tipo IV.12 En las mujeres los síntomas pueden ser leveso pasar inadvertidos, mientras que en los hombres son más severos y pue-den progresar con rapidez; las mujeres pueden trasmitir el gen a pesar deno manifestar la enfermedad. Las manifestaciones clínicas que acompa-ñan al síndrome incluyen hematuria, hipertensión arterial, edema, tras-tornos de la audición y pérdida visual por cataratas o protrusión del cris-talino. El diagnóstico se realiza mediante la sospecha clínica, examengeneral de orina, biometría hemática, audiometría y examen visual, y se


confirma mediante biopsia renal. Si bien existen esfuerzos para tratareste problema mediante células madre y terapias más conservadoras,cuando se presenta la falla renal sólo se puede aplicar la terapia sustituti-va mediante diálisis o trasplante.

El tercer grupo en esta clasificación es heterogéneo en cuanto a las causas,complicaciones y formas de presentación en la clínica.

3. Tracto urinario bajo: cuando se evalúa a un paciente con hematuria no sedebe olvidar que no sólo los riñones son los que pueden estar afectados,pues a lo largo del trayecto urinario pueden aparecer lesiones que produz-can sangrado que se manifiesten por este signo. Tomando en cuenta que estedocumento está dedicado a las causas nefrológicas, sólo se mencionan algu-nas etiologías frecuentes para tenerlas presentes en el diagnóstico diferen-cial, tales como cistitis intersticial, cistitis bacteriana, cistitis por radiación,divertículo vesical, papiloma vesical, cáncer de próstata, uretritis, estenosisuretral, litiasis vesical, prostatitis, hipertrofia prostática, etc. Recordemosque la presentación clínica y los exámenes son los que permiten identificarel diagnóstico.

4. Otras causas: de la misma manera, aquí sólo se mencionarán algunas cau-sas de hematuria que se deben tener presentes para realizar el diagnósticodiferencial, tomando en cuenta que el tema que nos ocupa son las causasrenales. Es importante recordar que el ejercicio extenuante puede producirhematuria, lo mismo que la sobredosis en el uso de anticoagulantes, el trau-ma genitourinario, la tuberculosis, algunos problemas hematológicos rela-cionados con plaquetas o procesos mieloproliferativos donde destacaríanel linfoma y el mieloma. El uso de algunos fármacos también se asocia conhematuria: ampicilina, anfotericina, Aspirina�, tetracloruro de carbono,clorpromacina, clorotiazida, colchicina, ciclofosfamida, corticoides, indo-metacina, meticilina, fenacetina y fenilbutazona, entre otras. Como resultaobvio, una buena historia clínica completa con exámenes bien orientadospermitirá hacer los diagnósticos correctos.

ABORDAJE DE ESTUDIO

En todo paciente con hematuria es pertinente realizar dos preguntas que facilitanla realización de los complementos diagnósticos necesarios ¿es hematuria mi-croscópica o macroscópica?, ¿es transitoria o persistente?13 El primer esfuerzoconsiste en reconocer si es de origen nefrológico (en el examen general de orinaque si es glomerular se presentan glóbulos rojos dismórficos, cilindros hemáticosy cilindros hialinos), ya que si se descarta tal origen se deberá buscar una causa uro-


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lógica. En caso de ser glomerular se deberán realizar pruebas encaminadas a valo-rar la función renal, como depuración de creatinina en orina de 24 h, cistatina C y,cuando sea pertinente, citologías de orina, así como estudios de imagen —comoultrasonido renal, urografía excretora, tomografía axial de riñones, gammagrafíarenal— y biopsia renal; dependiendo de la sospecha diagnóstica el estudio del pa-ciente deber ser complementado con anticuerpos antinucleares y determinación deconsumo de complemento e inmunoglobulinas. El estudio de la hematuria puederequerir una cistoscopia o algún otro estudio urológico, sobre todo cuando la causano se haya podido demostrar mediante los estudios antes citados.

La hematuria continúa siendo un reto para el clínico, quien deberá hacer un usoracional de sus conocimientos y destrezas clínicas para poder optimizar la utiliza-ción de estudios de laboratorio y paraclínicos, haciendo una evaluación costo–eficacia adecuada y permitiendo el tratamiento temprano de las lesiones renales,para impedir la evolución a la insuficiencia renal y, cuando esto no sea posible,favorecer una buena calidad de vida para preparar al paciente para una terapiasustitutiva.

REFERENCIAS

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24Glomerulopatías

Rodolfo de Jesús Palencia Vizcarra, Rodolfo Palencia Díaz

La glomerulonefritis (GNF) se define como el inicio súbito de hematuria, protei-nuria y cilindros eritrocitarios, con un cuadro clínico caracterizado por hiperten-sión arterial, edema, elevación de azoados y una disminución de la filtración glo-merular, con retención de sodio y agua, cuya etiología puede ser renal primariao debida a una enfermedad sistémica.

La excreción urinaria persistente de más de 500 a 1 000 eritrocitos por milíme-tro (o mayor de dos hematíes por campo de alto poder en el microscopio) es anor-mal. Los glóbulos rojos dismórficos están deformados como consecuencia de supaso a través de la pared capilar glomerular y los túbulos y cilindros de los glóbu-los rojos. En una persona normal la excreción urinaria de albúmina es inferior a30 mg/día, mientras que la excreción urinaria total de proteína es inferior a 150mg/día. La causa más común de proteinuria, y específicamente de la albuminuria,es la lesión glomerular. La proteinuria asociada con la enfermedad glomerularpuede variar desde varios cientos de miligramos a más de 30 g/día.

La proteinuria puede ser causada por daño de los principales componentes delglomérulo:

� Epitelio (podocitos).� Membrana basal.� Endotelio capilar.� Mesangio.

La glomerulonefritis se caracteriza por la presencia de elementos formes y ma-cromoléculas en la orina con grados variables de insuficiencia renal, debida a la

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alteración de la función glomerular, con manifestaciones clínicas de síndromenefrótico, síndrome nefrítico y alteraciones del sedimento urinario.

La enfermedad glomerular puede ser clasificada dentro de las variables de sín-drome nefrítico y síndrome nefrótico. El síndrome nefrítico se caracteriza por hi-pertensión arterial, hematuria (eritrocitos dismórficos), proteinuria subnefrótica(< 3 g/día), edema y elevación de creatinina. El síndrome nefrótico se presentacon proteinuria > 3 g/día, hipoalbuminemia, edema e hiperlipidemia. La diferen-ciación entre el síndrome nefrítico y el síndrome nefrótico es importante, debidoal diagnóstico diferencial de la enfermedad glomerular subyacente.

Los pacientes con glomerulonefritis en general se presentan con uno de loscinco síndromes clínicos siguientes: hematuria asintomática, glomerulonefritisaguda, glomerulonefritis rápidamente progresiva, síndrome nefrótico o glomeru-lonefritis crónica.1–3

EPIDEMIOLOGÍA

Durante 2008 la Secretaría de Salud General de México reportó que la nefritis yla nefrosis ocupan el décimo lugar entre las causas de mortalidad general, con11 726 defunciones. En el grupo de edad productiva de los 15 a los 64 años, enel mismo año, la nefritis y la nefrosis ocuparon el octavo lugar, con un total de4 749 defunciones y una tasa de 2.3%; asimismo, en el adulto mayor (edad > 65años) ocupó el octavo lugar, con un total de defunciones de 6 323 y una tasa de2.2%.

Las enfermedades glomerulares son la causa más común de insuficiencia renalcrónica terminal en todo el mundo, representando 51% de los casos en Méxicoy 37.9% de los casos de de glomerulosclerosis diabética, la cual conlleva a reque-rir algún procedimiento dialítico o trasplante.

En un estudio australiano basado en el estudio de biopsias renales entre losaños de 1995 a 1997 se encontró que 21.5 personas por cada 100 000 habitantesmostraron una incidencia anual de glomerulonefritis de 12.3 por cada 100 000,siendo las etiologías más frecuentes en los adultos la nefropatía por IgA focal, laglomerulonefritis segmentaria y la vasculitis. Las causas de enfermedad renalterminal en Australia determinadas por biopsia fueron:

� Nefropatía por IgA (27%).� Nefropatía focal esclerosante (14%).� Nefropatía rápidamente progresiva (10%).� Nefropatía membranosa (5%).� Nefritis lúpica (4%).

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En EUA la glomerulonefritis ocupa el tercer lugar después de la diabetes mellitusy la hipertensión arterial, igual que en México. En EUA la glomerulonefritis re-presenta de 10 a 15% de todas las enfermedades glomerulares y constituye de 25a 30% de todos los casos de la enfermedad renal en etapa terminal.4–6


Clasificación de la presentación clínica de la enfermedad glomerular:

� Síndrome nefrótico.� Síndrome nefrítico agudo.� Glomerulonefritis rápidamente progresiva.� Hematuria y proteinuria asintomática.� Enfermedad glomerular crónica.

El síndrome nefrótico (SN) se caracteriza por la aparición brusca o insidiosa deproteinuria marcada (generalmente más de 3.5 g/día), con o sin hematuria, perocon una tendencia importante a presentar edema (cara y piernas), hipoalbumine-mia e hiperlipidemia. La función renal puede ser normal o anormal.

El síndrome nefrítico agudo se caracteriza por la aparición brusca de hematu-ria y proteinuria (< 3 g/dL); a menudo se acompaña de edema, hipertensión arte-rial y reducción de la función renal (tasa de deterioro de la filtración glomerular).

La glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) se presenta de una ma-nera más insidiosa, también con hematuria y proteinuria, pero con una evoluciónprogresiva si no se trata hacia la pérdida de la función renal y menos evidenciade edema e hipertensión. La progresión a enfermedad renal en etapa terminal(ESRD) puede ocurrir en cuestión de días o semanas.

La hematuria asintomática y la proteinuria se caracterizan por ser libres de sín-tomas (p. ej., no presentan síntomas del tracto urinario inferior, como disuria ofrecuencia), excreción de cantidades anormales de eritrocitos o cantidades mayo-res de proteínas (albúmina), en asociación con normalidad de la función renal,presión arterial normal (ajustada por edad) y ausencia de edema.

La enfermedad glomerular crónica se presenta con algunas de las condicionesque causan daño glomerular, progresando lentamente a deterioro de la funciónrenal, casi siempre con elevación de la creatinina sérica, un cierto grado de protei-nuria e hipertensión arterial.7

Síndrome nefrótico

Resulta de una variedad de trastornos que se caracterizan por proteinuria (> 3.5g/dL), edema importante, hipoalbuminemia e hiperlipidemia. La etiología puede


estar ocasionada por enfermedad renal primaria (idiopática) o por causas secun-darias. Aproximadamente un tercio de los pacientes con síndrome nefrótico tie-nen una enfermedad sistémica, como diabetes mellitus, amiloidosis y lupus erite-matoso sistémico. Los niveles de creatinina pueden ser normales o anormales,dependiendo de la gravedad del cuadro y la evolución de la misma —aguda o cró-nica.

Las causas primarias del síndrome nefrótico son las siguientes:

� Enfermedad de cambios mínimos (5 a 10%).� Glomerulosclerosis focal y segmentaria (20 a 25%).� Nefropatía membranosa (25 a 30%).� Glomerulonefritis membranoproliferativa (5%).

Las principales causas secundarias del síndrome nefrótico incluyen:

� Diabetes mellitus.� Lupus eritematoso sistémico.� Infección por hepatitis B o C.� Antiinflamatorios no esteroideos.� Amiloidosis.� Mieloma múltiple.� VIH.� Preeclampsia.

Cuadro clínico

La investigación inicial debe incluir historia clínica, examen físico y exámenesbásicos de laboratorio. Dado el gran número de causas posibles de síndrome ne-frótico y el aspecto relativamente no específico de la terapia, la evaluación diag-nóstica debe estar guiada por la sospecha clínica de los trastornos específicos, enlugar de aplicar un enfoque amplio o sin guía de descarte de múltiples enfermeda-des.

La presentación típica del síndrome nefrótico se caracteriza por edema progre-sivo de los miembros pélvicos, aumento de peso y fatiga. En enfermedad avanza-da se puede presentar edema periorbitario, genital, ascitis o derrame pleural o pe-ricárdico. En los pacientes que se presentan con edema o ascitis, sin disnea típicade insuficiencia cardiaca o estigmas de cirrosis hepática, se debe tener presenteel diagnóstico de síndrome nefrótico.

La proteinuria en rango nefrótico se define como proteinuria > 3 a 3.5 g/dL enorina de 24 h. La determinación de proteinuria con tira reactiva � 3+ es un medioútil semicuantitativo. En ocasiones la dificultad para la recolección de orina de

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24 h, una muestra al azar de orina, con determinación de la relación miligramosde proteínas/miligramos de creatinina puede ser una medida cuantitativa conve-niente. Los bajos niveles de albúmina (< 2.5 g/dL) y la hiperlipidemia severa (hi-percolesterolemia, apo B) son típicos del síndrome nefrótico. En el sedimentourinario puede haber escasos elementos celulares o cilindros, pero sin la presen-cia de cuerpos ovales de lípidos. Puede existir elevación de la velocidad de sedi-mentación globular, aumento de los niveles de fibrinógeno y disminución de vita-mina D. Los pacientes nefróticos suelen tener un estado de hipercoagulabilidady predisposición a trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis dela vena renal.

Fisiopatología

La hipoalbuminemia es, en gran parte, una consecuencia de la pérdida urinariade proteínas. También puede ser debida al catabolismo de la albúmina filtrada porel túbulo proximal, la redistribución de la albúmina en el cuerpo y la síntesis he-pática reducida de albúmina. La retención de sal y el volumen en el síndrome ne-frótico pueden ser producidos a través de al menos dos mecanismos principales.La hipoalbuminemia reduce la presión oncótica del plasma, mientras que la dis-minución del volumen intravascular resultante conduce a la activación del eje re-nina–angiotensina–aldosterona —esta activación aumenta la retención de sodiorenal y de líquido.

Pruebas de laboratorio

La evaluación inicial del paciente con síndrome nefrótico incluye pruebas de la-boratorio para definir si el paciente tiene síndrome nefrótico idiopático primarioo una causa secundaria relacionada con una enfermedad sistémica o con medica-mentos. Las pruebas más comunes incluyen determinación de glucosa en sangre,prueba de hemoglobina glucosilada para diabetes, determinación de anticuerposantinucleares para la enfermedad de la colágena y nivel de complemento en sueropara enfermedades medidas por complejos inmunitarios. En pacientes seleccio-nados se hace prueba de crioglobulinas, serología para hepatitis B y C, y VIH,pruebas de anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) y anticuerposanti–MBG, electroforesis de proteínas séricas y otras pruebas.

La biopsia renal se recomienda a menudo en personas con síndrome nefróticopara establecer el subtipo histológico de la enfermedad, para evaluar la actividadde la enfermedad o para confirmar el diagnóstico de enfermedades, como amiloi-dosis o lupus eritematoso sistémico. Sin embargo, no existen directrices clarasacerca de cuándo se debe indicar la biopsia renal o si es necesario en todas laspersonas con síndrome nefrótico. Por ejemplo, en la nefropatía diabética, la prin-


Cuadro 24–1. Presentación del síndrome nefrótico

Enfermedad Etiología Histopatología

Enfermedad decambios míni-mos

Asociada a procesosalérgicos, enferme-dad de Hodgkin yAINE

Microcopia de luz: normal (con o sin prolifera-ción mesangial)

Microscopia electrónica: fusión de podocitosInmunofluorescencia: no inmunoglobulinas

Glomerulonefritisfocal y seg-mentaria

Abuso de heroína, VIH,nefropatía por reflujo,mutación de proteí-nas de podocitos

Microscopia de luz: esclerosis segmentaria focalMicroscopia electrónica: fusión de podocitosInmunofluorescencia: IgM y C3 en segmento

escleróticoNefropatía mem-

branosaLinfoma no Hodgkin,

carcinomas (gástrico,tiroideo, broncogé-nico, renal), sales deoro, penicilamina,LES

Microscopia de luz: engrosamiento de la mem-brana basal

Microscopia electrónica: depósitos densos enzona subepitelial

Inmunofluorescencia: granular IgG y C3 a lolargo de los capilares

Glomerulonefritismembranopro-liferativa

Tipo I: infecciones devías respiratoriasaltas

Tipo II

Microscopia de luz: aumento de células mesan-giales y división de membrana basal glome-rular

Microscopia electrónica: depósitos densos ensubendotelio

Inmunofluorescencia: C3 granular, C1q, C4 conIgG e IgM

Microscopia de luz: igual que en el tipo 1Microscopia electrónica: material denso en lamembrana basal glomerular

Inmunofluorescencia: C3

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; LES: lupus eritematoso sistémico.

cipal causa de síndrome nefrótico secundario, la biopsia renal puede no ser nece-saria (cuadro 24–1).

Enfermedad de cambios mínimos

Es el patrón más común de síndrome nefrótico en niños, representando sólo entre5 y 10% de los casos de síndrome nefrótico idiopático en adultos. Los pacientesse presentan típicamente con aumento de peso y edema periorbitario y periféricorelacionado con la proteinuria, que ocurre generalmente en el rango nefrótico.Los hallazgos adicionales en los adultos son hipertensión y hematuria microscó-pica, cada una en aproximadamente 30% de los pacientes. Muchos pacientesadultos tienen azoemia de leve a moderada, que puede estar presente con hipoal-buminemia y disminución del volumen intravascular. Los niveles de comple-mento y los resultados de las pruebas serológicas son normales. La histopatologíageneralmente no revela cambios glomerulares en el microscopio de luz. En el mi-

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croscopio electrónico la membrana basal glomerular es normal y la fusión de lospodocitos epiteliales viscerales se observa a lo largo de casi toda la distribuciónde las asas capilares. De 85 a 95% de los niños con tratamiento con corticosteroi-des durante ocho semanas experimentan una remisión de la proteinuria. En losadultos la tasa de respuesta es algo inferior, dado que de 75 a 85% de los pacientesresponden a los regímenes de 1 mg/kg/día (máximo 80 mg) o en días alternos (2mg/kg, máximo 120 mg) con prednisona, disminuyendo las dosis después de dosmeses de tratamiento, para un total de cinco a seis meses de tratamiento. El tiem-po de respuesta clínica es más lento en los adultos y no se consideran resistentesa los esteroides hasta que no responden en un plazo de 16 semanas de tratamiento.La disminución de la dosis de esteroides después de la remisión debe ser gradualdurante uno a dos meses. Aproximadamente 40% de los adultos recaen en un añoy 50% a los cinco años. El tratamiento de la primera recaída es similar al del epi-sodio inicial. Los pacientes que recaen por tercera vez o que son dependientes delos corticosteroides (incapaces de disminuir la dosis de prednisona sin proteinu-ria recurrente) se pueden tratar con ciclofosfamida, tacrolimus o micofenolato demofetilo. El pronóstico es excelente en términos de la función renal, además deque la mayoría de los pacientes que tienen una disminución de la función renaltienen glomerulosclerosis focal y segmentaria a la biopsia. Sin embargo, más de50% de los pacientes tienen recaídas y de 10 a 20% pueden volverse dependientesde los esteroides.

Glomerulosclerosis focal y segmentaria

En la biopsia de 20 a 25% de los adultos con síndrome nefrótico idiopático se en-cuentran cambios relacionados con glomerulosclerosis focal y segmentaria(GEFS).

La GEFS puede ser idiopática o secundaria a una serie de causas diferentes (p.ej., abuso de heroína, infección por VIH, enfermedad de células falciformes, obe-sidad, reflujo de la orina desde la vejiga hasta los riñones y lesiones asociadas conriñón único o remanente). Puede ocurrir en varios miembros de la familia debidoa defectos genéticos en los componentes de la célula epitelial visceral: patrón au-tosómico recesivo causado por mutaciones en la proteína estructural podocina yforma autosómica dominante causada por mutaciones en la proteína estructuralde �–actinina 4 y el TRPC6, rendija glomerular diafragma asociada a canal, oINF2, que codifica una metformina (actina reguladora de proteína).


Los pacientes con GEFS idiopática suelen presentar proteinuria asintomática oedema. Aunque los criterios para el síndrome nefrótico se reunieron en dos ter-


cios de los pacientes en la presentación, la proteinuria puede variar desde menosde uno a más de 30 g/día. La hipertensión se encuentra en 30 a 50% de los pacien-tes y la hematuria microscópica ocurre en aproximadamente una mitad de los pa-cientes. El filtrado glomerular se reduce entre 20 y 30% de los pacientes. Los ni-veles de complemento y otros resultados de las pruebas serológicas son normales.

Tratamiento

En la GEFS primaria los corticosteroides se usan como terapia inicial (p. ej.,prednisona en dosis de 1 mg/kg/día, máximo de 80 mg, o 2 mg/kg cada dos días,máximo 120 mg, durante un mínimo de tres a cuatro meses y reducir lentamentedurante los próximos tres a seis meses, si se logra la remisión. La remisión com-pleta o parcial se puede observar en hasta 40 a 60% de los pacientes, con conser-vación a largo plazo de la función renal. En los pacientes que recaen después deltratamiento inicial se administra ciclofosfamida oral (2 a 2.5 mg/kg/día durante12 semanas) o ciclosporina (4 mg/kg/día en dosis fraccionadas) durante 12 a 24meses, con reducción lenta a partir de entonces. En los pacientes resistentes a losesteroides después de cuatro meses con altas dosis de prednisona, ésta debe serdisminuida y deben ser tratados con ciclosporina (3.5 mg/kg/día), más predniso-na (0.15 mg/kg/día en dosis divididas, con un máximo de 15 mg/día) durante seismeses.

Pronóstico

El curso de la GEFS no tratada suele caracterizarse por proteinuria progresiva ydisminución del filtrado glomerular. Sólo una minoría de los pacientes experi-mentan una remisión espontánea de la proteinuria, mientras que la mayoría de lospacientes no tratados pueden desarrollar enfermedad renal crónica dentro de los5 a 20 años a partir de la presentación.

Nefropatía membranosa

Es el patrón más común de síndrome nefrótico idiopático en los pacientes de razablanca. También puede estar asociada con sífilis, hepatitis B y C, lupus eritemato-so sistémico, medicamentos (sales de oro y antiinflamatorios no esteroideos) yciertos tumores (tumores sólidos y linfomas).


La nefropatía membranosa se presenta típicamente como proteinuria y edema;la hipertensión arterial y la microhematuria son hallazgos frecuentes, pero la fun-

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ción renal y la tasa de filtración glomerular son generalmente normales en la pre-sentación. A pesar de la constatación de complemento en los depósitos inmunita-rios glomerulares, los niveles séricos de complemento son normales. La nefropatíamembranosa es el patrón más común del síndrome nefrótico que se asocia con unestado de hipercoagulabilidad y trombosis de la vena renal. La presencia de dolorrepentino en el flanco, el deterioro de la función renal y los síntomas de enferme-dad pulmonar en un paciente con nefropatía membranosa debe impulsar una inves-tigación para la trombosis de la vena renal y la embolia pulmonar.

Diagnóstico

Ante el microscopio de luz los capilares glomerulares a menudo aparecen engro-sados, pero sin proliferación celular. La tinción de inmunofluorescencia y la mi-croscopia electrónica muestran depósitos inmunitarios subepiteliales densos a lolargo de los capilares. La presencia de anticuerpos circulantes para receptor tipoM fosfolipasa A2 tiene una sensibilidad de 75% y una especificidad de 100% paranefropatía membranosa.

Tratamiento

Los estudios que utilizan corticoides para el tratamiento de la nefropatía membra-nosa han dado resultados conflictivos, en comparación con la terapia con corti-costeroides, clorambucil vía oral o ciclofosfamida. La combinación de ciclospo-rina más prednisona durante seis meses tiene más probabilidades de inducir laremisión del síndrome nefrótico, en comparación con el placebo o la prednisonasola. Otros agentes utilizados con éxito en la nefropatía membranosa son el mico-fenolato de mofetilo y el rituximab.

Pronóstico

La supervivencia es mayor de 75% a los 10 años y la tasa de remisión espontáneaes de 20 a 30%. Los hombres mayores con proteinuria persistente tienen mayorposibilidad de progresar a insuficiencia renal terminal, por lo que son quienesmás se benefician con la terapia.

Glomerulonefritis membranoproliferativa

La glomerulonefritis membranoproliferativa mesangiocapilar (GNMP) tipo I esuna enfermedad glomerular primaria poco común que representa sólo un peque-ño porcentaje de los resultados de la biopsia renal. Sin embargo, en la microsco-


pia de luz se han observado patrones similares de daño glomerular en asociacióncon hepatitis C, lupus eritematoso sistémico, gammapatías monoclonales y mi-croangiopatía trombótica asociada a anticuerpos antifosfolípidos. La GNMP tipoII, o enfermedad de depósitos densos, es una enfermedad aún menos común quese asocia con la activación sistémica de la vía alternativa del complemento.

Manifestaciones clínicas y diagnóstico

La mayoría de los pacientes con GNMP idiopática son niños o adultos jóvenesque presentan proteinuria o síndrome nefrótico. En la GNMP tipo I se encuentrade forma intermitente un bajo nivel de complemento de suero, mientras que elnivel C3 es usualmente reducido en la enfermedad de depósitos densos. El diag-nóstico de la GNMP tipo II requiere una biopsia renal, que muestra C3 del com-plemento.

Tratamiento y pronóstico

En el tratamiento de la GNMP idiopática tipo I se han incluido corticosteroides,otros inmunosupresores, anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios. Ningúntratamiento ha mostrado su eficacia en adultos, pero los corticosteroides han teni-do éxito en los niños. El pronóstico en la mitad de los pacientes progresa a enfer-medad renal terminal después de 10 años del diagnóstico.

SÍNDROME NEFRÍTICO

Es una patología debida al proceso inflamatorio del glomérulo. El síndrome ne-frítico se caracteriza por una serie de manifestaciones, como son:

� Hematuria: secundaria a la destrucción de los capilares del glomérulo y lapérdida de eritrocitos en la cápsula de Bowman, ocasionando eritrocitosdismórficos y restos eritrocitarios en el urianálisis.

� Oliguria: consecuencia de la lesión glomerular, como resultado de la infil-tración de las células inflamatorias y el depósito de complejos inmunitarios.Éstos llevan a la obstrucción de la luz de los capilares glomerulares, dismi-nuyendo la filtración glomerular, que se caracteriza por oliguria (< 400 mL/día) e incremento de azoados.

� Hipertensión arterial: ocasionada por la retención de líquidos por partedel riñón, debido a la disminución del filtrado glomerular.

� Proteinuria moderada: se puede observar como resultado de la lesión delos capilares glomerulares.3

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El diagnóstico presuntivo se obtiene a través de la historia clínica, la química san-guínea y el urianálisis; la confirmación del diagnóstico sólo es posible a travésde la biopsia renal.

Glomerulonefritis proliferativa aguda (posestreptocócica)

Es la causa más frecuente de glomerulonefritis; se relaciona con la infección deciertas cepas nefritogénicas del estreptococo betahemolítico del grupo A, comoel tipo 12 y el tipo 49. La patogenia es secundaria al depósito de complejos inmu-nitarios en el glomérulo, debido a activación del complemento e inflamación.

La presentación es más frecuente en los niños de dos a seis años de edad, engeneral 10 días después de un cuadro faríngeo o entre dos y tres semanas posterio-res a una infección de la piel. El diagnóstico se realiza con base en la historia clíni-ca y los hallazgos físicos, además de los hallazgos laboratoriales, como son:

� Títulos de antiestreptolisina O o anticuerpos estreptococos (anti–DNAsaB), que se encuentran elevados en 90% de los pacientes. Los niveles de C3tienden a ser bajos. Los ANCA y los anticuerpos MBG son negativos.

� El examen general de orina puede tener un aspecto oscuro, con eritrocitosdismórficos. El reporte de proteinuria indica que es moderada.

� Biopsia renal:� Microscopia de luz: muestra glomérulos aumentados de tamaño e hiper-

celularidad.� Microscopia electrónica: depósitos subepiteliales densos (jorobas).� Inmunofluorescencia: depósitos glomerulares de IgG y C3.

El manejo es conservador, intentando mantener un buen estado hidroelectrolíti-co. Los diuréticos de asa se utilizan para el manejo del edema, además de antihi-pertensivos. El pronóstico es bueno en los niños, con recuperación completacuando es adecuadamente tratada. En los pacientes adultos también se puede ob-tener la recuperación completa, aunque el riesgo de desarrollar glomerulonefritisrápidamente progresiva se encuentra incrementado, así como la progresión a en-fermedad renal terminal.8

Glomerulonefritis rápidamente progresiva

Se caracteriza por el deterioro de la función renal, que se puede desarrollar en se-manas o meses, secundario a un evento primario. Su presentación es más frecuen-te en los hombres de 30 a 60 años de edad. Su etiología no está bien definida.


Se pueden diferenciar tres tipos de GNRP:

� Tipo1: se asocia al síndrome de Goodpasture. Los anticuerpos ANCA sonnegativos, con depósitos de IgG y C3 en la membrana basal.

� Tipo 2: se asocia a glomerulonefritis posestreptocócica, lupus eritematososistémico, nefropatía por IgA y púrpura de Henoch–Schönlein. Los anti-cuerpos ANCA son negativos y en la inmunofluorescencia se observandepósitos en forma de jorobas.

� Tipo 3 (pauciinmunitaria): se relaciona con granulomatosis de Wegenero de tipo idiopático. No se presentan depósitos en la membrana basal, perotiene anticuerpos ANCA positivos.

La microscopia de luz confirma la formación de semilunas. El espacio de Bow-man muestra infiltración de monocitos y macrófagos. Se observa acumulaciónde fibrina en los espacios intercelulares.

El tratamiento consiste en el manejo de la causa primaria.8

Enfermedad antimembrana basal(síndrome de Goodpasture)

La característica principal de esta enfermedad es la presencia de anticuerpos con-tra la membrana basal. Se puede presentar con afección a nivel renal o tambiéncon afección pulmonar, con la presencia de anticuerpos contra las cadenas de co-lágeno tipo IV alfa–3, que se presentan de forma frecuente a nivel alveolar y dela membrana basal. Aunque su fisiopatología no está bien establecida, se caracte-riza por ser una reacción de hipersensibilidad tipo II. Representa < 1% de las glo-merulopatías.

Se presenta con hematuria y algunos síntomas nefríticos, proteinuria de rangossubnefróticos y falla renal rápidamente progresiva, en algunas ocasiones en se-manas. La hemorragia pulmonar se presenta con hemoptisis y disnea.

El examen general de orina muestra proteinuria moderada y restos eritrocita-rios. La presencia de anticuerpos antimembrana basal se encuentra en 90% de lospacientes. Los niveles de C3 son normales. La biopsia con inmunofluorescenciarepresenta el estándar de oro para el diagnóstico de la enfermedad, caracterizadapor la presencia de inmunocomplejos de IgG en la membrana basal glomerular.

El tratamiento de emergencia consiste en plasmaféresis hasta la negativiza-ción de los títulos de anticuerpos antimembrana basal. La prednisona y la ciclos-porina, o la azatioprina, se deben iniciar de manera simultánea para suprimir laformación de nuevos anticuerpos antimembrana basal. Sin tratamiento la progre-sión a la insuficiencia renal terminal puede ocurrir en menos de un año.3

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Nefropatía por IgA (enfermedad de Berger)

Es la causa de glomerulonefritis más frecuente en niños y adultos jóvenes, y lamás frecuente de glomerulonefritis en el mundo. Se caracteriza por una sobrepro-ducción de IgA y por la formación de anticuerpos en la matriz mesangial, dandocomo resultado lesión glomerular y síndrome nefrítico. Esta entidad puede acom-pañar a la púrpura de Henoch–Schönlein.

El cuadro clínico se presenta después de 24 a 48 h de un cuadro de infecciónde las vías respiratorias altas, caracterizándose por hematuria macroscópica, lacual puede ser severa durante algunos días y resolverse de manera espontánea.La presencia de hipertensión es frecuente en la enfermedad.

Los anticuerpos son negativos y el complemento suele ser normal. En la biop-sia renal con inmunofluorescencia sólo se puede observar la presencia de depósi-tos de IgA en las células mesangiales.

El pronóstico de la enfermedad es bueno al autolimitarse. De 20 a 50% de lospacientes tienden a desarrollar insuficiencia renal terminal después de 20 años.8

Granulomatosis de Wegener

Es una enfermedad sistémica caracterizada por la presencia de vasculitis necro-sante focal y la formación de granulomas en los pulmones, en asociación con glo-merulonefritis (80% de los pacientes).

Tiene un inicio insidioso, con la presencia de fiebre, mialgias, artralgias y aste-nia. Los anticuerpos ANCA son positivos en 80% de los pacientes con afecciónrenal. La biopsia es el auxiliar diagnóstico de elección, y se caracteriza por la pre-sencia de glomerulonefritis necrosante, focal y segmentaria.

El tratamiento es a base de esteroides y ciclofosfamida.9

REFERENCIAS

1. US Renal Data Systems: USRDS 1997 annual data report. Bethesda, National Institute ofHealth, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 1997.

2. Beck LH et al.: Glomerular and tubulointerstitial diseases. Prim Care 2008;35(2):265–296.3. Martínez P, Rodríguez D: Glomerulopatías. Concepto, clasificación y etiopatogenia. Me-

dicine 2007;9(80):5125–5130.4. Briganti EM, Dowling J, Finlay M et al.: The incidence of biopsy–proven glomerulone-

phritis in Australia. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1364–1367.5. McDonald S, Russ GR: New patients commencing treatment. ANZDATA Registry, Re-

port 2002. http://www.anzdata.org.au.6. Collins AJ et al.: Excerpts from the United States Renal Data System 2003 annual data re-

port: atlas of endstage renal disease in the US. Am J Kidney Dis 2003;42(6 Suppl 5):S1–S26.


7. Faubert PF, Porush JG: Primary glomerular disease. En: Renal disease in the elderly. 2ªed. Nueva York, Marcel Dekker, 1998:129–173.

8. Hall PM, Collier VU: Nephrology and hypertension. Medical Knowledge Self AssessmentProgram. American College of Physicians, 2004:26–31.

9. Vinen CS, Oliveira DB: Acute glomerulonephritis. Postgrad Med J 2003;79:206–213.

Lecturas recomendadas

1. Beck LH Jr, Salant DJ: Glomerular and tubulointerstitial diseases. Prim Care Clin OfficePract 2008;35:265–296.

2. Glassock RJ: Glomerular disease in the elderly. Clin Geriatr Med 2009;25:413–422.3. Chadban SJ, Atkins RC: Glomerulonephritis. Lancet 2005;365:1797–1806.4. Singh GR: Glomerulonephritis and managing the risks of chronic renal disease. Pediatr

Clin N Am 2009;56:1363–1382.5. Kodner C: Nephrotic syndrome in adults: diagnosis and management. Am Fam Phys 2009;

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25Controversias en síndrome nefrótico

María Gabriela Liceaga Craviotto, Berenice Andrade Bravo

INTRODUCCIÓN

El síndrome nefrótico se define principalmente por el nivel urinario de proteínas,el cual es superior a 3.5 g por 1.73 m2 de área de superficie corporal por día. Tradi-cionalmente al síndrome nefrítico se le ha atribuido un origen inflamatorio y alsíndrome nefrótico un origen degenerativo. El término “nefrótico” es particular-mente útil, ya que la presencia de proteinuria severa, independientemente de suorigen, está asociada con un espectro de consecuencias clínicamente importan-tes, como retención de sodio, hiperlipoproteinemia, incremento de infeccionesy eventos tromboembólicos. Los pacientes no siempre presentan todo el espectrodel síndrome nefrótico, a pesar del alto grado de albuminuria. La anormalidadsubyacente principal responsable de todas las otras características clínicas delsíndrome nefrótico es el aumento de la permeabilidad de los capilares glomerula-res. El síndrome nefrótico se puede presentar como una condición idiopática yaislada, ser un trastorno hereditario o ser una complicación de una enfermedadsistémica subyacente o un trastorno alérgico o inmunitario. Es muy importanteidentificar la causa subyacente, cuando existe alguna, con la finalidad de brindartratamiento integral, detener la progresión a falla renal y establecer el pronóstico;sin embargo, frenar la proteinuria constituye el objetivo inicial.

La nefropatía diabética es la causa más común de proteinuria nefrótica.1

Actualmente el síndrome nefrótico puede ser tratado de forma efectiva en lamayoría de los casos. A todos los pacientes se les prescribe dieta baja en sal, diu-réticos para reducir el edema y estatinas, con el fin de normalizar las concentra-

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Cuadro 25–1. Criterios diagnósticos del síndrome nefrótico

Proteinuria > 3 a 3.5 g/24 h

Relación de proteínas: creatinina > 300 a 350 mg/mmol en muestra aleatoria de orinaAlbúmina sérica < 2.5 g/dLEdema periférico

Hiperlipidemia severa

ciones séricas de lípidos. Los pacientes con síndrome nefrótico tienden a presen-tar trombosis del sistema venoso, principalmente profundo, trombosis de la venarenal y tromboembolismo pulmonar, lo cual conviene tener en mente en el mo-mento de prescribir el tratamiento, con el fin de prevenirlo.2

DEFINICIÓN

El síndrome nefrótico se describe (cuadro 25–1) como la asociación de proteinu-ria severa, edema periférico, hipoalbuminemia e hipercolesterolemia.

El síndrome nefrótico tiene una incidencia de tres casos nuevos por cada100 000 habitantes por año.

FISIOPATOLOGÍA

Existen dos teorías principales en relación con la formación de edema en estospacientes. La teoría clásica se basa en que la enfermedad glomerular causa protei-nuria. El incremento de la permeabilidad glomerular a las grandes moléculas,principalmente a la albúmina, pero también a otras proteínas plasmáticas, es elproceso patológico esencial en el síndrome nefrótico de cualquier etiología. Di-cha proteinuria causa una disminución de las concentraciones de albúmina plas-mática y la insuficiente capacidad hepática de síntesis para compensar las pérdi-das contribuye a la formación de edema. Asimismo, el volumen plasmáticodisminuido causa activación del sistema renina–angiotensina–aldosterona, queconduce a mayor hipoalbuminemia y edema.3

La teoría alterna sostiene que la enfermedad glomerular con proteinuria signi-ficativa causa retención de sodio aun antes de que ocurra hipoalbuminemia, loque conduce a expansión del plasma, incremento de la filtración capilar y edema.Esto se basa en estudios en animales, que muestran que los riñones retienen sodiotan pronto como empiezan a perder proteínas.


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La mayoría de los casos de síndrome nefrótico son causados por enfermedadesglomerulares primarias.1 Hasta hace 30 años la causa primaria más común era lanefropatía membranosa.

La incidencia de otras enfermedades glomerulares, particularmente la glome-rulosclerosis focal y segmentaria, ha ido en aumento, mostrando una mayor dife-rencia racial.3

La nefropatía membranosa es la causa más común en las personas de raza blan-ca, mientras que la glomerulosclerosis focal y segmentaria lo es más en personasde raza negra (50 a 57% de los casos).

Las causas secundarias incluyen una gran variedad de enfermedades y fárma-cos, como se puede ver en el cuadro 25–2. La diabetes mellitus tipo 2 es la causasecundaria más frecuente.3

Cuadro 25–2. Causas secundarias de síndrome nefrótico

Otras enfermedades:Diabetes mellitusLupus eritematoso sistémicoAmiloidosis

Cáncer:Mieloma múltipleLinfoma

Fármacos:Sales de oroAgentes antimicrobianosAINEPenicilaminaCaptoprilTamoxifenoLitio

Infecciones:VIHHepatitis B y CMicoplasmaSífilisMalariaEsquistosomiasisFilariasisToxoplasmosis

Enfermedades congénitas:Síndrome de AlportSíndrome de PiersonSíndrome de Nail–PatellaSíndrome de Denys–Drash

AINE: antiinflamatorios no esteroideos.


CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVALUACIÓN

Las características clínicas incluyen edema periorbitario y en las manos, que sepresenta generalmente durante las mañanas; al final del día se presenta edema enlos pies y las piernas, el cual es progresivo, así como edema de genitales, incre-mento ponderal por edema, ascitis, derrame pleural y pericárdico, y fatiga. Laorina de estos pacientes se observa espumosa debido al incremento de la cantidadde proteínas.

La evaluación inicial de los pacientes con sospecha de síndrome nefróticodebe incluir historia clínica y examen físico completos, química sanguínea (ureay creatinina séricas), perfil de lípidos y determinación de albúmina sérica.4

Se debe determinar la tasa de filtración glomerular (TFG) y la albuminuria enorina de 24 h, ya que es frecuente que la recolección de orina de 24 h resulte com-plicada en algunos pacientes. Se puede realizar como prueba de escrutinio la esti-mación de proteinuria en una muestra de orina al azar mediante tira reactiva, enla que 3 o 4+ reflejan proteinuria en rangos nefróticos. Las tiras reactivas, de másreciente comercialización, tienen altas sensibilidad y especificidad, como Immu-noDip� (sensibilidad de 98 a 100% y especificidad de 96 a 98%) y Micral II�(sensibilidad de 88 a 95% y especificidad de 92 a 95%). Otro método muy útiles la realización de albúmina/creatinina en la primera orina de la mañana (sensi-bilidad de 93% y especificidad de 97%), la cual proporciona un valor cuantitati-vo. Una relación albúmina/creatinina urinaria mayor de 300 a 350 mg/mmol indi-ca proteinuria en rangos nefróticos.5

Se debe considerar el ultrasonido renal para valorar la morfología y el tamañorenal, así como en los casos en los que se sospecha trombosis de la vena renal,de acuerdo con los criterios clínicos (dolor en el flanco, falla renal aguda y hema-turia).

Otros estudios complementarios (cuadro 25–3) se deben realizar de acuerdocon los factores de riesgo del paciente y la posible etiología.2

Cuadro 25–3. Estudios adicionales de acuerdo con los factores de riesgo

Biometría hemática Hemopatías o linfopatíasSerología VIH Identificación de VIHPanel viral para hepatitis B y C Identificación de hepatitis B o CElectroforesis de proteínas en plasma y orina Mieloma múltiplePrueba VDRL SífilisANA, niveles de complemento (C3, C4) Lupus eritematoso sistémico, enfermedad

membranoproliferativaTSH, T4 libre Hipotiroidismo

TSH: hormona estimulante de tiroides.


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La biopsia renal desempeña un papel primordial en la evaluación del pacientecon síndrome nefrótico,2 a excepción del paciente con nefropatía diabética, enquien se debe realizar cuando no exista evidencia de ser ocasionada por microan-giopatía diabética (ausencia de retinopatía, síndrome nefrótico de rápida progre-sión, falla renal aguda y hematuria).

Complicaciones del síndrome nefrótico

1. Tromboembolismo venoso: se presenta sobre todo en los primeros seismeses posteriores al diagnóstico: se asocia al desequilibrio entre los facto-res protrombóticos–antitrombóticos y de la actividad trombolítica. Existeincremento en los cofactores procoagulantes (factor V y VIII) y niveles ele-vados de fibrinógeno, contribuyendo también la depleción del volumen in-travascular, el uso de diuréticos, la inmovilidad y la deficiencia de proteínasC y S, y de anticuerpos antifosfolípido. En observaciones in vitro se ha de-mostrado un incremento de la reactividad plaquetaria, al parecer depen-diente del flujo sanguíneo.� El sitio más común de trombosis en los adultos es el sistema venoso pro-

fundo de las extremidades inferiores; sin embargo, se puede presentartrombosis en las venas renales y causar embolia pulmonar. Aunque esmenos frecuente, también se pueden presentar trombosis arteriales.

� El riesgo se considera mayor cuando los niveles de albúmina sérica son< 2 a 2.5 g/dL, pudiendo afectar hasta a 35% de los pacientes con síndro-me nefrótico. Se ha observado que los pacientes con nefropatía membra-nosa tienen un riesgo mucho mayor, debido a que la albuminuria, la pro-teinuria y la hipoalbuminemia son severas.4

� Hasta el momento no existen estudios clínicos controlados que avalen ladecisión de administrar anticoagulación profiláctica ni su duración. Unapráctica común consiste en anticoagulación con heparina de bajo pesomolecular o warfarina en los pacientes con albúmina sérica < 2 g/dL yproteinuria en rangos nefróticos.3 Algunos estudios recomiendan trata-miento profiláctico con heparina de bajo peso molecular subcutánea enpacientes que requerirán periodos de postración prolongados.2

2. Infecciones: existe un incremento de la susceptibilidad a infecciones, debi-do a las bajas concentraciones de IgG, disminución de la actividad del com-plemento —particularmente el factor B de la vía alterna que está involu-crado en la protección contra organismos encapsulados (neumococo)— ydepresión de la función de las células T y de la fagocitosis de los neutrófilos.Sin embargo, la sepsis por neumococo es poco frecuente y existen serias du-das acerca de la respuesta a la vacuna antineumocócica en estos pacientes,


en especial en presencia de terapia inmunosupresora. Menos de 50% de losniños con nefropatía de cambios mínimos que recibieron la vacuna mantu-vieron una adecuada inmunización al año.4

� Las infecciones bacterianas invasivas, como celulitis, peritonitis y sep-sis, son las más frecuentes, particularmente durante los episodios de hos-pitalización. Sin embargo, no hay evidencia que apoye el uso profilácticode antibióticos en pacientes con síndrome nefrótico. Se ha utilizado in-munoglobulina intravenosa como profilaxis, encontrando un efecto po-sitivo en la prevención de infección nosocomial en niños con síndromenefrótico: RR 0.39 (IC 95%: 0.18; 0.82; p = 0.01); no obstante, su benefi-cio no se ha demostrado en adultos en cuanto a la prevención. El usoprofiláctico de timosina no mostró diferencias estadísticamente signifi-cativas, en comparación con los grupos control (p > 0.05), aunque dismi-nuyó la incidencia de infección en la piel y peritonitis.

3. Falla renal aguda: es una complicación poco frecuente del síndrome ne-frótico. Los factores que pueden contribuir incluyen la diuresis excesiva,efectos adversos de fármacos, sepsis, trombosis de la vena renal, edema in-tersticial renal e hipotensión.3 Se requiere adecuado aporte de líquidos paraevitar esta complicación de origen prerrenal, ajuste de antihipertensivoscon la finalidad de no causar hipoperfusión a este órgano y descartar conultrasonograma Doppler la presencia de trombosis de vena renal al presen-tarse esta complicación.

4. Hiperlipidemia: esta alteración confiere riesgo cardiovascular en la pobla-ción general y en el paciente con síndrome nefrótico. El perfil de lípidospuede ser comparado con el observado en sujetos con enfermedad vascularprimaria.4 Esta complicación se revisará posteriormente, como parte deltratamiento.

5. Enfermedad ósea: de manera primaria se debe a la pérdida de vitamina Dunida a las proteínas, provocando enfermedad ósea, pero se ha visto incre-mentada a partir del uso de esteroides como parte del tratamiento. La eva-luación de la densidad mineral ósea y el tratamiento de la osteoporosis estánindicados en los pacientes con síndrome nefrótico o que lo hayan padecido.Se recomienda suplemento de vitamina D y calcio en los pacientes con sín-drome nefrótico y monitoreo de calcio, fósforo, vitamina D y hormona pa-ratiroidea.2,4

TRATAMIENTO ESPECÍFICO

El tratamiento específico del síndrome nefrótico se llevará a cabo atendiendo ala causa que lo origina. En el paciente con diabetes el control metabólico desem-


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peña un papel primordial. Al ser tratadas algunas patologías podrán llevar a lacuración y eliminación de síndrome nefrótico, mientras que con otras se deberáofrecer tratamiento de sostén o paliativo; sin embargo, el control de la proteinuriaes de suma relevancia para evitar deterioro en las condiciones del paciente y sufunción renal.

ESTRATEGIAS NO ESPECÍFICAS PARALA REDUCCIÓN DE LA PROTEINURIA

Debido en parte a la falta de estudios aleatorizados, revisiones sistemáticas yguías de tratamiento, hay incertidumbre en relación con el tratamiento del síndro-me nefrótico. A continuación se hace una revisión del tratamiento de sostén noespecífico según la etiología del síndrome nefrótico.

Edema

El síndrome nefrótico es una causa importante de hiperaldosteronismo secunda-rio, además de que la excreción urinaria de sodio podría estar disminuida inicial-mente. Debido a que la causa más aceptada es la retención de sodio, la clave deltratamiento es crear un balance negativo de sodio mediante la limitación del con-sumo diario de sodio < 3 g/día, así como la restricción de líquidos a 1.5 L/día yel uso de diuréticos. Se recomienda revertir el edema lentamente, con un objetivode 0.5 a 1 kg/día, así como vigilancia de los electrólitos séricos, datos de falla re-nal aguda y riesgo de tromboembolismo por hemoconcentración. La combinaciónde diuréticos de asa con antagonistas de la aldosterona es ampliamente utilizada yvalidada. Algunos autores recomiendan iniciar con dosis bajas de diuréticos de asapor vía oral, como furosemida en dosis de 40 mg/día; si no hay respuesta, se debeincrementar la dosis a 40 mg cada 12 h, hasta un máximo de 160 mg. Si a pesar deeste esquema no hay buena respuesta, se pueden combinar otros fármacos, comola metolazona, que potencia el efecto del diurético de asa.2,4,7

Proteinuria

Es uno de los factores pronósticos adversos para progresión a enfermedad renalterminal, por lo que una de las metas en el tratamiento del síndrome nefrótico con-siste en reducir o eliminar la proteinuria, tratando la patología subyacente. Lasmedidas terapéuticas se basan considerando principalmente tres abordajes:

a. Restricción proteica en la dieta.b. Uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE).


c. Administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina(IECA) solos o en combinación con antagonistas de los receptores de angio-tensina II (ARA II).

d. Dieta: la pérdida de masa muscular es un problema severo en los pacientescon síndrome nefrótico; debido a la falta de evidencia, la ingesta proteicaóptima en estos pacientes no es clara. En la práctica clínica con frecuencialos pacientes sufren anorexia, se encuentran nauseosos y tienen saciedadtemprana, al parecer como resultado del edema del aparato gastrointestinaly la presencia de ascitis. La evidencia muestra que la alta ingestión de sodioen la dieta es un factor determinante en la resistencia al tratamiento a basede bloqueadores del sistema renina–angiotensina–aldosterona, por lo quela reducción de sodio en la dieta (50 a 85 mmol/24) disminuye la presiónarterial y la proteinuria —hasta 30%— en los pacientes con enfermedad re-nal crónica. Se recomienda una restricción proteica de entre 0.8 y 1 g/kg enpacientes con disminución del filtrado glomerular que presentan elevaciónde azoados.2,4 El uso de preparaciones de albúmina intravenosa se justificasólo en los pacientes con complicaciones hemodinámicas serias o presenciade edema severo refractario, o ambas.

e. La disminución de la proteinuria a base de AINE se debe a la reducción iatro-génica de la tasa de filtrado glomerular; su efecto es esencialmente mediadopor la inhibición de prostaglandinas vasodilatadoras, pudiendo desempeñarun papel benéfico; sin embargo, deberán ser utilizados en limitados casos deproteinuria severa refractaria a otros tratamientos, dado que se han asociadoa efectos desfavorables, sobre todo debido a la disminución a nivel del flujosanguíneo glomerular y a efectos secundarios gastrointestinales, por lo quesu uso se ha restringido.2

f. Los estudios que comparan el uso de IECA con ARA II en el tratamientodel síndrome nefrótico han mostrado disminución de la proteinuria, reduc-ción de la presión arterial media e incremento de los niveles de albúminasérica en ambos grupos, sin cambios significativos en la tasa de filtraciónglomerular en los dos grupos. Se ha reportado mejoría de los niveles de co-lesterol total en el grupo tratado con IECA, lo cual no se ha observado enel grupo tratado con ARA II.8 La utilidad de los IECA y los ARA II es con-tundente; su uso combinado ha demostrado ser seguro, proporcionando unefecto antiproteinúrico adicional, agregando la evaluación del filtrado glo-merular y los niveles de potasio sérico. El uso de ARA II como monoterapiase reserva para los pacientes que no toleran los IECA.

Los antagonistas de los receptores mineralocorticoides (espironolactona) poseenun efecto diurético; diversos estudios en paciente con o sin diabetes mellitus handemostrado un efecto aditivo en la reducción de albuminuria. Este bloqueo triple


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se recomienda considerarlo en pacientes con proteinuria refractaria a pesar dedosis óptimas de IECA y ARA II, sin dejar de valorar cuidadosamente el riesgode hipercalemia.2

El aliskiren es un inhibidor directo de la renina que ha demostrado que dismi-nuye la albuminuria al añadirlo en el tratamiento con IECA o ARA II, o ambos,principalmente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.9 Recientemente se emi-tió una alerta debido al deterioro de la función renal con su uso, por lo que se re-quieren estudios controlados para comprobar su eficacia y seguridad.

OTRAS TERAPIAS NO ESPECÍFICAS

Antihipertensivos

El uso de otros antihipertensivos, específicamente bloqueadores de los canalesde calcio, como verapamilo, diltiazem y dihidropiridinas, tiene un efecto sinérgi-co en asociación con IECA y ARA II en la arteria eferente, más efecto cardiopro-tector. Son de utilidad en el tratamiento del síndrome nefrótico, pero pueden em-peorar el edema.10

Como se mencionó, el uso de antagonistas de los receptores mineralocorticoi-des se recomienda en los pacientes con proteinuria refractaria que no tengan con-traindicación.

Hipolipemiantes

Aunque el mecanismo de la hiperlipidemia en estos pacientes no se conoce concerteza, constituye un factor de riesgo cardiovascular importante en la poblacióngeneral y en el síndrome nefrótico; la hiperlipidemia se caracteriza por un incre-mento de las lipoproteínas de baja densidad (c–LDL) y los triglicéridos.6 Por elloel incremento de los eventos cardiovasculares en estos pacientes podría estar re-lacionado con dichas alteraciones. No existen estudios prospectivos que demues-tren que el tratamiento mejore la sobrevida.4 Las estatinas tienen un efecto pro-tector mínimo en la progresión del daño renal. Fried y col. encontraron en unmetaanálisis que en la mayoría de los casos la albuminuria se redujo en los pa-cientes con síndrome nefrótico tratados con estatinas. Asimismo, Bianchi y col.hicieron un estudio aleatorizado con 56 pacientes con enfermedad glomerularcrónica que ya habían sido tratados por un año con IECA y ARA II, y tambiénrecibieron atorvastatina o placebo. Después de un año la excreción de proteínasen el grupo con atorvastatina disminuyó significativamente, en comparación con


el grupo tratado con placebo.6 Durante este tiempo la función renal permanecióestable en el grupo con estatinas.

El tratamiento con estatinas ofrece la oportunidad de mejorar los niveles delípidos plasmáticos en los casos en los que el estado nefrótico sea sostenido, enpacientes en quienes sea poco probable alcanzar la remisión temprana y en casosde ciertas categorías diagnósticas, como la nefropatía diabética. En la nefropatíamembranosa y la esclerosis focal se indican para disminuir el riesgo cardiovascu-lar. En cualquier paciente que tiene elevación de la creatinina sérica o proteinuriala meta debe ser reducir el colesterol total a menos de 200 mg/dL y el colesterolLDL a menos de 100 mg/dL.11

Se ha reconocido que la hipoalbuminemia es un factor que promueve la hiper-lipidemia, por lo que la administración de albúmina intravenosa en infusión indu-ce reducciones de los lípidos durante periodos breves.

Se han llevado a cabo diversos esquemas terapéuticos con el propósito de re-vertir el paso de proteínas a través de la membrana basal glomerular, específica-mente en los casos de enfermedad subyacente difícil de tratar, como son algunasglomerulonefritis, la amiloidosis y la diabetes mellitus.

Dichos esquemas incluyen fármacos inmunosupresores, tratamientos de sos-tén no específicos comentados previamente y heparinoides:

a. Fármacos inmunosupresores: el primer estudio clínico controlado llevadoa cabo con inmunosupresores en pacientes con glomerulonefritis y síndro-me nefrótico se realizó en 1970 con prednisona. Desde entonces se ha con-firmado que algunos tipos de glomerulonefritis responden a fármacos in-munosupresores mejor que otros y que los pacientes en quienes se revirtióla proteinuria no desarrollaron insuficiencia renal. Algunos fármacos,como el clorambucil, la azatioprina y la ciclofosfamida, han sido evaluadosen el tratamiento de las glomerulonefritis, observándose mejoría en la res-puesta al tratamiento.12

En años recientes los fármacos inmunosupresores utilizados en el tras-plante de órganos han tenido mayor auge en el tratamiento de las glomerulo-nefritis resistentes a tratamiento convencional;12,13 tal es el caso de la ciclos-porina, con la que se ha observado una reducción significativa de laproteinuria en pacientes con nefropatía membranosa y glomerulosclerosisfocal y segmentaria (GEFS).

La administración de micofenolato de mofetilo en pacientes con nefro-patía por IgA mostró una remisión parcial en 75% de los casos (47 de 63casos); no se han realizado otros estudios controlados con este fármaco.13

b. Heparinoides: el tratamiento con heparina en las glomerulonefritis ha de-mostrado una disminución de la proteinuria y una mejoría de la progresiónhacia insuficiencia renal. Los estudios realizados en ratas muestran que los


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glucosaminoglicanos, que son parte tanto de la estructura de la membranabasal glomerular (MBG) como de la heparina, actúan como polianiones yantagonizan los efectos dañinos de los policationes (protamina), restable-ciendo la carga negativa a la MBG y la arquitectura de los podocitos.3,4,12

Especialmente en los casos de diabetes mellitus, la cual se caracteriza poralteraciones en la degradación de la matriz extracelular, los glicosaminogli-canos modulan las consecuencias de estos defectos en el glomérulo y la re-tina, inhibiendo la cascada del factor de crecimiento transformante B. Sehan hecho estudios en seres humanos con la administración de glucosami-noglicanos sulfatados durante un mes, observándose una mejoría leve de laproteinuria.1,12

c. Uso de antioxidantes: inicialmente su uso se enfocó en el control de las dis-lipidemias, pero posteriormente se reportó que su uso disminuía la fibrosisintersticial y la progresión a falla renal; sin embargo, los estudios controla-dos en seres humanos tratados con suplementos de vitamina E no lo han po-dido demostrar. En comparación con las estatinas, el control de colesteroly el efecto antioxidante han sido superiores.14

d. Las preparaciones de tipo Huangqi pueden tener algunos efectos positivosen el tratamiento del síndrome nefrótico, al aumentar la albúmina plasmáti-ca y reducir el colesterol en sangre, el síndrome de Cushing, el síndrome depérdida hormonal y la infección de las vías respiratorias. Sin embargo, de-bido a la ausencia de estudios clínicos de alta calidad, no ha sido posiblerecomendar las preparaciones de tipo Huangqi para el síndrome nefrótico.Se necesitan estudios amplios, con una asignación al azar adecuada, contro-lados con placebo y doble ciego.15

TRATAMIENTO DEL SÍNDROME NEFRÓTICO PRIMARIO

Las causas más importantes son la nefropatía membranosa, la glomerulosclerosisfocal y segmentaria y la enfermedad de cambios mínimos.

Enfermedad de cambios mínimos

Causa de 5 a 10% de los casos de síndrome nefrótico en los adultos y más de 85%de los casos en los niños. La presentación consiste en el inicio súbito de edema,proteinuria severa e hipoalbuminemia; se pueden presentar hipertensión arterialsistémica, hematuria microscópica y disminución de la tasa de filtración glome-rular. El tratamiento está basado en la administración de prednisona al menos


durante cuatro meses antes de considerarse fracaso terapéutico. En caso de recaí-da se administran nuevamente corticosteroides. Habitualmente su pronóstico esbueno y se considera poco probable que la enfermedad de cambios mínimos pro-grese a insuficiencia renal si la proteinuria es controlada.13

Glomerulosclerosis focal y segmentaria (GEFS)

Es cuatro veces más frecuente en la población de raza negra que en la blanca. LaGEFS se observa focal en la microscopia de luz, con áreas normales mezcladascon segmentos de tejido esclerótico cicatrizal; en la microscopia electrónica lasáreas que se observaban normales se presentan con células epiteliales con podo-citos fusionados, lo cual está relacionado con albuminuria masiva. El diagnósticodiferencial consiste en numerosas condiciones, que incluyen nefropatía heredita-ria, obesidad, VIH y adicción a heroína; si las causas secundarias se excluyen, elpaciente debe recibir tratamiento para enfermedad idiopática. El tratamientoconsiste en IECA y ARA II solos o en combinación; la terapia inmunosupresorano está indicada.

La GEFS idiopática se trata con corticosteroides durante aproximadamenteseis meses antes de que se determine falla del tratamiento, con remisiones en 45%de los casos. El Grupo de Estudio del Síndrome Nefrótico de EUA (The NorthAmerica Nephrotic Syndrome Study Group) encontró que las dosis bajas de pred-nisona asociada con ciclosporina tienen mejores resultados. Otro de los medica-mentos que se han utilizado en el tratamiento de la GEFS resistentes a tratamientocon esteroides es el micofenolato de mofetilo, que se administra durante seis me-ses y ha demostrado mejoría de la proteinuria.

Nefropatía membranosa

En múltiples series se reporta que es la causa más frecuente de síndrome nefróticoidiopático en pacientes de raza blanca. Histológicamente cada glomérulo tieneasas capilares engrosadas, con las células epiteliales fusionadas con los podoci-tos; asimismo, es posible observar depósitos electrodensos subepiteliales. Estospacientes se presentan con proteinuria severa, hipertensión, hematuria microscó-pica y un riesgo incrementado de trombosis.

La nefropatía membranosa usualmente progresa lentamente a enfermedad re-nal crónica, pero se estima que 25% de los casos puede presentar remisión espon-tánea. Los factores de progresión incluyen sexo masculino, edad > 50 años, sín-drome nefrótico con proteinuria > 10 g/día y elevación de creatinina plasmáticaen el momento del diagnóstico.


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Cuadro 25–4. Recomendaciones de tratamientode la nefropatía membranosa

Riesgo bajoProteinuria < 4g/24 hFunción renal nor-mal

Tratamiento conservador:� IECA, ARA o ambos� Control de lípidos con inhibidores de la HMG CoA reductasa� Restricción proteica en la dieta (0.6 a 0.8 g/kg de peso ideal/24 h)

� Ingesta de sodio < 2 a 3 g/día para mejorar los efectos antipro-teinúricos de IECA y ARA

� Tensión arterial < 125/75 mmHg� Suspensión del tabaquismo� Reducción de peso� Monitoreo clínico

Riesgo moderadoProteinuria > 4 a< 8 g/24 hFunción renal nor-mal

Tratamiento conservador inicialmente:� Si después de seis meses hay proteinuria > 4 g/24 h, considerar

la administración de inmunosupresores, como ciclosporina, tacro-limus, micofenolato de mofetilo, combinación de citotóxicos concorticosteroides, rituximab

Riesgo altoProteinuria > 8g/24 h con o sininsuficiencia renal

� Tratamiento conservador y además inmunosupresores: ciclospo-rina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, combinación de citotó-xicos con corticosteroides, rituximab

IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ARA: antagonistas de los receptoresde angiotensina.

El tratamiento (cuadro 25–4) consiste en corticosteroides, corticosteroides encombinación con citotóxicos, ciclosporina, micofenolato de mofetilo, anticuer-pos anti C5 y rituximab.13

La Sociedad Americana de Nefrología recomienda el tratamiento de acuerdocon su clasificación en categorías de riesgo.

REFERENCIAS

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26Acidosis tubular renal

Jesús Guerrero González

La acidosis tubular renal se refiere a un grupo de trastornos funcionales caracteri-zados por un deterioro de la reabsorción renal de HCO3 y excreción de H+. Enestos trastornos hay disminución de la excreción de ácidos de manera despropor-cionada a la reducción de la filtración glomerular, por lo que existe acidosis meta-bólica hiperclorémica por aumento en la reabsorción de cloro por parte del riñónpara conservar la electroneutralidad del plasma.

La acidosis tubular renal (ATR) se divide en la caracterizada por una alteraciónde la función distal de la nefrona y la causada por una alteración de la reabsorciónproximal de HCO3. Las ATR distales se pueden asociar a hipopotasemia e hiper-potasemia, causadas a su vez por hipoaldosteronismo o un defecto tubular distalgeneral. Hay cuatro tipos: los tipos I y II suelen ser hereditarios, el tipo III es unamezcla de las anteriores y el tipo IV se adquiere en asociación con hipoaldostero-nismo hiporreninémico o con una escasa respuesta a los mineralocorticoides.

ACIDOSIS TUBULAR RENAL PROXIMAL (TIPO 2)

La ATR proximal (ATRP), o tipo 2, es un trastorno poco frecuente que se debeprincipalmente a un deterioro de la reabsorción tubular proximal de HCO3, en elque se reabsorbe 85% de este elemento, produciendo pérdida renal de bicarbona-to con niveles normales en plasma. Puede ser congénita o secundaria a cistinosis,enfermedades que cursan con hipergammaglobulinemia (mieloma múltiple o en-

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fermedad de Waldenström), sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico y consumode tetraciclinas caducadas. Hay pérdida de potasio e hipercalciuria moderada; esrara la formación de cálculos; la prueba de sobrecarga oral a cloruro de amoniodesciende el pH urinario por debajo de 5.5. El tratamiento consiste en la adminis-tración de bicarbonato de sodio; a veces se utilizan diuréticos tiazídicos para in-crementar la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal secundaria a la de-pleción de volumen que produce dicho diurético. Las mutaciones en el Na+–HCO3–cotransportador (NBC1) pueden causar daños permanentes en la ATRPcon anomalías oculares. Sin embargo, poco se sabe acerca de la relación entre elgrado de inactivación del NBC1 y la gravedad de la ATRP. Se han identificadotres nuevas mutaciones homocigóticas (T485S, A799V y R881C) en las regionescomunes de codificación del NBC1.1

ACIDOSIS TUBULAR RENAL DISTAL (TIPO 1)

En la acidosis tubular renal distal (ATRD) los riñones son incapaces de acidificarla orina a un pH menor de 5.5, en presencia de acidosis metabólica o después deuna carga ácida, debido a una menor secreción de ion hidrogeno o de la resorciónde bicarbonato de sodio en la porción distal del túbulo; se acompaña de hipopota-semia, hipocitraturia, nefrocalcinosis y litiasis renal. Esta acidosis metabólicacrónica no tratada puede producir en el infante raquitismo, que en el adulto se pre-senta como osteomalacia.

Los recientes avances en fisiología molecular han permitido entender la fisio-patología de las canalopatías diversas a nivel molecular. La secreción de H+ delas células intercaladas � está mediada por la membrana plasmática apical,H+–ATPasa basolateral y el anión intercambiador de membrana plasmática–1(AE1). Diversos estudios han demostrado la falta de actividad de la H+–ATPasaen las células intercaladas en algunos pacientes con acidosis tubular renal (acido-sis tubular distal). Recientemente se reportó que las mutaciones en H+–ATPasay el gen AE1 son causantes de la acidosis tubular distal.

En conclusión, un defecto significativo en los transportadores de ácido–basees la principal causa de la acidosis tubular distal secretora de defectos. Las muta-ciones en el gen humano que codifica la AE1 Cl–/HCO3–intercambiador(SLC4A1) causan forma autosómica recesiva y dominante de la acidosis tubularrenal (acidosis tubular distal). Un modelo de ratón que carece de AE1/slc4a1(slc4a1–/–) mostró ATRD caracterizada por acidosis metabólica hiperclorémicaespontánea, con excreción de bajo contenido de ácido neto y de manera inapro-piada, orina alcalina y ausencia de bicarbonaturia. Basolateral Cl–/HCO3

– la acti-vidad de cambio en las células secretoras de ácido intercaladas de aislado super-

369Acidosis tubular renal

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fusionado slc4a1–/– del conducto colector medular se redujo, pero se alternaronlas vías de transporte de bicarbonato superregulado. Los ratones homocigotos te-nían nefrocalcinosis asociada con hipercalciuria, hiperfosfaturia e hipocitraturia.Un defecto de concentración urinaria severa en slc4a1–/– en los ratones se acom-pañó de la expresión desregulada y la localización del canal de agua acuapori-na–2. Los ratones que fueron heterocigotos para el alelo AE1–deficiente no te-nían ningún defecto aparente. Por lo tanto, el slc4a1–/– ratón es el primer modelogenético de ATRD completo, demostrando que la AE1/slc4a1 Cl–/ HCO3–inter-cambiador se requiere para el mantenimiento del equilibrio ácido–base normalde la homeostasis de la regeneración renal distal de bicarbonato en el ratón, asícomo en los seres humanos.2,3

Tratamiento

El tratamiento para corregir las alteraciones metabólicas es de dos tipos: el de lacausa del síndrome de ATR y el sindromático. El objetivo inmediato del trata-miento es corregir la acidosis metabólica y encontrar la dosis adecuada de mante-nimiento del alcalinizante. Los alcalinizantes más usados son el bicarbonato desodio, las mezclas de bicarbonato de sodio y de potasio y las soluciones de citra-tos. La dosis habitual que se requiere es de 3 a 5 mEq/kg/día en la ATD y de 10a 15 mEq/kg/día en la ATP repartidas en cuatro dosis. Como regla general, se co-mienza con una dosis baja, ajustándola cada tres a cuatro días hasta corregir laacidosis metabólica. Posteriormente se vigila a los pacientes periódicamente yse registran el crecimiento, los electrólitos, la creatinina y el estado ácido–base;se reduce o se aumenta la dosis del álcali de acuerdo con la evolución. Duranteel tratamiento de la ATP la bicarbonaturia produce pérdidas de sodio y potasio;para evitar ésta última se administra bicarbonato de potasio, por ejemplo, dos ter-cios de bicarbonato de sodio y un tercio de bicarbonato de potasio.

El tratamiento dura mientras el bicarbonato plasmático se encuentra bajo onormal; cuando el bicarbonato se eleva a más de 23.5 mEq/L en los lactantes ylos preescolares se reduce la dosis progresivamente hasta suspenderlo sin que elbicarbonato descienda a menos de 22 mEq/L o que no haya alcalosis respiratoriacrónica. En la acidosis hipercalémica secundaria a nefropatías tubulointersticia-les con disminución de la filtración glomerular se restringe el potasio en la dietay se administran pequeñas dosis de mineralocorticoides, con lo que suelen corre-girse la hipercalemia y la acidosis. Los mineralocorticoides están contraindica-dos en caso de hipertensión arterial o edema. En la ATD hipercalémica, seasecundaria a deficiencia de aldosterona sola o combinada con deficiencia de glu-cocorticoides, es necesario el reemplazo hormonal. En caso de seudohipoaldos-teronismo se deben dar suplementos de sodio, como cloruro o bicarbonato.4


REFERENCIAS

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27Síndrome hepatorrenal

Nallely Haydee Flores Leal, José Juan Lozano Nuevo

El síndrome hepatorrenal (SHR) es definido como cualquier forma de enferme-dad renal que ocurre en pacientes con cirrosis hepática, sea funcional o estructu-ral.1

Es una forma de falla renal que ocurre inmersa en una enfermedad hepática,sea cirrosis hepática o falla hepática aguda o fulminante; es una de las complica-ciones con mayor letalidad de la cirrosis hepática, ya que una vez establecido eldiagnóstico cerca de la mitad de pacientes fallecen en las primeras dos semanas.

La media de sobrevida en los pacientes con diagnóstico de SHR tipo 1 sin trata-miento es de dos semanas, y de cuatro a seis meses en pacientes con SHR tipo 2.

El octavo Consenso Internacional del Grupo ADQI propuso que el término deenfermedad hepatorrenal sea utilizado para describir a todos los pacientes con ci-rrosis hepática avanzada y disfunción renal concomitante.

El SHR es una forma única y distinta de daño renal agudo o subagudo que secaracteriza por vasoconstricción (VC) renal severa, en el contexto de una vasodi-latación (VD) arterial esplácnica y sistémica que ocurre en pacientes con diag-nóstico de cirrosis hepática avanzada descompensada o con falla hepática agudafulminante.1,2

EPIDEMIOLOGÍA MUNDIAL Y EN MÉXICO

Las estadísticas con respecto a la incidencia y prevalencia del SHR son difícilesde precisar, ya que existen pacientes con cirrosis y menores grados de daño renal,

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que no completan la definición absoluta para considerarse como SHR; sin embar-go, tienen como base la misma fisiopatología del daño renal y son difíciles dediagnosticar y sumar a la casuística; estos pacientes, en caso de ser identificados,pudieran beneficiarse con los tratamientos desarrollados para el SHR.1

En México no existen estadísticas oficiales sobre la incidencia y la prevalenciadel SHR; no obstante, la incidencia y la prevalencia de cirrosis hepática en Méxi-co son elevadas, por lo que existe mayor riesgo de presentar el SHR durante laevolución grave o tardía de la enfermedad hepática.

La mayoría de los episodios de falla renal en pacientes con enfermedad hepáti-ca no son por SHR.2 Entre las formas más comunes de falla renal aguda en pacien-tes con cirrosis y ascitis están la falla renal prerrenal y la necrosis tubular aguda(NTA), con una tasa de prevalencia de 42 y 38%, respectivamente. La falla renalposrenal ocurre en 0.3%.

En pacientes con cirrosis hepática avanzada el SHR ocurre en cerca de 18%dentro del primer año de diagnóstico, incrementándose a 39% o más a los cincoaños de diagnóstico.1

La incidencia anual del SHR se estima que va de 8 a 40% en pacientes con ci-rrosis hepática.2 El SHR ocurre en cerca de 4% de los pacientes que son admitidoscon cirrosis hepática descompensada, con una probabilidad acumulada de 18%en un año.

El modelo de enfermedad hepática en estadio terminal (MELD) en pacientescon cirrosis y ascitis demuestra el riesgo paralelo de desarrollar SHR. La presen-cia de ascitis en pacientes con puntaje de MELD de 10 está asociada con entre8 y 11% de riesgo para SHR entre uno y cinco años, respectivamente. La puntua-ción de MELD de 18 se asocia con el desarrollo de SHR en 40% de los casos den-tro del primer año.2 La frecuencia de SHR en la hepatitis alcohólica aguda severay la falla hepática fulminante es cercana a 30 y 55%, respectivamente.

Los escenarios más comunes de alto riesgo para el desarrollo del SHR inclu-yen la ascitis a tensión refractaria al tratamiento con diuréticos, hiponatremia se-vera, coagulopatías y puntuación de MELD mayor de 18; paradójicamente, la hi-perbilirrubinemia no está asociada al desarrollo de SHR.2

FISIOPATOLOGÍA

La fisiopatología del SHR es compleja y parece ser de naturaleza funcional y noestructural, y relacionada con cambios en tres sistemas clave: la circulación es-plácnica, el sistema simpaticomimético y la función cardiovascular.3

El mecanismo incluye interacciones entre los cambios en la circulación arte-rial sistémica, la hipertensión portal, la activación de factores vasoconstrictores


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y la supresión de factores vasodilatadores que actúan en la circulación renal. Lafisiopatología de la falla renal funcional en la falla hepática aguda es similar a laencontrada en la cirrosis; estos pacientes también desarrollan hipertensión portal,pero en menores grados a los encontrados en pacientes con cirrosis.

La evidencia que apoya la naturaleza disfuncional en el SHR se basa en ciertasobservaciones, entre las que se incluyen la mínima alteración histológica incon-sistente con la falla renal presente, la adecuada función tubular y la absorción desodio que se preservan. Los riñones trasplantados de los donadores con SHR pue-den tener una función normal del riñón en el receptor sin falla hepática, al mismotiempo que la función renal mejora en los pacientes con SHR que reciben un tras-plante hepático.3

El SHR es precedido por dos situaciones clínicas que deben estar presentes:disfunción hepática e hipertensión portal. La disfunción hepática puede ser agudao crónica avanzada, como resultado de la fibrosis hepática, la distorsión en la ar-quitectura y la inflamación por el daño hepático.

En la enfermedad hepática descompensada el desarrollo de ascitis ocurre demanera secundaria a los efectos compensatorios de la activación de vasoconstric-tores y factores antinatriuréticos, intentando mantener el volumen circulanteefectivo. El incremento de ascitis da lugar a un aumento en la presión intraabdo-minal, la cual afecta la circulación, reduciendo el retorno venoso. La presenciade ascitis a tensión puede dañar posteriormente la perfusión renal.

Los cambios que conlleva la hipertensión portal se reflejan en la circulaciónesplácnica, en la cual existe de manera inicial vasodilatación (VD) arterial, queafecta la circulación sistémica, como resultado de la liberación incrementada devasodilatadores endógenos, especialmente óxido nítrico, que se escapa de la cir-culación esplácnica a la circulación sistémica por medio de cortocircuitos porto-sistémicos. Los mediadores vasoactivos, tales como el óxido nítrico, el monóxi-do de carbono, la endotelina, la prostaciclina y el glucagón han sido involucradosen la VD esplácnica. La disfunción renal se desarrolla por la vía común de VDarterial sistémica intensa y los cambios consecutivos a ella.

La aparición del SHR está asociada con una vasoconstricción (VC) renal seve-ra, que es resultado del incremento en el nivel de vasodilatadores y vasoconstric-tores endógenos; el desequilibrio de los mediadores intrarrenales vasoactivos—como prostaglandinas, calicreína, adenosina, leucotrienos, isoprostanos y en-dotelina— puede jugar un papel importante en la VC renal sostenida. Los cam-bios inician por la VD esplácnica, que da lugar a una reducción del volumen san-guíneo circulante, causando una disminución en la presión arterial media (PAM)y un incremento del gasto cardiaco (GC), que al intentar compensar hace que sedesarrolle un estado circulatorio hiperdinámico. El aumento del GC puede ser in-suficiente por la cardiomiopatía cirrótica, especialmente en pacientes con antece-dente de cirrosis por alcohol.


Dado que el intervalo fisiológico para la autorregulación renal implica unaPAM de 70 a 75 mmHg, la caída de la PAM tiene sus consecuencias; su reducciónda lugar a una activación en los sistemas vasoconstrictores endógenos sistémi-cos, el sistema nervioso simpático, el sistema renina–angiotensina–aldosteronay la liberación no osmótica de la vasopresina, haciendo necesaria su activaciónpara mantener la presión arterial sanguínea y la perfusión de los órganos vitales,como respuesta homeostática a la VD inicial. En consecuencia, existe una intensaretención de sodio y agua por parte del riñón, resultando en ascitis, hiponatremiay VC renal severa y sostenida, derivándose en la disminución en la perfusión re-nal y la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG), lo que aumenta,en consecuencia, la creatinina sérica (Crs) como resultado de la activación pro-longada y elevada de los sistemas anteriores.

Al empeorar la enfermedad hepática estos cambios circulatorios incrementangradualmente hasta que la estabilidad hemodinámica sistémica depende de la VCdel lecho vascular extraesplácnico.

Los estudios Doppler han demostrado una discrepancia en la VD en la circula-ción esplácnica y la VC en la circulación cerebral, renal y muscular. La endotelinaha mostrado mejoría de la perfusión renal en pacientes con SHR. El óxido nítricoha sido el más estudiado; se cree que desempeña un papel significativo en el desa-rrollo de la disfunción renal.

La actividad del sistema nervioso simpático se encuentra incrementada en lospacientes con cirrosis. El hígado ha demostrado que está involucrado en la regu-lación de sodio y excreción de agua por parte del riñón, a lo que se le ha llamadoreflejo hepatorrenal, el cual es iniciado por los cambios circulatorios portalesasociados a cirrosis tanto por el incremento en la presión venosa portal como porla disminución del flujo sanguíneo venoso portal por compresión. Se ha demos-trado que la administración de antagonistas de la adenosina revierte los efectosantinatriuréticos de la reducción del flujo venoso portal, lo cual puede estimularalgunas fibras nerviosas hepáticas aferentes, permitiendo un incremento en la ac-tivación simpática de los vasos renales. El reflejo hepatorrenal aparece como unarespuesta fisiopatológica para mantener el volumen circulante efectivo en pa-cientes con cirrosis y una reducción del flujo venoso portal.3 A pesar de la activa-ción simpática intensa, las funciones cardiacas inotrópicas y cronotrópicas estándisminuidas en el SHR.

En la enfermedad hepática avanzada la función cardiaca desempeña un papelimportante para mantener un estado hiperdinámico y asegurar un volumen san-guíneo circulatorio efectivo y un flujo renal adecuado para tratar de evadir la apa-rición del SHR. Es bien conocida la mayor prevalencia de miocardiopatía en lospacientes con enfermedad hepática terminal, además de que se ha demostradoque el trabajo del ventrículo izquierdo es mayor al esperado en pacientes con ci-rrosis hepática en reposo y con respuestas disminuidas al ejercicio. Histológica-


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mente se observa hipertrofia miocárdica e intersticial, edema celular y signos dedaño celular, dando lugar a un engrosamiento septal y de la pared libre del ventrí-culo izquierdo, lo cual es más evidente en pacientes con ascitis que en quienesno la padecen. El grado de disfunción diastólica se incrementa con el aumentoen el grosor de la pared dando lugar a una relajación isovolumétrica prolongada,mayor presión ventricular para el volumen diastólico final. Otros cambios cardia-cos específicos en la miocardiopatía cirrótica incluyen cambios electrofisiológi-cos en la repolarización, agrandamiento de las cavidades cardiacas y disminuciónde la respuesta cardiaca a la estimulación beta. Las disfunciones cardiaca y supra-rrenal contribuyen a las alteraciones circulatorias en el SHR.

En los pacientes con cirrosis, especialmente alcohólicos, la presencia de car-diomiopatía y falla cardiaca puede hacerlos susceptibles al compromiso renal se-cundario a hipoperfusión.

Se ha determinado que hasta 80% de los pacientes con SHR desencadenadopor sepsis tienen disfunción suprarrenal. El tratamiento de reemplazo con hidro-cortisona en pacientes cirróticos con sepsis e insuficiencia suprarrenal mejora elestado hemodinámico sistémico y la sobrevida intrahospitalaria. La respuesta ar-terial a los vasoconstrictores sistémicos endógenos depende de los niveles ade-cuados de hormonas corticosteroideas adrenales.2

PRESENTACIÓN CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN

Los pacientes con falla hepática pueden desarrollar dos formas clínicas distintasde SHR, designadas como tipo 1 y tipo 2, con base en el tiempo de curso y losfactores precipitantes. Estos síndromes reflejan el daño renal de alteraciones cir-culatorias causadas por una profunda falla hepática. Los pacientes con SHR quetienen una enfermedad renal de otra etiología aguda o crónica se agregan comotipo 3; asimismo, si la falla renal ocurre en el contexto de una falla hepática agudafulminante, entonces se describe un tipo 4 de SHR.2

Por otra parte, para definir y clasificar el daño renal en el paciente con cirrosisse propuso recientemente la utilización de los criterios de Risk, Injury, Failure,Loss and End Stage Kidney Disease (RIFLE) modificados, en el caso de la lesiónrenal aguda (LRA), y de la clasificación de Kidney Disease Outcomes QualityInitiative (KDOQI), en el contexto del paciente con enfermedad renal crónica(ERC).1 Es necesaria una validación posterior para incorporar estos criterios deRIFLE modificados o el sistema Acute Kidney Injury (AKI) a los criterios de defi-nición del SHR, a menos que se encuentre un mejor biomarcador de la lesión re-nal aguda para su definición en el paciente con cirrosis.

Este último sistema de clasificación y definición permite que los pacientes concirrosis y disfunción renal aguda sean apropiadamente clasificados, lográndose


Cuadro 27–1. Criterios propuestos para el diagnósticode disfunción renal en cirrosis hepática1

Diagnóstico Definición

Lesión renal aguda Aumento de Crs > 50% de la basal o aumento > 0.3 mg/dLEl SHR tipo 1 es una forma específica de lesión renal aguda

Enfermedad renal crónica TFG < 60 mL/min > 3 meses calculado con la fórmula MDRD–6Lesión renal aguda en

enfermedad renal cró-nica

Aumento de Crs > 50% del basal o aumento > 0.3 mg/dL en unpaciente con cirrosis con TFG < 60 mL/min por más de tresmeses utilizando la fórmula MDRD–6

Crs: creatinina sérica; SHR: síndrome hepatorrenal; TFG: tasa de filtración glomerular.

la detección de lesiones renales agudas en fases iniciales con aumentos de creati-nina (Cr) de 0.3 mg/dL. Los criterios de RIFLE modificados en 2007 hicieronfactible la realización de estudios apropiados para definir el pronóstico e iniciaropciones terapéuticas oportunas, sin esperar los aumentos de Cr sérica estableci-dos en los criterios anteriores (mayores de 1.5 mg/dL).1 Estos criterios, sin duda,detectan muchos pacientes con LRA con Crs normales, pero con disminución enla tasa de filtrado glomerular (TFG), y permiten iniciar el tratamiento en pacien-tes con menores grados de severidad de daño renal.1 Se ha demostrado que en lospacientes en estado crítico con cirrosis la LRA definida por los criterios de RIFLEes un factor de predicción de sobrevivencia hospitalaria.1

Con lo anterior se describen y definen dos tipos de falla renal con respecto alcurso evolutivo del daño renal, sea agudo o crónico. Se ha aceptado como defini-ción de ERC en paciente con cirrosis una TFG calculada < 60 mL/min/1.73 m2,utilizando la fórmula de Modification of Diet in Renal Disease–6 (MDRD–6) du-rante un periodo de tres meses en pacientes con cirrosis. En los pacientes conSHR tipo 2 que cumplen con este criterio se debe considerar una ERC.1

También se ha definido como LRA en el paciente con ERC y cirrosis al au-mento de la Crs > 0.3 mg/dL en menos de 48 h o al incremento de Crs > 50% delbasal, o en pacientes con cirrosis y TFG < 60 mL/min calculada con la fórmulaMDRD–6 durante más de tres meses (cuadro 27–1).

Con respecto a los cuatro tipos de SHR descritos, la presentación clínica es di-ferente. Con base en lo anterior, nos encontramos ante el contexto de dos tiposde evolución: aguda y crónica, las cuales se describen de manera breve a conti-nuación.

Síndrome hepatorrenal tipo 1

La Crs se eleva al doble en el curso de dos semanas; sus características son la rá-pida progresión y la alta mortalidad, con una media de sobrevida de una a dos


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semanas. Los factores precipitantes comunes incluyen las infecciones bacteria-nas (peritonitis bacteriana espontánea), hemorragia variceal, cirugía mayor ydaño hepático agudo, que en una cirrosis precipita el SHR, daño que puede serocasionado por hepatitis viral agregada, retiro de tratamiento antiviral en hepati-tis, isquemia y hepatitis por medicamentos o por alcohol. El evento precipitanteen el SHR tipo 1 deteriora rápidamente las alteraciones hemodinámicas que danlugar a la falla renal aguda. La identificación temprana de un factor desencade-nante es muy importante para el tratamiento oportuno y la prevención posterior.


La elevación de la Crs es lenta y gradual durante varias semanas o meses conreducción gradual en la TFG, lo cual ocurre sin la evidencia de un factor precipi-tante. La sobrevida es de alrededor de seis meses. El pronóstico es malo, a no serque se aplique un trasplante hepático oportuno o exista una respuesta drástica altratamiento de la enfermedad hepática inicial. Los pacientes con SHR tipo 2 pro-gresan eventualmente a un SHR tipo 1 en general por un factor desencadenante,pero este último puede no existir, sino presentarse únicamente el deterioro de lafunción hepática. Se debe distinguir entre un tipo 1 y un tipo 2, ya que el primerose asocia con un pronóstico rápidamente fatal y se debe iniciar su estudio y el tra-tamiento con mayor rapidez que en el tipo 2.


Debido a la falta de marcadores diagnósticos para SHR, la evaluación de la fallarenal multifactorial en el paciente con cirrosis es compleja. La coexistencia deuna enfermedad renal y un síndrome hepatorrenal implica la definición de estetipo de SHR; este mecanismo de falla renal es secundario a disfunción renal in-trínseca. Se desconoce si el deterioro de una falla renal intrínseca puede predispo-ner al desarrollo de un SHR. Se ha demostrado daño renal intrínseco en 85% delos pacientes con cirrosis terminal mediante biopsia renal. Los pacientes con estedaño no cumplen los criterios establecidos para SHR y pueden desarrollar SHRpor trastornos circulatorios hallados en la falla hepática con o sin factores desen-cadenantes, además de cursar con nefropatía diabética de larga evolución, glome-rulonefritis crónica y enfermedad renal obstructiva, o cursar simultáneamentecon una NTA y un SHR por el mismo factor desencadenante, como hemorragiavariceal. En estos casos se sugiere la evaluación multidisciplinaria, mientras queen casos selectos es necesaria la evaluación histológica para el diagnóstico y laselección de pacientes susceptibles de trasplante hepático único o bien la combi-nación hígado–riñón.



Más de la mitad de los pacientes con falla hepática fulminante desarrollan SHR,cuya frecuencia varía dependiendo de la etiología de la falla hepática. El pronós-tico es malo por la doble falla orgánica, en especial cuando es secundaria al usode acetaminofén. Ambas fallas se pueden revertir con el trasplante hepático ur-gente. Se presume que la fisiopatología es similar a la presentada en los primerosdos síndromes, aunque esto aún no es ampliamente aceptado.

Las diferencias conceptuales entre el SHR tipo 1 y el tipo 2 tienen implicacio-nes clínicas para la prevención del SHR y el manejo de los eventos desencadenan-tes. En las alteraciones hemodinámicas y humorales encontradas en los distintostipos de SHR ocurren en diferentes proporciones, siendo menores en extensióny progresión en el tipo 2. En el tipo 2 el deterioro gradual de la función hepáticaresulta en disfunción circulatoria. A diferencia del tipo 1, en el SHR tipo 2 no hayun factor precipitante identificado. Las estrategias para su tratamiento se enfocanen la corrección de las anormalidades circulatorias, que incluyen disminución delvolumen intravascular arterial efectivo, la VC renal y la VD arterial periférica.2

DIAGNÓSTICO

Debido a la falta de marcadores precisos o pruebas para el diagnóstico de SHR,éste es mal diagnosticado hasta en 70% de los casos en unidades de tercer nivel,lo cual se corrobora posteriormente identificando falla renal intrínseca de otraetiología.

La medición de la Crs continúa siendo el método más práctico y aceptado paraestimar la función renal en la práctica clínica en todo tipo de pacientes —comoaquellos con cirrosis, entre otros—, siendo la base para la inclusión en definicio-nes existentes de lesión renal aguda y SHR. A pesar de ello, la Crs en la cirrosises inexacta para realizar el diagnóstico de disfunción renal, ya que sobreestimala función renal; en los pacientes con cirrosis las razones de su inexactitud sondebidas a alteraciones de la función de síntesis hepática, porque en la cirrosisexiste una producción disminuida de creatinina de 50% por parte del hígado, convalores basales menores entre 0.4 y 0.8 mg/dL, y coexiste un estado de malnutri-ción calórico–proteica que acompaña a la enfermedad, además de pérdida mus-cular secundaria.1,3 Existen métodos de medición de creatinina que pueden darresultados menores a los reales debido a la hiperbilirrubinemia o a incrementossecundarios al uso de cefalosporinas.1,3 Se han sugerido otros marcadores mássensibles para evaluar la función renal, como la cistatina C; sin embargo, se hademostrado que también es afectada por la edad, el sexo, la masa muscular y la


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enfermedad hepática. La cistatina sobreestima la función renal en pacientes concirrosis.1

La TFG constituye el mejor método para estimar la función renal, aunque noexiste un método único universalmente aceptado para su medición.

Las técnicas de depuración con marcadores exógenos, tales como medios deradiocontraste, inulina o radioisótopos, proveen una medición más exacta de laTFG, pero son laboriosas y caras, además de que su disponibilidad en Méxicoestá limitada, resultan ser susceptibles a una depuración extrarrenal y sobreesti-man la TFG tanto como 20/mL/min/1.73 m2.

La depuración de creatinina supera algunas de estas limitaciones, pero debidoal incremento de la secreción tubular renal ésta sobreestima la TFG con una me-dia de 13 mL/min/1.73 m2.1

La TFG derivada de cálculos por ecuaciones se debe usar cautelosamente parala evaluación de la función renal en pacientes con cirrosis, ya que las ecuaciones,como la de Cockcroft–Gault y MDRD, tienden a sobreestimarla constantementeen los pacientes con cirrosis.

El cálculo de depuración de creatinina mediante la fórmula de Cockcroft–Gault es fuertemente influida por el peso, como reflejo de la masa magra del cuer-po, la cual no es aplicable a pacientes con cirrosis, en quienes el edema y la ascitisinfluyen de manera importante en la proporción de peso corporal. Las evaluacio-nes retrospectivas de las ecuaciones basadas en la Crs para el cálculo de la TFGdemuestran que las ecuaciones de MDRD son mejores para estimar la TFG quelas evaluaciones con radionucleótidos; aún así, la precisión de todas las ecuacio-nes para cálculo de TFG es pobre. Se han propuesto otras ecuaciones, como lade la Colaboración Epidemiológica para Enfermedades Renales Crónicas(CKD–EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), y cálculosbasados en cistatina C; sin embargo, ninguna de las fórmulas anteriores ha sidovalidada en pacientes con enfermedad hepática.

Las expectativas actuales giran en torno al desarrollo de fórmulas sensibles yespecíficas para el cálculo de TFG para pacientes con cirrosis avanzada por me-dio de determinaciones del iohexol o de inulina, junto con la medición de la Crsy de cistatina C; queda pendiente identificar el papel del ultrasonido renal comomarcador epidemiológico para pacientes con cirrosis y disfunción renal, y eva-luar el valor de los biomarcadores de daño renal, como Neutrophil Gelatinase–Associated Lipocalin (NGAL), interleucina 18 y Kidney Injury Molecule–1(KIM–1) en el ámbito del daño renal en pacientes con enfermedad hepática.1

La evaluación de la función renal en el paciente con cirrosis es difícil de preci-sar por las anteriores razones; sin embargo, aún sigue siendo la medición de lacreatinina sérica la que se debe usar para su diagnóstico, hasta que métodos másconfiables de medición de la función renal sean comercializados y tengan unadisponibilidad clínica generalizada.


Cuadro 27–2. Criterios diagnósticos y definicióndel Club Internacional de Ascitis, 2007

1. Cirrosis con ascitis (enfermedad hepática crónica con hipertensión portal)2. Crs > 1.5 mg/dL3. Sin adecuada mejoría en la Cr sérica (disminución de Crs < 1.5 mg/dL) posterior a dos días

de tratamiento con retiro de diurético y expansión de volumen con albúmina (dosis recomen-dada de albúmina de 1 g/kg peso corporal por día, hasta un máximo de 100 g/día)

4. Ausencia de choque sin tratamiento actual o reciente con nefrotóxicos5. Ausencia de enfermedad renal parenquimatosa indicada por proteinuria > 500 mg/día y

microhematuria > 50 eritrocitos en campo de alta potencia

Cr: creatinina; Crs: creatinina sérica.

Un aumento de Crs en el paciente con cirrosis o falla hepática fulminante essuficiente para investigar la posibilidad de SHR. En pacientes con cirrosis avan-zada la Crs normal es de entre 0.6 y 0.8 mg/dL por la pérdida muscular, mientrasque una Crs > 1.4 mg/dL refleja una disminución sustancial de la TFG.2,3

Los criterios mayores que deben estar presentes para el diagnóstico de SHR,considerados inicialmente en 1996 por el Club Internacional de Ascitis y revisa-dos y modificados en 2007, se incluyen en el cuadro 27–2.

Para un mejor diagnóstico es necesario adherirse a los criterios y tomar encuenta las siguientes medidas:

1. Suspender el uso de diuréticos.2. Asegurar un adecuado aporte de volumen intravascular con expansores del

plasma.

Los criterios menores son adicionales y de apoyo, pero no son esenciales para eldiagnóstico y han sido eliminados de los criterios diagnósticos actuales.1,2

Es necesario investigar otras causas de falla renal en los pacientes con cirrosisantes de la sospecha de un SHR, como son depleción de volumen, NTA, uropatíaobstructiva, estado de choque, medicamentos nefrotóxicos y enfermedades rena-les intrínsecas. Una mejoría al tratar estas causas es inconsistente con el diagnós-tico de SHR, lo cual se explica generalmente por una hipovolemia resuelta. Si lafalla renal persiste a pesar del tratamiento es posible el diagnóstico de SHR.

Anteriormente la expansión de plasma se lograba con solución salina a 0.9%en 1.5 L; sin embargo, la fuga de sodio del espacio intravascular y los cambiososmóticos relacionados con ello, especialmente en pacientes con hipoalbumine-mia severa (< 2 g/dL), no lograban el objetivo principal. Actualmente se debe rea-lizar este manejo inicial con albúmina en dosis de 1 g/kg peso corporal hasta unmáximo de 100 g/día, incluyendo concentrados eritrocitarios si existe anemia se-vera concomitante, con lo cual se asegura una expansión de volumen intravascu-lar y una reducción sostenida de la Crs.2


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Las infecciones pueden ser una causa única de falla renal, que es posible mejo-rar con el tratamiento antibiótico o bien pueden precipitar un SHR tipo 1, lo cualse puede sospechar después de la mejoría en el proceso infeccioso o la persisten-cia de deterioro renal.2

TRATAMIENTO

A pesar de que avances recientes han dado expectativas para mejorar el pronós-tico, una vez establecido, el SHR responde poco al manejo médico.2

La terapéutica de la LRA en la enfermedad hepática avanzada se debe enfocaren la optimización de la perfusión renal, con el fin de salvar las nefronas. Las es-trategias desarrolladas para su manejo incluyen el uso de vasopresores más albú-mina, las derivaciones transyugulares portosistémicas intrahepáticas (TIPS) y eltrasplante hepático.

La mayoría de los estudios se han enfocado en el uso de vasopresores (mido-drina, terlipresina y noradrenalina), octréotide e infusión de albúmina. La mido-drina y la noradrenalina son alfaagonistas que mejoran la presión sistémicasanguínea, incrementando las resistencias vasculares sistémicas. El octréotideantagoniza la vasodilatación esplácnica, mientras que la terlipresina es un ago-nista de receptores de vasopresina V1 que incrementa las resistencias vascularessistémicas y esplácnicas, incrementado el volumen circulante efectivo.

El tratamiento inicial del SHR requiere monitoreo constante. Como parte deltratamiento inicial se deben suspender los diuréticos ante la sospecha de SHR.Desde el principio se debe evaluar el volumen intravascular y restaurarlo, aunquepuede ser difícil valorarlo ante la presencia de ascitis y edema. Es necesario deter-minar la presión venosa central (PVC) y llevar a cabo un ensayo con expansiónde volumen con albúmina intravascular. Las indicaciones para hemofiltración ohemodiálisis son la acidosis, la hipercalemia, los síntomas de uremia y la sobre-carga de volumen que no han respondido a tratamiento médico. Es esencial des-continuar los agentes nefrotóxicos, incluyendo los antiinflamatorios no esteroi-deos (AINE) y los aminoglucósidos. Los inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina (IECA), los nitratos y otros vasodilatadores se deben retirar antela presencia de SHR. En estudios previos con pacientes con cirrosis los mediosde contraste radiológicos no han precipitado falla renal. En el SHR tipo 1 se debeinstalar un tratamiento intensivo sobre el factor desencadenante y de cualquierotra falla orgánica concomitante; el tratamiento antibiótico temprano es esencialpara la estabilización de los pacientes, ya que los procesos infecciosos son la prin-cipal causa desencadenante. Se debe evaluar la función adrenal con la mediciónde concentraciones séricas de adrenocorticotropina y pruebas con hormonas sin-téticas, como la cosintropina.


Ante la presencia de insuficiencia suprarrenal se administra hidrocortisonaintravenosa (IV), la cual mejora la sobrevida del paciente.

Si un paciente con SHR tipo 1 tiene ascitis severa o a tensión, se debe realizaruna paracentesis evacuadora masiva con reemplazo con albúmina en dosis sufi-ciente. Aún no es clara la manera en que la ascitis a tensión daña el flujo venosorenal e impide la recuperación en el SHR. El tratamiento específico de la enfer-medad hepática de base se debe iniciar de manera inmediata, como en los pacien-tes con hepatitis viral, con antígeno de superficie positivo con interferón en dosisajustadas para función renal, abstinencia de alcohol y apoyo nutricional para lahepatitis alcohólica aguda, y antídotos para las causas tóxicas de falla hepáticaaguda.

Los pacientes con SHR tipo 2 generalmente sobreviven varios meses. Duranteeste tiempo se debe recibir profilaxis para la peritonitis bacteriana espontánea yevitar los factores que desencadenan el SHR, incluyendo la depleción de volu-men. Se debe administrar albúmina IV durante las paracentesis evacuadoras ma-sivas en dosis de 10 g/L de albúmina, para evitar descompensación y mantenerel volumen intravascular adecuado. Aunque el efecto de los betabloqueadores enel SHR es controversial y se necesitan mayores estudios, se requiere tratamientoprofiláctico con medicamentos o ligaduras variceales para evitar el sangrado porvarices esofágicas.

El tratamiento sustitutivo de la función renal no mejora el pronóstico del SHR,pero puede ayudar a manejar ciertas complicaciones específicas del SHR, la aci-dosis, la hipercalemia, la uremia y la sobrecarga. Este manejo es injustificado enpacientes con falla hepática terminal y sólo se utiliza en candidatos a trasplantehepático, en hepatitis alcohólica aguda severa con SHR y en SHR tipo 3.

El tratamiento con vasodilatadores renales con dosis bajas de dopamina o conanálogos de la prostaglandina E1 no ha mostrado efectividad, por lo que rara vezse aplica en el SHR. El tratamiento experimental con N–acetilcisteína no ha sidolo suficientemente evaluado.

Vasoconstrictores más expansión de volumen

El uso de vasoconstrictores en el SHR se aplica para mejorar la vasoconstricciónesplácnica e incrementar la perfusión renal. La albúmina IV se infunde simultá-neamente para mantener el volumen plasmático efectivo.

El tratamiento vasoconstrictor para el SHR es inapropiado en el contexto dealguna contraindicación (cuadro 27–3).

El uso de vasoconstrictores y la expansión de volumen plasmático deben sermonitoreados estrechamente con PVC y presión arterial.

El SHR generalmente recurre después de descontinuar el tratamiento vaso-constrictor, por lo que tiene una alta mortalidad; sin embargo, constituye un so-


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Cuadro 27–3. Contraindicaciones para el tratamientovasoconstrictor en el síndrome hepatorrenal

Enfermedad arterial coronariaCardiomiopatíasArritmias cardiacas

Falla cardiaca o respiratoriaHipertensión arterialEnfermedad cerebrovascular

Enfermedad arterial periféricaAsma, broncoespasmoEnfermedad hepática terminal

Carcinoma hepatocelular avanzadoEdad > 70 años

porte para los pacientes candidatos a trasplante hepático o en espera de uno, yaque mejora los puntajes de MELD.

Terlipresina más albúmina

La terlipresina es el vasopresor más estudiado debido a su eficacia y su perfil deseguridad, además de que tiene un mayor efecto en los receptores vasculares V1que en los receptores renales V2. Se han documentado adecuadas tolerancia y re-versibilidad en el SHR en hasta 50% de los casos.2

Entre sus efectos adversos se incluyen dolor abdominal, arritmias cardiacasautolimitadas, necrosis cutánea, isquemia en las extremidades, broncoespasmoy diarrea, y no todos ellos obligan a descontinuar el tratamiento. La terapéuticase asocia con mejoría en la Crs, excreción urinaria de sodio, gasto urinario y nive-les plasmáticos de renina y aldosterona. El esquema utilizado consiste en 1 mgIV cada seis horas hasta que el nivel de Crs disminuya a menos de 1.5 mg/dL endos mediciones en 48 h de tratamiento o hasta 14 días. Si después de tres días laCrs no disminuye al menos 30% en relación con la basal, la dosis se debe incre-mentar a 2 mg cada seis horas.

El tratamiento temprano incrementa la probabilidad de reversibilidad delSHR, mientras que los pacientes con Crs basales mayor de 5.6 mg/dL no mues-tran reversibilidad. La duración mínima para un tratamiento exitoso es de tres acinco días.

La falla en la respuesta a este tratamiento se presenta hasta en 45% de los pa-cientes, tiene un alto costo y una tasa alta de recurrencia posterior a la desconti-nuación del tratamiento; el pronóstico es bueno cuando se realiza un trasplantehepático posterior.


Noradrenalina más albúmina

Se ha sugerido que la noradrenalina con albúmina IV es un tratamiento útil alter-nativo a la terlipresina; se han realizado comparaciones entre terlipresina y nora-drenalina IV más albúmina IV como expansor de volumen. Este tratamiento hasido evaluado en países donde no se dispone de terlipresina. El tratamiento connoradrenalina es exitoso para la reversibilidad del SHR tipo 1 hasta en 75% delos casos, similar a 80% de la respuesta documentada en algunos estudios de terli-presina. El SHR recurre después de descontinuar el tratamiento hasta entre 33 y50% de los casos. Más de la mitad de los pacientes incluidos en estudios previostenían SHR temprano o con media de Crs en 2.4 mg/dL. El protocolo utilizadopara noradrenalina implica dosis inicial de 0.1 �g/kg/min IV en infusión; si nohay incremento en la presión arterial de 10 mmHg, entonces se incrementa la do-sis a 0.05 �g/kg/min cada cuatro horas hasta alcanzar un máximo de 0.7 �g/kg/min. La albúmina se utiliza en las dosis por peso mencionadas anteriormente paraalcanzar una PVC de 10 a 15 cmH2O. El costo comparado con la terlipresina es15 veces menor.

Midodrina y octréotide

La midodrina (agonista alfaadrenérgico) en combinación con octréotide (aná-logo de la somatostatina) ha mostrado una mejoría del SHR tipo 1 con resultadoscomparables con los reportados con terlipresina. Es un VC directo, mientras queel octréotide inhibe los vasodilatadores endógenos. Los estudios demuestran unaexpansión del plasma al suministrar albúmina. Se reporta una tasa de recupera-ción renal, con disminución sostenida de Crs en 40 a 49% de los casos. La combi-nación de midodrina oral y octréotide SC es una posibilidad sustentable para usoambulatorio. El protocolo utilizado es de 100 �g por vía subcutánea tres vecesal día de octréotide, incrementando hasta una dosis de 200 �g tres veces al día.La midodrina se utiliza en dosis inicial de 5 mg, 7.5 mg o 10 mg tres veces al díapor vía oral hasta alcanzar una dosis de 12.5 mg o 15 mg tres veces al día en casonecesario.

Derivaciones transyugulares intrahepáticasportosistémicas en el síndrome hepatorrenal

Aunque es un tratamiento teóricamente atractivo para el SHR, pues disminuyede manera drástica la presión portal y la congestión sanguínea del lecho vascularesplácnico, el incremento en el retorno venoso secundario puede ser inapropiado


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y agravar la disfunción cardiaca. Los pacientes con SHR con frecuencia tienencontraindicaciones para su colocación, como encefalopatía hepática, ictericia se-vera y enfermedad hepática muy avanzada; en estas circunstancias las TIPS pue-den ocasionar falla hepática y encefalopatía hepática intratable. Se han realizadoestudios con muestras pequeñas en los que se ha observado mejoría en la Crs yreversión del SHR. Los riesgos y la naturaleza irreversible de las TIPS han limi-tado la amplia aplicación de este manejo en el SHR. Con frecuencia este manejoes limitado por las condiciones para su colocación, siendo candidatos los pacien-tes con bilirrubina sérica < 5 mg/dL, INR < 2 y puntaje de Child–Pugh < 12 (cla-ses A y B); se excluyen pacientes con trombosis venosa portal e infección activadentro de las dos semanas previas al procedimiento.

En tratamientos experimentales se han incluido pacientes que no respondenal tratamiento vasoconstrictor y expansión de volumen. El SHR tipo 2 ha sidoasociado con ascitis refractaria, la cual es tratada con paracentesis o TIPS. LasTIPS han demostrado ser superiores a la paracentesis en la prevención de ascitisrefractaria; la incidencia de sangrado gastrointestinal, la infección y la LRA sonsimilares en ambos tratamientos. Sin embargo, las TIPS se relacionan con unincremento de la incidencia de encefalopatía.

El tratamiento vasoconstrictor en el SHR es efectivo hasta en 80% de los ca-sos; sin embargo, muchas veces recurre después de descontinuarlo. El tratamien-to ambulatorio con midodrina más octréotide aún no ha sido estudiado en estospacientes. Las TIPS en el SHR tipo 2 mejoran el control de la ascitis, el nivel deCrs y la TFG, pero no se pude confirmar el índice de reversibilidad y su efectoen la sobrevida. La mayoría de las veces la ascitis refractaria precede al desarrollodel SHR tipo 2. La ascitis refractaria tratada con TIPS se asocia a una mejor so-brevida y menos complicaciones por hipertensión portal, incluyendo el SHR ylas paracentesis evacuadoras masivas.

No existen tratamientos específicos para los SHR tipos 3 y 4, debido a su ex-clusión en la clasificación tradicional para definición de SHR y la baja frecuenciade la falla hepática fulminante. Estos pacientes pueden requerir diálisis. Hasta lafecha los tratamientos de asistencia hepática no pueden ser aplicados al SHR, porfalta de evidencia científica.

TRASPLANTE HEPÁTICO

El trasplante hepático es el tratamiento más efectivo; previo al mismo, el trata-miento vasoconstrictor con albúmina aporta más beneficios al paciente. El tras-plante hepático es el tratamiento de elección para todos los tipos de SHR; dadoque la falla hepática y la hipertensión portal son los desencadenantes clave de este


tipo de eventos, se ha demostrado la resolución del SHR y la sobrevida a largoplazo después de recibir un trasplante hepático exitoso. La puntuación de MELDguía la prioridad para la recepción de un trasplante, el cual es determinado en par-te por la Crs, por lo que sobre todo los pacientes con SHR tipo 1 tienen prioridadpara la recepción del órgano; a pesar de ello, con frecuencia estos pacientes noson trasplantados, ya que presentan peritonitis bacteriana espontánea (PBE), sep-sis o falla multiorgánica que impiden la cirugía.

La presencia de SHR en el momento del trasplante se asocia con una mala evo-lución, teniendo un efecto negativo en la sobrevida, la calidad de vida, la recupe-ración renal y la necesidad de tratamiento renal sustitutivo prolongado, ademásde mayor costo.3 Aun así, el SHR no es una contraindicación para el trasplantehepático, ya que sin trasplante existe un mal pronóstico a corto plazo. El trata-miento exitoso con vasoconstrictores en el SHR en candidatos a trasplante hepá-tico es importante, ya que la reversión del SHR previa a la cirugía disminuye losriesgos posoperatorios de infecciones severas, complicaciones de sangrado, ne-cesidad de hemodiálisis y recurrencia de la falla renal, a la vez que mejora la so-brevida y acorta la estancia intrahospitalaria posoperatoria. Después del trasplan-te los pacientes con SHR recuperan lentamente la función renal; el SHR tipo 2tiene una evolución más exitosa, en comparación con el tipo 1, el cual se relacionacon una evolución pausada, menor severidad de la falla renal y ausencia de even-tos precipitantes.

Continúa el dilema acerca de los pacientes que deben recibir un doble trasplan-te de hígado–riñón, en quienes coexiste un daño renal intrínseco; esta decisióndebe ser tomada bajo una revisión detallada por parte de un grupo multidiscipli-nario de especialistas, debido a su mal pronóstico.

Prevención

La prevención del SHR se limita a evitar los factores que lo desencadenan. Sepueden tomar medidas sencillas para prevenir la falla renal aguda, como evitarlos nefrotóxicos y ajustar apropiadamente los medicamentos a la TFG calculada;la dosis de diuréticos es especialmente importante en los pacientes con ascitis yfalla cardiaca; 20% de los pacientes con ascitis desarrollan daño renal moderado,relacionado con diuresis excesiva y depleción de volumen intravascular, el cualcon frecuencia es reversible al suspender el tratamiento diurético. Dado que elSHR se asocia con ascitis refractaria e hiponatremia severa, el manejo óptimo deestas condiciones puede reducir el riesgo de desarrollar el SHR.

El efecto de la albúmina está relacionado con la mejoría en la estabilidad he-modinámica, indicada por la supresión plasmática de renina–aldosterona. Lospacientes que se beneficiaron tenían una bilirrubina sérica de 4 mg/dL y Crs de


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1 mg/dL.6 La expansión de volumen con albúmina (1.5 g/kg/día inicial, seguidosde 1 g/kg/día al tercer día)3,6 ha mostrado que reduce significativamente la inci-dencia de SHR y la mortalidad hospitalaria asociada con PBE.

Es necesario el tratamiento preventivo para la PBE. El antibiótico profilácticopara la PBE recurrente ha demostrado ser altamente efectivo en cuanto a costo–beneficio. Se ha sugerido en estudios recientes que la profilaxis primaria reducela incidencia de PBE, retrasando el desarrollo de SHR y mejorando la sobrevida;sin embargo, también se ha notado el sobrecrecimiento de microorganismosgrampositivos en pacientes tratados con norfloxacina, lo que ha llevado a resulta-dos dudosos acerca de su beneficio.3,6

Las infecciones deben ser identificas de manera temprana y tratadas para mini-mizar el riesgo. Los pacientes con cirrosis muy avanzada pueden presentar leuco-penia y no desarrollar leucocitosis o fiebre aun con infecciones severas, por loque la sospecha clínica es de importancia en ellos.

Con frecuencia la LRA asociada con sangrado variceal está relacionada condepleción de volumen e hipotensión, por lo que la reanimación hídrica es de im-portancia. Se han comparado el tratamiento médico y el endoscópico para la pre-vención del sangrado variceal; los betabloqueadores pueden prevenir la exten-sión del problema variceal y reducir el riesgo de sangrado, aunque la ligaduraendoscópica es superior al tratamiento médico.3

La administración de pentoxifilina en dosis de 400 mg tres veces al día en pa-cientes con hepatitis alcohólica aguda severa reduce la incidencia de SHR y lamortalidad intrahospitalaria. Los medios de contraste no precipitan la apariciónde falla renal en el SHR; no obstante, una vez detectado el daño renal no hay queusar medios de contraste; se deben llevar a cabo medidas de protección con bicar-bonato isotónico y con antioxidantes, como la N–acetilcisteína, para reducir elriesgo de nefropatía por contraste.3

REFERENCIAS

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2. Muñoz SJ: Hepatorenal syndrome. Med Clin N Am 2008;92:813–837.3. Slack AJ, Wendon J: The liver and kidney in critically ill patients. Blood Purif 2009;28:

124–134.4. García TG, Parikh C, Viola A: Acute kidney injury in cirrhosis. Hepatology 2008;48:

2064–2077.5. Betrosian AP, Agarwal B, Douzinas EE: Acute renal dysfunction in liver diseases. World

J Gastroenterol 2007;13:5552–5559.6. Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V: Diagnosis, prevention and treatment

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28Síndrome cardiorrenal

José Ángel Cigarroa López, David Arturo Castán Flores

Los mecanismos fisiopatológicos que involucran el corazón y el riñón han sidodemostrados de manera clara en los últimos años. En este capítulo se revisaránaspectos fisiopatológicos de la relación corazón–riñón y sus implicaciones clíni-cas y de pronóstico, así como la terapéutica de vanguardia en esta entidad, lla-mada síndrome cardiorrenal (SCR), que en conjunto representa una serie de esce-narios con caminos diferentes en los que el daño agudo o crónico en uno de estosórganos vitales repercute al final en un daño hacia el otro.

El término de síndrome cardiorrenal es usado para describir el daño coexisten-te agudo o crónico en el corazón y el riñón, con repercusión colateral de los mis-mos. La presencia de falla cardiaca puede inducir un daño renal agudo y vicever-sa, al igual que el daño renal crónico afecta de manera directa la morbilidad y lamortalidad cardiovasculares. Se han propuesto diversos mecanismos para expli-car cómo el daño renal contribuye al empeoramiento de la falla cardiaca, creandoun círculo vicioso corazón–riñón.

Entre estos mecanismos se considera que la hipoperfusión renal es secundariaal bajo gasto cardiaco y a la caída de la presión sistémica, induciendo un estadode hipovolemia que permite la activación de mecanismos compensatorios a tra-vés del sistema nervioso autónomo, con incremento de la actividad simpática, porvía del sistema de renina–angiotensina–aldosterona (SRAA), así como libera-ción de arginina–vasopresina, que da como resultado la retención de sodio yagua, generando un estado de vasoconstricción periférica y congestión.

En la población adulta la prevalencia de enfermedad renal crónica es de apro-ximadamente 5% con una tasa de filtrado glomerular igual a 60 mL/min o menor;

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dicha prevalencia se puede incrementar hasta 50% en los pacientes con diagnós-tico de insuficiencia cardiaca (IC).1 En la IC se activan una serie de eventos queinicialmente intentan detener el daño al corazón y que, al final, producen un efec-to deletéreo incrementando la mortalidad. Una característica frecuente en estossíndromes es la presencia de anemia, una condición que no recibe una adecuadaatención y que tiene repercusiones diagnósticas, terapéuticas y de pronóstico.2

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓNDEL SÍNDROME CARDIORRENAL

De acuerdo con el último consenso realizado,3 se sugieren cinco subgrupos dife-renciados en agudos y crónicos, según el órgano que recibe la agresión inicial,es decir, sea que la falla cardiaca permita el desarrollo de fallo renal o viceversa(cuadro 28–1).

Antes de iniciar con la revisión específica de cada uno de ellos se comentaránalgunos aspectos de relevancia que nos ayudarán a comprenderlos.

Importancia de la anemia en el síndrome cardiorrenal

Se ha demostrado de manera retrospectiva la implicación de pronóstico en los pa-cientes con IC. En el Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes andRehospitalization in Seniors with Heart Failure (SENIORS) se demostró que lapresencia de anemia era un factor independiente de mortalidad de cualquier causao de rehospitalización en pacientes adultos con disfunción ventricular severa oincluso conservada.3 Existen diferentes puntos de corte para definir la presencia

Cuadro 28–1. Clasificación del síndrome cardiorrenal (SCR)

Definición de SCR: alteración fisiopatológica que afecta el corazón y el riñón en forma aguda ocrónica, en la que la disfunción de un órgano induce la disfunción del otro, también de formaaguda o crónica. Es la afección de un órgano con daño directo al otro por interdependencia

SCR tipo I (agudo): disfunción cardiaca aguda (choque cardiogénico, insuficiencia cardiacaaguda o crónica descompensada) que genera daño renal agudo

SCR tipo II (crónico): disfunción cardiaca crónica (insuficiencia cardiaca crónica) que en formaprogresiva y potencialmente permanente causa disfunción o insuficiencia renal crónica.

SCR tipo III (renocardiaco agudo): deterioro agudo de la función renal (isquemia renal aguda,necrosis tubular aguda, glomerulonefritis aguda, etc.) que condiciona insuficiencia cardiaca,arritmias e isquemia

SCR tipo IV (renocardiaco crónico): enfermedad renal crónica que contribuye al deterioro de lafunción cardiaca o hipertrofia miocárdica, o eleva el riesgo de un evento cardiovascular

SCR tipo V (cardiorrenal secundario): existe una condición sistémica (sepsis, amiloidosis, dia-betes mellitus) que causa disfunción renal o cardiaca


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de anemia, tomando como base las concentraciones de hemoglobina o el porcen-taje de hematócrito. La Organización Mundial de la Salud la define como la pre-sencia de niveles inferiores a 13 g/dL en hombres e inferiores a 12g/dL en muje-res no embarazadas sin importar la raza o la edad.5 La presencia de anemia en lospacientes con enfermedad renal crónica es muy común y su prevalencia se incre-menta conforme empeora la función renal, así como por la presencia de comorbi-lidades, como diabetes mellitus y edad avanzada, de modo que en estadios avan-zados de enfermedad renal crónica (ERC) la presencia de anemia se presenta enmás de la mitad de los pacientes, originada por múltiples causas —deficiencia dehierro, deficiencia de síntesis de eritropoyetina y disminución de la vida mediade los hematíes.6 Groenveld y col.7 analizaron la relación entre la presencia deanemia y la mortalidad en un grupo de pacientes con diagnóstico de IC, encon-trando que la prevalencia era de 37% y que la mortalidad a seis meses en pacientescon anemia era de 47 vs. 30% en los pacientes sin anemia. En otro análisis realiza-do en el estudio Valsartan Heart Failure Trial (Val HeFT) se encontró que los pa-cientes con disminución severa de los niveles de hemoglobina durante los prime-ros 12 meses del estudio tuvieron una mortalidad incrementada de 60%, encomparación con los pacientes con niveles normales de hemoglobina; asimismo,se demostró una disminución de la mortalidad mayor de 20% al incrementarselos niveles de hemoglobina.8

En los pacientes con IC la presencia de anemia es del tipo de las enfermedadescrónicas hasta en 58% de los casos y debida a una deficiencia absoluta de hierroen sólo 21%. En el caso de la anemia de enfermedades crónicas existe un atrapa-miento del hierro en las células del sistema reticuloendotelial, lo que permite unadeficiencia parcial o funcional de hierro. El diagnóstico de deficiencia funcionalde hierro se realiza mediante la determinación de niveles bajos de la concentra-ción de transferrina y saturación baja de transferrina (< 20%), con niveles norma-les o incrementados de ferritina (entre 100 y 300 �g/L) en presencia de enferme-dades crónicas.9 Esta deficiencia funcional del hierro se puede presentar inclusoen ausencia de anemia y puede ser debida también a otros factores, como la des-nutrición, la mala absorción ocasionada por inflamación de la pared intestinal yel uso crónico de salicilatos.10 La deficiencia absoluta de hierro está indicada porniveles séricos de ferritina < 100 �g/L. Tanto la deficiencia funcional como la ab-soluta de hierro pueden estar presentes en los pacientes con IC; de acuerdo conlos diseños de estudios su prevalencia puede variar desde 37 hasta 73%.11

En el caso de los pacientes con ERC la anemia es de origen multifactorial. Laprincipal causa es la producción inapropiada de eritropoyetina; en otros pacientesla causa es la propia restricción dietética de proteínas e incluso la deficiencia dehierro se puede presentar después del uso de estimulantes de la eritropoyesis, de-bido a la disminución de los depósitos de hierro por la producción de nuevas célu-las rojas.12


Lo anterior resume la importancia del reconocimiento y el tratamiento de laanemia en los pacientes con IC y ERC. En los casos moderados y severos el trata-miento oral puede no ser efectivo en la totalidad de los pacientes, por lo que sedebe recurrir a las formulaciones intravenosas. Se ha demostrado que la correc-ción de los niveles de hemoglobina en pacientes con IC en estadios avanzadosy disfunción ventricular severa (FEVI < 35% y hemoglobina < 12 g/dL) mejorala clase funcional.13 También se ha demostrado mejoría en la capacidad funcionalmedida por el incremento en la caminata de los seis minutos, disminución de losniveles de péptido natriurético (BNP), aumento de los niveles de ferritina y he-moglobina, y mejor calificación en el cuestionario de Minnesota (Viviendo coninsuficiencia cardiaca). En las presentaciones disponibles de hierro con glucona-tos, dextrano, sucrosa y más recientemente carboximaltosa, se debe vigilar la pre-sencia de reacciones anafilácticas después de la administración de hierro, sobretodo al administrar las que contienen dextrano. Otras formulaciones nuevas,como el hierro isomaltósido y el ferrumoxitol, se encuentran disponibles y handemostrado un menor perfil alergénico. El hierro isomaltósido es un oligosacári-do isomaltomodificado en el que el hierro está encapsulado dentro de la matrizisomaltosida, lo que permite una liberación lenta del hierro con un bajo riesgo detoxicidad por hierro libre. El ferrumoxitol es una nanopartícula férrica superpara-magnética revestida con una capa de carbohidrato de bajo peso molecular semi-sintética de poliglucosa sorbitol carboximetil éter, la cual puede ser administradapor vía endovenosa en dosis altas con un bajo perfil alergénico y un alto perfilde seguridad al compararla con otras preparaciones de hierro disponibles.14 Enla actualidad se dispone de herramientas útiles, seguras y efectivas en el diagnós-tico y el tratamiento de la anemia en la IC y ERC.

Importancia de los receptores devitamina D en los síndromes cardiorrenales

El papel de la deficiencia de vitamina D (Vit D) en la morbimortalidad cardiovas-cular crece cada vez más. La Vit D es una molécula de secoesteroide que intervie-ne en la homeostasis del calcio y el fósforo, y en la mineralización ósea; existeen dos formas: ergocalciferol (vitamina D2) de origen vegetal y bajo el efecto dela luz ultravioleta, y colecalciferol (vitamina D3), la cual se produce en la piel porla exposición a la luz ultravioleta del 7–dehidrocolesterol, de modo que la prime-ra se encuentran en los vegetales y la segunda en los peces y mamíferos; sin em-bargo, se necesitan procesos para obtener la forma activa. A nivel hepático ocurreuna 25–hidroxilación y en el riñón una alfa–1–hidroxilasa, que transforman a lasformas inactivas en la forma activa 1,25–dihidroxi Vit D, la cual se liga a los re-ceptores de Vit D formando un heterodímero complejo.


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La hidroxilación renal es controlada por la hipocalcemia, la hipofosfatemia yla hormona paratiroidea, la cual interviene de manera directa en el transporte re-nal de calcio y fosfatos que resulta en una disminución de la excreción de calcioen el túbulo distal e inhibición de la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal,además de la activación de los osteoclastos y la regulación ósea baja, que incre-mentan el calcio y los fosfato séricos,15 que en resumen explican el hiperparati-roidismo secundario en la ERC.

Se han encontrado receptores de Vit D en diferentes tejidos, como el hígado,el cerebro, el sistema inmunitario, el músculo liso vascular, las células beta pan-creáticas, las células endoteliales y los cardiomiocitos, entre otros, lo que sugiereque la Vit D no sólo interviene en el proceso de mineralización y metabolismoóseo, sino que participa en diferentes eventos, como la producción de insulina enel páncreas, la inhibición de la función paratiroidea, la inmunomodulación, la se-ñalización antígeno–receptor de células T, la expresión y diferenciación de célu-las malignas y un recientemente propuesto efecto protector cardiovascular.16

Los activadores de los receptores de Vit D son moléculas con una alta afinidadde los componentes del complejo de Vit D. Su mecanismo de acción es genómicoy resulta en un cambio de configuración estructural del complejo de Vit D. En lapráctica clínica estos activadores han demostrado su eficacia y selectividad,como ocurrió con el paricalcitol, un activador selectivo que liga con los recepto-res de la glándula paratiroides, no así con otros órganos con receptores de Vit D,lo que resulta en disminución del calcio sérico, incremento del fosfato, reduccióndel factor inhibidor activador de plasminógeno tipo 1 y decremento de la hiper-plasia paratiroidea y el hiperparatiroidismo secundario. En comparación, el cal-citriol reduce la hiperplasia paratiroidea y la síntesis de hormona paratiroidea,pero incrementa los niveles de calcio sérico y fosfato, lo que empeora la progre-sión de la calcificación vascular y el incremento del factor inhibidor activador deplasminógeno tipo 1, una molécula que ha sido asociada a un incremento del ries-go cardiovascular en pacientes con ERC.17

A nivel cardiovascular la administración de activadores selectivos de recepto-res de Vit D, como el paricalcitol, ha demostrado que mejora el control de la pre-sión arterial al regular e inhibir la secreción de renina mediante incremento decalcio intracelular, modulación de la sensibilidad celular del músculo liso vascu-lar y disminución de la hipertrofia ventricular izquierda.18 En el estudio NHA-NES III la deficiencia de Vit D se correlacionó con un incremento en la prevalen-cia de enfermedad vascular periférica y aumento del grosor vascular de las capasíntima y media de las arterias carótidas.19 También se han asociado los nivelesbajos de Vit D con alteraciones en el metabolismo de los lípidos, que producenun incremento de las lipoproteínas de baja densidad y de los niveles de triglicéri-dos, y en los que la administración de estatinas incrementa los niveles de Vit Dal inhibir a la 3–hidroxi–3–metilglutaril–coenzima A reductasa e incrementa el


7–dehidroxicolesterol, el cual posteriormente se transforma en 1,25–hidroxico-lecalciferol por efecto de la luz solar o la enzima citocromo P11A1.

A nivel pancreático la deficiencia de Vit D produce una reducción del calciointracelular, el cual es un promotor de la secreción de insulina; además, la Vit Dmejora la sensibilidad tisular a la insulina debido a los receptores localizados enel músculo estriado y el tejido adiposo, controlando la expresión de receptoresde insulina y el transporte de glucosa. Se ha estudiado la relación del riesgo dedesarrollo de diabetes mellitus tipo I en niños que tomaron suplementos con VitD, demostrándose una reducción de 33% de dicho riesgo.20 Otro factor de predic-ción de mal pronóstico es la albuminuria. Nuevas estrategias terapéuticas estánsiendo desarrolladas para reducir la excreción renal de albúmina y disminuir laprogresión del daño renal. Nuevamente los activadores de receptores específicosde Vit D han generado gran interés. El estudio Selective Vitamin D Receptor Ac-tivation with Paricalcitol for Reduction of Albuminuria (VITAL) fue diseñadopara demostrar el efecto del paricalcitol en la progresión de la enfermedad renal,observándose una reducción de 20% de la albuminuria residual en el grupo querecibió 2 �g/día, efecto que desapareció hasta seis meses después de la suspen-sión del fármaco. Este efecto protector pareciera estar relacionado con la supre-sión de la transcripción de renina, junto con un efecto antifibrótico y antiprolife-rativo, concluyéndose que el paricalcitol administrado en pacientes con diabetesmellitus tipo 2 mejora la presión arterial, el peso cardiaco, la hipertrofia ventricu-lar izquierda, el engrosamiento parietal y la presión diastólica final del ventrículoizquierdo; asimismo, disminuye los niveles de renina, angiotensina, péptido na-triurético auricular, BNP, inhibidor tipo 1 del activador de plasminógeno y factorde crecimiento endotelial vascular,21 en particular en los pacientes con una dietaalta en sodio y con resistencia a intervenciones en el sistema renina–angiotensi-na–aldosterona.

Importancia del proceso inflamatorioen el síndrome cardiorrenal

Independientemente de que la agresión inicial se origine en el corazón o en el ri-ñón, se han demostrado vías fisiopatológicas comunes. Dichas vías implican laparticipación de efectos de fármacos o procedimientos terapéuticos (uso de diu-réticos de asa o medios de contraste), daño mediado humoralmente (acción directadel SRAA y el sistema nervioso simpático), estrés oxidativo, sobrecarga de volu-men, hipertensión, alteraciones hidroelectrolíticas, uremia, anemia e inflamaciónsistémica, los cuales en conjunto cooperan con el desarrollo de falla orgánica. Lacomprensión de estos mecanismos ha evolucionado de la teoría hemodinámicahacia la teoría neurohumoral y la interacción de procesos inflamatorios —especí-


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ficamente de las citocinas—, la activación del sistema de complemento y la pro-ducción de autoanticuerpos contra proteínas —como la miosina y receptoresadrenérgicos—, la sobreexpresión de las moléculas del complejo mayor de histo-compatibilidad tipo II y la activación de moléculas de adhesión celular.22

Se han demostrado al menos cinco vías fisiopatológicas de la activación inmu-nitaria:

1. Mediante estimulación antigénica directa, como en los pacientes con mio-carditis viral o rechazo agudo a un aloinjerto.

2. Secundario a daño miocárdico, como en el caso de péptidos antigénicosnuevos presentes en el miocardio que activan una respuesta inmunitaria.

3. Por la liberación local o sistémica de citocinas.4. Por daño crónico, como en el caso de la IC congestiva crónica.5. Por activación secundaria a sobrecarga hemodinámica.

El resultado final es el mismo, y se manifiesta por la sobreexpresión de mediado-res inflamatorios y de la respuesta inmunitaria en la circulación y en el miocardio,que implican supresión de la contractilidad miocárdica, remodelación ventricu-lar, disfunción endotelial y afección extracardiaca. Estos mediadores incluyen elfactor de necrosis tumoral alfa (TNF–�), las interleucinas (IL) 1, 2, 6, 8, 10, 13y 18, la proteína tipo 1 quimiotáctica de los monocitos y la proteína inflamatoriade los macrófagos tipo 1; el patrón específico de las citocinas depende de la etio-logía y la severidad de la falla cardiaca; sin embargo, se han identificado vías fi-siopatológicas claras, como las mencionadas.

Factor de necrosis tumoral alfa

En diversos estudios se ha demostrado la presencia de niveles elevados de TNF–� en pacientes con IC CF III/IV NYHA; dicha citocina tiene un efecto directo enlos cardiomiocitos al producir una regulación a la baja de las proteínas del retícu-lo sarcoplásmico, inhibición de la contractilidad cardiaca e inducción de la apop-tosis de los cardiomiocitos, un efecto que puede ser debido, en parte, a la partici-pación del óxido nítrico y la inducción de un subtipo de óxido nítrico sintetasa.Otros efectos atribuidos a los niveles elevados de TNF–� incluyen inducción decaquexia, anorexia, reducción del flujo sanguíneo en el músculo estriado, disfun-ción endotelial y desacoplamiento del receptor de adenilato ciclasa.23

Interleucina 6

Esta interleucina produce un efecto inotrópico negativo mediado por óxido nítri-co y ha sido considerada como un factor de predicción de mortalidad en pacientes


con insuficiencia cardiaca. Los niveles de IL–6 están correlacionados directa-mente con las presiones cardiacas de llenado e inversamente con el gasto cardia-co; otros estudios reportan un efecto protector de la IL–6 a través de la activaciónde una glucoproteincinasa transductora de señal y activadora de transcripción dela cascada de señalización, la cual es esencial en la citoprotección de los cardio-miocitos.24

En la IC se ha demostrado la participación de otras citocinas, como IL–1 eIL–10, de las cuales la primera tiene la capacidad de afectar la contractilidad mio-cárdica mediante una relación sinérgica con el TNF–�. También se le ha encon-trado participación en la apoptosis de los cardiomiocitos, la hipertrofia y la arrit-mogénesis. La IL–10 se comporta como una citocina antiinflamatoria que puedeproducir una regulación a la baja de TNF–�, IL–1 e IL–6; asimismo, se ha detec-tado RNAm de IL–10 en los cardiomiocitos en falla, lo cual sugiere una produc-ción local de la misma.

La proteína C reactiva (PCR), considerada antiguamente como un marcadorinespecífico de inflamación sin una participación específica en el daño orgánico,se ha encontrado en niveles elevados en los pacientes con alteraciones de la fun-ción ventricular izquierda y se le ha implicado en la modulación de las célulasendoteliales, en las que altera la capacidad de respuesta ante el daño inducido porestrés oxidativo, lo que conlleva un incremento de la apoptosis de células endote-liales progenitoras.25

Las moléculas de adhesión, los receptores de la superficie celular involucradosen el anclaje de leucocitos entre ellos mismos, las células endoteliales y la matrizextracelular desempeñan un papel importante en la respuesta inflamatoria. Lasmoléculas de adhesión intracelular–1 se encuentran sobreexpresadas en los pa-cientes con IC y disfunción ventricular severa, en quienes, cuanto mayor es el ni-vel de la misma, mayor es la disfunción ventricular. Otras, como la molécula deadhesión celular vascular 1 y la P–selectina, han sido encontradas en pacientescon IC avanzada. Un aspecto importante es el hecho de que el TNF–� induce laexpresión de moléculas de adhesión que favorecen la infiltración celular del mio-cardio.

Los estudios realizados en paciente con IC avanzada llevados a trasplante car-diaco demostraron que en el tejido miocárdico nativo existía una infiltraciónabundante de linfocitos T CD3 y macrófagos CD68, presentes por la sobreexpre-sión de moléculas de adhesión.26

Se ha establecido una relación cruzada entre el daño cardiaco y el renal. Enestudios experimentales en modelos animales se ha comprobado que la lesión re-nal aguda es un estado proinflamatorio que se caracteriza por la producción decitocinas y quimiocinas; sin embargo, existe producción extrarrenal de citocinas,que son eliminadas a través del riñón. La incapacidad para metabolizar o eliminardichas citocinas condiciona un incremento de las mismas en el suero y contribuye


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a sus efectos deletéreos sistémicos, a la vez que se produce un incremento deIL–10 como respuesta compensatoria para reducir la inflamación.

La respuesta inmunitaria en el daño renal agudo debida a una respuesta tem-prana es la base fisiopatológica del SCR tipo 3, en el que el daño por reperfusióne isquemia inicia una cascada de eventos posterior a la activación de las célulasendoteliales y de las células dendríticas y células epiteliales, originando vasodila-tación alterada, activación del complemento e infiltración linfocítica, con la con-secuente mayor inflamación, obstrucción capilar peritubular y perpetuación dela isquemia, favoreciendo la extensión del daño renal agudo. Esta respuesta essimilar a la observada en procesos inflamatorios de origen infeccioso.26

Las células dendríticas son residentes locales del tejido renal intersticial. Tie-nen múltiples funciones, como las encontradas en el cerebro, la piel y otros teji-dos. Responden ante estímulos de moléculas producidas por células locales oinfiltradas, moléculas liberadas de células necróticas o apoptósicas, células daña-das o postrauma, denominados patrón molecular asociado a daño (DAMP: dam-age associated molecular patterns), el cual es resultado de hipoxia, isquemia yestrés mecánico inmunoinducido.

El daño ocasionado induce una respuesta inmunitaria temprana dada por la ac-tivación de las células dendríticas, la activación dual de las vías fisiopatológicasde la IL12/interferón gama e IL–23/IL–17, y el reclutamiento celular —específi-camente de linfocitos T CD4 y células B—, que contribuyen al daño por isquemiay reperfusión (IRI: ischemia/reperfusion injury). El sistema del complementotiene un papel importante en la patogénesis de diversos tipos de daño renal agudo,sea la vía clásica, la alternativa o la de la lectina, las cuales convergen en la forma-ción del complejo de ataque de membrana. Se ha demostrado que la vía alternati-va está presente en el daño tubular inducido principalmente por isquemia.27

Se puede concluir que, que aunque múltiples factores pueden intervenir en lapresencia del daño renal agudo —como la retención hídrica o salina, la hipercale-mia, la hipertensión, la activación del SRAA y la uremia—, el proceso inflamato-rio —sea daño agudo, crónico, cardiaco o renal— desempeña un papel funda-mental en la patogénesis de los síndromes cardiorrenales. Existe una clararelación cruzada entre la liberación de mediadores inflamatorios y el daño esta-blecido; el desarrollo de estrategias antiinflamatorias tiene un papel importanteen un futuro próximo en el manejo de estas entidades.

Importancia de los nuevos biomarcadoresen los síndromes cardiorrenales

En la actualidad se acepta el importante papel que desempeñan los biomarcado-res, como la troponina (Tn), en los síndromes coronarios agudos, así como el pép-


tido natriurético auricular en el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de lainsuficiencia cardiaca. La creatinina sérica es el biomarcador utilizado tradicio-nalmente en la evaluación de la función renal, aunque es poco sensible en los es-cenarios de daño renal agudo; sus concentraciones se elevan después de una pér-dida de la función renal mayor de 50%, la cual se puede presentar días despuésdel daño inicial y retrasar alguna intervención terapéutica apropiada antes de quese presente el daño renal irreversible. Dado lo anterior, se ha llevado a cabo unabúsqueda de biomarcadores tempranos.

Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos

Es una proteína ampliamente estudiada, de 25 KDa de peso, perteneciente a lasuperfamilia de las lipocalinas (encargadas de transportar moléculas lipofílicas,como vitaminas, hormonas esteroideas y tiroideas, ácidos grasos y biliares, agen-tes antigénicos lipófilos y moléculas odorantes), que se expresa en los tejidos hu-manos como glándulas salivales, útero, próstata, tráquea, pulmones, estómago,colon y riñones.28 Participa en el tráfico de hierro y en el proceso de reparaciónrenal ocasionado por isquemia, pudiendo ser medida en sangre y orina mediantemétodos estandarizados de laboratorio.

Se ha demostrado la utilidad de la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutró-filos (NGAL, por sus siglas en inglés) en diversos estudios. Uno de ellos29 realizódeterminaciones séricas y urinarias de NGAL dos horas después de que el pacien-te fue sometido a cirugía de bypass cardiopulmonar; dichas determinaciones sonfactores de predicción independientes del desarrollo de daño renal agudo. Dichaelevación precedía al incremento de los niveles de creatinina entre uno y tres díasposteriores. La presencia de daño renal con el uso de niveles séricos de creatininafue establecida hasta entre 24 y 72 h posteriores.

En otro estudio llevado a cabo en adultos se demostró el poder predictivo dela NGAL en pacientes llevados a cirugía cardiaca; la medición urinaria inmediataposquirúrgica y su elevación persistente durante 3 a 18 h posteriores a la cirugíapredijeron el desarrollo de daño renal agudo. Otro estudio posterior de los mis-mos autores sugirió resultados diferentes; sin embargo, en el análisis del mismose evidenció una diferencia en el almacenamiento y procesamiento de las mues-tras urinarias, lo que pudo llevar a diferentes resultados.30,31

Hirsch y col. llevaron a cabo un estudio en 91 infantes sometidos a angiografíacoronaria, encontrando niveles elevados de NGAL en el grupo con nefropatía in-ducida por medio de contraste (NIPC), sin encontrar elevación en el grupo con-trol. Tanto la determinación sérica como la urinaria de NGAL predijeron NIPCdos horas después de la administración del contraste, utilizando un punto de cortede 100 ng/mL en sangre u orina.32 Otros autores han encontrado una correlación


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entre los niveles séricos de NGAL, la excreción urinaria de albúmina y la tasa defiltración glomerular, así como una asociación con la gravedad de la clase funcio-nal en la IC, en la que los niveles mayores se relacionaron con una mortalidadmayor.

Cistatina C

Todas las células nucleadas producen cistatina C, un inhibidor de la proteasa decisteína. Es una proteína de bajo peso molecular que consta de una sola cadenapolipeptídica de 120 aminoácidos, sintetizada en forma de preproteína, productode un gen de 7.3 Kb situado en el cromosoma 20; es filtrada libremente por el glo-mérulo, reabsorbida y catabolizada completamente por el túbulo contorneadoproximal; no se excreta de manera activa en la orina. No se afecta por factorescomo raza, edad, sexo, masa muscular, tratamiento con esteroides, proceso infec-cioso, enfermedad hepática o proceso inflamatorio. Debido a esto ha sido pro-puesta como un mejor marcador de la tasa de filtrado glomerular, en comparacióncon la creatinina sérica. Otros estudios encontraron una relación entre los nivelesséricos incrementados de cistatina C, los cuales fueron factores de predicción in-dependientes de mortalidad por eventos cardiovasculares (muerte cardiaca, in-farto del miocardio no fatal o angina inestable) a un año de seguimiento.33

Interleucina 18

Citocina proinflamatoria expresada en el túbulo contorneado proximal posterioral daño renal, cuya excreción urinaria es especifica de daño renal isquémico y susniveles no son alterados en la ERC, en infección del tracto urinario o en daño re-nal por nefrotoxicidad. Se ha estudiado su papel en la NIPC, en la que ha demos-trado ser superior a la creatinina sérica en el diagnóstico de NIPC y eventos car-diovasculares mayores. En relación con los resultados divergentes sobre lautilidad de la IL–18 como predictor temprano de daño renal agudo, algunos auto-res no encontraron relación entre la elevación de IL–18 y la elevación sérica decreatinina. En el análisis que realizaron se observó que el subgrupo de pacientesno presentaban elevación sérica, lo cual se debió a que presentaron un daño renalagudo leve que permitió su corrección temprana e impidió la elevación de creati-nina sérica.34

Molécula de daño renal tipo 1

Es una proteína transmembrana sobreexpresada en el túbulo contorneado proxi-mal en respuesta a daño renal que puede ser medida mediante inmunoanálisis portécnica de ELISA. Su determinación tiene utilidad para distinguir los casos de


daño renal agudo por isquemia de la azoemia prerrenal y la ERC; se ha etiquetadocomo un marcador temprano de daño renal, que permite una detección temprana,mucho antes de la elevación sérica de creatinina, siendo factor de predicción denecesidad de terapia renal sustitutiva y mortalidad en pacientes con daño renalagudo.35

Otros biomarcadores

Se han estudiado otros biomarcadores, como la N–acetil–beta–d–glucosamini-dasa (NAG), una enzima lisosomal encontrada principalmente en el túbulo con-torneado proximal. Su excreción se encuentra incrementada en el daño renaltubular y ha sido estudiada como marcador en diversos estudios sobre nefrotoxi-cidad.

Existen nueve subfamilias de proteína ligadora de ácidos grasos hepáticos, lo-calizadas en el hígado, el intestino, el músculo cardiaco, los adipocitos, la epider-mis, el cerebro, la mielina y los testículos. El subtipo hepático se expresa en elriñón humano, predominantemente en el túbulo contorneado proximal, y se filtraa través del glomérulo por las células epiteliales del túbulo proximal; se ha utili-zado como factor de predicción de daño renal agudo sólo de forma experimental,ya que aún no hay estudios estandarizados disponibles.

La mieloperoxidasa se ha ligado al proceso inflamatorio asociado a la rupturade la placa aterosclerótica y se ha correlacionado fuertemente con otros marcado-res de inflamación, como la PCR, la IL–6, el TNF–� y la cuenta leucocitaria. Lamieloperoxidasa se almacena en los neutrófilos y los macrófagos, y se libera encondiciones de inflamación aguda donde se encuentren involucradas la oxida-ción de lípidos, las especies reactivas de oxígeno y la destrucción de óxido nítri-co. La evidencia reciente sugiere que la mieloperoxidasa puede convertir a laslipoproteínas de alta densidad en una forma disfuncional in vivo, lo que ocasionapérdida del efecto cardioprotector de esta forma de colesterol.36 Como biomarca-dor cardiaco se ha asociado al BNP como factor independiente de mortalidad enIC y ERC.

La dimetil–arginina asimétrica es un potente inhibidor de la enzima óxido ní-trico sintetasa (ONS). La inhibición de la ONS puede inducir disfunción endote-lial, requerida para iniciar el proceso de aterosclerosis; su expresión se da en elendotelio glomerular y las células epiteliales tubulares, por lo que puede dismi-nuir el ON disponible localmente en el riñón y ocasionar un daño progresivo. Aligual que otros biomarcadores, también ha demostrado su utilidad en la determi-nación del daño renal agudo; sin embargo, su falta de especificidad limita su uso,pues se encuentra también elevada en presencia de diabetes mellitus, hiperten-sión arterial e hipercolesterolemia; aún no hay evidencia terapéutica en humanos,por lo que su utilidad está por determinarse.


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Otros, como la glutatión S transferasa, la glutamil transpeptidasa, el intercam-biador de sodio–hidrógeno, la metaloproteinasa de matriz tipo 9, la aprotinina,la IL–6, la IL–10, la alfa–1–microglobulina, la proteína ligadora de retinoide yla proteína 61 rica en cisteína, han sido estudiados como biomarcadores tempra-nos de daño renal agudo. No se ha logrado conocer su total participación en lapatogénesis del daño renal agudo ni su implicación diagnóstica, terapéutica y depronóstico.

TIPOS DE SÍNDROME CARDIORRENAL

Síndrome cardiorrenal tipo 1. Epidemiología,fisiopatología y tratamiento

El SCR tipo 1 se caracteriza por un deterioro rápido de la función cardiaca queinduce daño renal agudo, disfunción renal o ambos. Se asocia con aumento de lamortalidad y la morbilidad; aun los pequeños cambios en los niveles séricos decreatinina condicionan un incremento de la mortalidad. Los pacientes con enfer-medad cardiaca y renal previa tienen un peor pronóstico.

Entre los eventos que condicionan dicho daño están los síndromes coronariosagudos (SCA), el choque cardiogénico, la insuficiencia cardiaca aguda descom-pensada (ICA) y la cirugía cardiaca. Dicho daño se puede presentar en cualquiermomento de la hospitalización o incluso habiendo sido egresado el paciente. Suprevalencia en los casos de ICA fluctúa entre 24 y 45%, y en los de SCA va de9 a 19%.

El daño renal agudo se define como una elevación de 0.3 mg o mayor de lacreatinina sérica. Como factores de predicción para el desarrollo de este dañotambién se encuentran la presencia de diabetes, la IC previa y la disminución dela función renal previa. Otras definiciones incluyen un incremento de 25% o másde creatinina sérica basal.37

La presencia de edema pulmonar agudo con FEVI conservada, el choque car-diogénico, la ICA y la falla ventricular derecha aguda pueden empeorar la fun-ción renal; además, no hay duda de que la hipoperfusión renal y la congestión pa-siva renal desempeñan un papel importante en este síndrome, de modo que si elgasto cardiaco y la presión arterial media caen, de la misma forma lo hará el flujosanguíneo renal, lo que activa el SRAA, reduciendo el ON en el endotelio vascu-lar, activando el sistema nervioso simpático (SNS) e induciendo la liberación demediadores inflamatorios. Toda esta cascada de eventos genera un daño estructu-ral y funcional en los riñones y en el corazón.38 La reducción del flujo sanguíneorenal ocasiona una reducción desproporcionada de la perfusión renal, con la con-


secuente caída del filtrado glomerular; la presencia de complicaciones asociadas,como endocarditis bacteriana o enfermedad valvular cardiaca, modifica e incre-menta el daño renal agudo.

El SCR rara vez ocurre en la fase prehospitalaria y se desarrolla habitualmenteen el transcurso de la hospitalización, lo cual implica la presencia de factores aso-ciados, como el uso de diuréticos de asa, debido quizá a la activación de SRAA.En el SCR tipo 1 se ha demostrado la presencia de presión venosa central elevaday congestión venosa renal; el incremento de las presiones auriculares suprime laliberación de vasopresina–arginina y refuerza la diuresis, disminuyendo el tonosimpático renal y favoreciendo el incremento de la secreción de péptido natriuré-tico. Sin embargo, en los pacientes con IC la activación neurohumoral sobrepasaesta activación renal auricular, manifestada por retención hídrica y salina, a pesarde las presiones auriculares elevadas, y la congestión venosa renal altera la tasade filtrado glomerular (TFG);39 asimismo, se presenta incremento de las presio-nes renales intersticiales que resultan en hipoxia y mayor deterioro del filtradoglomerular. El incremento de las presiones ocasiona también un aumento de lasconcentraciones de angiotensina II sistémica y activación del SNS, lo cual inducede nuevo la caída de la TFG (figura 28–1).

En los pacientes sometidos a revascularización o cirugía cardiaca los riñonesson expuestos a hipotermia e isquemia durante 30 a 90 min, lo cual puede predis-poner a daño renal inducido por isquemia.

El tratamiento del SCR tipo 1 no tiene un consenso, por lo que las medidas es-tán encaminadas a la preservación de la función renal, de la misma forma en laque se mantiene la función cardiaca. En este sentido, hay que comentar que la ma-yoría de las intervenciones terapéuticas para la IC, como el uso de diuréticos, blo-queadores de los receptores de angiotensina II (ARA II) e inhibidores de la enzi-ma convertidora de angiotensina (IECA), tienen efectos deletéreos para lafunción renal. El uso de antagonistas de la aldosterona es también cuestionadopor el riesgo de hipercalemia.

El uso de diuréticos se debe limitar a los pacientes con ICA descompensada,en quienes se evidencia una sobrecarga hídrica y administrarlos con el objeto dealcanzar una diuresis progresiva y gradual; las dosis deben ser ajustadas a facto-res como la presión arterial, la función renal y el antecedente de uso crónico dediuréticos. Se puede hacer uso de diuréticos tiazídicos y antagonistas de la aldos-terona, o incluso recurrir a la infusión de diuréticos de asa.40 La vigilancia debeincluir el adecuado análisis de los vectores de bioimpedancia y niveles séricos deANP; las determinaciones del gasto cardiaco y la presión venosa central son tam-bién de utilidad.41 Los estudios recientes sugieren que no hay una diferencia sig-nificativa entre la tasa de rehospitalización y la mejoría de los síntomas cuandose compara el uso de infusión de diuréticos de asa o su administración en bolos;de hecho, se observó un incremento leve de los niveles séricos de creatinina en


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Isquemia, arritmia,miocardiopatía

Barorreceptorescon altas presiones Caída del GC

Lesión cardiacaaguda

ANP/BNP

Vasoconstricciónperiférica Lesión renal

aguda

Perfusión

Presión venosa

Citocinas

Señalización humoral

Suprarrenales

Vasoconstricción

Natriuresisbloqueada

periférica

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SNS

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AVP

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< excreciónde aguay sodio

Liberación deangiotensina II

Figura 28–1. Fisiopatología del síndrome cardiorrenal tipo I. Tomado de Sem Nephrol2012;32(1):18–25.

Hipoperfusión renalToxicidad tubularDisminución del FGDisminución de O2Resistencia a diuréticosNecrosis, apoptosisEdema

el grupo tratado con infusión. Un abordaje terapéutico novedoso es el uso de so-dio hipertónico y las dosis altas de diuréticos de asa, reportándose disminuciónde la activación neurohumoral, con incremento de la diuresis y la natriuresis.42

Si la sobrecarga hídrica persiste a pesar de la mejoría del gasto cardiaco, sepuede llevar a cabo el uso de ultrafiltración de líquidos isotónicos; dicha elimina-ción de sodio se realiza sin la eliminación de sodio en el túbulo contorneado dis-tal, lo que ocasionaría una retroalimentación del sistema de filtración glomerular.En teoría, esto ocasionaría una menor activación del SRAA y el SNS. Se han rea-lizado diversos estudios en relación con esta modalidad terapéutica; uno de ellos—el Ultrafiltration vs. IV Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decom-pensated Congestive Heart Failure, o UNLOAD— demostró una mayor pérdidade peso y disminución en la tasa de rehospitalizaciones sin empeoramiento de lafunción renal.43

Ya se ha demostrado el beneficio de los ARA II y los IECA en la mortalidady la morbilidad de los pacientes cardiovasculares, especialmente en la nefropatíadiabética; sin embargo, su uso se ve limitado en presencia de daño renal; en loscasos de daño moderado parecen ofrecer un beneficio adicional en la sobrevida


a pesar del empeoramiento transitorio de la función renal, pero en los casos dedisfunción renal severa su eficacia se desconoce. La presencia de daño renal agu-do con o sin hipercalemia debe desalentar la prescripción de ARA II, IECA o an-tagonistas de la aldosterona. Respecto al uso de betabloqueadores, se debe prestarespecial atención a los de excreción renal, como el atenolol, además de considerarno bloquear la taquicardia compensadora, debido al riesgo de ocasionar un efectodeletéreo en el gasto cardiaco. El uso de bloqueadores de los receptores de vaso-presina, como el tolvaptán, requiere un manejo cuidadoso, ya que, en teoría, elbloqueo de estos receptores a nivel del túbulo renal conduce a un incremento enla excreción de agua, con corrección del estado de retención hídrica y de la hipo-natremia. Los estudios actuales han demostrado una mejoría en la sintomatologíade los pacientes con ICA, pero sin modificar la tasa de rehospitalizaciones; el co-nivaptán es otro fármaco que reduce la aquaresis, disminuye las resistencias vas-culares y mejora la función sistólica.


Este síndrome se caracteriza por el daño cardiaco crónico que provoca daño renalcrónico. En presencia de insuficiencia cardiaca crónica los pacientes presentansobrecarga de líquidos y presiones sistémicas bajas, así como incremento de lapresión capilar pulmonar y de la presión venosa central, caída del gasto cardiaco,disminución del volumen latido y reducción del llenado del lecho vascular, lo queen conjunto condiciona deterioro de la función renal. Algunas condiciones, comola presencia de diabetes mellitus o hipertensión, empeoran aún más cualquierdaño renal preexistente.

Se ha estudiado el efecto de la congestión, en especial de la ascitis, como meca-nismo que incrementa la presión intraabdominal y genera un impacto directo enla función renal en la ICA, incremento de la PVC y presiones de llenado derechaselevadas. Otra hipótesis propone que la disminución de la función renal per sey el daño renal secundario condicionan reducción del gasto cardiaco y activan lacascada de activación neurohumoral, que culmina en retención hidrosalina (fi-gura 28–2).

El impacto neurohumoral en el SCR tipo 2 ocasionado por el estado de hipo-perfusión arterial ocasiona la liberación de neurotransmisores, como el SRAA,con producción de epinefrina y endotelina, que inducen mayor hipoperfusión re-nal e hipoxia, liberación de citocinas, inflamación y posteriormente pérdida dela integridad estructural y funcional, que confieren la presencia de un daño renalirreversible.44

Ya se ha definido con anterioridad el empeoramiento de la función renal, elcual se puede presentar en más de 50% de los pacientes con ICA descompensada.


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Caída del gasto cardiaco, Caída del gasto cardiaco, activación

Figura 28–2. Fisiopatología del síndrome cardiorrenal de la insuficiencia cardiaca. Mo-dificado de Jois P, Mebazaa A: Sem Nephrol 2012;32(1):26–30.

incremento de la retención deagua y sodio, alteración de

la función renal

neurohumoral, disminucióndel flujo sanguíneo, disminución

de la perfusión renal

En este escenario la terapéutica agresiva puede llevar a un estado de función renalalterada, sin un incremento en la diuresis y, por lo tanto, a la persistencia del es-tado de sobrecarga hídrica, de modo que los objetivos terapéuticos en el SCR tipo2 están encaminados a la reducción de la sobrecarga de volumen y a reducir lacongestión (figura 28–3).

Los diuréticos, como la furosemida, han sido ampliamente usados duranteaños para disminuir los síntomas de la ICA. Los diuréticos de asa son secretados

ÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃÃ

EmpeoramientoActivación del SNS, SRAA,

liberación de citocinas,incremento del estrés parietal y

Descompensación agudade la falla cardiaca Vasoconstricción

Mayor

compromiso de perfusión renal

descompensación

por BB, diuréticos,e inotrópicos

Figura 28–3. Cambios fisiopatológicos en la insuficiencia cardiaca aguda descompen-sada. Modificado de Jois P, Mebazaa A: Sem Nephrol 2012;32(1):26–30.

Incremento del consumo de O2y retención hídrica


hacia la luz tubular renal, donde viajan a través del asa ascendente para bloquearel cotransportador de Na/K/2Cl; sin embargo, en presencia de IC debida al estadode hipoperfusión renal los diuréticos de asa orales no alcanzan el sitio final deacción. El objetivo del diurético es remover el líquido extracelular a una tasa quepermita el llenado concomitante del tejido intersticial al compartimento intravas-cular. Se debe prestar atención a la presencia de resistencia a los diuréticos, defi-nida como congestión pulmonar persistente a pesar de altas dosis repetidas dediuréticos, cuyo origen es multifactorial y motivo de un análisis posterior.

El uso de vasodilatadores mejora de manera rápida el estado de descompensa-ción en la ICA al disminuir las presiones de llenado ventricular y las resistenciasvasculares periféricas, con mejoría del gasto cardiaco y del volumen latido, asícomo disminución del consumo de oxígeno. Su uso en dosis bajas es menos dele-téreo para la función renal que otras terapéuticas; la nitroglicerina intravenosa esla opción más utilizada para el manejo de la ICA.

El uso de antagonistas de los receptores de vasopresina, como el tolvaptán, unbloqueador selectivo de V2 (receptor renal), ha sido objeto de estudio, demos-trándose un incremento del gasto urinario en 24 h, un ligero incremento en lasconcentraciones séricas de sodio y una reducción del peso corporal; sin embargo,no se ha demostrado una mejoría en la evolución a largo plazo, en comparacióncon los pacientes que recibieron placebo.45 No se pone en duda el efecto benéficodel bloqueo de la enzima convertidora de angiotensina en el tratamiento de la IC;sin embargo, en el contexto agudo no hay datos claros que apoyen su uso, sobretodo en presencia de deterioro previo de la función renal, estados de hipovolemiao bajas resistencias vasculares sistémicas, hipercalemia o edad avanzada, puesrepresentan situaciones en las que el deterioro de la función renal es esperado.

El uso de la ultrafiltración, que consiste en un proceso mediante el cual se re-mueve agua del plasma sin remover electrólitos, lo que mantiene una osmolari-dad sin cambios, es útil en presencia de resistencia a los diuréticos y empeora-miento de la función renal; existen condiciones en las que no se debe ofrecer estaterapéutica, como estados de hipercoagulabilidad, presencia de presión arterialsistólica igual o menor de 85 mmHg, datos de choque cardiogénico, requerimien-tos de aminas vasoactivas para mantener cifras adecuadas de presión arterial, au-sencia de acceso venoso adecuado o presencia de ERC avanzada con requeri-mientos de terapia renal sustitutiva.46


Este SCR hace referencia al daño renal agudo que induce daño o disfunción car-diaca. Varios son los complejos mecanismos metabólicos y humorales que con-


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Cuadro 28–2. Clasificación de RIFLE

Categoría Creatinina sérica Gasto urinario

Riesgo Incremento � 150% Crs < 0.5 mL/kg/h > 6 hDaño Incremento � 200% Crs < 0.5 mL/kg/h > 12 hFalla Incremento � 300% Crs � 4 mg/dL con incremento

agudo � 0.5 mg/dL< 0.3 mL/kg/h > 24 h o

anuria > 12 hPérdida Daño renal persistente con pérdida de la función

renal (necesidad de TRS) � 4 semanas con incre-mento agudo

Estadio final Estadio final; necesidad de TRS � 4 meses

Crs: creatinina sérica; TRS: terapia renal sustitutiva.

tribuyen a la alta tasa de mortalidad. El conocimiento de estas vías fisiopatológi-cas mejorará nuestra comprensión y el desarrollo de estrategias terapéuticas queincluyan prevención, detección temprana y tratamiento efectivo que mejoren laevolución.

El SCR incluye el daño cardiaco agudo, como en los SCA, la ICA y las arrit-mias cardiacas en el escenario de daño renal agudo, definido por los criterios deRIFLE y AKIN (cuadros 28–2 y 28–3).

La presencia de daño renal agudo es un factor de riesgo independiente de mor-talidad y requerimientos de terapia renal sustitutiva. Los factores de riesgo parael desarrollo de daño renal agudo son la edad > 65 años, la presencia de infeccióndurante el ingreso hospitalario, la falla cardiovascular, la cirrosis, la falla respira-toria, la insuficiencia cardiaca crónica, el linfoma y la leucemia. Las causas másfrecuentes en la unidad de cuidados intensivos son la sepsis (50%), la cirugía ma-yor, el gasto cardiaco bajo, la hipovolemia y los fármacos. En cuidados críticosel daño renal puede estar presente en más de 70% de los pacientes, de los cualesentre 5 y 25% desarrollarán daño renal agudo severo, con una tasa de mortalidadpor todas las causas de 50 a 80%.47

El daño cardiaco agudo más frecuente es la presencia de ICA descompensada,la cual se puede definir como un episodio de falla cardiaca de reciente inicio, gra-dual o rápidamente progresiva, con signos y síntomas de congestión que requie-ren un tratamiento rápido y oportuno; independientemente de la causa, la conges-

Cuadro 28–3. Clasificación de AKIN

Estadio Creatinina sérica Gasto urinario

1 Incremento = 150 a 200% CrsIncremento = 0.3 mg/dL Crs (< 48 h)

< 0.5 mL/kg/h > 6 h

2 Incremento = 200 a 300% Crs < 0.5 mL/kg/h > 12 h

3 Incremento = 300% Crs o = 4 mg/dL = 0.5 mg/dL < 0.3 mL/kg/h > 12 h o anuria >12 h


tión pulmonar y la sistémica causadas por un incremento en las presiones de lle-nado, con o sin disminución del gasto cardiaco, son hallazgos casi universales enla ICA descompensada.

Los mecanismos fisiopatológicos del daño miocárdico ocasionado por el dañorenal agudo son fáciles de comprender, debido a que es el riñón el encargado deregular el agua corporal, mantener las concentraciones normales de electrólitosy los niveles séricos de sodio y potasio, regular el pH, eliminar sustancias tóxicas—como el nitrógeno ureico—, producir eritropoyetina y renina, así como ser elmayor sitio de eliminación de fármacos.

Al ocurrir un daño renal se presenta una alteración en el equilibrio ácido–base,sobrecarga de líquidos (derrame pleural, edema pulmonar, edema de piel), dis-tensión auricular (que puede precipitar arritmias), edema de la mucosa gástrica(que puede ocasionar malabsorción), disfunción hemática (que puede precipitaranemia, pérdida de la eritropoyetina, disfunción plaquetaria y leucocitaria), en-cefalopatía y alteraciones en la eliminación de fármacos. Aun así, no se conocenpor completo los mecanismos fisiopatológicos del daño cardiaco inducido por eldaño renal agudo; sin embargo se dividen en dos categorías: la del daño cardiacodirecto ocasionado por la lesión renal aguda y la ocasionada por los efectos dela lesión renal aguda a la función orgánica remota, que afecta indirectamente alcorazón (figura 28–4).

1. Daño directo: en modelos animales se ha logrado demostrar dilatación ven-tricular izquierda, incremento de los diámetros sistólico y diastólico ven-triculares, incremento del tiempo de relajación y disminución de la fracción

Efecto directo

Inflamación

Daño renal agudoDisfunción cardiaca aguda

Caída del GC, disminuciónde perfusión renal

Efectos indirectos: balancehidroelectrolítico, uremia,alteraciones hemodinámicasactivación neuroendocrina

Figura 28–4. Fisiopatología del síndrome cardiorrenal tipo 3. Modificado de ChuasuwanA, Kellum JA: Sem Nephrol 2012;32(1):31–39.


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de acortamiento. Dichos cambios se asocian con el incremento de IL–1,TNF–� y RNAm de moléculas de adhesión intercelular tipo 1 y con un in-cremento de la apoptosis. El daño por isquemia y reperfusión involucra unproceso inflamatorio por infiltración neutrofílica, liberación de citocinas yapoptosis cardiaca que induce daño tisular y falla orgánica. De hecho, la in-filtración neutrofílica y la apoptosis son los principales contribuyentes enla fisiopatología del daño miocárdico inducido por daño renal agudo.48

2. Daño indirecto: los cambios ocasionados por el daño renal agudo a nivelsistémico se pueden resumir de la siguiente manera:a. Oliguria: produce retención hídrica y de sodio. Contribuye al desarrollo

de anasarca, sobrecarga cardiaca, hipertensión, edema pulmonar y dis-función miocárdica.

b. Alteraciones electrolíticas: contribuyen a la presencia de arritmias e in-cluso paro cardiaco (hipercalemia, hipocalcemia e hiperfosfatemia).

c. Acidosis: ocasiona alteraciones del metabolismo celular cardiaco, vaso-constricción pulmonar, incremento de la poscarga del ventrículo derechoy un efecto inotrópico negativo.

d. Toxinas urémicas: como metilguanidina y ácido guanidinosuccínico,que pueden inducir infarto del miocardio.

A nivel pulmonar se presenta edema, debido al proceso inflamatorio inducido porneutrófilos y al incremento de citocinas y quimiocinas. A nivel cerebral se pre-senta encefalopatía urémica y a nivel hepático se observan síndrome hepatorrenaly disfunción leucocitaria, que incrementan la susceptibilidad a infecciones; enlos riñones se produce liberación de renina en el aparato yuxtaglomerular; la acti-vación del SNS, que inicialmente ayuda a mantener el gasto cardiaco por su efec-to inotrópico y cronotrópico positivo, termina siendo deletéreo al incrementar laapoptosis miocárdica e incrementar los niveles de péptido Y, una neurohormonapromotora del crecimiento vascular, induciendo neoformación intimal, induc-ción de vasoconstricción e interferencia con la función del sistema inmunitario.48

Los efectos principales del SRA son la estimulación de reabsorción de sodioen el túbulo proximal y la constricción de la arteria eferente, que induce un incre-mento de la presión capilar intraglomerular y de la fracción de filtración; sin em-bargo, la angiotensina II induce apoptosis y promueve la formación de especiesreactivas de oxígeno por activación de la nicotinamida adenín difosfato reducidooxidasa.

Se ha propuesto la utilización de la clasificación de RIFLE y de AKIN parael abordaje terapéutico del SCR tipo 3, tomando en cuenta cuatro grupos: los deriesgo de daño renal agudo (AKI) y los estadios 1, 2 y 3.

En los pacientes con riesgo es necesario evitar o minimizar todos los fármacospotencialmente nefrotóxicos, como los aminoglucósidos, la anfotericina B y el


medio de contraste, así como vigilar las combinaciones de fármacos que puedanpotenciar su efecto nefrotóxico, como los aminoglucósidos, los IECA, los AINE,los diuréticos y la vancomicina, además de garantizar el adecuado balance hídri-co y la presión de perfusión, con estricto control para evitar sobrecarga de líqui-dos; una vez alcanzado un adecuado balance hídrico se puede utilizar un vasopre-sor para ayudar a mantener la presión arterial media.

En el estadio 1, además de las medidas mencionadas, se debe realizar una eva-luación sistemática no invasiva con ultrasonografía y análisis sanguíneos; todaslas causas subyacentes y corregibles deben ser tratadas. En el estadio 2, ademásde las medidas previas, se debe realizar un monitoreo invasivo para guiar la reani-mación hídrica. El punto clave es mantener adecuadas la volemia, la presión arte-rial media, el gasto cardiaco y el transporte de oxígeno. En el estadio 3, dado quelos pacientes tienen alto riesgo de muerte y de complicaciones extrarrenales, sedebe llevar a cabo la terapia renal sustitutiva lo antes posible. En este caso estáindicado el uso de ultrafiltración y hemofiltración; la primera ha demostrado unaadecuada remoción del líquido excedente, reducción del peso corporal, disminu-ción de la disnea y reducción de la tasa de rehospitalizaciones. Se han utilizadoalgunas terapias, como el uso de ultrafiltración y diuréticos; existen tres tipos deultrafiltración: la continua lenta, la aislada con máquina de diálisis estándar y laterapia de reemplazo renal continua, en especial la hemofiltración venovenosacontinua.


Denominado síndrome renocardiaco crónico, se define como el daño cardiacoocasionado por daño renal crónico primario que permite una disfunción cardiacaprogresiva por hipertrofia ventricular, disfunción diastólica e incremento delriesgo cardiovascular. La ERC se divide en cinco estadios, con base en la combi-nación de la gravedad del daño renal y el filtrado glomerular. Los pacientes conERC, en especial aquellos en terapia renal sustitutiva, tienen un alto riesgo car-diovascular. Se ha demostrado que la principal causa de mortalidad son los even-tos cardiovasculares en más de 50% de los casos por enfermedad arterial corona-ria y sus complicaciones asociadas. La prevalencia de infarto del miocardio enpacientes con ERC en estadio final es mayor de 50%, y está establecido que laERC es un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular.

La insuficiencia renal tiene una alta prevalencia en los pacientes con insufi-ciencia cardiaca y constituye un factor de riesgo independiente de disfunciónventricular tanto sistólica como diastólica (figura 28–5).

La figura 28–6 propone los mecanismos detrás del daño renal crónico y laafección cardiaca ocasionada.50


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Remodelado cardiaco, hipertrofiaventricular, disminución de laperfusión coronaria, calcificacióntisular y coronaria, disfuncióndiastólica izquierda, alteracionesneurohumorales

Tabaquismo, obesidad,hipertensión, dislipidemia,

homocisteinemia,

Anemia, toxinas urémicas,

Estadio 1–2

Anemia, desnutrición, anormalidades de

Estadio 3–4

Estadio 5

DM, nefropatía primaria,factores de riesgo adquiridos

calcio y fósforo, calcificación de tejidosblandos, resistencia a EPO,

toxinas urémicas

inflamación

Daño glomerularintersticial

Esclerosis–fibrosis

Estimulación monocítica yproducción de citocinas

Disfunción endotelial, proliferación de músculo liso,remodelado óseo, aumento del metabolismo

muscular, disminución de apetito, reactantes de faseaguda, producción de adponectina, aumento de

la resistencia a la insulina

Figura 28–5. Riesgo de muerte por todas las causas en enfermedad renal crónica deacuerdo con la tasa de filtración glomerular basal en 42 cohortes. Modificado de TonelliM et al.: J Am Soc Nephrol 2006;17:2034–2047.


Factor depresormiocárdico

Microcirculaciónalterada

Expresión demoléculas de

Óxido nítricoinducible

Disfunciónendotelial

Regulaciónincrementada de

Prostanoides

Isquemia miocárdicae hipoxiaadhesión

endotelina–1

Figura 28–6. Mecanismos fisiopatológicos del síndrome cardiorrenal tipo 4. Modificadode Rocco C et al.: J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–1539.

Citocinas, IL–1,TNF–�

La presencia de factores de riesgo, como tabaquismo, obesidad, hipertensión,dislipidemia, homocisteinemia, edad y diabetes, contribuye a la progresión de laenfermedad renal y al incremento del riesgo de afección cardiovascular.51 Ade-más de los factores de riesgo tradicionales se cuenta en la actualidad con biomar-cadores, como la dimetilarginina asimétrica, que inhibe la síntesis de óxido ní-trico y favorece la aterosclerosis acelerada, el papel de la retención de fósforo ylas alteraciones minerales y óseas asociadas a la ERC, pues ocasionan una dismi-nución de la absorción de vitamina D, retención de fosfato, hiperparatiroidismo,presencia de calcificación vascular y transformación fenotípica de osificación enlas válvulas cardiacas, en especial de las células del músculo liso vascular, queempiezan a expresar marcadores celulares y productos celulares similares a losde los osteoclastos, algo que es frecuente en el SCR tipo 4.

Existe una relación directa entre la uremia y el daño directo al miocardio. Enrelación directa con la caída de la función renal se incrementa la acumulación detoxinas, como guanidinas, fenoles, indoles, aminas alifáticas, furanos, polioles,nucleósidos, ácidos dicarboxílicos, carbonilos, leptina, hormona paratiroidea,inhibidores de la eritropoyesis, citocinas proinflamatorias y microglobulina,51

que en conjunto generan estrés oxidativo incrementado, inflamación y ateroscle-rosis acelerada, que contribuyen al incremento de la morbilidad y la mortalidaden este grupo de pacientes.

La hipertrofia ventricular se presenta como un mecanismo compensador hacia


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el daño inicial, dado por el aumento de las presiones intracavitarias, el aumentode las resistencias periféricas y la sobrecarga de volumen; sin embargo, comoconsecuencia de ese aumento en el trabajo miocárdico se generan muerte celulary fibrosis miocárdica con dilatación de cavidades, e incremento de la presenciade arritmias y mayor deterioro de la función renal en un círculo vicioso donde elequilibrio hidroelectrolítico se encuentra alterado, así como alteraciones del QTque inducen arritmias. Se presenta, además, una activación del SNS y pérdida dela regulación vagal de la frecuencia cardiaca.

El tratamiento del SCR tipo 4 requiere un abordaje multidisciplinario en el queel principal objetivo es el control de los factores de riesgo tradicionales, como lahipertensión arterial sistémica, la obesidad, el tabaquismo, la diabetes mellitus,el consumo de alcohol, la actividad física y los factores psicosociales, encontra-dos en más de 90% de los pacientes con antecedente de enfermedad cardiaca,52

así como de los factores de riesgo no tradicionales, como la hiperhomocisteine-mia, la albuminuria y la anemia, que ya han demostrado su utilidad en el pronós-tico de la ERC.

Síndrome cardiorrenal tipo 5.Epidemiología, fisiopatología y tratamiento

Definido como síndrome cardiorrenal secundario, es debido a condiciones sisté-micas que causan alteraciones de las funciones cardiaca y renal. Aún falta aclararalgunos mecanismos en la fisiopatología de este síndrome, recientemente definido.

Las condiciones que pueden ocasionar SCR tipo 5 agudo incluyen sepsis, in-fecciones (malaria, leptospira, virus de la inmunodeficiencia humana, parvovirusB19, citomegalovirus, coxsackievirus, Schistosoma haematobium y toxoplas-mosis), enfermedades del tejido conectivo (lupus eritematoso sistémico, esclero-sis sistémica y síndrome antifosfolípidos), choque eléctrico, drogas (cocaína, he-roína, cisplatino, metotrexato, mitomicina y calcioantagonistas), microangiopatíatrombótica, toxinas (arsénico, diamina parafenileno y mordedura de serpiente y es-corpión), granulomatosis de Wegener, feocromocitoma y linfoma de Burkitt.

Las condiciones que pueden ocasionar SCR tipo 5 crónico incluyen diabetesmellitus, hipertensión arterial, tuberculosis, enfermedad de Fabry, enfermedadhepática crónica, enfermedad de células falciformes, granulomatosis de Wege-ner, mieloma múltiple, amiloidosis sistémica, toxicidad crónica y postrasplantede médula ósea.

Los mecanismos fisiopatológicos en el SCR tipo 5 incluyen los siguientes.

Sepsis

Las alteraciones cardiacas, renales y celulares ultraestructurales y la falla orgá-nica son debidas al proceso inflamatorio y a modificaciones en la microvascula-


tura. El incremento de la mortalidad en los pacientes con sepsis y falla cardiovas-cular es de 70 a 90%, en comparación con 20% en los pacientes sin compromisocardiaco. Se han propuesto diferentes mecanismos de daño miocárdico séptico,pero aún es incierto el mecanismo preciso, aunque se trata de una afección multi-factorial similar a la ocurrida en el daño renal agudo, en el que la isquemia desem-peña un papel principal, en especial en quienes padecen enfermedad coronariasubyacente. Nuevamente el TNF–� y la IL–1 son los principales mediadores in-flamatorios en la disfunción cardiaca;54 también se han demostrado niveles ele-vados de prostanoides, como el tromboxano y la prostaciclina, que alteran la au-torregulación coronaria y la función endotelial. En el endotelio vascular seproduce una sobreexpresión de óxido nítrico sintetasa, que incrementa los nive-les de óxido nítrico, los cuales ocasionan una disfunción miocárdica por disminu-ción de la generación de energía (figura 28–7).

La lesión renal aguda en la sepsis es una complicación frecuente que ocurrehasta en 20% de los pacientes hospitalizados en cuidados intensivos y en 51% delos pacientes con choque séptico. La tasa de mortalidad en estos escenarios es deaproximadamente 70%.55 La sepsis se caracteriza por una respuesta inflamatoriageneralizada con activación del sistema de coagulación, que resulta en daño en-dotelial.

Figura 28–7. Mecanismos fisiopatológicos del daño cardiaco en sepsis. CID: coagula-ción intravascular diseminada.

Disfuncióncardiaca

Vasodilataciónsistémica

Activación decitocinas

ONinducible

Hipotensión ERO

Perfusión renaldisminuida

Activaciónsimpática

Isquemiarenal

Peroxinitrito

Nefritisintersticial

Circulaciónhiperdinámica

CID

Daño tubularnecrosis–apoptosis

Hiperemiarenal

Microtrombosglomerulares

Alteración de larespuesta presoraa catecolaminas

yangiotensina

Lesión renal aguda


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0.4

0.3

0.2

0.1

0120 100 80 60 40 20

Tasa de FG (mL/min)

Rie

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las

caus

as

Figura 28–8. Mecanismos fisiopatológicos de lesión renal aguda en sepsis.

Algunos autores sugieren que el flujo sanguíneo renal disminuye en la sepsiso en la endotoxemia, lo que da lugar a necrosis tubular aguda, caída del filtradoglomerular y daño renal agudo severo; sin embargo, otros autores sugieren queexiste aumento del flujo sanguíneo renal y vasodilatación con redistribución delflujo hacia la corteza, ocasionando una hipoxia leve en la médula renal. La apop-tosis es una vía patológica en la disfunción celular en sepsis, incluso más que lanecrosis (figura 28–8).56

El SCR tipo 5 en la amiloidosis, caracterizada por el depósito extracelular deamiloide en uno o más órganos, en el riñón o en el corazón da lugar a enfermedadrenal proteinúrica y miocardiopatía restrictiva. En la amiloidosis primaria existeun predominio de afección renal hasta en 30 a 40% de los casos, mientras que enlos casos de amiloidosis secundaria la afección renal va de 60 a 100%. En la mem-brana basal glomerular se presentan depósitos amiloideos, y en el área subendote-lial y el sistema mesangial extracelular se presenta proteinuria que va desde mí-nima asintomática hasta síndrome nefrótico. Aproximadamente una tercera partede los pacientes pueden presentar hematuria.

En cambio, la afección cardiaca en ambas es bajo (0 a 39%), dependiendo dela serie. En el corazón las células miocárdicas son separadas por depósitos deamiloide que se infiltran a los vasos intramiocárdicos, generando isquemia; enocasiones existe compromiso de los vasos epicárdicos y habitualmente se veafectado el sistema de conducción eléctrica del corazón. Al final el corazón sepresenta con engrosamiento y dilatación de cavidades, y afección leve del ventrí-culo derecho, con la cavidad ventricular izquierda de tamaño normal o pequeña.La principal manifestación es la insuficiencia cardiaca congestiva.


En el SCR tipo 5 y el lupus eritematoso sistémico (LES) el compromiso car-diaco es frecuente, afectando cualquier estructura cardiaca; la pericarditis es lamanifestación más frecuente, la cual hasta en 50% de los pacientes puede ser fi-brinosa o serofibrinosa —en la aguda— o fibrosa fibrofibrinosa —en la cróni-ca—, pudiendo provocar taponamiento cardiaco, pericarditis constrictiva o peri-carditis purulenta. El compromiso miocárdico se presenta hasta en 40% de loscasos; la hipertensión, el estilo sedentario de vida, la dislipidemia y la hiperho-mocisteinemia pueden favorecer el desarrollo de aterosclerosis en los pacientescon LES. La terapia con esteroides en estos pacientes puede incrementar los nive-les de lipoproteínas y homocisteína; las lesiones ateroscleróticas comienzan conel reclutamiento de células, como los monocitos y las células T, en la pared endo-telial. Los estudios recientes demuestran la participación de la PCR y las pentra-xinas en los pacientes con LES; los autoanticuerpos desempeñan un papel princi-pal en el proceso inflamatorio y la formación de placa aterosclerótica. En cuantoa la afección renal, la producción de autoanticuerpos produce un ataque directocontra antígenos nucleares anti–dsDNA, los cuales son diagnósticos de LES; losanticuerpos anti–Smith tienen una asociación significativa con la nefritis lúpica.Existe un predominio en las mujeres, en quienes la afección se puede presentaren cualquier fase de la enfermedad lúpica. Se deben correlacionar los hallazgosclínicos con los hallazgos histopatológicos según la clasificación de la SociedadInternacional de Nefrología y Nefropatología.

El tratamiento del SCR tipo 5 radica en el tratamiento de la causa subyacente,la garantía de la disminución de las complicaciones renales y cardiacas, la elimi-nación de la infección en presencia de sepsis, la reanimación con líquidos, el usode agentes vasopresores para revertir la vasodilatación sistémica, la mejora delgasto cardiaco y, en caso necesario, el uso de terapia renal sustitutiva.

CONCLUSIONES

La relación entre el corazón y el riñón es estrecha. La compresión de los mecanis-mos fisiopatológicos que generan un daño agudo o crónico y su consecuente afec-ción cruzada tienen vital importancia, dado que la enfermedad cardiovascular yla enfermedad renal crónica son afecciones con una alta morbimortalidad. El ma-nejo multidisciplinario de estos síndromes, el desarrollo de la tecnología que per-mite entender las vías aún no comprendidas y el desarrollo de nuevos biomarca-dores brindarán las herramientas futuras para atender de manera integral estossíndromes. Se requiere una mayor difusión de estas afecciones clínicas entre lapoblación médica, ya que el reconocimiento oportuno mejora la sobrevida. Elcontrol estricto de los factores de riesgo cardiovascular, que comparten vías co-


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munes en estos síndromes junto con otras comorbilidades mediante metas tera-péuticas, sin duda ocupa el lugar principal, así como la cada vez más extendidabúsqueda de la modulación neurohumoral y el aprovechamiento de los efectospleiotrópicos de fármacos conocidos y otros más en proceso de investigación.

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29Insuficiencia renal crónica y embarazo

Eliana Cejudo Carranza, Sahira Salinas Ruiz

INTRODUCCIÓN

La incidencia de la insuficiencia renal crónica (IRC) en el embarazo es muy bajay oscila entre 0.03 y 0.012% en la población general, debido en gran parte a quelas pacientes urémicas tienen ciclos menstruales anovulatorios como consecuen-cia de la disminución en la síntesis de esteroides sexuales, provocada a su vez porla alteración del eje hipotálamo–hipófisis–ovario, que trae como consecuenciaalteraciones en la fertilidad, sobre todo en los casos de insuficiencia renal severa.Estas pacientes de preferencia deberán recibir consejo preconcepcional, para in-formales acerca del alto riesgo de morbimortalidad maternofetal antes de decidirembarazarse. En las pacientes que cursan con enfermedad renal crónica, pero confunción renal conservada, en general se acepta que el embarazo no influye de for-ma desfavorable en la evolución de la enfermedad subyacente; en cambio, la pre-sencia de insuficiencia renal moderada o severa en el embarazo altera la evoluciónde la enfermedad subyacente y reduce marcadamente la sobrevida fetal.

CAMBIOS FISIOLÓGICOS Y ANATÓMICOS

En el momento de enfrentarse a una paciente embarazada con enfermedad renales necesario revisar los cambios fisiológicos del embarazo.

Los cambios en el sistema urinario van desde alteraciones anatómicas hastacambios en el funcionamiento renal, que desaparecen en el periodo posparto. Los

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riñones aumentan de tamaño aproximadamente 1 cm, debido al mayor volumenvascular renal. Los uréteres se vuelven más largos y tortuosos y el sistema colec-tor se dilata, fenómeno conocido como hidronefrosis fisiológica del embarazo;este cambio se puede explicar por dos maneras:

� Cambios hormonales de la gestación con alteración del equilibrio entre losestrógenos y los progestágenos y aumento de la prostaglandina E2.

� Efecto obstructivo por el útero aumentado de tamaño, que afecta principal-mente el uréter derecho.

El principal efecto de la hidronefrosis es la estasis de la orina en el sistema colec-tor, que sumado a la obstrucción causada por el útero predispone a infeccionesurinarias y afecta la medición de orina de 24 h. Estos cambios aparecen al iniciodel primer trimestre y persisten hasta ocho semanas después del parto.

Los cambios funcionales del riñón se producen por vasodilatación renal me-diada por prostaglandinas dilatadoras, como la E2, la 12 y la prolactina. Además,el aumento del gasto cardiaco incrementa el flujo sanguíneo renal hasta 45% porencima de los niveles normales. Estos cambios hemodinámicos implican un au-mento de la filtración glomerular desde niveles basales de 96 mL/min hasta nive-les de casi 150 mL/min (hiperfiltración), acompañada de niveles de creatinina,nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) y ácido úrico más bajos de lo normal.

Los gases arteriales muestran una alcalosis respiratoria compensada, produci-da por el estímulo de la prolactina sobre el centro respiratorio en el sistema ner-vioso central. El pH en las mujeres embarazadas es mayor (hasta 7.47) y el bicar-bonato se puede encontrar por debajo de los niveles normales (hasta 18 mmHg),debido a la pérdida de la capacidad tamponadora, lo cual implica mayor riesgode acidosis metabólica en casos de hipoperfusión.

Las alteraciones tubulares pueden ocasionar glucosuria por disminución en laabsorción (disminución del Tm de absorción de glucosa), no por cambios en elmetabolismo de los carbohidratos. Además, hay proteinuria menor de 260 mg/24h (en la población se permite una proteinuria de hasta 150 mg/día). El equilibriode sodio se mantiene normal a pesar de que hay una disminución de los nivelesséricos de 5 mEq/L.

La hiperdinamia renal y la modificación de los poros de los túbulos aumentanla secreción de proteínas y aminoácidos; en una paciente embarazada la proteinu-ria no debe exceder los 500 mg antes de la vigésima semana, y después de esasemana no debe ser mayor de 300 mg. El ácido úrico sérico disminuye en el se-gundo trimestre, encontrándose entre 2.5 y 4 mg/dL, y durante el tercer trimestrealcanza los mismos valores que en la paciente no embarazada (de 4 a 6 mg/dL);su aumento durante el tercer trimestre hace sospechar la presencia de preeclam-psia. La retención de sodio es gradual durante el embarazo —aproximadamente


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Cuadro 29–1. Cambios renales en la paciente embarazada

Anatómicos Fisiológicos

a. Aumenta 1 cm detamaño el riñón

a. Aumento de agua corporal total (6 a 8 L)b. Aumento de 50% del volumen plasmáticoc. Aumento del gasto cardiacod. Retención de sodio 900 mEqe. Mayor filtrado glomerular que causa disminución de creatinina

sérica y nitrógeno ureico, así como mayor flujo sanguíneo

b. Dilatación de cálices, pel-vis renal y ureteros

f. Disminuye la osmolaridad plasmáticag. Disminución de la resistencia vascular sistémicah. Aumento de los niveles séricos de cortisol, aldosterona, renina

y angiotensinai. Disminución de la presión arterial

de 20 a 30 mEq/semana—, debido a un aumento de aldosterona sérica, cortisol,lactógeno placentario, prolactina, renina, angiotensina II, hormona de crecimien-to, hormona adrenocorticotropa e incluso la posición supina de la madre, lo cualmodifica el metabolismo de sodio y agua, con disminución de las resistenciasvasculares periféricas y aumento del gasto cardiaco (el agua corporal total au-menta entre 6 y 8 L). Al parecer esto tienen el objetivo de prevenir y proteger elriñón de una insuficiencia renal aguda por hemorragia o deshidratación, pero losreceptores volumétricos de la embarazada se comportan como si los cambios devolumen reflejaran euvolemia o hipovolemia.1

En la primera mitad del embarazo (inicio) ocurre un descenso de la presión ar-terial —entre 10 y 15 mmHg—, que aumenta un poco al término del embarazo,de ahí que sea común observar que en las pacientes nefrópatas con hipertensiónse normalice la presión al principio y, de hecho, no requieran antihipertensivosdurante la primera mitad del embarazo.

En el cuadro 29–1 se resumen los principales cambios renales en la mujer em-barazada.

INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Y EMBARAZO

La definición de insuficiencia renal crónica (IRC) se refiere a la pérdida perma-nente y progresiva de la función renal a lo largo de meses y años. Clínicamentela manifestación de uremia no se hace evidente hasta que existe una disminuciónde 25% de la función renal y entonces pueden manifestarse anorexia, náusea, vó-mito, anemia, insomnio, pérdida de peso, acidosis, hipercalcemia, serositis e in-fertilidad, principalmente.

Cuando coexisten la IRC y el embarazo se debe determinar la causa de la lesióny el grado de daño renal para poder establecer un pronóstico de la gestación. Se


Cuadro 29–2. Nefropatías y embarazo

Enfermedad renal con buen pronóstico Enfermedad renal con mal pronóstico

Hidronefrosis Nefropatía diabética

Riñones poliquísticos Nefropatía lúpica activaPielonefritis crónica sin insuficiencia renal Glomerulonefritis con hipertensiónRiñón único, en herradura o ectópico sin

hipertensiónPielonefritis crónica con insuficiencia renalPacientes en programa de diálisis peritoneal o

hemodiálisis

sabe que hay tipos de nefropatías que se asocian al embarazo que son de buen pro-nóstico y otras de un pronóstico no tan bueno o de comportamiento incierto; tam-bién influye la gravedad del daño renal; por ejemplo, una embarazada con unadepuración de creatinina menor de 40 mL/min y creatinina sérica mayor de 1.5mg/100 mL tiene pocas posibilidades de un embarazo exitoso.

En el cuadro 29–2 se describen las principales nefropatías asociadas con el em-barazo.

CLASIFICACIÓN

La insuficiencia renal crónica se clasifica en leve, moderada o grave, con baseen las cifras de creatinina sérica, depuración de creatinina en orina de 24 h y algu-nos otros signos y síntomas de uremia.

1. La IRC leve se caracteriza por < 1.4 mg/100 mL, depuración de creatinina> 50 a 60%, proteinuria < 1 g en 24 h y retención moderada de agua; puedeo no haber hipertensión arterial y no cursar con síntomas o signos de uremiao de acidosis, o desequilibrio hidroelectrolítico.

2. La IRC moderada se caracteriza por creatinina sérica entre 1.5 y 2.5 mg/100mL, depuración de creatinina entre 25 y 50%, y proteinuria entre 1 y 3 g en24 h; se acompaña de hipertensión arterial, retención de agua, acidosis me-tabólica compensada, tendencia a retención o pérdida de electrólitos, y ure-mia.

3. La IRC grave se acompaña de creatinina sérica mayor de 2.5 mg/100 mL,depuración de creatinina < 25%, proteinuria mayor de 3 g en 24 h, hiperten-sión arterial de difícil control, manejo inadecuado del agua corporal totaly desequilibrio electrolítico y ácido–base, con franca uremia.

Si se utilizan los niveles de creatinina como índice de filtración glomerular la in-suficiencia renal se considera leve cuando la creatinina es inferior a 1.5 mg/dL,moderada cuando va de 1.5 a 3 mg/dL y severa cuando es mayor de 3 mg/dL.1


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En febrero de 2002 la National Kidney Foundation y la Kidney Disease Out-comes Quality Initiative2 crearon un sistema de evaluación, clasificación y estra-tificación de la enfermedad renal crónica en cinco etapas, de acuerdo con el volu-men de filtrado glomerular (VFG), considerado actualmente como la regla deoro3 para el diagnóstico de enfermedad renal crónica.

De acuerdo con la opinión de expertos y con lo reportado en la literatura inter-nacional,4 se recomienda no utilizar como única magnitud biológica los nivelesséricos de creatinina para el diagnóstico de enfermedad crónica, ya que la rela-ción existente entre creatinina y VFG no es lineal sino hiperbólica, ya que se re-quiere que el VFG descienda más de 50% de su valor normal para que los nivelesséricos de creatinina se incrementen por encima del intervalo de referencia utili-zado; en otras palabras, la estimación de los niveles de creatinina es consideradacomo un marcador tardío de daño renal.5

El daño renal crónico se define por la presencia de:6

1. Filtrado glomerular menor de 60 mL/min/1.73 m2 (tres meses).2. Lesión renal con o sin descenso del filtrado glomerular (tres meses). Se en-

tiende por lesión renal, la presencia de proteinuria, albuminuria y alteracio-nes en el sedimento de orina, o bien las modificaciones a nivel histopatoló-gico o imagenológico.

A continuación se describe la guía para la interpretación del filtrado glomerularestimado mediante la ecuación MDRD4.7

mL/min/1.73 m2 Interpretación> 60 Filtrado glomerular estimado normal o compatible con etapas 1 o 230 a 59 Filtrado glomerular estimado indicador de IRC, etapa 3 (moderada)15 a 29 Filtrado glomerular estimado, indicador de IRC en etapa 4 (grave)< 15 Filtrado glomerular estimado indicador de IRC etapa 5 (falla renal)

Todas las etapas deben persistir durante un periodo de tres meses de duración omás.

Los valores de filtrado glomerular superiores a 60 mL/min/1.73 m2 se debenasociar a la presencia de marcadores de lesión renal durante un periodo similarpara establecer el diagnóstico de enfermedad renal crónica.8

Ante la presencia de la asociación de embarazo e insuficiencia renal crónicase deberá establecer desde un inicio de la gestación el riesgo que existe de quelos cambios adaptativos del embarazo afecten la nefropatía existente y que la ne-fropatía complique el embarazo.11 Como se mencionó en un principio, la fertili-dad en estas pacientes está marcadamente disminuida, no se diga cuando existetratamiento renal sustitutivo, sea diálisis o hemodiálisis. Se calcula que la fre-cuencia de embarazo en EUA es de 0.5% al año14,15 y de 1 a 1.5% cuando la pa-


ciente está en programa de hemodiálisis y no de diálisis peritoneal. Con frecuen-cia las pacientes están en estado de anovulación con niveles de progesteronamínimos, y entre 70 y 90% de ellas presentan hiperprolactinemia, con la consi-guiente alteración en la función ovárica. Cabe mencionar que, por el contrario,en cerca de 12% de las pacientes sometidas a trasplante renal al presentarse mejo-ría de la función renal se restaura la fertilidad y ocurren embarazos espontáneos.12

Efecto del embarazo sobre la insuficiencia renal crónica

Cuando la IRC es leve y no se acompaña de hipertensión se sabe que, a pesar delos cambios adaptativos que se presentan durante la gestación, no se observa ma-yor deterioro de la nefropatía de fondo.19

En un estudio a largo plazo de 23 años9 solamente hubo progresión a daño re-nal posterior al embarazo en 7% de los casos. En 1996 se estudiaron 82 embara-zos de 67 mujeres con creatinina igual o mayor de 1.4 mg/100 mL, observándoseque 20% tuvieron deterioro de la función renal durante el embarazo, 23% en lasprimeras seis semanas posparto y 8% luego de pasados seis meses del parto.

En siete estudios que incluyeron 226 embarazos de 196 pacientes se observódeterioro renal cuando la creatinina era igual o mayor de 1.4 mg/100 mL, no sien-do el embarazo el condicionante de la afección renal, sino el grado de disfunciónrenal que ya existía previamente.

Por otro lado, la presencia de hipertensión arterial y proteinuria deprime aúnmás la función renal, aunque hay reportes no concluyentes que mencionan quela pérdida de la función renal era insignificante a los seis meses posparto.13

Efecto de la insuficiencia renal crónica en el embarazo

En general se sabe que, aunque las pacientes con IRC severa son prácticamenteinfértiles, no se recomienda el embarazo, pues son mínimas las posibilidades deque el producto llegue a ser viable.

En general el efecto de la nefropatía crónica sobre el embarazo es variable ydepende del grado de insuficiencia renal y de la presencia de hipertensión y pro-teinuria. Katz y col.9,10 son quienes más información han aportado en la literaturamédica, informando la asociación preeclampsia/eclampsia hasta en 25% de losembarazos antes de las 36 semanas, bajo peso al nacer en 24% de los casos y pér-dida fetal cuando se asocia hipertensión arterial hasta en 45% de los casos. Enotros reportes16 se observó prematuridad entre 43 y 57%, así como retardo en elcrecimiento intrauterino entre 22 y 57% de los casos. La Asociación Europea deDiálisis y Trasplante informó que sólo hubo 23% de supervivencia fetal en 115


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embarazos de pacientes en diálisis. En los registros estadounidenses de pacientesembarazadas en diálisis se reportó que de 222 embarazos sólo 141 llegaron al se-gundo trimestre de la gestación; de ellos, en 55% de los casos se obtuvo un reciénnacido vivo, de los cuales 85% fueron prematuros, con una media de 32.5 sema-nas, y 35% de los bebés pesaron menos de 1 500 g; 80% de las madres sufrieronhipertensión arterial que requirió la administración de antihipertensivos.

En general hay un buen pronóstico perinatal y una baja posibilidad de afecciónrenal cuando la función renal está escasamente deteriorada, es decir, cuando lacreatinina sérica es menor de 1.4 mg/100 mL y no existe hipertensión arterial oes leve. En el caso de IRC moderada el pronóstico perinatal es un poco menosfavorable; no se desarrolla pérdida de la función renal a corto plazo y el principalfactor para el deterioro es la hipertensión arterial incontrolable.12

ABORDAJE DE LA PACIENTECON NEFROPATÍA Y EMBARAZO

Existen los siguientes lineamientos generales, aunque antes de que esto ocurraes deseable que toda mujer con insuficiencia renal crónica en edad reproductivareciba consejo preconcepcional para planear y saber si está en condiciones de te-ner un embarazo, estar consciente de los riesgos o incluso estar informada acercade si existe una contraindicación o riesgo elevado que ponga en riesgo la vida.17

1. Es importante conocer los antecedentes previos al embarazo en las gestan-tes con IRC severa, para poder realizar un diagnóstico lo más precoz posi-ble del empeoramiento de la función renal.

2. De preferencia se le debe permitir el embarazo a pacientes con enfermedadrenal crónica con niveles de creatinina menores de 1.4 mg/100 mL.

3. Se debe llevar a cabo el control prenatal por perinatología cada 15 díashasta la semana 32 y posteriormente cada semana hasta el momento de lainterrupción de la gestación.

4. El manejo lo debe realizar un equipo médico con experiencia en embarazode alto riesgo que incluya perinatólogo, internista, nefrólogo, neonatólogoy psicólogo.

5. Es necesaria la detección oportuna de cualquier signo de deterioro de lafunción renal, hipertensión, proteinuria o urosepsis mediante pruebas defunción renal completas, examen clínico cuidadoso y urocultivos seriadospara la búsqueda rutinaria.

6. Los diagnósticos de anemia y preeclampsia siempre se deben tener presentes.7. El ultrasonido sirve para la detección de retardo en el crecimiento intraute-

rino, oligohidramnios, desprendimiento prematuro de placenta, etc.


8. Se debe hacer un perfil biofísico y vigilancia fetal estrecha en el último tri-mestre de la gestación.

9. La hospitalización es necesaria en caso de deterioro de la función renal,descontrol hipertensivo, exacerbación de la proteinuria o presencia de pre-eclampsia/eclampsia asociada, retardo en el crecimiento intrauterino, des-equilibrio hidroelectrolítico o urosepsis asociada.

10. Valorar la vía de interrupción del embarazo con base en las condicionesobstétricas hemodinámicas de la paciente en ese momento.18

11. Debido a la alta frecuencia de recién nacidos de bajo peso y prematuros,es indispensable que el hospital donde se atiende el parto cuente con uni-dad de cuidados intensivos neonatales dotada de material, medicamentosy equipos adecuados, junto con personal médico y de colaboración con altaexperiencia, lo cual constituye la única forma de lograr el éxito en los re-cién nacidos de muy bajo peso que presentan múltiples y graves complica-ciones.

12. Es importante la consejería médica respecto a los riesgos del embarazo enpacientes con IRC severa, así como la recomendación del uso de anticon-ceptivos.

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30Nefropatía por inmunoglobulina A

Alfredo Israel Servín Caamaño, Elvira Graciela Alexanderson Rosas,Fabiola Reyes Martínez, Jaime Camacho Aguilera

INTRODUCCIÓN

La nefropatía por inmunoglobulina A (IgA) fue descrita por primera vez en 1968por Berger como el depósito de IgA a nivel del mesangio glomerular asociadoa proliferación de células de la matriz. Constituye la causa más común de glome-rulopatías primarias y se caracteriza por depósito de IgA en la región mesangial,proliferación de células mesangiales y acúmulo de matriz extracelular. Tiene uncurso clínico heterogéneo.

En 70% de los casos puede cursar con evolución benigna; se puede mantenerla función renal normal durante años y hasta en 8% suelen normalizarse las carac-terísticas urinarias.

Hasta 10% de los pacientes evolucionan a insuficiencia renal, ameritando tra-tamiento sustitutivo.1

Se han propuesto diferentes mecanismos involucrados en la patogénesis de lanefropatía por IgA:

� Alteración en la depuración de complejos inmunitarios.� Activación anormal de receptores IgA de células mesangiales.� Glucosilación aberrante de IgA con producción aberrante de anticuerpos.

Las manifestaciones clínicas suelen ser variadas, pero generalmente se manifies-tan como hematuria microscópica, hematuria macroscópica recurrente, síndro-me nefrótico e incluso proteinuria fulminante.

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EPIDEMIOLOGÍA

La nefropatía por IgA tiene muy alta prevalencia. Alrededor de 1% de la pobla-ción general presenta depósitos a nivel mesangial de IgA en estudios de tamizajecon indicación de biopsia renal por hematuria microscópica. Los depósitos me-sangiales se observan con mayor frecuencia en las biopsias realizadas por tami-zaje en Alemania (3%) y Japón (17%).

Se calcula una incidencia anual de seis a siete casos por cada millón de pobla-ción, con una incidencia estimada de 29% en Asia, de 12% en Australia, de 10%en Europa y de 10 a 15% en EUA.

Afecta a ambos sexos, pero tiene un predominio en los hombres, con una rela-ción de 2:1 respecto a las mujeres. La mayor incidencia se observa en la segunday la tercera décadas de la vida.2,3

FISIOPATOLOGÍA

Existen dos subclases de IgA: la IgA1 y la IgA2, cuya diferencia radica en la se-cuencia de 13 aminoácidos localizada en la región en bisagra de la IgA; esta dife-rencia estructural explica la resistencia de la IgA2 a las proteasas bacterianas ysu distribución en las mucosas.

La IgA se encuentra distribuida en dos compartimentos de características dis-tintas: IgA circulante e IgA secretora; 95% de la IgA circulante es de tipo mono-mérico. La IgA secretada a las mucosas consta de dos cadenas de IgA unidas porpieza J, conservando un fragmento del receptor de IgA polimérico, denominadocomponente secretor.4

Se han asociado cuatro procesos que inducen daño renal en la nefropatía porIgA: glucosilación aberrante de IgA1, síntesis de anticuerpos dirigidos contra laIgA1 deficiente de galactosa, unión de IgA1 deficiente de galactosa por anticuer-pos antiglicanos/glucopéptidos y formación y depósito de complejos inmunita-rios.

Glucosilación de la inmunoglobulina A

Diversos estudios han demostrado que en la nefropatía por IgA el trastorno debase se encuentra en el déficit de la glucosilación. La IgA1 tiene una estructuraúnica en la región bisagra; entre los aminoácidos 233 y 240 contiene residuos deserina y treonina, los cuales en condiciones normales se encuentran glucosilados


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por la unión de N–acetilgalactosamina. El complejo N–acetilgalactosamina/se-rina–treonina incorpora galactosa mediante la enzima �–1,3–galactosil–transfe-rasa, formando así el disacárido galactosa–N–acetilgalactosamina, el cual puedeincorporar de una a dos unidades de ácido siálico mediante la enzima �–2,3–sia-liltransferasa.5

Los pacientes con nefropatía por IgA tienen niveles aumentados de IgA1 cir-culante compuestos de N–acetilgalactosamina con o sin ácido siálico, desprovis-tos de galactosa. Las células productoras de IgA1 muestran O–glucosilación abe-rrante por anormalidades en la expresión o activación de la glucosiltransferasaimplicadas en la secuencia postraduccional de la IgA1, que forman parte del com-plejo de los defectos regulatorios. La IgA1 normal se sintetiza en la médula ósea,mientras que la IgA1 aberrante se sintetiza en respuesta a infecciones de la muco-sa o anormalidades de la mucosa en respuesta a infecciones por agentes comunesy antígenos alimentarios; este proceso puede incluir alteraciones en la regulaciónde la respuesta inmunitaria innata a través del toll–like receptor (TLR).6

Dichas alteraciones sugieren que la glucosilación aberrante de IgA1 precedeclínicamente a una enfermedad y constituye un factor de riesgo inherente para eldesarrollo de nefropatía por IgA.

Anticuerpos circulantes dirigidoscontra IgA1 deficiente de galactosa

En los pacientes con nefropatía por IgA la IgA1 glucosilada aberrante se encuen-tra ligada de manera casi exclusiva a la IgG. Los anticuerpos IgG reconocen epí-topes que contienen GALNAc en la región bisagra deficiente de galactosa de laIgA1; esos autoanticuerpos exhiben una característica exclusiva en el comple-mento de la región 3 de la cadena pesada (CDR3), la cual es sustituida por serina,una particularidad necesaria para la unión de IgG a la IgA1 deficiente de galactosa.

Los niveles séricos de anticuerpos IgG específicos se correlacionan con la gra-vedad de la enfermedad, de acuerdo con la magnitud de la proteinuria.

Los autoanticuerpos pueden constituir una respuesta anómala a ciertos proce-sos, como infecciones por reacción cruzada con los O–glicanos deficientes de ga-lactosa de la IgA1, reacción cruzada con antígenos procedentes de alimentos o al-guna otra sustancia; se pueden presentar en individuos sanos en menor porcentaje.7

Se han identificado 3 loci independientes de susceptibilidad genética que inter-fieren en la inmunidad adaptativa de la patogenia del reconocimiento de la IgA1deficiente de galactosa, como antígeno, y desarrollo de la nefropatía por IgA:

� TAP1 y TAP2: dos genes transportadores asociados al procesamiento anti-génico, que codifican los componentes del inmunoproteosoma (PSMB8 yPSMB9).


� 6p21: codifica MHCII HLA, DPA, DPB1 y DPB2 involucrados en la pre-sentación antigénica y el reconocimiento de la IgA1 deficiente de galactosa.

� MHCII HLA, DQB1, DQA1 y DRB1: confieren un haplotipo altamenteprotector; DQB1 0602 reduce 50% por copia la probabilidad de sufrir la en-fermedad.8

Depósito de complejos inmunitarios

Las células mesangiales representan el objetivo principal del depósito de comple-jos inmunitarios. No está del todo comprendido lo que determina el depósito decomplejos inmunitarios a nivel del mesangio, pero los factores que parecen estarinvolucrados son el tamaño de los complejos, los factores hemodinámicos y laactividad biológica.

En la nefropatía por IgA los complejos inmunitarios tienen un peso aproxi-mado de 800 kD, lo cual lo exenta de la circulación hepática y de la unión conel receptor de asialoglucoproteína en los hepatocitos —parte del catabolismo dela IgA1—, accediendo a la circulación renal y finalmente al depósito mesangial.Se ha observado que el depósito de complejos inmunitarios suele aumentar en losepisodios de hematuria macroscópica, sin que se haya dilucidado aún si es debidoal aumento en la producción de anticuerpos antiglicanos de la IgA1 deficiente degalactosa.9

Los receptores mesangiales implicados en la unión de la IgA1 no han sido biencaracterizados; sin embargo, el depósito se puede relacionar con una alta afinidadde la IgA1 por componentes de la matriz extracelular (fibronectina y colágenotipo IV).9,10

Inmunidad innata

En la nefropatía por IgA se observa una mayor respuesta antigénica mucosa y sis-témica, lo que lleva a trastorno en la eliminación de antígenos en las mucosas,generando una prolongada exposición de las células B y aumentando la memoriainmunitaria. La estimulación antigénica continua activa la producción de IgA ne-fritogénica.

Los receptores tipo toll desempeñan un papel importante en la inmunidad in-nata por vía del reconocimiento de un amplio rango de patógenos asociados a pa-trones moleculares, como lipopolisacáridos, RNA y DNA. El TLR–9 se expresaen los linfocitos B y se une a secuencias bacterianas de DNA no metiladas de di-nucleótidos de citocina–guanina; esta unión lleva a la activación de células B,cambios estructurales y producción de inmunoglobulinas. La secreción de IgA


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de la lámina propia de las mucosas y las amígdalas se incrementa después de laestimulación del TLR–9, implicando que las células B reconozcan patógenosasociados a patrones moleculares y secreten IgA de manera independiente de lascélulas T; sin embargo, hasta el momento no se ha reconocido la activación delTLR–9 en la patogénesis de la nefropatía por IgA.10,11

El TLR tipo 4 se une a una gran variedad de exógenos y agonistas endógenos,incluyendo bacterias gramnegativas, lipopolisacáridos bacterianos, proteínas deorigen bacteriano y proteínas del huésped. La unión de células B al TLR–4 porlipopolisacáridos bacterianos induce metilación del gen COSMC, lo que con-lleva a una menor actividad de la C1–3Gal–T y a reducción de la galactosilaciónde IgA1 in vitro; no obstante, aún no se ha dilucidado su papel en la nefropatíapor IgA. Los estudios sugieren la relación de los TLR en la patogénesis de la ne-fropatía por IgA.11

Depósito mesangial de IgA,daño glomerular y daño tubulointersticial

El depósito de los complejos inmunitarios de IgA se genera a través de fijaciónmesangial y mayor afinidad de la IgA1 no glucosilada a la matriz extracelular ysus componentes (fibronectina y colágeno tipo IV). Se han identificado cuatroconsecuencias involucradas en la patogenia del depósito de IgA, que contribuyende manera independiente al desarrollo de enfermedad renal progresiva: prolifera-ción de células mesangiales, proliferación endocapilar, glomerulosclerosis seg-mentaria y glomerulosclerosis tubulointersticial (figura 30–1).

La unión de complejos inmunitarios IgA constituye el evento central en la le-sión glomerular. El reconocimiento de dichos complejos está mediado por ungrupo de receptores mal definidos, entre los que se encuentra el receptor de trans-ferrina (CD71). Su unión genera la proliferación mesangial y la liberación de ci-

Inflamación/necrosis Glucosilaciónaberrante de IgA

Pérdida de nefronas

Células mesangiales

Lesión a nivel de podocitosEsclerosis segmentaria

Cicatrización Cambioshemodinámicos

Liberación de citocinas

Figura 30–1.


Túbuloproximal

Glomerulosclerosis

Glomérulo

Orina

Fibrosistubulo-

Filtrado ala orina

Paso de complejosinmunitarios a laorina

IgA

Citocinasfiltradas

Circulación de complejos inmunitarios IgA1

intersticial

Depósito mesangial

Proliferación mesangial

Daño podocitario

Síntesis de matrizLiberación demediadores

proinflamatoriosy profibró-

Figura 30–2.

extracelular

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tocinas proinflamatorias y mediadores profibróticos, generando lesión en lospodocitos, cicatrización a nivel segmentario y de las células epiteliales tubularesproximales que impulsan la cicatrización a nivel tubulointersticial; de manerasubsecuente incrementa el daño en la barrera permeable selectiva, favoreciendoel paso de moléculas de mayor peso. Los complejos inmunitarios IgA ingresana la orina y son enriquecidos por O–glicoformas de IgA1 escasamente galactosi-lada, que predispone al atrapamiento en el mesangio y ocasiona exposición cons-tante de los podocitos y las células epiteliales tubulares a los complejos inmunita-rios filtrados a través de una membrana glomerular dañada por el paso demoléculas de mayor peso (figura 30–2).10

Cuadro clínico

El espectro de la nefropatía por IgA es amplio, por lo que no existe un patrón clí-nico específico de esta enfermedad. La forma de presentación puede consistir en:

� Hematuria microscópica asintomática en 25 a 40% de los casos.� Hematuria macroscópica generalmente precedida de infección de las vías

respiratorias altas; rara vez se presentan gastroenteritis o infección de lasvías urinarias.


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� Progresión a enfermedad renal crónica en 20% de los casos.� Síndrome nefrótico que se presenta en menos de 5% de los casos.� Insuficiencia renal aguda en menos de 10% de los casos; es secundaria a for-

mación de semilunas en más de 30% de los glomérulos y obstrucción tubu-lar por macrohematuria.11,12

En un estudio realizado en Corea se analizaron las biopsias renales del HospitalNacional de la Universidad de Seúl entre 2001 y 2007, encontrándose una preva-lencia de nefropatía por IgA de 37.7 %; 8.3% de los casos cursaron con síndromenefrótico, 91% con hematuria microscópica/macroscópica, 33% con hiperten-sión arterial sistémica y 16.7% con insuficiencia renal aguda.13

Diagnóstico diferencial

De acuerdo con la presentación clínica, el diagnóstico diferencial abarca las si-guientes patologías: nefropatía por membrana basal delgada, síndrome de Al-port, glomerulonefritis posinfecciosa y nefritis lúpica.

La presentación más frecuente en la nefropatía por IgA es la hematuria micros-cópica/macroscópica, constituyendo más de 60% de los casos. En los pacientescon hematuria sin proteinuria, normotensos y con función renal normal se debeestablecer el diagnóstico diferencial con síndrome de Alport autosómico recesi-vo y nefropatía de membrana basal delgada.14

El síndrome nefrótico suele ser una forma de presentación rara que constituyemenos de 5% de los casos y por lo general se observa en niños y adolescentes,quienes generalmente suelen cursar con proteinuria menor de 10 g/día. Ante lapresencia de síndrome nefrótico se debe descartar la glomerulopatía por cambiosmínimos.15

Pronóstico

El pronóstico de la nefropatía por IgA suele ser variable. Los factores que predi-cen mal pronóstico incluyen presencia de secuelas en el momento del diagnósti-co, desarrollo de factores de riesgo entre los 6 y los 12 meses del diagnóstico ydescenso en la tasa de filtrado glomerular (TFG) (cuadro 30–1).16

Cuadro 30–1. Factores de mal pronóstico

Hipertensión arterial (> 140/90)Creatinina sérica elevada en el momento de la presentaciónHematuria persistente

Glomerulosclerosis marcada o lesiones tubulointersticialesProteinuria > 1 g/24 h al inicio de la presentación o durante el seguimiento


Chauveau y Droz17 evaluaron la historia natural de la nefropatía por IgA en119 pacientes, de los cuales 74 no recibían tratamiento inmunosupresor; 29.7%presentaron remisión espontánea, definida con una función renal normal sinanormalidades urinarias, 32.4% presentaron anormalidades urinarias sin deterio-ro de la función renal y 37.8% evolucionaron a enfermedad renal crónica terminalen el transcurso de 20 años.

Szteo y col.18 valoraron la evolución de la nefropatía por IgA con un segui-miento de siete años en pacientes con proteinuria menor de 0.4 g/día; 40% de lospacientes mostraron un curso progresivo, 33% presentaron incremento de la pro-teinuria mayor de 1 g/día, 7% sufrieron disminución en la depuración de creatini-na a menos de 70 mL/min/1.73 m2, 42% mostraron proteinuria persistente y he-maturia, y en 14% de los pacientes se observó remisión de la hematuria.

Se ha determinado que algunos factores pueden predecir el curso de la nefro-patía por IgA, con base en lo cual surgió la clasificación de Oxford, aplicada enuna cohorte de 187 pacientes con nefropatía por IgA en cuatro centros de EUA,en la que se determinaron los factores independientes de los parámetros clínicosy de laboratorio que predicen los resultados de la función renal:

� Hipercelularidad mesangial (M0 � 0.5, M1 � 0.5).� Proliferación endocapilar (E0: ausente, E1: presente).� Glomerulosclerosis focal/adhesión (S0: ausente, S1: presente).� Gravedad: atrofia tubular/fibrosis intersticial (T0: � 25%, T1: 26 a 50%,

T2 � 50%).19

En general se considera que 70% de los casos tienen una evolución benigna, conmantenimiento de la función renal normal durante años, y que hasta en 8% se nor-malizan las características urinarias; 10% de los pacientes evolucionan a insufi-ciencia renal ameritando tratamiento sustitutivo.20

Diagnóstico

El fenotipo se diagnostica por inmunofluorescencia de biopsia renal. La IgA sedeposita de manera difusa en todo el mesangio en forma de gránulos o puede lle-gar a confluir; en 65% de los casos se localiza confinada en el mesangio y en 35%se extiende en el endotelio, a lo largo de las asas capilares. El sitio de depósitoconstituye un valor pronóstico; el compromiso de extensión a la pared capilarindica un curso clínico más severo. La extensión de los depósitos a la pared capi-lar se correlaciona con la severidad de la proliferación mesangial y extracapilar.21

En la microscopia electrónica es posible observar:

� Cambios mesangiales: aumento del mesangio en la matriz, células mesan-giales con abundante citoplasma y numerosas mitocondrias, esclerosis yabundantes fibras de colágeno en la matriz mesangial.


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Cuadro 30–2. Criterios para la clasificación histológicadel Grupo de Investigación en Enfermedad Renal Progresiva

y la Sociedad Japonesa de Nefrología

Grado Hallazgos glomerulares Hallazgos intersticialesy vasculares

I Proliferación mesangial leve con aumento en lamatriz, No se observan medias lunas ni adhesióna la cápsula de Bowman

No se observan cambios pro-minentes intersticiales, tubu-lares ni vasculares

II Ligera proliferación de células mesangiales yaumento en la matriz. Formación de mediaslunas, glomerulosclerosis y adhesión a la cápsulade Bowman en menos de 10% de los glomérulosde la biopsia

Igual que en el estadio I

III Moderada proliferación mesangial difusa, incre-mento en la matriz. Formación de medias lunas,glomerulosclerosis y adhesión a la cápsula deBowman en entre 10 y 30% de los glomérulos dela biopsia

Infiltración leve a nivel delintersticio, excepto alrede-dor de algunos glomérulosesclerosados. Atrofia leve yligera esclerosis vascular

IV Proliferación mesangial severa difusa, aumento enla matriz. Glomerulosclerosis, formación demedias lunas, adhesión a la cápsula de Bowmanen más de 30% de los glomérulos de la biopsia.Si hay esclerosis de más de 50%, se consideraesclerosis global, puede haber hipertrofia com-pensatoria

Infiltración intersticial y atrofiatubular, así como fibrosis.Se observa degeneración ohiperplasia en la pared dealgunas arteriolas intrarre-nales

� Anormalidades de la pared capilar glomerular: adelgazamiento de la pared,disrupción de la lámina densa, dilatación aneurismática y engrosamiento dela pared capilar.

� Depósitos: depósito electrodenso mezclado con la matriz mesangial.22,23

La clasificación histológica del Grupo de Investigación en Enfermedad RenalProgresiva y la Sociedad Japonesa está basada en los hallazgos glomerulares, in-tersticiales y vasculares. Se divide en cuatro estadios y se correlaciona con laseveridad del cuadro y el curso clínico (cuadro 30–2).24

Se han investigado otros auxiliares no invasivos para el diagnóstico de la ne-fropatía por IgA, como la relación IgA/C3 superior a 4, los niveles séricos eleva-dos de IgA y los niveles urinarios elevados de liver type fatty acid binding(L–FABP). La nefropatía se expresa en el túbulo contorneado proximal; los nive-les urinarios se incrementan en situaciones de daño renal y proteinuria. En los pa-cientes con microhematuria aislada (sin proteinuria) puede contribuir al diagnós-tico diferencial de la enfermedad por membrana basal glomerular.25

Las perspectivas del diagnóstico incluyen:


� Niveles circulantes de IgA deficiente de galactosa: permite determinar laprevalencia real y el significado pronóstico de las alteraciones de la glucosi-lación de la IgA1.

� Expresión de CD71: existe evidencia de la interacción de IgA1/CD71 en lanefropatía por IgA, la cual podría constituir un índice de actividad a nivelmesangial.26

Tratamiento

Pese a los avances en la comprensión de la patogénesis de la nefropatía por IgA,no existe un tratamiento que frene la producción de complejos inmunitarios nisu depósito a nivel mesangial, por lo que el objetivo del tratamiento es detenero disminuir la progresión de la enfermedad. Las opciones terapéuticas se basanen la modulación de la respuesta inmunitaria y los trastornos inflamatorios aso-ciados a nivel glomerular y tubulointersticial, que de manera genérica están diri-gidas al de otras enfermedades glomerulares: bloqueo del sistema renina–angio-tensina–aldosterona, control de la hipertensión arterial, disminución de laproteinuria y manejo de los factores de riesgo de progresión de la enfermedad.27

El inicio con bloqueadores de los receptores de angiotensina se recomienda enpacientes con proteinuria > 0.5 g/día, TFG estimada > 60 mL/min/1.73 m2.

La terapia con esteroides se establece en pacientes con proteinuria de 1 g/díay TFG estimada > 60 mL/min/1.73 m2. El uso de agentes inmunosupresores sereserva para los pacientes con proteinuria > 3 g/día y TFG estimada < 60 mL/min/1.73 m2 (cuadro 30–3).28

Tratamiento no farmacológico

Amigdalectomía

En pacientes que presentan recurrencia de amigdalitis y hematuria la amigdalec-tomía constituye aún un tratamiento controvertido. En estudios retrospectivos seha observado que las anomalías de la IgA de origen amigdalino se han relacio-nado con nefropatía por IgA; en estos casos la amigdalectomía disminuye lahematuria y preserva la función renal. Se observa mayor beneficio en los pacien-tes con esclerosis glomerular menor de 25% y proteinuria menor de 1 g/día. EnEUA no constituye una modalidad de tratamiento, aunque su práctica es comúnen Europa y Japón.29

Dieta baja en gluten

Se observa mayor incidencia de enfermedad celiaca en el paciente con nefropatíapor IgA que en la población en general (4 vs. 1%), por lo que se ha relacionado


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Cuadro 30–3. Recomendaciones de tratamientode acuerdo con la presentación clínica

Presentación clínica Recomendaciones de tratamiento

Hematuria macroscópica recurrente con fun-ción renal conservada

Sin tratamiento especifico/evaluar el rol deltratamiento antibiótico–amigdalotomía (noespecífico)

Proteinuria < 1 g/día + hematuria microscó-picaProteinuria > 1 g/día + hematuria microscó-pica

Sin tratamiento específicoTerapia combinada con IECA/ARA II

Falla renal agudaNecrosis tubular agudaNefropatía por IgA crecienteInducción (ocho semanas)Mantenimiento

Medidas de soportePrednisolona de 0.5 a 1 mg/kg/díaCiclofosfamida 2 mg/7 kgAzatioprina 2 mg/kg/díaPrednisolona dosis de reducción

Síndrome nefróticoCon cambios mínimos en la microscopiaópticaCon cambios estructurales

Prednisolona de 0.5 a 1 mg/día x ocho sema-nasSin tratamiento específico

Hipertensión Meta: tensión arterial = 125/75 mmHg si laproteinuria es > 1 g/día IECA/ARA II

IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ARA II: antagonista de los receptoresde angiotensina II.

la posible intervención de los anticuerpos de la dieta con gluten en la nefropatíapor IgA; sin embargo, aún no hay estudios concluyentes de la relación exacta en-tre la sensibilidad al gluten y la nefropatía por IgA.30

Tratamiento farmacológico

Bloqueo del sistema–renina–angiotensina–aldosterona

El bloqueo del sistema renina–angiotensina–aldosterona mediante inhibidor dela enzima convertidora de angiotensina (IECA)/antagonista de los receptores deangiotensina II (ARA II) se relaciona con control de la tensión arterial, disminu-ción de la progresión del deterioro de la función renal y proteinuria < 0.5 g/día.

Woo y col.31 evaluaron el uso de IECA/ARA II para la disminución de la pro-teinuria por mejoría de la permeselectividad glomerular en pacientes con nefro-patía por IgA; de manera aleatorizada administraron losartán en dosis altas de200 mg/día vs. losartán en dosis convencionales de 100 mg/día, enalapril en dosisde 20 mg/día y enalapril en dosis de 10 mg/día a 226 pacientes con nefropatía porIgA confirmada mediante biopsia renal, con proteinuria > 1 g/día y estadio 3 deKDOQI con seguimiento a seis años. Como parte de los resultados observaron


disminución del filtrado glomerular de 1.7 mL/min/1.73 m2 en pacientes con al-tas dosis de losartán, de 3.5 mL/min/1.73 m2 en los grupos con losartán de 100mg/día, de 3.3 mL/min/1.73 m2 con enalapril de 20 mg y de 3.2 mL/min/1.73 m2

con enalapril de 10 mg/día. Asimismo, se observó disminución de la proteinuriade 1 g/día en los pacientes con dosis altas de losartán, de 0.4 g/día en los pacientescon losartán de 100 mg/día, de 0.5 g/día en los pacientes con enalapril de 20 mg/día y una reducción de 0.6 g/día con enalapril de 10 mg/día. En conclusión, conel uso de losartán en dosis altas se observa mejoría de la función renal en 36.5%de los casos, en comparación con 18.6% de los pacientes con dosis convenciona-les, 9.8 % de los pacientes con enalapril de 20 mg/día y 7.8% de el grupo con ena-lapril de 10 mg/día.

En un metaanálisis32 de estudios aleatorizados controlados publicado en 2009,que incluyó 11 estudios de 585 pacientes con nefropatía por IgA con proteinuriabasal de 0.5 g/día a 1 g/día tratados con IECA/ARA II, se observó una disminu-ción estadísticamente significativa de la proteinuria, en comparación con elgrupo control (placebo/otros agentes antihipertensivos), sin incremento delriesgo de efectos adversos; no se observó diferencia entre el uso de IECA/ARAII o su combinación.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los antagonistasde los receptores de angiotensina se deben utilizar como primera línea de trata-miento en la nefropatía por IgA en pacientes con proteinuria > 0.5 g/día e hiper-tensión > 140/90; no existe diferencia hasta el momento para inclinarse por unou otro fármaco.33

Corticosteroides

El beneficio de la terapia adjunta de corticosteroides a tratamiento convencionalcon bloqueadores del sistema renina–angiotensina–aldosterona continúa siendoun tema controversial. En1996 Kobayashi y col.34 evaluaron la eficacia de loscorticosteroides por vía oral en pacientes con nefropatía por IgA. Un estudio decohorte retrospectivo en el que se evaluó el pronóstico de 20 pacientes con este-roides por vía oral, comparado con 26 pacientes bajo tratamiento antiagreganteplaquetario con seguimiento a 10 años, se observó que los pacientes de ambosgrupos contaban con proteinuria basal de 1 y 2 g/día. La terapia con corticosteroi-des se lleva a cabo durante dos años con el siguiente esquema: 40 mg de predniso-lona administrados por ocho semanas, con reducción a 30 mg/día durante ochosemanas, 20 mg/día por ocho semanas y de 10 a 15 mg/día durante ocho semanas;posteriormente los pacientes fueron tratados únicamente con antiagregantes pla-quetarios. En el grupo control se observó una tasa de supervivencia renal a 5 y10 años de 84 y 34%, respectivamente. En el grupo bajo tratamiento con corticos-teroides la tasa de supervivencia renal fue de 100 y 80%, respectivamente, un re-


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sultado estadísticamente significativo, en comparación con el grupo control. Enconclusión, los pacientes con estadio temprano por nefropatía por IgA con protei-nuria de 1 a 2 g/día y depuración de creatinina de 70 mL/min respondieron a losesteroides por vía oral durante el seguimiento de 10 años.

El reporte italiano de estudios aleatorizados controlados muestra que el trata-miento con corticosteroides reduce la proteinuria y previene la progresión a en-fermedad renal crónica terminal en el seguimiento a 10 años.35 Se evaluaron 86pacientes con proteinuria basal entre 1 y 3.5 g/día y creatinina plasmática � 1.5mg/dL, quienes se aleatorizaron en dos grupos: 43 pacientes bajo tratamiento conesteroides y 43 pacientes sólo con tratamiento de soporte. Un grupo recibió corti-costeroides bajo el esquema de 1 g de metilprednisolona durante tres días conse-cutivos al inicio de cada ciclo más prednisona vía oral en dosis de 0.5 mg/kg/díadurante seis meses. Se observó que la supervivencia renal fue significativamentemayor en el grupo con esteroides (97 vs. 54%); en 44% de los pacientes tratadoscon esteroides se reportó disminución de la proteinuria a 1 g/día en seis meses deseguimiento en 21% de los pacientes del grupo control, en 72% del grupo de trata-miento a un año de seguimiento y en 30% del grupo control. La respuesta óptimacon respecto a la proteinuria (< 0.5 g/día) a los seis meses se logró en 19% de lospacientes bajo tratamiento con esteroides y 5% del grupo control.

El uso de corticosteroides se debe considerar únicamente en los pacientes quepersisten con proteinuria > 1 g/día a pesar de un adecuado control de la tensiónarterial (� 125/75 mmHg) y dosis máximas del bloqueo del sistema renina–an-giotensina–aldosterona.

Micofenolato de mofetilo

El micofenolato de mofetilo (MMF) inhibe la proliferación de linfocitos B y T,y reduce la producción de anticuerpos. Es un potente inmunosupresor que se uti-liza para profilaxis y tratamiento del rechazo de trasplante renal. El tratamientocon MMF puede ofrecer beneficios a pacientes con glomerulopatías refractariasal tratamiento convencional; sin embargo, su uso es aún incierto. Existen dos es-tudios aleatorizados controlados realizados en China36,37 en los que se evalúa ladisminución de la proteinuria en pacientes con nefropatía por IgA tratados conMMF y tratados con prednisona; en ellos se observa una disminución de la protei-nuria estadísticamente significativa en el grupo tratado con MMF, en relación conel grupo control. En 2008 se publicó un metaanálisis38 en el que se evaluó el usode MMF como tratamiento de la nefropatía por IgA. Se analizaron 168 pacientesen tres estudios, comparando el uso de MMF vs. placebo y de MMF vs. esteroides.En tres de los estudios se estableció terapia convencional con bloqueadores delsistema renina–angiotensina–aldosterona. Se observó una disminución de 50%de la proteinuria en 61 pacientes del grupo tratado con MMF (68%) y en 38 del


grupo control (48%), sin significancia estadística. En relación con la depuraciónde creatinina, se observó un aumento de 50% en 14 pacientes del grupo tratadocon MMF (24%) y en 10 pacientes del grupo control (20%), sin significancia es-tadística. Diez pacientes (14%) del grupo tratado con MMF requirieron terapiarenal de reemplazo; en el grupo control ocho pacientes (13%) requirieron terapiarenal de reemplazo, sin significancia estadística. No se observaron efectos adver-sos mayores relacionados con el uso de MMF.

El desempeño del MMF en la terapéutica de la nefropatía por IgA aún no sedilucida, pero se puede reservar a pacientes con proteinuria persistente a pesarde dosis máximas del sistema renina–angiotensina–aldosterona y el uso de corti-costeroides.

Azatioprina

En estudios aleatorizados controlados con seguimiento medio de 4.9 años39 nose observó beneficio al adicionar azatioprina al esquema de seis meses de dosisaltas de corticosteroides. En este estudio se engloban 207 pacientes aleatorizadosa esquema de seis meses de dosis altas de corticosteroides o de corticosteroidesen dosis altas más azatioprina durante seis meses. En cuanto a la supervivenciarenal, no existe una diferencia significativa en ambos grupos; a cinco años la su-pervivencia renal fue de 88 y 89% en el grupo tratado con esteroides en dosis altasy el grupo al que se adicionó azatioprina, respectivamente; en el seguimiento asiete años se observó una supervivencia renal de 84% en el grupo control y de83% en el grupo de tratamiento. La proteinuria basal promedio es de 2 g/día, perodisminuye en ambos grupos sin diferencia estadísticamente significativa; en 95%de los pacientes se observa disminución de la proteinuria basal en más de 50%,mientras que en 54% de los pacientes se observa remisión de la proteinuria; sinembargo, en el grupo tratado con azatioprina se incrementa el riesgo de efectosadversos, incluyendo hepatotoxicidad, citopenias, síntomas gastrointestinales yleucopenia. No hay datos que apoyen la superioridad del uso de azatioprina comotratamiento estándar de la nefropatía por IgA. El uso de azatioprina se debe consi-derar como terapia agregada a corticosteroides en los pacientes que no respondenadecuadamente al tratamiento: proteinuria � 1 g/día y TFG � 30 mL/min/m2.40

Ciclofosfamida

El uso de ciclofosfamida en pacientes con nefropatía por IgA con alto riesgo deprogresión a enfermedad renal crónica terminal sólo se sustenta en un estudio,en el que se evaluaron 38 pacientes con nefropatía por IgA progresiva con hiper-tensión arterial sistémica controlada, quienes fueron asignados de manera aleato-rizada a dos grupos; el grupo control recibió tratamiento con prednisolona y el


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grupo de tratamiento recibió prednisolona de 40 mg/día como dosis de induccióny 10 mg/día como dosis de mantenimiento asociado a ciclofosfamida en dosis de1.5 mg/kg /día durante tres meses y continuación con azatioprina de 1.5 mg/kg/día, con seguimiento a dos años. En cuanto a la supervivencia renal, en el grupode tratamiento fue de 82% a dos años, de 82% a tres años, de 72% a cuatro añosy de 72% a cinco años; en el grupo control la supervivencia renal fue de 68% ados años, de 47% a tres años, de 26% a cuatro años y de 6% a cinco años. Se ob-serva una disminución de la proteinuria y la hematuria en ambos grupos, con ma-yor impacto en el grupo de tratamiento. En estudios previos que evaluaron el usode ciclofosfamida en pacientes con nefropatía por IgA no se encontró una dife-rencia estadísticamente significativa con el uso de inmunosupresores; sin embar-go, se asoció a incremento adversos.

El régimen de corticosteroides asociado a inmunosupresores (ciclofosfamida/azatioprina) se puede considerar en los pacientes con nefropatía por IgA y en losfactores de riesgo de progresión a enfermedad renal crónica terminal; sin embar-go, no hay suficientes estudios que sustenten esta recomendación.

Otros agentes

Aceite de pescado

El uso de aceite de pescado en la nefropatía por IgA se basa en las propiedadessobre la disminución de la agregación plaquetaria y de los mediadores de la infla-mación. Estudios previos41–43 evaluaron el uso de diferentes dosis de ácidos eico-sapentaenoico y docosahexaenoico en pacientes con nefropatía por IgA, sin en-contrar diferencias estadísticamente significativas en las medidas de desenlace(disminución de la proteinuria, depuración de creatinina). En un estudio publicadoen 200944 se evaluó la combinación de aceite de pescado en adición a inhibidoresdel sistema renina–angiotensina–aldosterona o bloqueadores de los receptores deangiotensina, o ambos, en 30 pacientes con nefropatía por IgA y proteinuria (200mg/día). Después de seis meses, en el grupo de tratamiento se observó una dismi-nución estadísticamente significativa de 72.9% de la proteinuria y de 11.3% enel grupo control; no se observaron diferencias en la tasa de filtrado glomerular.No se recomienda de manera habitual el uso de aceite de pescado en el tratamien-to de la nefropatía por IgA, dado que no hay estudios aleatorizados con segui-miento a largo plazo que apoyen el uso de esta terapia.

RESUMEN

La nefropatía por IgA constituye la primera causa de nefropatía primaria, con uncurso clínico heterogéneo. En 70% de los casos con evolución benigna hasta 10%


de los pacientes evolucionan a enfermedad renal que amerita tratamiento sustitu-tivo de la función. Los mecanismos involucrados en la patogénesis incluyen alte-ración en la eliminación de complejos inmunitarios, activación anormal de recep-tores de IgA de células mesangiales y glucosilación aberrante de IgA conproducción aberrante de anticuerpos. Suele manifestarse con hematuria micros-cópica, hematuria macroscópica recurrente, síndrome nefrótico y, en casos aisla-dos, proteinuria fulminante y falla renal aguda.

Los objetivos del tratamiento están encaminados a disminuir la proteinuria yretardar la progresión de la enfermedad. Las recomendaciones del tratamiento deprimera línea incluyen IECA o ARA II en pacientes con proteinuria > 0.5 g/díay TFG estimada > 60 mL/min/1.73 m2. La terapia con esteroides se establece enpacientes con proteinuria de 1 g/día y TFG estimada > 60 mL/min/1.73 m2. Eluso de agentes inmunosupresores se reserva para los pacientes con proteinuria> 3 g/día y TFG estimada < 60 mL/min/1.73 m.

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31Nefrolitiasis

Enrique Juan Díaz Greene, José Mauricio Cedillo Fernández,Miguel Alejandro Galindo Campos, María José Pardinas Llergo

EPIDEMIOLOGÍA

La nefrolitiasis es un padecimiento común que tiene una prevalencia mayor de12% en los hombres y de 6% en las mujeres, siendo mas común en los hombresblancos. Su incidencia en hombres se incrementa a partir de los 20 años de edad,teniendo dos picos, a los 40 y los 60 años, respectivamente, con 3/1 000/año decasos, y después disminuye progresivamente con la edad; en las mujeres su ma-yor incidencia es a los 20 años, con 2.5/1 000/año de casos, y va disminuyendoprogresivamente hasta los 50 años, donde se presenta 1/1 000/año de casos.1

La tasa de recurrencia sin tratamiento es de 30 a 40% a los cinco años, obser-vando una reducción importante (por lo menos 50%) al iniciar tratamiento.1

FACTORES DE RIESGO

Para facilitar la comprensión de los factores de riesgo involucrados en la nefroli-tiasis, se dividen no dietéticos, dietéticos y urinarios.1

Factores de riesgo no dietéticos

Heredofamiliares

Se ha identificado claramente un riesgo de hasta 2.5 veces mayor en quienescuentan con historia familiar de nefrolitiasis, lo cual probablemente se deba a pre-

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disposición genética y a la exposición a condiciones ambientales similares (p. ej.,dieta).1

Factores ambientales

Las personas que se encuentran expuestas a ambientes con altas temperaturas ycon escaso acceso al consumo de líquidos aparentemente se encuentran en mayorriesgo de formación de litos, condicionada por la disminución de los volúmenesurinarios.1

Se han identificado mutaciones en algunos genes y la formación de litos deoxalato de calcio, como el vitamin D receptor gene (VDR), el calcitonin receptor(CTR), el heparan sulfate gene (HSPG2), el fibronectin gene (FN1) y el calciumsensing receptor gene (CASR).5,6

Enfermedades sistémicas

Algunas enfermedades, como el hiperparatiroidismo primario, la acidosis tubu-lar renal y la enfermedad de Crohn, se identifican claramente como afeccionesque incrementan el riesgo de formar litos ricos en calcio. El hiperparatiroidismose identifica hasta en 5% de los casos de nefrolitiasis recidivante. La gota incre-menta hasta 50% las posibilidades de formar litos de ácido úrico y oxalato de cal-cio. La obesidad incrementa el riesgo de formación de litos hasta en 30% en pa-cientes con un índice de masa corporal (IMC) > 30, en comparación con aquellosque tienen un IMC entre 21 y 23. Recientemente se ha identificado que el síndro-me metabólico incrementa 30% el riesgo de nefrolitiasis, independientemente dela dieta y del IMC.1

Factores dietéticos

La composición de la orina se ve influida por la dieta diaria; muchos factores die-téticos se han propuesto para modificar el riesgo de formación de litos.

Calcio

A pesar de las fuertes sospechas de que el calcio en la dieta está relacionado conel incremento del riesgo de litiasis, se ha comprobado que las dietas bajas en cal-cio incrementan el riesgo de litiasis debido a que esto aumenta la absorción y ex-creción urinarias de oxalato. De forma inversa, las dietas altas en calcio disminu-yen el riesgo de litiasis mediante mecanismos que no están claros. A pesar detener una biodisponibilidad muy similar, aparentemente la ingestión de suple-mentos de calcio incrementa hasta 20% el riesgo de formación de litos.1

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Oxalato

Debido a la dificultad que representa establecer con precisión la cantidad de oxa-lato urinario que proviene de la dieta y la que viene del metabolismo endógenode la glicina, el glicolato, la hidroxiprolina y la vitamina C, no se ha podido esta-blecer una relación directa entre el consumo de oxalato y la formación de litos.Sin embargo, hasta un tercio de los paciente con litos por oxalato de calcio puedenpresentar un incremento en la ingesta de oxalato y en algunos casos deficienciaen la degradación intestinal por la bacteria Oxalobacter formigenes.1

Otros factores nutricionales

Las dietas altas en proteínas animales se asocian con un incremento de la excre-ción de calcio y ácido úrico, así como con disminución de la excreción de citrato,los cuales llevan a un incremento del riesgo de formación de litos. Una ingestiónalta de sodio ha demostrado que aumenta la excreción urinaria de calcio indepen-dientemente de la ingestión de calcio; la disminución de dicho efecto se ha logra-do suplementando la dieta con potasio, que disminuye la excreción de calcio eincrementa la excreción de citratos. También se ha observado que el uso de suple-mentos de magnesio con oxalato ha logrado disminuir hasta 30% la formaciónde litos en hombres pero no en mujeres; sin embargo, los resultados aún no sonclaros. El uso de vitamina C en cantidades mayores de 1 g/día también parece aso-ciarse con la conversión a oxalato y, por lo tanto, con un incremento en su excre-ción, observando un aumento de hasta 40% en quienes ingieren los requerimien-tos diarios recomendados.1 Las dietas del estilo de la Dietary Approaches to StopHypertension (DASH) se han asociado con una disminución del riesgo de forma-ción de litos, debido a un incremento en la excreción de citratos y volúmenes uri-narios.3

Ingestión hídrica y bebidas

Se observa un incremento importante en el riesgo de litiasis cuando hay volúme-nes urinarios menores de 1 L/día. A pesar de lo que popularmente se cree, algunosestudios observacionales han mostrado que bebidas como el café, el té, la cervezay el vino se asocian con una disminución del riesgo de formación de litos. Losrecientes resultados también muestran que el consumo de refrescos (con o sin ca-feína, dietéticos o no dietéticos) no se asocia con un incremento del riesgo de ne-frolitiasis.1

Factores urinarios

El análisis de la orina de 24 h permite conocer importantes factores que se puedenprevenir para disminuir el riesgo de nefrolitiasis.


Hipercalciuria

Se define como la excreción de calcio > 300 mg/día en hombres o > 250 mg/díaen mujeres, y se presenta entre 20 y 40% de los pacientes con litos de calcio.1

Hiperoxaluria

Se define como una excreción mayor de 45 mg/día de oxalato y se presenta en40% de los hombres y en 10% de las mujeres con nefrolitiasis.1

Otros factores

De acuerdo con el estudio ARIC, los niveles elevados de triglicéridos y la diabe-tes (aparentemente asociada a incremento en la producción de ácido úrico) pare-cen estar asociados a un incremento del riesgo de nefrolitiasis.4

Características morfológicas y químicas de la nefrolitiasis

De acuerdo con un análisis químico y morfológico realizado por Silvia FernandesRibeiro,2 la composición principal de los litos se presenta en el cuadro 31–1.

En los litos de cistina el componente predominante es el urato y en menor can-tidad de cistina.2

La cistinuria es un trastorno autosómico recesivo que sólo se presenta en 1%de los adultos.2

Cálculos de estruvita

Los cálculos de estruvita se forman como resultado de infecciones urinarias supe-riores crónicas, provocadas por agentes productores de ureasa como Proteus, Kleb-

Cuadro 31–1.

Análisis químico Análisis morfológico

Calcio 70% Fosfato de calcio 32%Oxalato 66% Magnesio 32%Amonio 56% Oxalato de calcio monohidratado 24%Urato 28% Ácido úrico 20%Carbonato 24% Uratos 20%

Oxalato de calcio dihidratado 18%Cistina 6%

Modificada de Fernandes RSS: Chemical and morphological analysis of kidney stones. A doubleblind comparative study. Acta Cirúrgica Brasileira 2010;25(5):444–448.

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siella, Pseudomonas, Enterococcus, Haemophilus y Ureaplasma urealyticum.La ureasa se encarga de hidrolizar la urea en amonio y CO2, lo que a su vez alcali-niza el pH urinario y promueve la precipitación de amonio, magnesio y fosfato,formando grandes cálculos en el sistema colector, a los que se adhieren las bacte-rias.7,8

Los cálculos de estruvita son frecuentes en los pacientes con vejiga neurogéni-ca o instrumentalización vesical. El tratamiento debe incluir tratamiento antibió-tico específico, además de remover los cálculos.7,8

Factores fisicoquímicos en la formación de cálculos

Supersaturación

Para que un cálculo renal crezca es necesaria la formación y retención de cristalesdentro del riñón, los cuales se forman cuando la orina se encuentra supersaturadade una sal formadora de cálculos, como el oxalato de calcio, el fosfato de calcioo el ácido úrico. Este término se emplea cuando la concentración en orina de unadeterminada sustancia supera su solubilidad. Cuando la razón de la concentra-ción urinaria de una sustancia entre la solubilidad conocida para la misma es ma-yor a uno, indicando supersaturación urinaria.7,8

La supersaturación es necesaria, pero no es suficiente para la formación de cál-culos renales, ya que existen otros factores que intervienen, como el pH urinario;la supersaturación de la cistina y el ácido úrico aumenta cuando el pH urinariose acidifica, mientras que se incrementa el riesgo de supersaturación de fosfatode calcio con pH urinario alcalino.7,8

Es común encontrar supersaturación urinaria en personas sanas; sin embargo,la prevalencia de cálculos renales no es mayor, ya que se cuenta con mecanismosinhibidores de cristalización en la orina, lo que impide la nucleación, el creci-miento y la agregación de cristales. Se conocen algunas sustancias, como el citra-to, el pirofosfato y algunas proteínas, con esta actividad inhibidora,7 por lo quela hipocitraturia se considera factor de riesgo para la formación de cálculos.8

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La mayoría de los pacientes se presentan con cólico renal, el cual se caracterizapor dolor de intensidad de moderada a severa, desencadenado por los movimien-tos de los litos desde la pelvis renal hasta el uretero, lo que causa espasmo ureteraly puede llegar a causar obstrucción. Inicialmente se localiza en los flancos o con


menor frecuencia en el abdomen superior; se irradia hacia el área genital ipsilate-ral conforme los litos van avanzando y alcanzan el tercio distal del uretero. El do-lor no se modifica con los cambios de posición y se puede acompañar de náuseay vómito. Si el lito avanza hasta la unión ureterovesical se pueden presentar otrossíntomas urinarios, como disuria, poliuria y urgencia. Los síntomas desaparecende manera inmediata cuando los litos llegan a la vejiga. En el examen de orinael signo más frecuentemente encontrado es la hematuria, la cual puede ser mi-croscópica; sin embargo, hasta 9% de los pacientes pueden cursar sin hematu-ria.7,8

Los litos grandes localizados en la pelvis renal se pueden presentar con hema-turia, pielonefritis y falla renal, sin cólico renal. Se conocen como cálculos en astade venado aquellos que ocupan dos o más cálices; con frecuencia estos cálculosestán compuestos por estruvita o cistina.7

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial en un paciente con cuadro sugerente de cólico renalincluye infección de las vías urinarias, dolor musculosquelético, virus de herpeszoster, diverticulitis, colecistitis, pielonefritis y alteraciones ginecológicas.8

Cuando se acompaña de hematuria es más sugerente de obstrucción ureteral pornecrosis papilar con descamación, embolismo renal o tumor renal.7

ABORDAJE DIAGNÓSTICO

En un paciente en quien se sospecha litiasis renal el estudio de elección es la to-mografía computarizada sin contraste con cortes cada 5 mm, con una sensibilidadde 98% y una especificidad de 100%; permite visualizar cálculos hasta de 1 a 2mm de diámetro y determinar la localización exacta de los litos, además de quetiene la ventaja de no utilizar medios de contraste, obtener una buena imagen delos ureteros distales y detectar hidronefrosis u otras alteraciones intrarrenales oextrarrenales responsables de los síntomas del paciente.7,8

Otra opción es el ultrasonido renal, con una sensibilidad de 24% y una especi-ficidad de 90%; no detecta litos menores de 3 mm y únicamente logra observarlos riñones y las porciones proximales de los ureteros.8 Con una placa simple deabdomen se pueden observar litos compuestos por calcio o estruvita localizadosen pelvis renal o ureteros, aunque no se llegan a observan litos compuestos deácido úrico ni cistina.7

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TRATAMIENTO

Cólico ureteral agudo

Una vez realizado el protocolo diagnóstico y luego de haber descartado los diag-nósticos diferenciales para la semiología con la que se presente el paciente sedebe continuar con un adecuado tratamiento. Para el paciente es imperativo la re-solución inmediata de la sintomatología de un evento de cólico ureteral debidoa la gran intensidad de dolor que provoca. Tradicionalmente se han usado antiin-flamatorios no esteroideos (AINE) solos o en conjunto con opiáceos para el ma-nejo del cólico renoureteral, sin que en la actualidad exista un consenso sobre elAINE que pueda tener un efecto más determinante en el control de este tipo dedolor, aunque los más estudiados en este contexto han sido el diclofenaco y el ke-torolaco. Un análisis retrospectivo de 20 estudios en los que se analizaron 1 613pacientes concluyó que los pacientes tratados con AINE presentan mejor res-puesta que los tratados con opiáceos, sin presentar los principales efectos secun-darios de estos últimos (náusea y vómito).10

Desde mediados de la década de 1990 se han publicado estudios que muestranla efectividad de los fármacos alfabloqueadores (p. ej., tamsulosina) y bloquea-dores de los canales de calcio (p. ej., nifedipino), solos o en coadyuvancia conesteroides intravenosos en dosis moderadas (p. ej., metilprednisolona en dosis de16 mg/día), para facilitar el paso espontáneo de litos pequeños (� 6 mm) al pro-vocar relajación del músculo liso y disminución del edema ureteral.11,12 De estamanera se contribuye a disminuir la recurrencia del dolor cólico por persistenciade la obstrucción ureteral por el lito, especialmente si el lito se encuentra en eltercio distal del uretero.

Una vez que el dolor cólico haya disminuido se debe aumentar el aporte de lí-quidos por vía oral (si es que se espera que el lito pase a través de la vía urinariasin requerimiento de un proceso invasivo con sedación o anestesia que requieraayuno) de 2 a 3 L/día para lograr una uresis mínima de 2 L/día.11 En caso de con-traindicación para la vía oral, los líquidos se manejarán por vía intravenosa.12 Unpunto importante a tomar en cuenta para el inicio de la terapia hídrica es la presen-cia de hidronefrosis u obstrucción de la vía urinaria superior detectada por tomo-grafía computarizada, ya que de estar presente no se debe aumentar el aporte delíquidos para impedir el compromiso de la función renal.

Opciones terapéuticas

El tratamiento médico conservador está indicado en los litos � 10 mm que seespera que pasen a través de la vía urinaria de manera espontánea (hasta 80%


cuando se agrega al tratamiento alfabloqueador),13 siempre con un adecuado con-trol del espasmo ureteral y el dolor, siendo este tratamiento el más frecuente. Sinembargo, en casos en los que la retención del lito en el uretero sea por más de cua-tro semanas está indicada la realización de terapia invasiva para evitar deteriorode la filtración glomerular. Se recomienda el seguimiento de una dieta con limita-ción del consumo de sodio y de proteína animal,14 así como una dieta mediterrá-nea tipo DAS, ya que se ha observado que el seguimiento de este régimen alimen-ticio aumenta las concentraciones urinarias de citrato, potasio, magnesio, fosfatoy pH, pudiendo contribuir a la reducción de la saturación relativa de oxalato decalcio y ácido úrico.15,16

La indicación de terapia invasiva será determinada además por las característi-cas tomográficas del lito, su localización y la coexistencia o no datos de infecciónde las vías urinarias, ya que los litos coraliformes o de estruvita estarán infectadospor definición, debiendo ser retirados en su totalidad para evitar recidiva de lainfección y de la litiasis renoureteral.16

Litotripsia extracorpórea con ondas de choque

La litotripsia fragmenta los litos por medio de un generador externo de ondas dechoque que se propagan a través de los tejidos de la pared abdominal posterior.Está indicada como tratamiento de los litos menores de 2 cm de localización envía urinaria superior extrarrenal (76% de eficacia), mientras que para los litos lo-calizados en el polo renal inferior está indicada sólo cuando éstos son menoresde 1 cm.

A pesar de que las ondas de choque tienen mayor impacto en el material deconsistencia firme con poco contenido de agua, en algunos casos se pueden verafectados los tejidos adyacentes al lito que se encuentren en la trayectoria de lasondas de choque, provocando lesión en los vasos sanguíneos, por lo que la lito-tripsia extracorpórea está contraindicada en pacientes con lesiones vasculares,así como en pacientes con alteraciones patológicas o farmacológicas de la coagu-lación.

De igual forma, existe contraindicación en los pacientes cuyos litos sean radio-lúcidos (ya que el control del éxito de la litotripsia se realiza por medio de fluoros-copia) o de cistina, ya que estos últimos poseen una densidad mayor que no severá afectada por las ondas de choque producidas por el generador (> 1 000 uni-dades Hounsfield en la tomografía computarizada). Las ondas de choque puedenfavorecer la presentación de arritmias cardiacas durante el procedimiento, por loque siempre se debe realizar con un adecuado monitoreo cardiaco y sincronizarlas ondas de choque con el periodo refractario del ciclo cardiaco.11 Generalmentese requieren dos o tres sesiones de 30 min de duración para lograr el efecto tera-péutico pleno.

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Nefrolitotomía percutánea

Se trata de un procedimiento en el que se introduce una aguja a través de la paredposterior del abdomen con apoyo fluoroscópico hasta llegar al sistema colectorrenal. Posteriormente se dilata hasta 10 mm y por esta vía se tiene acceso directoal o los litos para su fragmentación y extracción directa. Es un procedimiento in-vasivo, aunque en menor proporción que la nefrolitotomía anatrófica. Está indi-cada en litos mayores de 2 cm en el sistema colector o mayores de 1 cm en el polorenal inferior, así como en los litos coraliformes o de estruvita y los litos proxima-les impactados, con excelentes resultados. La nefrolitotomía anatrófica consisteen una cirugía abierta con apertura del parénquima renal a través de un plano dedisección prácticamente avascular. La realización de este procedimiento es cadavez mas rara (1.5 a 4% de los casos), ya que las actuales técnicas menos invasivashan mostrado resultados muy aceptables. Sin embargo, esta técnica aún está indi-cada cuando se espera que un lito coraliforme de estruvita no pueda ser eliminadoen múltiples intentos por nefrolitotomía percutánea debido a su gran volumen ocuando además de la litiasis existan anomalías anatómicas que hayan contribuidoa su formación, ofreciendo al paciente la resolución (70 a 95% de los casos) delproblema en un solo procedimiento.17

Ureteroscopia flexible

Es la técnica de elección en la mayoría de las litiasis ureterales, debido a que losavances de la ingeniería médica han permitido incorporar a los endoscopios siste-mas de litotripsia láser de ohmio que permite fragmentar los litos in situ; es efecti-va incluso en los litos de alta densidad (> 1 000 unidades Hounsfield), de prácti-camente cualquier tamaño y localización (los mejores resultados se observan enlitos menores de 1.5 cm). Los estudios han mostrado que hasta 77% de los pacien-tes quedan libres de litos en el posoperatorio inmediato y 93% a los tres meses delprocedimiento. En algunos casos es necesario colocar un stent ureteral (catéterdoble “J”) para facilitar la expulsión de fragmentos de litos residuales por un pe-riodo medio de tres semanas. Este stent puede causar molestias en el periodo pos-quirúrgico y requerirá un segundo procedimiento mínimo para su retiro.11,18

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32Utilidad de los inhibidoresde la enzima convertidora

de angiotensina en el tratamientode la enfermedad renal crónica

Alberto Francisco Rubio Guerra, Montserrat Berenice Durán Salgado

La hipertensión es una condición común en la enfermedad renal crónica. Tieneun papel doble, como causa y como complicación, en la enfermedad renal. Se leconsidera como un factor de riesgo para la progresión del daño renal y para el de-sarrollo y empeoramiento de la enfermedad cardiovascular.

Dado que un gran porcentaje de pacientes con enfermedad renal crónica (ERC)cursan con hipertensión, se requiere mantener ciertas metas en el tratamiento deesta condición. Entre estas metas están, además de la reducción de las cifras ten-sionales, reducir el riesgo cardiovascular y retrasar la progresión de la enferme-dad renal. De acuerdo con el Seventh Report of the Joint National Committee(JNC 7) se debe estratificar a los pacientes por sus factores de riesgo cardiovascu-lares para determinar la intensidad del tratamiento antihipertensivo, siendo lospacientes con enfermedad renal crónica uno de estos grupos. Actualmente se sabeque algunos antihipertensivos tienen la propiedad de retrasar la progresión a insu-ficiencia renal adicionalmente a sus efectos antihipertensivos, lo cual ha permiti-do ofrecer a los pacientes un tratamiento más integral, derivando en una mejorcalidad de vida. En este capítulo se pretende analizar la evidencia actual de lasventajas y desventajas del uso de los inhibidores de la enzima convertidora de an-giotensina (IECA) en pacientes con enfermedad renal crónica.

GENERALIDADES

En México la diabetes mellitus y la hipertensión arterial sistémica (HAS) son lasdos causas más comunes de enfermedad renal crónica.

459


La prevalencia de la HAS en pacientes con ERC varía con la causa del daño re-nal; su frecuencia se incrementará en la medida en que se deteriore la función renal.De acuerdo con lo anterior, más de 90% de los pacientes con insuficiencia renal severán afectados por esta condición.1

Los mecanismos por los cuales la hipertensión ocasiona daño renal son am-pliamente conocidos. Hoy se sabe que entre los múltiples mecanismos de lesión seencuentra la hipoperfusión glomerular que provoca glomerulosclerosis. La resis-tencia arteriolar aferente es un mecanismo importante en la fisiopatología de la en-fermedad, puesto que en modelos experimentales se ha observado que contribuyea la aceleración de la esclerosis glomerular y al incremento de la proteinuria.1

A pesar de que existen numerosas investigaciones publicadas en la literaturamundial sobre el papel de los antihipertensivos en la enfermedad renal crónica,aun existen controversias sobre sus efectos en esta población. Más aún, la contro-versia permanece enfocada en los IECA.

Estos fármacos han demostrado efectividad en el tratamiento de la HAS en pa-cientes con enfermedad renal, principalmente en pacientes con proteinuria. Sinembargo, cuando el paciente presenta un estadio avanzado de la enfermedad re-nal se ha establecido que este efecto benéfico se modifica, siendo necesario elcambio de terapia antihipertensiva.1

Este efecto benéfico se ha demostrado en estudios realizados en pacientes dia-béticos, en quienes los IECA son considerados antihipertensivos de primera líneapara la diabetes mellitus (DM) tipo 1.2

A continuación se hace una revisión de la literatura actual sobre los efectos deestos fármacos en pacientes con enfermedad renal crónica.

De acuerdo con los estudios realizados a nivel mundial, esta revisión se basaen cinco principales aspectos, en los cuales los IECA desempeñan un papel deter-minante en los pacientes con enfermedad renal crónica:

1. Progresión de la enfermedad.2. Control de la hipertensión.3. Disminución de la proteinuria.4. Efectos benéficos en prevención de enfermedades cardiovasculares.5. Hipercalemia.

Efecto de los inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina en laprogresión de la enfermedad renal crónica

La resistencia arteriolar aferente, un mecanismo fisiopatológico importante en laHAS y la ERC, determina el grado de transmisión de la presión sistémica a los

461Utilidad de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina...

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capilares del glomérulo. Para esta alteración el riñón tiene una respuesta compen-satoria, que consiste en el incremento de la presión de perfusión con un aumentode la resistencia preglomerular. Con lo anterior se garantiza que la presión sisté-mica no sea transmitida directamente al glomérulo.1

En los pacientes con enfermedad renal este mecanismo se encuentra alterado,por lo que el riñón no se puede proteger de la presión sistémica, ocasionando au-mento de presión en los capilares glomerulares. Es en este fenómeno en el quelos fármacos antihipertensivos, como los IECA, tienen su acción más conocida,que consiste en favorecer la atenuación de algunos de los factores de riesgo parala progresión de la enfermedad renal crónica en los pacientes que la padecen.

En muchos ensayos clínicos se han identificado otros factores de riesgo quese han considerado como modificables, los cuales determinan la tasa de progre-sión de la enfermedad renal.

La hipertensión es el factor de riesgo más prominente en esta complicación,por lo que su tratamiento constituye la piedra angular para enlentecer este proce-so, lo que hasta hace dos décadas se consideraba imposible.3

Algunos de los factores de predicción de la aceleración de la enfermedad renalfueron descritos en un estudio que incluyó 840 pacientes con diversas enfermeda-des renales, en quienes se encontró que los factores, como la proteinuria, las ci-fras tensionales elevadas, la raza negra, los niveles de HDL bajos y la transferrinasérica disminuida son factores de predicción independientes para que la tasa defiltrado glomerular decline.4

A lo largo de las últimas décadas numerosos estudios han demostrado que lainhibición del sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA) resulta efectivaen la lentificación de la progresión de la enfermedad renal crónica, tanto clínicacomo experimentalmente. Esto ha sido más notable en los estadios tempranos dela enfermedad y en las nefropatías con proteinuria.

Como se mencionó, la enfermedad renal por sí misma produce hipertensión,que a su vez aumenta de manera directa la progresión de falla del riñón, constitu-yendo así un círculo vicioso que es indispensable controlar en estos pacientes.5

La mejor evidencia de que el papel más importante del sistema renina–angio-tensina–aldosterona es en la progresión de la enfermedad renal crónica es la res-puesta al bloqueo del sistema.5 Los inhibidores de la enzima convertidora de an-giotensina tienen este efecto benéfico por la modulación de otros procesosindependientes de su habilidad para disminuir la hipertensión glomerular.3

En modelos animales experimentales los IECA reducen la presión intraglome-rular y reducen la proteinuria, aminorando el tráfico de macromoléculas y redu-ciendo la tasa de esclerosis glomerular, que es uno de los principales patrones delesión en la ERC.

Por su lado, la angiotensina II también parece contribuir con el daño renal pro-duciendo fibrosis intersticial en los pacientes con ERC. Este daño está mediado


por los receptores tipo 1 de la angiotensina que se encuentran en los glomérulos.Algunos estudios realizados en modelos animales sugieren que la activación delos receptores tipo 1B de angiotensina II puede acelerar este proceso. Algunosotros factores, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF–�), el fac-tor de crecimiento de tejido conectivo, el factor de crecimiento epidérmico, la re-nina y algunas citocinas, tienen un papel definido en este mecanismo de lesión.6–9

De la misma forma, la aldosterona ha demostrado ser deletérea en la integridaddel parénquima renal en modelos experimentales, ya que ocasiona fibrosis del ri-ñón. Es en estos mecanismos en los que los IECA tienen su efecto desaceleradorde la progresión de la enfermedad renal crónica.

Algunos autores argumentan que el efecto benéfico de los IECA es resultadono sólo de la diminución de los niveles de angiotensina II, sino de la producciónmejorada de las bradicininas.5

Muchos son los estudios realizados en este grupo de pacientes; algunos con-cluyeron que el efecto de los IECA resultó benéfico para los pacientes con ERC;sin embargo, es importante mencionar que hay factores que influyen adicional-mente en las investigaciones. Entre estos factores se encuentran la raza, la dislipi-demia, el tabaquismo e incluso la comorbilidades, como la diabetes.

Algunos de los estudios que evidenciaron resultados favorables en los pacien-tes con daño renal a lo largo del tiempo se incluyen en el cuadro 35–1, y los metaa-nálisis y revisiones sistemáticas que analizaron el efecto de IECA en pacientescon ERC se resumen en el cuadro 32–2.

Antes de 1995 se realizaron múltiples ensayos clínicos pequeños en pacientescon ERC pero no diabéticos; sin embargo, no mostraban resultados uniformes,posiblemente por la variación en los métodos para calcular la función renal, lagravedad de la enfermedad, las causas de ésta y el uso de diferentes IECA. Lamayor limitación de estos estudios fue el tamaño no significativo de sus muestras,haciendo que sus resultados no se consideraran estadísticamente significativos.25

Fue hasta que se publicó el estudio de Ruggenenti y col., del Grupo Italianode Estudios Epidemiológicos en Nefrología (GISEN), llamado Randomized pla-cebo–controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rateand risk of terminal renal failure in proteinuric, non–diabetic nephropathy, quese tuvo una evidencia convincente acerca de las propiedades nefroprotectoras delos IECA.13 Como se puede notar en el cuadro 32–1, se realizaron estudios conresultados similares, pero fue hasta finales del decenio de 1990 cuando se realiza-ron estudios en pacientes diabéticos.

Así como hay estudios que han demostrado las bondades de los IECA en lospacientes con ERC, también han sido publicados otros que difieren de estos resul-tados. El estudio ONTARGET destacó que en individuos de alto riesgo la combi-nación de IECA y de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA) podríaacelerar la progresión de la ERC. Esto podría estar relacionado con los cambios


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Cuadro 32–1.

Año Estudio Autor Fármaco Resultados

199510 The beneficial effect ofangiotensin–convertingenzyme inhibition with cap-topril on diabetic nephro-pathy in normotensiveIDDM patients withmicroalbuminuria

L. Laffel Captopril Disminución de progresiónde microalbuminuria a pro-teinuria clínica en pacien-tes diabéticos normoten-sosDisminución de excreciónde albúminaPreservación de la tasa dedepuración de creatinina

199711 The Gisen Group (GruppoItaliano di Studi Epidemio-logici in NefrologiaI: Ran-domized placebo–con-trolled trial of effect oframipril on decline in glo-merular filtration rate andrisk of terminal renal failurein proteinuric, non–diabeticnephropathy

P. Rugge-nenti, Gru-po GISEN

Ramipril La proteinuria tuvo unadisminución inversamenteproporcional a la reduccióndel filtrado glomerularNo se encontró riesgo sig-nificativo de hipercalemia

200012

Modeloanimal

ACE inhibition delaysdevelopment of terminalrenal failure in the pres-ence of severe albuminuria

G. Verse-put

Lisinopril Incremento de la supervi-vencia con una relación in-versamente proporcional ala albuminuria progresivabasal

20013 The effects of an ACEinhibitor and a calciumantagonist on the progres-sion of renal disease: theNephros Study

H. Herlitz Ramipril,felodipino

La combinación de ambosfármacos se asoció conuna mayor disminución dela tasa de progresión de laERC que en la terapia confelodipino

20052 Underuse of ACE inhibi-tors and angiotensin IIreceptor blockers in elderlypatients with diabetes

W. Winkel-mayer

No especi-fica IECAy BRA

Se utilizan menos estosfármacos en pacientes an-cianos a pesar de que es-tán indicados en diversasguías

200614 Efficacy and safety ofbenazepril for advancedchronic renal insufficiency

F. Hou Benazepril RenoprotecciónBeneficio en pacientes conERC en estadio 4Disminución de la protei-nuria

200615 Add–on angiotensin recep-tor blocker in patients whohave proteinuric chronickidney diseases and aretreated with angiotensinconverting enzyme inhibi-tors

Y. Kanno Benaze-pril, can-desartán

La proteinuria disminuyómás con la combinaciónde ambos fármacos quecuando se administraroncomo monoterapiaDisminución de la progre-sión de ERC en pacientesno diabéticos


Cuadro 32–1 (continuación)

Año Estudio Autor Fármaco Resultados

200713 Benazepril slows progres-sion of renal dysfunction inpatients with non–diabeticrenal disease

T.Ishimitsu

Benazepril El tratamiento a largo pla-zo disminuyó la progresiónde la ERC en pacientes nodiabéticos por mecanismoindependiente de la reduc-ción de cifras tensionales

200816 Effects of different ACEinhibitor combinations onalbuminuria: results of theGUARD study

G. L.Bakris

Benaze-pril–amlo-dipino;benaze-pril–hidro-clorotia-zida

El grupo del IECA con diu-rético disminuyó de formamás efectiva la albuminu-ria que en el otro grupo. Elgrupo del IECA con tiazidamejoró los niveles de ten-sión arterial

ERC: enfermedad renal crónica; IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.

ateroscleróticos difusos y con la hipoperfusión renal con alto riesgo cardiovascu-lar que presentan estos pacientes.

Otro estudio realizado en 1996 por Suissa y col. indicó que el uso de IECA enpacientes con diabetes no disminuye el riesgo de progresión de la enfermedad re-nal a largo plazo, inclusive sugiere que los IECA incrementa este riesgo.26 De lamisma forma, el estudio NEPHROS valoró los efectos de los IECA y los calcio-antagonistas en la progresión de la enfermedad renal. En este estudio multicén-trico se comparó la combinación de ramipril y felodipino con otros antihiperten-sivos solos en pacientes no diabéticos con enfermedad renal crónica. El resultadofue que no existió una diferencia significativa entre los grupos; sin embargo, enla corrección que realizaron los investigadores posteriormente para el efecto agu-do de los fármacos se observó que la combinación de ramipril y felodipino tuvouna menor tasa de progresión de la enfermedad renal.3 De acuerdo con lo anterior,se ha propuesto que la combinación de fármacos disminuye la progresión de la en-fermedad renal sin incremento de la albuminuria; estos efectos se observan conla combinación de calcioantagonistas y IECA.

Algunos otros estudios revelaron resultados discordantes con el efecto benéfi-co de los antihipertensivos, como el realizado por Ahmed y col. en 2005 y 2006en el Reino Unido, en el que se incluyeron 52 pacientes con filtrado glomerularde 16 mL/min/1.73 m2. Los resultados de esta investigación concluyeron que lasuspensión de los fármacos antihipertensivos, una combinación de bloqueadoresde los receptores de angiotensina e IECA, retrasó el inicio de la terapia renal dereemplazo en sus pacientes.27

Los reportes posteriores de estudios que hicieron Oniugbo y col. en pacientesdiabéticos y no diabéticos han dado a entender la misma asociación que el estudio


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Cuadro 32–2.

Año Estudio Autor Conclusión

199317 Effect of antihypertensive therapyon the kidney in patients with dia-betes: a meta–regression analy-sis

B. Kasisk Los IECA pueden disminuir laproteinuria y preservar la tasa defiltración glomerular en pacientescon diabetes; estos efectos sonindependientes de los nivelesadecuados de cifras tensionales

199718 Effect of angiotensin–convertingenzyme inhibitors on the progres-sion of nondiabetic renal disease:a meta–analysis of randomizedtrials

I. Giatras Los IECA son más efectivos quecualquier otro antihipertensivo pa-ra reducir el progreso a insufi-ciencia renal en pacientes no dia-béticos, además de que no incre-mentan la mortalidad

200319 Progression of chronic kidney dis-ease: the role of blood pressurecontrol, proteinuria, and angioten-sin–converting enzyme inhibition:a patient–level meta–analysis

T. Jafar Relación de las cifras altas detensión arterial con la excreciónde proteínas mediante la orina yla progresión de la ERC

200520 Angiotensin converting enzymeinhibition and renal protection innon–diabetic patients: the data ofthe meta–analyses

C.Chiurchiu

Resultados consistentes con elestudio REIN. Valor predictivo dela proteinuria y la reducción comoefecto renoprotector de los IECALa progresión fue más rápida enlos varones que en las mujeres

200521 Effect of inhibitors of the renin–angiotensin system and otherantihypertensive drugs on renaloutcomes: systemic review andmeta–analysis

J. Casas El efecto renoprotector de los IE-CA y los BRA en pacientes condiabetes parecen derivarse deestudios clínicos pequeños conresultados inciertos. Los efectosbenéficos se pueden deber a losefectos antihipertensivos de es-tos fármacos. Otros efectos reno-protectores no se han probadodel todo

200622 Combination therapy with anangiotensin receptor blocker anda ACE inhibitor in proteinuricrenal disease: a systematicreview of the efficacy and safetydata

M. Mac-Kinnon

La combinación de IECA y BRAes segura en pacientes con ERCcon proteinuria sin incrementossignificativos en los niveles depotasioDisminución de la proteinuria acorto plazo

201123 Lower estimated glomerular filtra-tion rate and higher albuminuriaare associated with mortality andend–stage renal disease. A col-laborative meta–analysis ofkidney disease populationcohorts

B. Astor La disminución del filtrado glome-rular y la albuminuria fue inde-pendiente de la asociación con lamortalidad y la ERC terminalEl filtrado glomerular y la protei-nuria se asociaron más fuerte-mente con la ERC en estadio ter-minal que con la mortalidad


Cuadro 32–2 (continuación)

Año Estudio Autor Conclusión

201124 Systematic review: blood pres-sure target in chronic kidney dis-ease and proteinuria as an effectmodifier

A. Upadh-yay

El análisis de subgrupos incluidossugiere el efecto benéfico en pa-cientes con proteinuria > 1 000mg/día. En proteinurias de 300 a1 000 mg/día se requieren estu-dios posteriores

IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; BRA: bloqueador de los receptores deangiotensina; ERC: enfermedad renal crónica.

anterior; las combinaciones entre IECA y BRA probablemente aceleran la pro-gresión de la enfermedad.28,29 Estos resultados podrían esperarse en pacientescon DM tipo 2 con alteraciones macrovasculares difusas y con nefropatía isqué-mica, así como en individuos de mayor edad por la frecuencia de afectación ate-rosclerótica difusa, tal cual lo manifiesta en su discusión el estudio ONTAR-GET.27,30

Estos hallazgos son controvertidos, pues habría que replantear si el bloqueodel sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA) es una herramienta ade-cuada para los pacientes con enfermedad renal terminal, como se ha venido utili-zando desde hace más de 20 años.

Concluyendo sobre lo revisado, es importante destacar que la mayoría de losestudios realizados sobre la progresión de la enfermedad renal han demostradoresultados benéficos de los IECA con nefropatía diabética adicional y en el grupode pacientes con proteinuria. De acuerdo con Ahmed y sus revisiones, la mayoríade los estudios realizados en pacientes no diabéticos con ERC, con excepción delestudio REIN, no lograron distinguir entre los beneficios del bloqueo del SRAAde su efecto hipertensivo, así como entre los efectos antihipertensivos y los efec-tos de antiprogresión, por lo que los resultados siguen considerándose controver-tidos.

En un metaanálisis realizado en 1997 por Giatras se excluyeron los estudiosrealizados en pacientes con trasplante renal y con nefropatía diabética. Con untotal de 10 estudios analizados se concluyó que los IECA fueron más efectivosque cualquier otro antihipertensivo en la reducción de la progresión de la ERCen pacientes no diabéticos, pero no se pudo determinar si el beneficio se debióa la disminución de las cifras tensionales o a los otros efectos inhibitorios en elSRAA de estos fármacos.31

A este respecto, el estudio REIN mostró los efectos benéficos de los IECA enpacientes con proteinuria en rangos nefróticos. Varios metaanálisis y revisionessistemáticas sugirieron que las combinaciones de IECA más bloqueadores de losreceptores de angiotensina beneficiaban a los pacientes con enfermedad renal


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crónica y proteinuria de 0.5 a 1 g/24 h, tal como se puede observar en el cuadro32–2.27

Aunque existen muchas evidencias sobre los efectos de los IECA en la progre-sión de la ERC, la mayoría de los estudios miden la progresión con el incrementode la proteinuria, como se verá más adelante, la cual es un indicador e incluso unfactor de pronóstico en el desarrollo de la enfermedad renal terminal y la necesi-dad de la sustitución de la función de manera más acelerada.

Efectos de los inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina en la microproteinuriay la macroproteinuria, y sus efectos renoprotectores

Existen en la actualidad numerosos estudios experimentales que han demostradoun mecanismo patogénico común para las nefropatías crónicas independiente-mente de su etiología.

La hipertensión es uno de los factores que contribuyen a la progresión de laERC, como se mencionó previamente, pero hoy se sabe que existen muchos me-canismos fisiopatológicos comunes que producen incremento de la presión glo-merular, ultrafiltración de proteínas, sobrecarga glomerular y tubular de proteí-nas, inflamación crónica y, al final, cicatrización tisular.

El mecanismo de hipertensión glomerular es similar no sólo en las nefropatíascrónicas, sino también en los pacientes diabéticos y no diabéticos. Este mecanis-mo permite que haya un incremento en la permeabilidad de los glomérulos y, porlo tanto, una filtración de proteínas excesiva. Este incremento en la permeabili-dad ocasiona que una parte de las proteínas se elimine por la orina y otra sea ab-sorbida por los túbulos contorneados proximales; cabe mencionar que este fenó-meno ocasiona el daño celular en esta zona. La sobrecarga de proteínas, a su vez,ocasiona daño en los podocitos y, posteriormente, glomerulosclerosis.32

Sustentando lo anterior, hay evidencias sólidas de que la gravedad de la hiper-tensión y el grado de proteinuria son los factores más importantes que determinanla progresión de la enfermedad renal crónica y que la angiotensina II desempeñaun papel primordial en ambas condiciones mediante incremento de la presiónglomerular capilar, proteinuria e hipertrofia del glomérulo (figura 32–1).33,34

El efecto antiproteinúrico más notable de los IECA se debe a la disminuciónde la presión intraglomerular mediada por la dilatación de ambas arteriolas, afe-rente y eferente, del glomérulo. Aparte de esta disminución de la presión glome-rular, los IECA cuentan con otros mecanismos que contribuyen a disminuir laproteinuria por vía de la inhibición del SRAA; entre ellos se incluyen mejoría enla permeabilidad selectiva del glomérulo independiente de la hemodinámica delglomérulo, efecto antifibrosis y disminución de la excreción de proteínas.35–37


Radicaleslibres

Angiotensina II

Enfermedadrenal

primaria

Hipertrofiaglomerular

Glomerulosclerosis

Hiperfiltración

proteinuria

glomerular

Hipertensiónsistémica

Hipoxiacrónica

IL–6IL–8

MCP–1Osteopontina

RANTESPresión

glomerular

Vasodilatación

Pérdida denefronas

filtrado

Figura 32–1. IL: interleucina; MPC–1: proteína–1 quimioatrayente de monocitos; RAN-TES: células T normales reguladas en la activación expresadas y secretadas.

ÃÃ

El mecanismo por el cual los IECA tienen su efecto nefroprotector fue clarohasta 2001. Aparentemente la reducción de la proteinuria por vía de los efectosbenéficos en la hemodinámica glomerular y en la permeabilidad y función delglomérulo desempeña un papel importante, como lo evidenció Lewis; es para re-vertir el tráfico molecular y reducir el estrés en las paredes capilares que son utili-zados los IECA en la actualidad.3,5

Sin embargo, a pesar de que las evidencias más fuertes sobre los efectos favo-rables de los IECA en la ERC con proteinuria se demostraron en 2001 con losestudios previamente mencionados, se publicaron trabajos previos que permitie-ron sentar las bases fisiopatológicas de estos procesos. Así, en 1998 Ravid y col.compararon el placebo y el enalapril en los pacientes con DM tipo 2, normotensosy no obesos; los resultados indicaron que el tratamiento con IECA durante seisaños disminuyó la incidencia de microalbuminuria en estos pacientes.33

El estudio The Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENE-DICT) comparó los efectos de los IECA con los de otros fármacos en la inciden-


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cia de microalbuminuria en pacientes con hipertensión, DM tipo 2 y excreciónurinaria normal de albúmina. En este estudio se concluyó que los IECA lentifica-ron la progresión a microalbuminuria de estos pacientes.33

La transición de microalbuminuria a proteinuria constituye un marcador de laprogresión de la enfermedad renal crónica. Asimismo, la progresión de la ERCse puede medir también con el efecto de los inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina en la proteinuria y el desarrollo de la insuficiencia renal.33

Otros estudios, como Microalbuminuria Reduction with Valsartan (MAR-VAL) e Irbesartan in patients with type 2 diabetes and MicroAlbuminuria(IRMA), también estudiaron la inhibición del SRAA y su efecto en la progresiónde la enfermedad renal, manifestado por albuminuria franca, aunque con pocopoder estadístico.33

El estudio REIN mostró que los pacientes más beneficiados con los IECA fue-ron quienes tuvieron la proteinuria en rangos nefróticos (� 3 g/24 h). La dismi-nución de la progresión de la enfermedad no se puede explicar sólo por el controlde las cifras tensionales, como se había establecido en estudios previos.3

Otros metaanálisis y revisiones sistemáticas sugieren que el tratamiento conIECA es benéfico en pacientes con ERC y proteinuria > 1 g en 24 h y de 0.5 gen 24 h, respectivamente (cuadro 32–2).27

Como se discutió previamente en este capítulo, la evidencia de la efectividadde los IECA en la disminución de la proteinuria como protector en la progresiónde la ERC, más allá de los efectos antihipertensivos y su efecto en la tasa de filtra-do glomerular, hay estudios basados en otras variables que no han demostradoser decisivos en sus resultados.

En el estudio Nephros, a pesar de que no hubo diferencia entre los IECA y loscalcioantagonistas en la progresión renal, sí se observó que estos últimos incre-mentaron la proteinuria de manera significativa.3

Algo similar se observó en los estudios de Rossing y col. en pacientes con ne-fropatía diabética y en el estudio realizado por el grupo Heart Outcomes Preven-tion Evaluation (HOPE), llamado The Microalbuminuria, Cardiovascular, andRenal Outcomes (MICRO).26,38 En este último no se encontró reducción en la tasade pacientes que requirieron diálisis, predominantemente en pacientes con DMtipo 2 al recibir tratamiento con ramipril durante 4.5 años.

Los resultados de estos estudios contradicen la evidencia de ensayos clínicosprevios, tal como se encontró en el metaanálisis más grande realizado por Kasis-ke en 1993, en el que analizaron 100 estudios sobre este tema. Aunque en el análi-sis se menciona que el uso de IECA disminuyó de manera significativa la proteinu-ria, independientemente de los efectos antihipertensivos, el subanálisis de 11 de losensayos clínicos controlados de la búsqueda no mostró los mismos resultados.17

Muchas de las discrepancias en los resultados de los diferentes investigadoresinteresados en la relación de la proteinuria y los IECA pueden ser debidas al esta-


dio de la enfermedad renal en la que se encontraban sus pacientes, debido a queel impacto de estos fármacos en la proteinuria de la ERC estadio 5 es mínimo.La proteinuria en este momento de la enfermedad sería reflejo de cambios seve-ros por esclerosis generalizada, más que por cambios hemodinámicos tempranosde la hipertensión del glomérulo.

Aunque no se ha podido dilucidar por completo el mecanismo renoprotectorde la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina, sí se puede concluirque la reducción de la proteinuria por los efectos benéficos de los IECA en la he-modinámica glomerular y en la permeabilidad glomerular desempeña un papelfundamental.

Otro aspecto que es importante mencionar radica en que los grados mínimosde proteinuria son suficientes para ocasionar daños irreversibles en el glomérulo,por lo que ahora es de vital importancia realizar estudios de seguimiento en pa-cientes con estadios tempranos de la ERC, con la finalidad de establecer clara-mente el impacto de los IECA en la supervivencia y la mortalidad de los pacien-tes.

Efectos de los inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina en el control de las cifras tensionales

La hipertensión es común en los pacientes con enfermedad renal, contribuyendosignificativamente en la morbimortalidad cardiovascular de estos pacientes. Elcontrol de la presión arterial en los pacientes con diabetes ha demostrado ser elfactor más importante en el retraso de la progresión de la enfermedad renal.5,38

Hay múltiples formas de hipertensión asociadas a daño renal y al desarrollode enfermedad renal crónica. Dos de las principales son la hipertensión renovas-cular y la hipertensión por exceso de mineralocorticoides. En ambas se observarádaño glomerular y, por consiguiente, insuficiencia renal.

Como se mencionó al principio de este capítulo, existen factores de riesgo adi-cionales a la hipertensión persistente que influyen en la progresión de la enferme-dad renal, de los cuales el más estudiado es el factor racial. La hipertensión es másprevalente en la raza negra que en la blanca y, a su vez, la enfermedad renal cró-nica es entre cinco y seis veces más común en negros que en blancos con hiperten-sión esencial.5

Hay diversos mecanismos que podrían explicar el fenómeno anterior; uno deellos sería la concentración plasmática de endotelina 1 (ET–1), hallazgo que hasido encontrado con más frecuencia en los individuos de raza negra. Este meca-nismo podría incrementar el daño glomerular a través de la inducción de TGF–�.Lo anterior es de interés, dado que el mecanismo descrito produce fibrosis, lo cualse relaciona con la progresión de la enfermedad renal.


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La fibrosis puede surgir por hiperproducción de TGF–�. Por su parte, la aldos-terona tiene efectos deletéreos en la integridad del parénquima renal en animalesde experimentación, produciendo también fibrosis a nivel renal.

Diversos estudios han demostrado que el TGF–� induce la expresión de ET–1y que esto estimula la liberación de renina, la cual, por medio de la generaciónde angiotensina II, puede perpetuar la síntesis de TGF–�.

La administración de IECA previene la generación de angiotensina II, la cualactúa en la microvasculatura renal, especialmente en la arteriola eferente, causan-do vasoconstricción.

Asimismo, la inhibición de la ECA podría disminuir la presión capilar glome-rular y, por lo tanto, reducir la permeabilidad glomerular a las proteínas.

En el metaanálisis de Kasiske y col., en el que se incluyeron pacientes diabéti-cos y no diabéticos, se encontró que la reducción de las cifras tensionales resultóen la preservación de la tasa del filtrado glomerular, de 3.7 � 0.92 mL/min/añopor cada 10 mmHg, disminuyendo la tensión arterial media.30 Resultados simila-res se observaron en el metaanálisis de Deferrari, en el que se demostró que lareducción del filtrado glomerular disminuyó cuatro veces más cuando la TAM(tensión arterial media) fue menor de 100 mmHg.39 En el estudio de Parving, unestudio de cohorte en pacientes con DM tipo 1 con proteinuria, la tasa de disminu-ción del filtrado glomerular fue de 0.91 mL/min/mes previa al tratamiento a 0.39mL/min/mes con caídas de la tensión sistólica de 144/97 a 128/84 mmHg.40 Otroautor que encontró datos similares fue Biesenbach, pues observó que las cifrastensionales sistólicas < 160 mmHg tuvieron una disminución de la progresión dela ERC manifestada por la declinación de la tasa de filtración glomerular, con unadiferencia de 0.60 mL/min/mes, en comparación con los pacientes con cifras >160 mmHg.

La disminución progresiva de las cifras tensionales a 120 mmHg o menoresde la tensión arterial sistólica se asocia con la mejoría del desenlace de la enfer-medad renal, independientemente de las cifras basales de la función renal; de he-cho, se ha encontrado que los pacientes con DM tipo 2 presentan de manera máscomún hipertensión sistólica y aumento de la presión del pulso, por lo que el trata-miento en estos pacientes se debe enfocar en el control de la tensión sistólica.33,38

La mayoría de los pacientes con enfermedad renal e insuficiencia renal máshipertensión necesitan más de un fármaco antihipertensivo para mejorar el con-trol de las cifras tensionales. Un metaanálisis concluyó que los esquemas antihi-pertensivos que incluyen un IECA tienen mejores resultados que aquellos sin di-cho fármaco en el control de las cifras tensionales de los pacientes 3.

Para lograr la meta de la tensión arterial diastólica > 85 mmHg en pacientesmayores de 50 años de edad y > 75 mmHg en pacientes menores de 50 años, elpromedio de antihipertensivos utilizados fue de tres, como lo mencionaron en susresultados los estudios The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes


(ABCD), United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), the Reductionof Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan study (RE-NAAL) e Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT). Lo anterior indica quepara lograr el control antihipertensivo se requiere politerapia, pero que en todoslos esquemas está recomendado el uso de IECA.38

De acuerdo con las guías de prevención de la progresión de la ERC publicadasen 2005 por la Caring for Australasians with Renal Impairment (CARI), todoslos pacientes diabéticos con microalbuminuria y nefropatía deben ser tratadoscon IECA, independientemente del control de cifras tensionales y de la tasa defiltración glomerular, con un nivel de evidencia I. Esto apoya los estudios en losque se recomendó el uso de IECA en pacientes diabéticos sin albuminuria comoprimera línea de tratamiento, como se estableció en la guía de la American Dia-betes Association (ADA).41

Efectos de los inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina en la hipercalemia

En individuos sanos la excreción de potasio depende principalmente de la rutarenal, en la que los mineralocorticoides desempeñan un papel importante.

La angiotensina II y la elevación plasmática de potasio son los factores quecontribuyen al incremento de la liberación de la aldosterona, la cual constituyeel mayor estímulo hormonal para que se lleve a cabo la excreción urinaria de po-tasio. Bloqueando estas acciones con IECA se reduce la secreción de aldosterona.

El bloqueo del SRAA con IECA y con BRA puede producir hipercalemia enciertos grupos de pacientes con daño renal, diabetes e hipoaldosteronismo hipo-rreninémico. De la misma forma, en pacientes con insuficiencia renal que no sedializan tienen este efecto, inhibiendo la excreción renal de potasio.

La mayoría de los pacientes con enfermedades renales en estadios avanzados(tasa de filtrado glomerular menor de 30 mL/min) presentan hipercalemia persis-tente, por lo que algunos especialistas no utilizan IECA en este grupo de pacientesy han sido excluidos de diversas investigaciones debido a la preocupación de em-peorar los niveles de potasio y creatinina.

La incidencia global de hipercalemia en pacientes tratados con IECA o BRAes de aproximadamente 3.3%, pero se ha observado que existe un riesgo de pre-sentarla muy variable en las investigaciones realizadas.42

Los IECA elevan los niveles de potasio séricos menores de 0.5 mEq/L en pa-cientes con una función renal relativamente normal; esta elevación es más promi-nente en los pacientes con insuficiencia renal sin tratamiento sustitutivo, diabe-tes, edad avanzada y aquellos que utilizan antiinflamatorios no esteroideos yfármacos que provocan retención de potasio en el riñón.43–45


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Para apoyar lo anterior, en diversos estudios se ha encontrado que los pacientescon ERC de moderada a severa, es decir, con filtrado glomerular < 60 mL/min/1.73 m2, que utilizaron IECA o RBA, presentaban cifras de potasio elevadas, aligual que los pacientes diabéticos con ERC.46,47 En el estudio realizado en la po-blación china, mencionado anteriormente, acerca de los efectos del benazepril,se observó que ambos grupos —el de benazepril y el de placebo— tuvieron nive-les de potasio similares y el grupo de benazepril no tuvo incremento de los nivelesmayores de 0.5 mmol/L.10

Knoll y col. encontraron que la incidencia de hipercalemia fue significativa-mente mayor (RM 2.2, 95% de IC 1.4 a 3.4) en los pacientes con hemodiálisisque utilizaban IECA o BRA que en aquellos que no los utilizaban y tenían o nofunción renal residual. Se trató de un estudio prospectivo que incluyó a 251 pa-cientes en hemodiálisis, en el que hubo una asociación entre las concentracionesde potasio previo a la diálisis y el uso de IECA o BRA. Las medidas dietéticasfueron las únicas que se utilizaron para el manejo de la hipercalemia; la anuriaparece estar asociada a un incremento del riesgo de este desequilibrio.48,49

Sólo un estudio ha analizado el efecto del bloqueo de angiotensina en los nive-les séricos de potasio en pacientes en diálisis peritoneal, en el que se incluyeron29 pacientes con potasio normal y con tratamiento dialítico. El riesgo de hiperca-lemia en estos pacientes se observó principalmente entre los que tuvieron Kt/Vmenor de dos o con características de transporte de solutos más lento. El autorconcluyó que los IECA tuvieron un pequeño efecto en la potasemia, pero que sedebe considerar su uso en pacientes con estadio final de la ERC con hipertensióny con complicaciones cardiovasculares.46

Para explicar este fenómeno es importante conocer que hay varios mecanis-mos mediante los cuales la angiotensina II produce hipercalemia en pacientes conERC en estadio terminal; uno de los más importantes es la disminución de la ex-creción urinaria de potasio en pacientes con función renal residual, así como ladisminución en la depuración del potasio por una diálisis inadecuada, derivadade los defectos del transporte.

Los niveles plasmáticos de aldosterona también se encuentran elevados en laenfermedad renal avanzada. Esta respuesta adaptativa es la que incrementa la ex-creción renal de potasio; la aldosterona podría afectar la excreción gastrointesti-nal y la captación celular de potasio. Los cambios en el potasio sérico ocurren sinun incremento en la excreción fecal de potasio, lo cual sugiere que la aldosteronaafecta la captación celular de este electrólito.

Algunos otros estudios han mencionado que la excreción de potasio a nivel in-testinal y los mineralocorticoides se incrementan de forma significativa en los pa-cientes con insuficiencia renal.48

Hatch y col. sugirieron que la secreción colónica de potasio incrementada estámediada por una sobrerregulación (upregulation) de los receptores de angioten-


sina II, más que por un efecto directo de la aldosterona. Todos estos hallazgos hanpermitido que se infiera que el bloqueo del SRAA por IECA y BRA puede permi-tir la hipercalemia en los pacientes con hemodiálisis vía la excreción renal resi-dual del potasio, la excreción colónica de potasio y la captación celular del mis-mo.48

Efectos de los inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina en enfermedades cardiovasculares

La enfermedad cardiovascular continúa siendo una causa de mortalidad impor-tante en los pacientes con enfermedad renal crónica.

Los pacientes con ERC tienen un riesgo mayor de presentar eventos cardiovas-culares subsecuentes, como infarto del miocardio y evento vascular cerebral; esteriesgo se incrementa en los pacientes que están en tratamiento sustitutivo de lafunción con diálisis, pero cabe mencionar que aun en estadios tempranos de laERC se tiene conocimiento de que este riesgo permanece latente y que es mayorque en la población general.

La prevalencia de ERC en los estadios 1, 2 y 3 se incrementa con la edad y estáasociada fuertemente a otras enfermedades, como la diabetes, las enfermedadescardiovasculares y la misma hipertensión.50 Esta disfunción codependiente entreel riñón y el corazón se correlaciona con una filtración glomerular alterada y unaexcreción excesiva de proteínas a través de la orina, por lo que las metas terapéu-ticas se encaminan a reducir la proteinuria y la albuminuria.

La importancia de la albuminuria como factor pronóstico es ampliamente co-nocida, pero es hasta ahora que se le aprecia como tal, inclusive la albuminuriahoy constituye un factor de predicción de mortalidad por causas cardiovascula-res. Gracias a estos estudios hoy se sabe que existe una estrecha relación entreel síndrome metabólico y la albuminuria, así como con la ERC, y que la elevaciónde creatinina y la disminución del filtrado glomerular condicionan alteracionescardiacas en estos pacientes.

La ERC se asocia con aterosclerosis; principalmente se ha observado que apartir de que el filtrado glomerular disminuye a 60 mL/min comienzan a versecambios, como calcificación de las arterias coronarias. Otro cambio que se puedeobservar, inclusive en estadios tempranos de la ERC, es la hipertrofia de ambosventrículos cardiacos, siendo la hipertrofia ventricular izquierda la más predomi-nante.51

Estos mecanismos fisiopatológicos son el resultado macroscópico de los cam-bios provocados por la alteración del gasto cardiaco, el incremento continuo enlas resistencias vasculares periféricas, la hipertrofia vascular y la proliferaciónque incrementan la presión sanguínea, los cuales ocasionan, a la larga, daño orgá-


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Estrésoxidativo

Disfunción sistólica y diastólicaAlteraciones en la electroconducción

Riñón

Enfermedadvascular

Aterosclerosis

Arteriosclerosis

Cardiomiopatía

Hipertrofia ventricular

Fibrosis intersticial

Enfermedad microvascular

Engrosamientoarterial

Daño capilar

Microalbuminuria/proteinuria

Filtrado glomerularDisfunciónendotelial

Hipertensión arterialDislipidemia

Figura 32–2.

nico directo y todos los demás eventos, que terminan siendo las complicacionesmás importantes a nivel sistémico de los pacientes con ERC.5

Otros eventos condicionados por la ERC a nivel cardiaco se ilustran en la figu-ra 32–2.

En los pasados 20 años se han realizado múltiples investigaciones con la finali-dad de demostrar que el bloqueo del SRAA retardaba la progresión de la enferme-dad renal de manera más efectiva que los fármacos con otro mecanismo de ac-ción. Actualmente los fármacos que cumplen con esta condición son los IECAy los BRA; ambos grupos de medicamentos logran disminuir la acción de la an-giotensina II al bloquear su formación a partir de angiotensina I, aunque sus me-canismos de acción no son completamente iguales.

De acuerdo con las investigaciones realizadas se ha podido constatar que losIECA disminuyen la mortalidad y la morbilidad en grupos de riesgo, así comoque tienen efecto cardioprotector. Así lo han manifestado en sus resultados el es-tudio HOPE —que incluyó a 9 541 pacientes con riesgo alto—, el estudio REIN


—con 352 pacientes no diabéticos— y el estudio de Lewis y el CollaborativeStudy Group —con 409 pacientes diabéticos.14,52

Los efectos cardioprotectores de los IECA no son completamente conocidos,pero sí se sabe que, además de los efectos benéficos para disminuir la proteinuriay el mecanismo para disminuir la actividad de la angiotensina II, mejorar la fun-ción del metabolismo lipídico en estos pacientes puede conjugarse con los efec-tos vasculares de los IECA para lograr un mejor bloqueo del SRAA.

Otros beneficios cardiovasculares atribuidos a los IECA son la regresión dela hipertrofia ventricular, la mejoría de la función ventricular izquierda, el retrasode la aterogénesis y la coadyuvancia en la prevención primaria y secundaria deenfermedades cardiovasculares.

Dyadyk y col. realizaron un estudio en 72 pacientes con enfermedad renal cró-nica, sin diálisis, e hipertrofia ventricular. Dividieron a los pacientes en dos gru-pos para administración de dos IECA: enalapril y captopril. Sus resultados con-firmaron que la monoterapia antihipertensiva con IECA revirtió la hipertrofiaventricular izquierda y mejoró la función diastólica, con porcentajes similares enambos grupos. Lo que no pudo esclarecer este estudio fue si la masa ventricularizquierda revierte o se normaliza con tratamiento en estadios iniciales o en enfer-medad renal crónica ya con falla.53

No hay suficiente información con respecto a la comparación de los IECA yotros fármacos, por ejemplo, los BRA, en cuanto a los efectos cardioprotectoresde la inhibición del SRAA. El estudio RENAAL y el IDNT reportaron una mejorprotección con los IECA que con los BRA; sin embargo, sus resultados no sondel todo claros.52

En la actualidad no es posible concluir cuál de los dos grupos de fármacos esmás efectivo y mejor tolerado por los pacientes con ERC, por lo que esto conti-nuará siendo una interrogante a responder en investigaciones posteriores.

CONCLUSIONES

Queda claro que el control adecuado de las cifras tensionales en los pacientes conenfermedad renal crónica disminuyen la declinación de la filtración glomerular,sobre todo en los pacientes diabéticos con nivel de evidencia I.

El control de las cifras tensionales que inhibe tempranamente el SRAA incre-menta la esperanza de vida en los pacientes con DM tipo 2 y disminuye la mi-croalbuminuria.

En la mayoría de los estudios publicados hechos en pacientes diabéticos y nodiabéticos con nefropatías proteinúricas la incidencia de hipercalemia incontro-lable fue prácticamente nula con tratamiento a base de IECA y BRA. El riesgo


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de hipercalemia en los pacientes con ERC y necesidad de bloqueo del SRAA sedebe minimizar, excluyendo de este bloqueo a los pacientes con hipertensión re-novascular. Los niveles de potasio se deben monitorear, pero también se debentratar el descontrol hiperglucémico y la acidosis metabólica.

La inhibición del SRAA tiene una doble ventaja, ya que retarda la progresiónde la enfermedad renal y disminuye el riesgo cardiovascular en los pacientes conERC.

Existe una amplia evidencia que sugiere que el bloqueo del SRAA es efectivoen la disminución de la enfermedad cardiovascular, así como de las complicacio-nes renales en pacientes con hipertensión y con diabetes; desafortunadamente,en la actualidad no existen estudios que evalúen los efectos de los IECA en pa-cientes con ERC y enfermedad cardiovascular concomitante.

Los efectos benéficos de los IECA son amplios y no se reducen sólo a sus ac-ciones antihipertensivas. Indiscutiblemente, han demostrado su utilidad en pa-cientes con enfermedad renal crónica; algunos efectos serán mas notorios queotros dependiendo de la terapia renal sustitutiva, las comorbilidades, el estadiode la ERC en que se empiecen a utilizar y los factores que se han identificadocomo modificables, que aceleran la progresión de la enfermedad. Sin embargo,es de primordial importancia entender que la hipoxia crónica, los factores de cre-cimiento, las citocinas y otros mecanismos bioquímicos se encuentran implica-dos en la fisiopatología de la ERC y que los IECA son fármacos que podrían serla piedra angular no sólo en el tratamiento de la enfermedad, sino en la prevencióndel desarrollo de insuficiencia renal. Más aún, debemos saber que la variabilidadgenética del SRAA es determinante para la susceptibilidad a las nefropatías cró-nicas —siendo la nefropatía diabética una de las más prevalentes en México—y que de esta variabilidad dependerá su respuesta farmacológica no sólo a losIECA, sino a otros fármacos desarrollados para el mismo fin.

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33Enfermedad renal poliquística

autosómica dominanteElvira Graciela Alexanderson Rosas, Alfredo Israel Servín Caamaño,

Fabiola Reyes Martínez, Jaime Camacho Aguilera

INTRODUCCIÓN

La enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD, por sus siglasen inglés) constituye uno de los trastornos hereditarios más comunes, cuyo cursoclínico es variable, con afección principalmente a nivel renal, caracterizada porla formación de quistes en etapas tempranas del desarrollo que a lo largo de lavida tienen crecimiento progresivo, expansión, desplazamiento y destrucción delparénquima renal, que culmina en enfermedad renal crónica terminal.1 Puedecursar con manifestaciones extrarrenales, como quistes hepáticos, aneurismas,alteraciones a nivel cardiaco y vasculares. Se debe a un espectro de mutacionesen el gen que codifica para las policistinas 1 y 2 que atraviesan la membrana plas-mática (PKD1 y PKD2): PKD1 de 85 a 95% y PKD 2 en el 15% restante. La edada la que se instala el deterioro renal funcional es altamente variable, y puede irdesde la primera hasta la octava décadas de la vida; 50% de los pacientes alcanzanla etapa de insuficiencia renal crónica a la edad de 50 años aproximadamente,requiriendo tratamiento sustitutivo o trasplante, que a pesar de los nuevos descu-brimientos en la patogenia y posibles blancos terapéuticos sigue siendo la piedraangular del tratamiento.2

EPIDEMIOLOGÍA

Es la enfermedad renal hereditaria más frecuente. Se calcula que afecta a 10 mi-llones de personas de ambos sexos en todo el mundo (uno de cada 500 estadouni-

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denses), sin predilección por ninguna raza. Representa 5% de las causas de enfer-medad renal crónica terminal, que en 50% de los casos evoluciona a estadioterminal de insuficiencia renal, generalmente alrededor de los 50 años de edad.Debido a su carácter autosómico dominante el hijo de algún padre afectado tiene50% de probabilidad de heredar el gen afectado, el cual es completamente pene-trante; como mutación espontánea se presenta en 5% de los casos.3

FISIOPATOLOGÍA

Mecanismos genéticos

Policistina 1 y policistina 2

La ADPKD se hereda con un carácter autosómico dominante con penetranciacompleta, por lo que cada hijo de padre afectado tiene 50% de posibilidades deheredar el gen. Aproximadamente en 5% de los casos no existe afección familiar,lo que sugiere mutaciones espontáneas. La poliquistosis autosómica dominantees una alteración heterogénea, clásicamente con dos genes identificados comoPKD1 (cromosoma 16p13.3) y PKD2 (4q21); sin embargo, hay un grupo peque-ño de familias con presentación clásica de PKD, en quienes los miembros tienenmutaciones en distintos loci de PKD1 y PKD2; lo que sugiere que un tercer gense encuentra implicado.4,5

La PKD1 (cromosoma 16p13.3) codifica para la policistina 1 (PC–1), una pro-teína transmembrana de 462 kD que pertenece a la gran familia de proteínas con11 dominios transmembranales, aminoterminales extracelulares y carbonotermi-nales de unión, que interactúan con múltiples proteínas, entre ellas la codificadapor la PKD2 (cromosoma 4q21); la policistina 2 (PC–2) es una proteína de 110kD con seis dominios transmembrana.6

La policistina 1 se localiza en la membrana plasmática basolateral de las célu-las epiteliales, participando en la unión intercelular y adhesión con los complejosfocales con la membrana basal subyacente.

La mayor parte de la policistina 2 se localiza en los compartimentos intracelu-lares, regulando la liberación de calcio de los depósitos intracelulares; su funcióncomo canal catiónico es consistente con el hecho de pertenecer a la familia de loscanales iónicos TRP.

La PC–1 y la PC–2 se localizan en el cilio primario de las células epiteliales,y son estructuras críticamente implicadas en la fisiopatología de la enfermedadpoliquística renal.

La ADPKD tiene una gran variabilidad individual e intrafamiliar. La mayoríade los individuos con mutaciones PKD1 evolucionan a enfermedad renal termi-

483Enfermedad renal poliquística autosómica dominante

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nal en la séptima década de la vida, mientras que 50% de los pacientes con muta-ciones en PKD2 pueden preservar la función renal. Las mutaciones en la región5’ de PKD1 tienen una variedad más severa de la enfermedad, con mayor proba-bilidad de desarrollar aneurismas intracraneales (AIC) y su ruptura, en compara-ción con las mutaciones en 3’.

La variabilidad intrafamiliar en la gravedad de las manifestaciones renales yextrarrenales apunta a factores modificantes genéticos y ambientales. Aunqueesta heterogeneidad puede ser explicada simplemente por la naturaleza variablede la enfermedad, existen también genes modificadores que se heredan de formaindependiente a la mutación PKD. Estos modificadores incluyen el gen de la en-zima convertidora de angiotensina, el gen del regulador de la conductancia trans-membrana de fibrosis quística (CFTR) o el gen del complejo 2 de la esclerosistuberosa, los cuales afectan la severidad de la enfermedad.7,8

Desacetilasas de histona

Son moléculas que regulan las funciones celulares a través de la transcripcióndependiente o la transcripción de mecanismos independientes, regulando la ex-presión génica a través de la desacetilación de las histonas en sitios específicosde la transcripción, lo que altera la conformación de la accesibilidad al nucleo-soma y reduce la regulación transcripcional. Actúan en secuencias específicas defactores de transcripción, como p53, c–myc, NF–kB, factor inducible por hipoxiae inhibidores de la HMG–1, disminuyendo la actividad de unión a DNA y repri-miendo la transcripción de genes específicos.9

Se han identificado 18 tipos de deacetilasas de histona, las cuales se han agru-pado en cuatro clases (I, II, III y IV) con base en su homología. Las clases I, IIy IV consisten en 11 familias cuya característica es contener una molécula de zincen su sitio activo. Las clases I, II y IV son denominadas clásicas, y son inhibidaspor el inhibidor de la tricostatina A.

La clase I se expresa de manera ubicua y predominantemente en el núcleo. Laclase II se expresa en el núcleo y el citoplasma. La clase IV sólo tiene un miembroHDAC11, que comparte homología con las clases I y II. El HDAC tiene un miem-bro —el HDAC11— que comparte cierta homología con las clases I y II.

Las deacetilasas de histonas están involucradas en la represión mediada porp53 del PKD1. La expresión de la policistina se debe acoplar con la finalidad delograr y mantener la diferenciación epitelial para evitar así la formación de quis-tes. La disminución de la expresión de PKD1 se regula a través de p53 mediantela represión del promotor y los reguladores negativos, como la desacetilasas dehistona.

La desacetilasa de histona tipo 6 (HDAC6) regula el ensamble de los cilios du-rante el ciclo normal de las células epiteliales renales, el cual funciona como me-


canosensor para detectar el flujo a través del túbulo renal. Los cilios están com-puestos por microtúbulos basados en un axón cubierto por una membranaplasmática especializada. El axonema tiene un centrosoma que dirige el montajedel huso mitótico durante la división celular, sugiriendo que los cilios afectan elciclo celular. La HDAC6 regula la estabilidad de los microtúbulos a través de ladesacetilación de la �–tubulina, interviniendo así en el montaje del huso mitóticodurante el ciclo normal celular.8,9

Ciliopatías

En los últimos años cobró interés el papel del cilio como blanco de afección delas proteínas implicadas en la cistogénesis. Las policistinas ciliares tienen un pa-pel importante en la coordinación de la respuesta celular a los cambios de flujoextracelular; a medida que se incrementa el flujo aumenta la concentración decalcio intracelular, reflejando así su papel mecanosensor. Las policistinas 1 y 2son mediadoras del proceso mecanosensor, formando un complejo que respondeal estrés mediante el aumento de calcio citoplasmático. De manera alterna, las po-licistinas pueden mediar los procesos celulares a través de vías de señalizacióntipo JAK/ STAT, p53 y mTOR; si existe mutación de las policistinas una o másde las funciones celulares estarán afectadas, teniendo como consecuencia la cis-togénesis.9,10

En la actualidad más de 300 mutaciones interrumpidas de PKD1 y 91 mutacio-nes en PKD2 han sido identificadas en los pacientes con ADPKD, existiendo al-rededor de 100 mutaciones causantes de enfermedad que no han son identifica-das. Con base en esto, el diagnóstico molecular es ahora una opción parasituaciones en las que los estudios de imagen no son concluyentes en pacientesque quieren conocer su predisposición genética o cuando se presenta la interro-gante para la donación de órganos.

Patogénesis

La característica principal es la presencia de múltiples quistes que de manera pro-gresiva incrementan de tamaño. El inicio del quiste y su expansión es un com-plejo proceso que se caracteriza por alteraciones en la proliferación celular nor-mal, secreción de fluido, formación de matriz extracelular y polaridad celular.10

La PC–1 y la PC–2, que forman un complejo, interactúan con otras proteínasque finalmente lo hacen capaz de regular múltiples vías de señalización críticaspara el mantenimiento de la estructura y el funcionamiento tubular normal duran-te el desarrollo embrionario y la vida adulta. Este complejo de policistina se en-cuentra en los cilios primarios de las superficies apicales de la mayoría de las cé-lulas epiteliales polarizadas.11


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Las principales vías de señalización alteradas son el calcio (Ca2+), el AMPcíclico (cAMP) y el blanco de rapamicina en los mamíferos (mammalian targetof rapamycin, mTOR); este último es una cinasa de serina/treonina que regula elcrecimiento y la proliferación celulares, así como la transcripción y la síntesis deproteínas.3

La evidencia respecto a estas vías y cómo se encuentran alteradas se resumenen los siguientes hechos:

� Disminución del calcio intracelular que puede tener efectos pleiotrópicosen la regulación genómica.

� Aumenta los niveles de cAMP al alterar la actividad de las adenilatociclasasy las fosfodiesterasas dependientes de calcio.

� Las células quísticas tienen una respuesta promitógena al cAMP in vitro,la cual puede ser revertida al restaurar el calcio intracelular.

� El AMPc puede estimular la secreción de fluido a la luz del quiste al activarel canal de cloro apical (CFTR).

� Señalización por vía de mTOR al alza.� La unión de tuberina a PC–1 puede estar perdida en la ADPKD, lo que resul-

ta en la activación de mTOR.

Mecanismo de crecimiento de los quistes

Los quistes se originan como dilataciones de las paredes de los túbulos, inicial-mente rellenándose de fluido que se filtra del glomérulo; conforme van creciendopierden sus conexiones con la nefrona paterna. No está claro qué evento es el queorigina la formación quística o los factores que determinan la localización en lanefrona; sin embargo, sí están claras las asociaciones genéticamente predispues-tas a respuestas celulares anormales que surgen, en parte, por anormalidades enla formación de cilios, proteínas blanco anormales, activación de AMPc, prolife-ración y crecimiento no regulado.12

El proceso patológico que facilita el crecimiento de los quistes resulta de dosanormalidades celulares específicas:

� Aumento en la secreción de fluido al interior de la luz del quiste: el incre-mento de la secreción genera aumento de la presión hidrostática dentro delquiste, ocasionando que éste se agrande.

� Aumento inapropiado de la división celular del epitelio que recubre el quis-te: el aumento de la proliferación celular induce formación quística de novo.

En el modelo de secreción de fluido por parte de las células epiteliales renalesresulta importante el papel de regulador transmembrana de fibrosis quística


(CFTR), un canal que permite la salida de cloro a nivel del ápice; este flujo conlle-va al movimiento de sodio y agua hacia la luz del quiste, promoviendo la acumu-lación de líquido. El canal de cloro CFTR se activa por aumento en los nivelesde AMPc, el cual se eleva a nivel del citosol de las células epiteliales de los quis-tes. El AMPc constituye un estímulo mitogénico importante para las células epi-teliales.13


Con frecuencia los pacientes con ADPKD desarrollan síntomas hasta la edadadulta, entre la tercera y la quinta décadas de la vida; sin embargo, se pueden pre-sentar a cualquier edad. En los pacientes diagnosticados durante la infancia gene-ralmente se llega al diagnóstico como parte de la evaluación de hematuria ma-croscópica y de la hipertensión.

Manifestaciones renales

El crecimiento renal representa la manifestación principal; es progresivo y pre-cede a la pérdida de la función. El volumen quístico equivale a más de 95% delvolumen total renal, excediendo los 1 000 mL previo a la disminución de la tasade filtración glomerular (TFG). El volumen total renal puede ser un marcadortemprano de la actividad de la enfermedad, con un tamaño que aumenta 5.2% poraño en los pacientes con progresión hacia insuficiencia renal crónica.14 Entre lasintomatología más frecuente se incluyen la hematuria, el dolor lumbar, la hiper-tensión y la litiasis.

� El dolor lumbar y en los flancos es el síntoma más frecuente; hasta 60% delos pacientes con ADPKD suelen manifestar esta sintomatología, que esmás común en los adultos mayores, como resultado del crecimiento renaly hepático. La etiología del dolor puede ser multifactorial, pudiendo repre-sentar distensión de la cápsula renal y el pedículo, hemorragia secundariaa litiasis, infección o cuadro mixto.

� La hemorragia quística se relaciona con el crecimiento renal, asociándosecon frecuencia a hematuria y fiebre.

� La hematuria puede ser microscópica o macroscópica, presentándose entre35 y 50% de los pacientes; se relaciona con el tamaño renal y le confiereresultados adversos. Puede ser resultado de hemorragia quística, cistitis, in-fección del quiste o a nivel parenquimatoso, y nefrolitiasis. Generalmente


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está precedida por un factor desencadenante, como traumatismo y ejercicioextenuante.

� Nefrolitiasis: afecta a alrededor de 20% de los pacientes. Los litos general-mente son de urato y oxalato de calcio. Suele manifestarse con dolor intensoa nivel lumbar y hematuria. Entre los factores de riesgo para la formaciónde litos que presentan estos pacientes están la deformidad mecánica, el bajovolumen urinario y la hipocitraturia. El diagnóstico por imagen resultacomplicado, dada la naturaleza de los litos y la interferencia de quistes gran-des y calcificados. La tomografía computarizada es la modalidad de imagendiagnóstica más sensible.

� Enfermedad renal crónica terminal: generalmente se presenta una disminu-ción promedio de 4.0 a 5.0 mL/min/año. Los factores que predicen la pro-gresión a enfermedad terminal incluyen afección del sexo masculino, hi-pertensión arterial, tamaño renal y proteinuria.

� Hipertensión: es una manifestación común y temprana en hasta 60% de lospacientes con función renal conservada. Su aparición se asocia a un tamañorenal aumentado. Asimismo, la hipertensión contribuye con una pérdida ace-lerada de la función renal, por lo que debe ser tratada de forma agresiva.15,16

Manifestaciones extrarrenales

Entre las manifestaciones extrarrenales más frecuentes se incluyen las siguientes:

� Aneurismas intracraneales: se presentan entre 4 y 8% de los pacientesasintomáticos con ADPKD y se agrupan por familias; ocurren en 10% delos individuos con historia familiar de aneurisma no roto y en 20% de losindividuos con historia familiar de aneurismas rotos. La localización másfrecuente es la circulación anterior, similar a lo que ocurre en la poblacióngeneral. La ruptura de un aneurisma se asocia con mortalidad inmediata dehasta 50% y a largo plazo de hasta 80%, por lo que el tamizaje para el diag-nóstico está indicado en pacientes asintomáticos con historia familiar posi-tiva, antecedente de hemorragia intracraneal, ocupaciones de alto riesgo yprevia a cirugía electiva que afecte la hemodinámica intracraneal. El méto-do de imagen diagnóstico es la angiorresonancia magnética en tercera di-mensión.

� Prolapso de la válvula mitral e insuficiencia mitral: es la anormalidadvalvular más común; se presenta hasta en 26% de los individuos, en compa-ración con la incidencia en la población general, en la que la prevalencia esde 3%. La insuficiencia aórtica también es frecuente en hasta 11% de estapoblación.16,17


Cuadro 33–1. Características de la enfermedad poliquística autosómicadominante y la enfermedad poliquística autosómica recesiva

Hallazgos clínicos ARPKD ADPKD

Alteración genética PKHD1/fibrocistina PKD1/PC1PKD2/PC2Patrón de herencia Autosómica recesiva Autosómica dominanteHistoria familiar de poliquistosis Ausente Presente (10% de los pacientes

presentan mutaciones de novo)Edad de presentación Neonatos/infantes Adolescentes/adultosPresentación asintomática Raro Común (especialmente en niños)Riñones aumentados de tamaño Presente ComúnQuistes macroscópicos en el ul-

trasonidoAusentes/pocos Presentes

Hipertensión Presente ComúnDefectos en la concentración uri-

nariaPresente Presente

Hematuria Puede estar presente ComúnDolor en el flanco Ausente PresenteUrolitiasis Raro Puede estar presenteHepatoesplenomegalia/ hiperten-

sión portalPuede estar presente Raro

Quistes extrarrenales Ausente ComúnAnormalidades vasculares (cere-

bral o aneurismas aórticos, pro-lapso de la válvula mitral)

Ausente Puede estar presente

Progresión a ERCT Mayor a 60% Generalmente en 50% alrededorde la quinta y la séptima déca-das de la vida

ADPKD: enfermedad poliquística autosómica dominante; ARPKD: enfermedad poliquística auto-sómica recesiva; ERCT: enfermedad renal crónica terminal.

� Quistes hepáticos: se presentan hasta en 80% de los pacientes conADPKD; son más frecuentes en las personas de edad avanzada y general-mente son de mayor tamaño en las mujeres que en los hombres.

En el cuadro 33–1 se muestran las características principales de la enfermedadpoliquística autosómica dominante y las de la enfermedad poliquística autosómi-ca recesiva.

Patología

Macroscópicamente se observa aumento del tamaño renal, pero con preservaciónde la forma. Los quistes se originan como dilataciones de la pared de los túbulos


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intactos, llenos de líquido que se filtra a través del glomérulo; conforme los quis-tes incrementan de tamaño pierden la conexión con la nefrona progenitora.

A nivel de la superficie y en la parte central se encuentran numerosos quistesde forma esférica, con deformación de papilas, pirámides, cálices y pelvis con-forme avanza el proceso. La mayoría de los quistes están constituidos por célulasno típicas de un epitelio maduro; en menor cantidad pueden tener característicasde epitelio glomerular, tubular o incluso del sistema colector. Alrededor de 75%de los quistes tienen una composición electrolítica compatible con la función nor-mal del túbulo proximal; en el 15% restante se mantiene el funcionamiento gene-rando gradiente electrolítico transepitelial.

A nivel hepático se puede encontrar la formación de quistes; la prevalencia in-crementa con la edad, presentándose hasta en 90% de los pacientes con terapiade sustitución renal. Estos quistes están revestidos por epitelio cilíndrico pareci-do al de la vía biliar, cuyo contenido es una composición semejante al plasma.

Los quistes epiteliales en otros órganos, además del hígado, son poco comu-nes. Aproximadamente en 10% de los casos tienen quistes y proliferación ductalen el páncreas. Menos de 5% presentan quistes en el bazo. Otras localizacionesson extremadamente raras, aunque se han reportado quistes aracnoideos, en la ti-roides, los ovarios, el endometrio, las vesículas seminales y el epidídimo.17,18

DIAGNÓSTICO

En los adultos con historia familiar positiva para ADPKD el diagnóstico se esta-blece con la evidencia radiológica de quistes renales bilaterales. Los hallazgos típi-cos son crecimiento renal con quistes llenos de líquido de localización bilateral.

El ultrasonido es la modalidad de imagen más utilizada, la cual detecta quistesde 1 cm o más grandes con altas sensibilidad y especificidad; en condiciones es-pecíficas se requieren pruebas genéticas para el diagnóstico definitivo. Los as-pectos importantes a considerar durante el abordaje diagnóstico incluyen historiafamiliar, número y tipos de quistes, y la edad del paciente.

Historia familiar positiva

Para el tamizaje y diagnóstico de individuos asintomáticos la modalidad inicialde diagnóstico es el ultrasonido; sin embargo, en los pacientes jóvenes es reco-mendable realizar pruebas genéticas que confirmen el diagnóstico.

Los criterios ultrasonográficos se establecen de acuerdo con el fenotipo fami-liar, si es que se conoce.14


Cuadro 33–2.

Edad Criterios ultrasonográficos Especificidad VPP

15 a 39 años Tres quistes unilaterales o bilaterales 100% 10040 a 59 años Dos quistes en cada riñón 100% 10060 años o más Cuatro quistes en cada riñón 100% 100

VPP: valor predictivo positivo.

Las recomendaciones para los pacientes con riesgo y fenotipo desconocido seincluyen en el cuadro 33–2. En los pacientes en riesgo de ADPKD 1 la búsquedade la mutación específica confiere una mayor certeza diagnóstica; sin embargo,puede no disponerse del examen genético (cuadro 33–3).

En los pacientes en riesgo de sufrir ADPKD 2 el estudio genético es más efecti-vo. Los criterios ultrasonográficos son menos sensibles, por lo que se recurre alos mismos que en los pacientes con fenotipo desconocido.

Otras modalidades de imagen

En los pacientes con quistes de menor tamaño, escasos o indistintos la resonanciamagnética en secuencia T2 ofrece una mayor sensibilidad, identificando quisteshasta de 2 o 3 mm de diámetro. La tomografía computarizada es equiparable ensensibilidad, pero confiere un mayor riesgo por el uso de medio de contraste. Laidentificación de quistes a nivel pancreático o hepático, o ambos, confirma eldiagnóstico de enfermedad renal poliquística autosómica dominante.19,20

Historia familiar negativa

En 25% de los casos se cuenta con la imagen sugestiva y presentación clínica ha-bitual sin antecedentes familiares; en este contexto los padres pudieron tener unaforma menor con curso asintomático; 5% de estos casos se asocian a mutaciónde novo.

En ausencia de historia familiar no un hay número definitivo de quistes o loca-lización que proporcione un criterio inequívoco para el diagnóstico de ADPKD.

Cuadro 33–3.

Edad Criterios ultrasonográficos Especificidad Sensibilidad

15 a 29 años Al menos dos quistes unilaterales o bilaterales 100% 95%

30 a 59 años Dos quistes en cada riñón 100% 97%60 o más Cuatro quistes en cada riñón 100% 100%


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El diagnóstico debe ser sospechado en presencia de quistes múltiples y bilate-rales (arbitrariamente se ha definido como la presencia de 10 o más en cada ri-ñón), el cual se apoya aún más si se encuentran agrandamiento renal y quistes he-páticos.

MONITOREO PARA PROGRESIÓNA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

El seguimiento de los pacientes con poliquistosis renal, con la finalidad de preve-nir la progresión a etapas terminales, se puede realizar de manera indirecta e ines-pecífica mediante monitoreo de la tensión arterial, mediciones séricas seriadasde creatinina y TFG:

� Tensión arterial: el desarrollo de hipertensión arterial implica progresiónde la enfermedad, por lo que se debe tratar de manera agresiva teniendocomo meta terapéutica niveles menores de 130/80.

� Medias secuenciales de creatinina sérica: generalmente son parte de laevaluación rutinaria en los pacientes con ADPKD; sin embargo, constituyeuna medida poco sensible de progresión, especialmente en los pacientes jó-venes.

� Tasa de filtrado glomerular: de manera típica permanece en rango normaldurante décadas pese al incremento del tamaño renal; la hiperfiltracióncompensatoria inicialmente mantiene los niveles de creatinina cercanos alo normal. Cuando se presenta incremento de los niveles de creatinina másde 50% del parénquima funcional ya se ha destruido.

Los estudios de imagen, como resonancia, ultrasonido o tomografía, tienen un pa-pel fundamental para estimar el volumen renal, el cual parece ser un factor de pre-dicción en cualquier grupo de edad de progresión y riesgo de enfermedad renal cró-nica terminal. La tasa anual de crecimiento del volumen renal va de 1 a 10%; losvolúmenes superiores a 1 500 mL se asocian con decremento de la TFG.21,22

Marcadores emergentes tempranos de progresión renal

� Volumen total renal: la evidencia reciente indica que el incremento pro-gresivo del volumen renal en pacientes con ADPKD se debe principalmentea la acumulación de fluido y a la proliferación del epitelio mural de las célu-las.23,24 De acuerdo con diversos estudios, se ha encontrado una relación in-


Marcadores tradicionalesde progresión renal

Marcadores emergentesde progresión renal

PKD–1Hombres

Edad de inicio tempranaHipertensión arterial

Hematuria macroscópica

Volumen renal totalHiperfiltración glomerular

Colesterol HDLFlujo renalÁcido úrico

Progresiónrenal enADPKD

Figura 33–1. Mecanismos de progresión renal en la enfermedad renal poliquística auto-sómica dominante.

versamente proporcional entre el volumen total renal y la tasa de filtraciónglomerular.

� Hiperfiltración glomerular: la mayor parte de los pacientes con ADPKDmantienen la función renal a lo largo de décadas, pese a un incremento con-siderable del tamaño renal. Esto se relaciona con hiperfiltración glomerularcompensatoria, incrementando los niveles de creatinina sérica cuando másde 50% del parénquima funcional ha sido destruido. En un estudio longitu-dinal25 se evalúa la hiperfiltración glomerular, definida como TFG � 140mL/min/m2, encontrando en una mayor y más rápida progresión de la enfer-medad y un mayor volumen total renal.

� Flujo renal: la medición de flujo sanguíneo renal es útil para la evaluaciónde la función renal en una gran variedad de trastornos renales. La reducciónde este flujo se presenta de manera temprana y precede al desarrollo de hi-pertensión arterial. Algunos mecanismos, como activación del sistema re-nina–angiotensina–aldosterona, aumento de la actividad del sistema simpá-tico, mayor síntesis de endotelina y decremento en los niveles de óxidonítrico, contribuyen a la hipertensión arterial en pacientes con ADPKD ya la vasoconstricción y remodelación de la microcirculación, finalizando endeterioro de la función renal.

� Ácido úrico: el incremento en el ácido úrico se ha relacionado de maneratemprana con la progresión en pacientes con enfermedad renal crónica ter-minal; en estudios recientes en 800 pacientes con ADKPD se encuentra re-lación independiente de la tensión arterial del incremento de los niveles deácido úrico con la progresión de la enfermedad.25

TRATAMIENTO

La enfermedad renal poliquística representa 10% de las causas de enfermedadrenal crónica terminal que amerita terapia de sustitución; hasta el momento no


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existe un tratamiento que demuestre eficacia como modificador de la enferme-dad. Existen tres principales estrategias de tratamiento basados en la patogenia:

1. Reducción de los niveles de AMPc.2. Inhibición de la proliferación celular.3. Reducción de la secreción de fluido.

Para este último blanco terapéutico aún están a prueba moléculas inhibidoras deCFTR (canal de cloro en la fibrosis quística), que regulan la secreción de cloroal interior del quiste, así como de fluido y crecimiento.

Tomando como base las vías de señalización alterada en la patogenia deADPKD —calcio, AMPc y mTOR—, se han utilizado fármacos que las empleancomo blanco terapéutico.

Inhibidores de mTOR

Han mostrado inhibición de la proliferación celular y del crecimiento del quisteen modelos experimentales. En estudios clínicos recientes, mediante el uso de es-tos inhibidores (sirolimus y everolimus), no se han obtenido beneficios en las me-didas de desenlace: volumen total renal y TFG.17–19 Sin embargo, resultan variasinterrogantes al respecto, conduciendo a futuros puntos a explorar, como son losanálogos con un mejor perfil de efectos adversos y mejor penetrancia renal.

Análogos de somatostatina

Inhiben la señalización de AMPc. En estudios clínicos en los que se utiliza oc-treótide y lanreótide los resultados sugieren que el uso de análogos de somatosta-tina es efectivo en la reducción del tamaño de los quistes renales y hepáticos, sinobservar beneficio en la TFG.20,21 Para el resto de las manifestaciones el trata-miento es sintomático.

Hipertensión

La meta esperada en este grupo de pacientes es menor de 130/80, considerandoel riesgo inherente de mortalidad asociado a disminución de la TFG. Las medidasiniciales son las mismas que en la población general —restricción de sal, activi-dad física aeróbica y suspensión de tabaquismo. El tratamiento se indica a partirde cifras de 130/80 mmHg, según las recomendaciones actuales del Seventh Re-port of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and


Treatment of High Blood Pressure para pacientes con enfermedad renal crónica;de acuerdo con las recomendaciones de NICE se inicia con el uso de inhibidoresde la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de receptor deangiotensina (ARA) en pacientes menores de 60 años de edad sin contraindica-ciones; en los pacientes mayores de 60 años de edad o en quienes tienen contrain-dicación para IECA/ARA el tratamiento de elección consiste en bloqueadores delos canales de calcio.

Hematuria

Con frecuencia constituye el primer síntoma de la enfermedad. El tratamientoestá dirigido a la causa, incluyendo cuidados básicos, como hidratación paramantener un flujo urinario de 2 a 3 L/día, analgesia y reposo. La hematuria dismi-nuye a niveles microscópicos en el transcurso de cinco a siete días.

Infección del quiste

Las mujeres son más susceptibles a presentar infección. La pielonefritis aguday la infección sintomática de un quiste requieren manejo hospitalario y cuatro se-manas con tratamiento antibiótico que penetre adecuadamente en el quiste, comotrimetoprim–sulfametoxazol, fluoroquinolonas, vancomicina o cloranfenicol.Es importante destacar que las cefalosporinas y los aminoglucósidos no penetrande forma adecuada en los quistes.

El drenaje del quiste está indicado en pacientes que persisten con fiebre duran-te una o dos semanas posteriores al inicio del tratamiento antibiótico o en pacien-tes con infecciones de repetición con insuficiencia renal crónica. Si la fiebre recu-rre ante el retiro de los antibióticos se debe sospechar absceso perinéfrico uobstrucción. Se deben realizar estudios de imagen para la búsqueda intencionada;si no se corrobora, se continúa el tratamiento antibiótico durante meses y se ajustade acuerdo con el antibiograma.4

Nefrolitiasis

Es dos veces más prevalente que en la población general. Las estrategias terapéu-ticas son las mismas que en la población en general. La litotripsia de onda extra-corpórea y la nefrostolitotomía se han practicado con buenos resultados.

Dolor

Como se ha mencionado, el dolor es multifactorial, por lo que su manejo va desdeanalgésicos simples, estimulación transcutánea, inyecciones locales de anestési-


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cos y eliminación de la cubierta de los quistes por laparoscopia hasta nefrectomíaen algunos casos.

Insuficiencia renal crónica

La enfermedad renal poliquística es la cuarta causa de falla renal en EUA, repre-sentando de 5 a 10% de los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC); sinembargo, tienen una mortalidad menor —6 vs. 24% en la población general.

La modalidad de terapia renal de reemplazo de inicio genera cuestionamientossobre las desventajas de la diálisis peritoneal en este grupo; las hernias abdomina-les, las fugas y los divertículos colónicos son más prevalentes en estos pacientes,lo cual confiere un mayor riesgo de peritonitis de repetición. El tamaño renal res-tringe el área disponible para el intercambio peritoneal. En los pacientes que nocumplen con los factores previamente descritos se puede emplear este tipo de te-rapia de reemplazo.

El trasplante renal es el tratamiento definitivo en estos pacientes. Los estudiosdisponibles reflejan resultados equivalentes postrasplante con respecto a la po-blación general y con mejores resultados, en comparación con los pacientes connefropatía diabética. En la evaluación previa al trasplante se deben considerar lossiguientes aspectos:

� Hematuria con posibilidad de transfusión y sensibilización secundaria. Laindicación en estos pacientes es evitar la transfusión, a menos que haya im-plicaciones para la vida a corto plazo.

� Es una enfermedad autosómica dominante, por lo que los individuos afecta-dos sólo cuentan con 50% de donadores potenciales.

� Tamizaje para aneurismas intracraneales.22,23

Complicaciones postrasplante

Se ha observado que la sobrevida del paciente y del injerto es tan buena como enla población general. No existe una mortalidad elevada debido a las manifestacio-nes extrarrenales. En cuanto a la mortalidad, se ha encontrado que las primerascausas son las cardiovasculares, seguidas de infección, malignidad y eventos ce-rebrovasculares. La eritrocitosis postrasplante es una de las complicaciones másfrecuentes en este grupo de pacientes, presentándose entre 10 y 15% de las oca-siones.24,25

Nefrectomía nativa

Entre las indicaciones para nefrectomía nativa se incluyen:


� Infección recurrente.� Crecimiento renal masivo que confiere disminución de la calidad de vida.� Dolor severo e intratable.� Nefrolitiasis recurrente.

Nuevos blancos terapéuticos en la enfermedadrenal poliquística autosómica dominante

Agonistas de los receptores deproliferador de peroxisoma (PPAR)

El PPAR es un ligando dependiente y factor de transcripción nuclear que formaheterodímeros con otro receptor nuclear: el receptor retinoide X. Los estudios re-cientes con uso de agonistas de PPAR, como las tiazolidinedionas, suprimen lacistogénesis mediante atenuación de la proliferación celular por vía de las cicli-nas D1 y D2, y Rb fosforilado. En otros resultados se observa que la expresiónde TGF–�1 y MCP–1 se suprime en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 yADPKD tratados con rosiglitazona, logrando una disminución de la fibrosis renaly la infiltración de células inflamatorias.27,28

Antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa

El factor de necrosis tumoral alfa es una citocina inflamatoria que en los pacientescon enfermedad poliquística se ha relacionado con inflamación; fue inicialmentemedida en el líquido del quiste. Otras citocinas que se han detectado en el líquidoincluyen las interleucinas 1, 2, 6 y 8, la ICAM–1 y la VCAM–1. En estudios re-cientes el factor de necrosis tumoral alfa (TNF–�) no sólo se ha vinculado coninflamación, sino que in vitro parece tener un papel crucial en la cistogénesismediante la FIP–2, una proteína inducida por TNF–� que altera la localizaciónde la policistina 2 en el interior del túbulo colector. En modelos animales (ratonesPKD2 �) se ha observado que el etanercept —un inhibidor del TNF–�— ha re-ducido la formación de quistes durante 10 semanas. El TNF–� resulta un nuevoblanco terapéutico al regular dos de los procesos más importantes en la ADPKD:la cistogénesis y la inflamación.29,35

Inhibidores de los receptores del factorde crecimiento endotelial vascular (VEGF)

El factor de crecimiento endotelial vascular es una molécula clave en la angiogé-nesis; sus efectos se derivan de la unión a dos tipos de receptores —VEGFR–1


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y VEGFR–2. Esta molécula es regulada por el factor inducible por hipoxia tipo1�. En la ADPKD se observa expresión abundante de VEGFR–2 en las célulasdel quiste, asociados a hipervascularidad (mecanismo mediado por el factor in-ducible por hipoxia), favoreciendo así la progresión de la enfermedad poliquísti-ca. En estudios clínicos con el tratamiento con ribozima —un inhibidor deVEGFR1 y VEGFR2— se observa disminución de la proliferación y la cistogé-nesis, mejorando la función renal.30 En otro estudio se observó que el uso deSU–5416 —inhibidor del receptor de VEGF— disminuye la formación de quis-tes a nivel hepático sin mostrar resultados a nivel renal. La señalización víaVEGF/VEGFR desempeña un papel importante en la proliferación y secreciónde líquido en pacientes con ADPKD, por lo que el bloqueo de la señalización deVEGF representa un blanco terapéutico.31

Inhibidores de desacetilasas de histona

Existe una clara asociación entre la sobreexpresión de las desacetilasas de histo-nas y el desarrollo de la enfermedad, secundario a un incremento de la tasa de re-plicación celular. Los inhibidores de la desacetilasas de histona pueden reprimirla proliferación celular e inducir la diferenciación. En estudios clínicos en ratonesknock out PKD1 y PKD2 se evaluó el uso de inhibidores de desacetilasas de his-tona clase I (VPA) y clase II (TSA), demostrando supresión de la formación dequistes y retardo en la progresión a enfermedad renal terminal. Las desacetilasasde histona clase I desempeñan un papel importante en la patogénesis de laADPKD, por lo que los inhibidores pueden ser un objetivo terapéutico promete-dor.32,33

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34Preservación de la función renal

residual en la enfermedad renal crónicaNicolás Roberto Robles Pérez–Monteoliva

El riñón realiza una serie de funciones tan específicas como diversas para el co-rrecto funcionamiento del organismo. La más importante y conocida de ellas esla depuración de las toxinas producidas por el metabolismo corporal para impedirque sean tóxicas. Relacionado con ello está el mantenimiento de la homeostasis,que ajusta la composición iónica del plasma e incluso la concentración de glu-cosa. Sin relación con estas capacidades funcionales, también regula la produc-ción de hematíes a través de la secreción de eritropoyetina. Por otra parte, partici-pa de una forma decisiva en el metabolismo óseo al realizar la activación finalde la vitamina D y regular la composición de calcio y potasio del plasma. Sin em-bargo, cuando en la clínica nos referimos a la función renal se suele considerarexclusivamente el primero de los aspectos, es decir, la depuración de metabolitospotencialmente tóxicos a través del glomérulo.

MARCADORES DE LA FUNCIÓN RENAL

Durante años la cuantificación de la insuficiencia renal se ha realizado mediantela medición de la concentración plasmática de creatinina y el cálculo del aclara-miento de creatinina mediante la colección de orina de 24 h, siendo la urea unmero marcador de alta sensibilidad y escasa especificidad.

Sin duda el procedimiento está sujeto a errores, puesto que la concentraciónsérica de creatinina presenta variaciones importantes en función de la edad, el

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sexo, la etnia, la masa muscular y el tipo de dieta. Además, la relación entre laconcentración sérica de creatinina y el filtrado glomerular (FG) no es lineal, loque implica una baja sensibilidad diagnóstica en la detección de enfermedad re-nal crónica (ERC); de hecho, se precisan descensos de FG de al menos 50% paraque la concentración sérica de creatinina se eleve por encima del intervalo de re-ferencia.1

El cálculo del aclaramiento mediante la recolección de orina de 24 h puede su-frir también notables modificaciones si la recolección no se produce de formaadecuada, ya que es un procedimiento engorroso y no siempre bien comprendidopor el paciente (y algunos profesionales). Para hacer más cómodo el procedi-miento tanto al médico como al paciente se han publicado diversas fórmulas paracalcular el aclaramiento sin hacer colección de orina a partir solamente de la crea-tinina plasmática.

De ellas la más conocida es la fórmula de Cockcroft–Gault, que ofrece una ra-zonable aproximación a la función renal.2 Recientemente se han introducido fór-mulas basadas exclusivamente en la edad y la creatinina sérica para estimar —nomedir— el FG, siendo las más conocidas las derivadas del estudio Modificationof Diet in Renal Disease (MDRD)3,4 y la CKD–EPI.5 Otra opción es el uso de lacistatina C sérica, aunque sus costos son muy elevados respecto a los de la creati-nina.

EXCRECIÓN URINARIA DE ALBÚMINA

Se ha comprobado que el aumento leve de la excreción urinaria de albúmina, lla-mada microalbuminuria, es en muchos casos un marcador precoz de enfermedadrenal que con frecuencia precede unos años a la reducción del FG. Por tanto, redu-cir la microalbuminuria podría ser un método eficaz para prevenir la insuficienciarenal crónica.6 Por el contrario, según la opinión de un comité científico patroci-nado por la National Kidney Foundation y la Food and Drug Administration(FDA) de EUA, la proteinuria sólo se debe considerar como un biomarcador. Noes un marcador directo de supervivencia ni de cómo se siente el paciente, asícomo tampoco diagnostica la insuficiencia renal. Según este documento, no haysuficientes evidencias para asumir que la reducción de la proteinuria impliqueque se frene la progresión de la enfermedad renal en todas las circunstancias.7 Di-cho de otra manera, indica la presencia de problemas renales, pero no es el proble-ma per se ni su tratamiento obligatoriamente mejora el pronóstico de la lesión re-nal. En otras palabras, la excreción urinaria de albúmina puede ser consideradacomo un objetivo intermedio de tratamiento, pero el objetivo final son los cam-bios en el filtrado glomerular, independientemente de la reducción de la excre-ción de albúmina.

503Preservación de la función renal residual en la enfermedad renal...

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Es más, la paradoja del estudio Ongoing Telmisartan Alone and in Combina-tion with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) está en que los pacien-tes que mayor función renal perdieron fueron los que lograron la mayor reducciónde microalbuminuria;5 sin embargo, este estudio no fue realizado específicamenteen pacientes renales. Por otra parte, lo mismo ocurrió en el estudio The AvoidingCardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Sys-tolic Hypertension (ACCOMPLISH), en el que la progresión de la insuficienciarenal fue significativamente menor en los pacientes tratados con calcioantagonis-tas que en aquellos tratados con diuréticos, mientras que la disminución de la al-buminuria tuvo el resultado opuesto.8

Por ello es importante subrayar que la reducción de microalbuminuria o pro-teinuria no es sinónimo de conservación del filtrado glomerular —a través delcual se mide la capacidad funcional del riñón y se decide la conveniencia de ini-ciar tratamiento renal sustitutivo. Por tanto, es importante deslindar ambos obje-tivos y considerar prioritariamente el segundo en nuestras decisiones terapéuti-cas. La proteinuria solamente sería un buen marcador de riesgo en algunasenfermedades —como la nefropatía diabética—, pero no en todas las enfermeda-des renales.

POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS

Aparte del tratamiento etiológico de la enfermedad, siempre que ello sea posible,existen una serie de medidas comunes que se han utilizado para intentar detenerla progresión de la enfermedad renal. Las más habituales son la dieta hipoprotei-ca, la reducción de la presión arterial y el tratamiento hipolipemiante. Existentambién algunos tratamientos en desarrollo esperanzadores, pero que aún noestán disponibles de forma generalizada o cuya efectividad no ha sido confir-mada, por lo que no serán descritos aquí. El cuadro 34–1 resume el manejo de estospacientes.

Cuadro 34–1. Manejo de pacientes con insuficiencia renal

Estadio KDOQI Dieta hipoproteica Antihipertensivos* Hipolipemiantes**

I (FG > 90 mL/min) No Sí NoII (FG de 60 a 89 mL/min) No Sí NoII (FG de 30 a 59 mL/min) No Sí SíII (FG de 15 a 30 mL/min) Sí Sí SíII (FG < 15 mL/min) Sí Sí Sí

FG: filtrado glomerular. * Siempre que la PA > 140/90 mmHg (ver el texto). ** Si el colesterol LDL> 100 mg/dL.


Dieta hipoproteica

La efectividad de la dieta baja en proteínas para enlentecer o prevenir la progre-sión de la ERC es objeto de debate desde hace largo tiempo. El fundamento fisio-patológico de este manejo terapéutico es prevenir la hiperfiltración inducida porel consumo de proteínas en la dieta, según la teoría de Brenner, que acabaría des-truyendo la masa renal restante.9 El posible efecto beneficioso podría ser contra-balanceado con el riesgo de desnutrición proteica, que se ha asociado con unamayor mortalidad en este tipo de pacientes.10 En el estudio Modification of Dietin Renal Disease (MDRD), el más ambicioso y con mayor número de pacientesreclutados (n = 840), la media del descenso del FG fue de –3.6 mL/min/año paralos pacientes adscritos al grupo de baja ingestión proteica (0.58 g/kg/día) vs.–4.03 mL/min/año para los pacientes pertenecientes al grupo de alta ingestiónproteica (1.3 g/kg/día),11 es decir, no hubo ningún beneficio para el paciente. Lomismo ocurrió en el estudio de Locatelli y col.12 Sin embargo, un metaanálisisque incluye ambos estudios (n = 1 494) asegura una reducción de 40% en la pro-gresión a enfermedad renal crónica terminal.13 Un metaanálisis de los mismos au-tores seis años después, con un estudio más y 26 pacientes nuevos, redujo la ven-taja a 31%.14 La última revisión de estos autores sobre la dieta proteica con 2 000pacientes mantuvo un resultado parecido.15 Este resultado puede estar afectadopor el hecho de que frecuentemente la indicación de diálisis se hace con base enniveles de urea, fósforo o ambos, que para el mismo nivel de filtrado glomerularserán menores en los pacientes que sigan una dieta con restricción proteica. Porotra parte, la adherencia a la dieta suele ser difícil de conseguir en la mayoría delos pacientes. Lo cierto es que las guías KDOQI recomiendan la restricción pro-teica (< 0.6 mg/kg/día) solamente en pacientes con FG < 25 mL/min,16 por lo quesería una medida de introducción tardía en el tratamiento.

Reducción de la presión arterial

Objetivos de tratamiento

La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de progresión de la ERC.Se ha sugerido que el efecto es directamente proporcional a la reducción de la pre-sión arterial obtenida, es decir, cuanto más se reduzca ésta menor será la progre-sión de la ERC, por lo que los valores objetivos deben ser inferiores al mero crite-rio de normalidad (en este caso 140/90 mmHg). Sin embargo, no existe unademostración objetiva de que reducir la PA de forma más estricta (< 130/80mmHg) en pacientes con insuficiencia renal o con microalbuminuria sea necesa-rio para prevenir la progresión de la ERC. Por ejemplo, el estudio African–Ameri-


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can Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) comparó el efecto delcontrol intensivo de la presión arterial contra un objetivo convencional en un gru-po de 1 094 pacientes de raza negra con insuficiencia renal. La presión arterialmedia en un grupo fue de 141/86 mmHg y en el otro fue de 130/78 mmHg. Pesea ello, no hubo diferencias en el objetivo combinado de duplicación de la creatini-na sérica, insuficiencia renal crónica terminal o muerte.

Sin embargo, sí se detectaron diferencias en los pacientes con proteinuria (de-finida como cociente proteinuria/creatinina > 0.22), en quienes un mayor controlde la presión arterial (PA) sí parecía conllevar una reducción de la progresión dela enfermedad renal.17 Otro argumento a favor del control estricto de pacientescon proteinuria mayor de 1 g/día es el estudio MDRD;18 en este subgrupo la PAmedia < 107 (140/90) mmHg fue menos efectiva que un objetivo de PA media< 92 (< 125/75) mmHg para impedir la progresión de la ERC. Por el contrario,el estudio REIN no logró demostrar ningún beneficio del control estricto de la PAen pacientes con proteinuria, pero sí confirmó que la intensidad de la proteinuriaes un fuerte indicador de pronóstico de la progresión a insuficiencia renal.

De esta manera, el objetivo general de la PA < 140/90 mmHg sería aplicablea todos los pacientes renales. Solamente quienes presentaran proteinuria superiora 1 g/día (0 a 0.22 mg/mmol en el cociente proteinuria/creatinina) podrían benefi-ciarse de las reducciones superiores de PA (alrededor de 130/80 mmHg). Es conve-niente recordar que las reducciones demasiado intensas de PA se pueden asociara aumentos de la morbimortalidad cardiovascular y deterioro de la función renal.

A pesar de lo señalado, el uso de inhibidores de la enzima convertidora de an-giotensina (IECA)/antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) (o inhi-bidores directos de la renina) podría estar indicado en pacientes jóvenes (sin au-mento de la presión de pulso), incluso cuando no exista hipertensión arterial, porsu efecto reductor de la proteinuria.

Selección de antihipertensivos

En un gran número de ensayos aleatorizados se han investigado las propiedadesnefroprotectoras de los fármacos antihipertensivos, principalmente los IECA ylos ARA. Varios estudios controlados con placebo han mostrado que los ARA,los IECA o una combinación de dosis bajas de IECA y diurético retrasan la apari-ción de la enfermedad renal en fase terminal o el aumento significativo de la crea-tinina sérica, y que reducen o previenen la microalbuminuria o la proteinuria enpacientes con nefropatía diabética o no diabética.19–27 Excepto en uno,14 en todoslos demás estudios controlados con placebo los efectos renales del fármaco acti-vo se acompañaron de una reducción de la presión arterial ligeramente mayor,que puede haber sido, al menos en parte, la causa de los efectos renales. En el casoparticular de los IECA se han realizado hasta ahora cinco metaanálisis, todos los


cuales incluían pacientes con nefropatía diabética y con otras formas de enferme-dad renal, predominando estos últimos.28–32 Tomados en conjunto, no es posibleasegurar que haya un efecto específico de los IECA sobre la progresión de la en-fermedad renal más allá del control de la PA.

Lo mismo ocurre con los ARA. En este caso existen diversos trabajos que de-muestran un efecto protector de la función renal y un efecto reductor de la micro-albuminuria y la proteinuria en pacientes con nefropatía diabética que parece sersuperior a los de otros grupos terapéuticos dentro de los mismos niveles de pre-sión arterial.33–35 Sin embargo, el metaanálisis de Zanchetti y Ruilope no demos-tró ningún beneficio más allá del control de la PA entre los diversos tratamientosrealizados, aunque sí demostraba un mayor beneficio en los pacientes en quienesse conseguían niveles inferiores de PA.36

En general existe un consenso respecto a usar como primer escalón el trata-miento con fármacos bloqueadores del eje renina–angiotensina, particularmenteen los pacientes con proteinuria y con diabetes. No obstante, en los pacientes queno cumplan estas condiciones cualquier otro agente hipotensor (entre los reco-mendados por las guías)37 podría ser de primera elección.

En cuanto a la combinación de fármacos, son muy importantes los resultadosdel estudio ACCOMPLISH, cuya parte referida a enfermedad renal fue tambiénpublicada en 2010. Este ensayo intentaba comparar el efecto del tratamiento ini-cial con dos combinaciones diferentes con dosis fijas de fármacos antihipertensi-vos en la reducción de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en pacientescon hipertensión arterial.38 Recientemente un segundo informe evaluó los efectosde estas combinaciones de fármacos en la progresión de la enfermedad renal cró-nica. Este estudio doble ciego y aleatorizado reclutó a 11 506 pacientes con hiper-tensión y alto riesgo de sufrir un evento cardiovascular, quienes fueron asignadosaleatoriamente para recibir benazepril (20 mg) más amlodipino (5 mg, n = 5 744)o benazepril (20 mg) más hidroclorotiazida (12.5 mg , n = 5 762) de forma oraluna vez al día. Las dosis de los fármacos fueron ajustadas a los pacientes para al-canzar los objetivos recomendados de presión arterial. La progresión de la enfer-medad renal crónica se definió como la duplicación de la concentración de creati-nina sérica o enfermedad renal terminal (estadio V K/DOQI o la necesidad dediálisis). El seguimiento medio fue de 2.9 años. Hubo 2% de eventos de progre-sión de enfermedad renal crónica en el grupo de benazepril más amlodipino, encomparación con 3.7% en el grupo de benazepril más hidroclorotiazida (p <0.0001). Se observó una disminución más lenta del FG en el grupo de benazeprilmás amlodipino (–0.88 mL/min/1.73 m2) que en el grupo de benazepril más hi-droclorotiazida (–4.22 mL/min/1.73 m2, p = 0.01). También en pacientes con en-fermedad renal crónica (es decir, aquellos con una media de FG al inicio del estu-dio de 45.1 mL/min/1.73 m2) la progresión de la enfermedad renal crónica fuemás lenta en el grupo de benazepril más amlodipino. Es más, la morbimortalidad


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cardiovascular fue menor en los pacientes con enfermedad renal tratados conamlodipino.8

Aunque en las PA registradas en consulta había una pequeña diferencia a favordel grupo tratado con amlodipino, el monitoreo ambulatorio de la presión arterial(un subgrupo de 573 pacientes con características clínicas similares a la muestratotal) no mostró diferencias en la PA media de 24 h o en los hemiperiodos entreambos grupos.39 Se han presentado los cambios en el FG estimado ocurridos alo largo del seguimiento en el estudio ACCOMPLISH. La pérdida de función re-nal aparece al inicio del seguimiento en el grupo con diuréticos, manteniendoposteriormente curvas de evolución paralelas.40 Es posible interpretar esto comoun trastorno funcional que mejoraría al suspender los diuréticos, pero no existeconfirmación clínica de que sea así, puesto que no se interrumpió esta medica-ción. Además, el peor pronóstico cardiovascular de los pacientes tratados condiuréticos podría atribuirse a este empeoramiento funcional renal, puesto que sonbien conocidas las implicaciones cardiovasculares de la ERC.41 En este sentido,es interesante señalar que en el grupo de tratamiento intensivo del estudio AASKlos pacientes aleatorizados a tratamiento con amlodipino también mostraron me-nor progresión de la ERC y menor mortalidad cardiovascular.42

Puesto que la mayor parte de los pacientes renales van a necesitar más de unfármaco para el adecuado control de la PA, parece que lo más indicado sería ini-ciar tratamiento con un fármaco que bloquee el eje renina–angiotensina (IECAo ARA), debido a sus capacidades antiproteinúricas. No hay evidencias suficien-tes sobre el uso de aliskiren, pero puede ser una alternativa en pacientes que ten-gan problemas con otras clases de fármacos. La segunda opción a utilizar seríanlos calcioantagonistas dihidropiridínicos y en tercer lugar los diuréticos. Otrasclases de fármacos podrían ser utilizados añadidos a estos primeros si fueran ne-cesarios para conseguir un tratamiento adecuado.

Bloqueo combinado del eje renina–angiotensina

La primera evaluación clínica de la asociación entre IECA y ARA fue publicadaen 2000.43 El objetivo principal de este estudio, de sólo cinco semanas de dura-ción, fue comprobar la seguridad de la combinación en pacientes con insuficien-cia renal, con o sin proteinuria. La proteinuria se redujo significativamente en lospacientes tratados con doble terapia, en comparación con el grupo que sólo reci-bió valsartán. Posteriormente se publicaron diversas evaluaciones del efecto anti-proteinúrico del tratamiento combinado sobre el eje renina–angiotensina en pa-cientes con nefropatías no ocasionadas por la diabetes mellitus, que han sidoresumidas en el cuadro 34–1.44–49 Al igual que en las nefropatías sin relación conla diabetes mellitus, el bloqueo combinado del eje renina–angiotensina ha sidoensayado con éxito en la nefropatía diabética en pacientes diabéticos tipo 151 o


tipo 252 que presentaban proteinuria. También se ha utilizado para la reducciónde la microalbuminuria en pacientes con DM tipo 153 o tipo 2.54 El estudio CALMII no encontró, sin embargo, reducción de la proteinuria en los pacientes diabéti-cos tratados con doble bloqueo frente a quienes sólo recibieron IECA, pero el es-tudio fue diseñado para valorar diferencias en la PAS, que no fueron confirmadas,e incluyó a pacientes normoalbuminúricos, microalbuminúricos y macroalbumi-núricos.55

McKinnon y col. realizaron un metaanálisis de los estudios controlados publi-cados (cinco en paralelo y 16 cruzados) con un total de 645 pacientes. En losresultados se obtuvo una reducción media de 440 mg/día en la proteinuria (diabé-ticos: 210 mg/día; no diabéticos: 580 mg/día). No hubo modificaciones significa-tivas de la función renal y solamente se detectó una leve elevación del potasiosérico (0.11 mmol/L de media).56 Otro metaanálisis posterior confirmó el mayorefecto antiproteinúrico de la combinación de IECA más ARA.57 La complicacióndescrita más habitualmente ha sido la hiperpotasemia;33 sin embargo, el riesgode aparición de hipercalemia es bajo en los pacientes con aclaramiento superiora 35 mL/min y niveles de potasio sérico basales inferiores a 5 mmol/L.34 El efectoantiproteinúrico es persistente durante largo tiempo;58 no obstante, no existen es-tudios que demuestren un efecto protector de la función renal a largo plazo.

Sin embargo, el estudio más amplio que ha usado el doble bloqueo con la com-binación IECA + ARA ha sido el ONTARGET.59 El ensayo planteaba si el doblebloqueo podía reducir la mortalidad cardiovascular de forma global, en compara-ción con el tratamiento con IECA (ramipril en dosis de 10 mg/día) o con ARA(telmisartán en dosis de 80 mg/día) por separado. El estudio ONTARGET inclu-yó a 25 620 pacientes mayores de 55 años de edad con enfermedad coronaria(83%) o diabetes mellitus (35%) más algún factor de riesgo adicional sin evidenciade insuficiencia cardiaca. Los pacientes fueron aleatorizados a terapia con telmi-sartán, ramipril o la asociación de ambos fármacos. La PA media en el momentode la aleatorización era de 134/77 mmHg, es decir, no presentaban hipertensión.El objetivo final primario fue una combinación de muerte cardiovascular, infarto,ictus u hospitalización por insuficiencia cardiaca. En cuanto a la combinación te-rapéutica de IECA más ARA, no se detectaron beneficios terapéuticos, pero síun aumento de los efectos secundarios.60 Se publicó un subestudio de los efectossobre la enfermedad renal. El objetivo primario en este caso fue una combinaciónde inicio de tratamiento renal sustitutivo, duplicación de la creatinina sérica ymuerte. En este análisis el porcentaje de eventos fue ligeramente mayor en el gru-po tratado con combinación —14.5% vs. 13.4% con telmisartán y 13.5% con ra-mipril; p = 0.037). La pérdida de filtrado glomerular fue mucho mayor en el grupotratado con IECA más ARA (6.11 mL/min/1.73 m2, p < 0.0001) que en los otrosgrupos. Esto también se acompañó de un aumento importante de los problemashipotensivos.61 A pesar de todo, la traslación de los resultados del ONTARGET


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a pacientes renales es difícil. Este estudio incluyó sobre todo a pacientes cardia-cos. Había muy escasos pacientes con microalbuminuria y aún menos con protei-nuria. La hipotensión tampoco fue un problema frecuente en los pacientes rena-les, por lo que el doble bloqueo se siguió considerando una alternativa posible enlos pacientes con proteinuria.62

A diferencia del estudio anterior, el Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes UsingCardio–Renal Endpoints (ALTITUDE) estaba específicamente dirigido a pacien-tes renales con nefropatía diabética. El objetivo primario fue determinar si la adi-ción de aliskiren (300 mg en dosis única diaria) al tratamiento con IECA o ARApodría reducir la morbimortalidad renal y cardiovascular más que el placebo (quecontinuaba recibiendo IECA o ARA).

El estudio se realizó en varios países según un diseño aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo en grupos paralelos. Incluía tres grupos de pacientes diabé-ticos mayores de 35 años de edad:

a. Pacientes proteinúricos (albuminuria > 200 mg/g de creatinina).b. Pacientes microalbuminúricos (albuminuria > 20 mg/g y < 200 mg/g) con

filtrado glomerular entre 30 y 60 mL/min.c. Pacientes sin microalbuminuria ni proteinuria pero con filtrado glomerular

entre 30 y 60 mL/min. Se aleatorizaron 8 606 pacientes. El objetivo prima-rio era compuesto e incluía muerte cardiovascular, paro cardiorrespiratorioreanimado, infarto del miocardio, ictus, hospitalización por insuficienciacardiaca, insuficiencia renal en estadio terminal o duplicación de la creati-nina sérica. El periodo de seguimiento previsto eran 48 meses.63 En diciem-bre de 2011 se anunció que el Comité de Monitoreo de Datos del estudioALTITUDE había recomendado interrumpir el ensayo clínico y así lo hizoel promotor. La razón era que en la rama de tratamiento activo no se habíaobjetivado ningún beneficio terapéutico, mientras que tras 18 a 24 mesesde seguimiento había una mayor incidencia de efectos secundarios (ictus nofatal, complicaciones renales, hiperpotasemia e hipotensión).64 Posterior-mente la European Medicines Agency (EMEA) prohibió el uso de aliskirenen combinación con IECA o ARA en pacientes diabéticos o con insuficien-cia renal avanzada, mientras que la FDA circunscribió la prohibición a losdiabéticos.

Se ha sugerido el uso de megadosis de ARA, cuyo efecto antiproteinúrico ha sidoconfirmado en diversos estudios.65–69 Desgraciadamente, no se dispone de nin-gún estudio que haya comparado los dos tratamientos y haya demostrado que lamegadosis es igual de eficaz y, sobre todo, más segura que la combinación. Hastaese momento y, teniendo en cuenta que en este momento hay muchos pacientesque reciben el tratamiento sin complicaciones, no hay necesidad objetiva de sus-penderlo.


Cuadro 34–2.

� Proteinuria superior a 2 g/día

� Función renal normal o levemente alterada (filtrado glomerular > 45 mL/min en pacientes <70 años o > 30 mL/min en mayores de esa edad)

� Normopotasemia

� PA > 130/80 en el momento de añadir el segundo fármaco bloqueador del eje renina–angio-tensina

� Preferir la combinación IECA más ARA al uso de aliskiren

Es importante recordar que el tratamiento combinado nunca ha demostrado sermás efectivo para el tratamiento de la hipertensión sin complicaciones y jamásha estado indicado en este problema. Tampoco están claros su necesidad ni su be-neficio en los pacientes microalbuminúricos (< 300 mg/día), en quienes tambiénse debería evitar. Por último, en los pacientes proteinúricos sería convenientecomprobar que el paciente cumple algunos requisitos antes de combinar agentesque bloqueen el sistema renina–angiotensina–aldosterona (cuadro 34–2).

El tratamiento debería suspenderse si se produce deterioro de la función renal,hiperpotasemia grave (> 6.5 mmol/L) o hipotensión (PA < 120/70 mmHg). Encualquier caso, habrá que vigilar estrechamente la evolución del paciente y actuaren cada momento para reducir los riesgos y conseguir el mayor beneficio para elpaciente.

Calcioantagonistas en la enfermedad renal

Hay una enorme cantidad de estudios sobre el efecto antiproteinúrico y antimi-croalbuminúrico de los calcioantagonistas dihidropiridínicos frente a los IECAo los inhibidores de la angiotensina. En conjunto, la conclusión es claramentedesfavorable para los calcioantagonistas de primera y segunda generaciones, yaque el efecto antiproteinúrico de los inhibidores del eje renina–angiotensina–blo-queo ha sido mayor. Los inhibidores del eje angiotensina tienen fama de minimi-zar la hipertensión inducida por el daño renal, preservando el flujo sanguíneo re-nal y reduciendo la presión arterial sistémica.27–29 Se ha documentado que loscalcioantagonistas causan una dilatación, principalmente de la arteriola aferente,con sólo una modesta acción sobre la arteriola eferente.30–32 Se puede concluirque, si bien la acción depresora del calcioantagonista favorece una disminuciónde la hipertensión glomerular y la consiguiente protección renal,33–36 la actividadpredominante de estos fármacos sobre los vasos preglomerulares podría causarhipertensión glomerular que finalmente podría estar asociada a la progresión dela enfermedad renal.37–40

Sin embargo, existe una evidencia que demuestra que los calcioantagonistasde nueva generación pueden abrir los vasos posglomerulares y los preglomerula-


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res.44–46 Hay un número creciente de estudios sobre los efectos clínicos renalesde los nuevos calcioantagonistas que han revelado resultados prometedores. Be-llinghieri y col. comparan los efectos del nifedipino y la manidipina sobre la pre-sión arterial y la función renal. Los niveles de creatinina y el aclaramiento decreatinina sanguínea son significativamente más altos en el grupo con manidipi-na. La proteinuria no cambió de forma significativa en el grupo con manidipina,pero aumentó en el grupo de nifedipino.51 Se ha comparado el efecto de la mono-terapia a largo plazo con manidipina o lisinopril sobre la tasa de excreción de al-búmina. Ambos fármacos proporcionan una disminución significativa de la albu-minuria, pero fue significativamente más pronunciada con lisinopril.52 El estudioZAFRA demostró un efecto positivo sobre la reducción de la proteinuria con lacombinación de lercanidipina e inhibidores del eje renina–angiotensina.55 Un in-forme más reciente mostró que con una mayor dosis de lercanidipina asociada ainhibidores del eje renina–angiotensina se conseguía una reducción mayor de laproteinuria.56 De esta manera, la nueva generación de calcioantagonistas parecetener efectos renales benéficos tanto experimentales como clínicos de protecciónsobre el filtrado glomerular y sobre la albuminuria.

Tratamiento hipolipemiante

Aunque el colesterol LDL no suele estar muy elevado en los pacientes con insufi-ciencia renal, la dislipidemia es muy frecuente en este tipo de pacientes. Es simi-lar a la presente en el síndrome metabólico (reducción de HDL y aumento deVLDL y triglicéridos), puesto que existe un mecanismo fisiopatológico común:la resistencia a la insulina. Las guías recomiendan el tratamiento agresivo de ladislipidemia en los pacientes de ERC con base en su elevado riesgo cardiovascu-lar (las guías KDOQI recomiendan un objetivo de colesterol LDL < 100 mg/dL;70

las últimas guías europeas sobre aterosclerosis indican un objetivo < 70 mg/dL.71

El interés en el tratamiento con estatinas (no hay datos con otro tipo de fárma-cos) es que parecen reducir la proteinuria y la progresión de la insuficiencia renal.Por ejemplo, un subanálisis del estudio Treating to New Targets (TNT) investigólos efectos de un descenso intensivo de los lípidos con atorvastatina en pacientescon enfermedad coronaria con ERC y sin ella, en comparación con la atorvastati-na en dosis de 10 mg y en dosis de 80 mg. El análisis evaluó eGFR a principiosy finales de un ensayo clínico de cinco años de TNT. Aunque el eGFR se reducede forma natural con la edad, los pacientes en el estudio TNT no experimentaronun descenso de eGFR, y los pacientes que han tomado 10 mg de atorvastatina ex-perimentaron una mejora de la función del riñón (5.6%), mientras que los pacien-tes que tomaron 80 mg experimentaron un aumento mayor de la función del riñón(8.5%). Hasta 50% de los pacientes que tomaron 80 mg mejoraron su eFG porencima de 60 mL/min.72


Cuadro 34–3.

� Descenso medio de CT: 41.48 mg� Descenso medio de LDL–CT: 42.38 mg� RR de mortalidad total 0.81 (0.74 a 0.95)� RR de mortalidad cardiovascular 0.80 (0.70 a 0.90)� Reducción de proteinuria: –0.73 g/24 h� Cambio en el FG: –1.48 mL/min (NS)

CT: colesterol; RR: riesgo relativo; FG: filtrado glomerular.

La revisión Cochrane sobre el uso de estatinas en pacientes con ERC (21 057pacientes evaluados en estudios frente a placebo) obtuvo los resultados reflejadosen el cuadro 34–3, es decir, aparte del beneficio cardiovascular se produjo unapérdida casi fisiológica de la función renal (de aproximadamente 1 mL/min poraño) y una reducción significativa de la proteinuria.

El mecanismo que genera este efecto no está claro. Existen pruebas de que lalipotoxicidad afecta el hígado (esteatosis), el músculo esquelético, los cardio-miocitos, las células pancreáticas y potencialmente a las células endoteliales.73

Este proceso no sólo empeora la función en las células individualmente, sino quereduce la masa celular por apoptosis en múltiples órganos, con importantes con-secuencias funcionales. La lipotoxicidad en las células tubulares, que se asociacon inflamación tubulointersticial, es una consecuencia conocida de la proteinu-ria grave, como resultado de la acumulación de un exceso de ácidos grasos libres(AGL) ligados a la albúmina.74 El estrés oxidativo es otro mecanismo potencialde toxicidad por AGL. Los agentes antioxidantes bloquean in vitro la apoptosisinducida por AGL; asimismo, algunos incrementan la actividad inducible de laóxido nítrico sintetasa y otros generan productos reactivos intermedios de la fos-forilación oxidativa.75 Se ha sugerido que los niveles elevados de AGL durantela fase inicial del síndrome metabólico, independientemente de la acumulaciónintracelular de triglicéridos, pueden ser un importante cofactor en la relación epi-demiológica entre obesidad abdominal y microalbuminuria.76

En consecuencia, se debería llevar a cabo un tratamiento con estatinas en lospacientes con insuficiencia renal que tuvieran el colesterol LDL > 100 mg/dL,no solamente para prevención del riesgo cardiovascular, sino también por su po-sible efecto protector sobre la función renal. En caso necesario se pueden asociarotros hipolipemiantes, de los cuales se prefiere la ezetimiba, a la vista de los resul-tados del estudio Study of Heart and Renal Protection (SHARP).77

Recomendaciones finales

� Indicar tratamiento hipotensor siempre que la PA sea � 140/90 mmHg.� En los pacientes con proteinuria > 1 g/día intentar alcanzar una PA cercana

a 130/80 mmHg.


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� Usar como primer escalón los IECA o los ARA (sobre todo en pacientes conproteinuria o microalbuminuria).

� El segundo escalón recomendado serían los calcioantagonistas de nuevageneración.

� En pacientes proteinúricos se puede considerar el doble bloqueo del eje re-nina–angiotensina, con las limitaciones reflejadas en el cuadro 34–1.

� Se recomienda el uso de estatinas en todos los pacientes con colesterol LDLmayor de 100 mg/dL.

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35Terapia de la función renal de

reemplazo en pacientes ancianosVerónica Durán Gómez

INTRODUCCIÓN

Además de hipertensión arterial y diabetes, la edad también es un factor de riesgopara presentar enfermedad renal crónica. Así, una proporción importante de lapoblación vieja tiene alteraciones en la función renal.1,3,6,12

Para los pacientes viejos que presentan enfermedad renal en estadio final laterapia sustitutiva de la función renal es el tratamiento más empleado, a diferen-cia de décadas pasadas, en las que la edad era un factor excluyente.1,3

En la década de 1970 los pacientes no eran considerados para tratamiento dia-lítico, pero en la actualidad se ha incrementado el número de pacientes mayoresde 65 años de edad que se encuentran en diálisis.1,3

Actualmente un mayor número de ancianos requieren tratamiento sustitutivo,por lo que al tomar la decisión de inicio de terapia sustitutiva se deben tomar encuenta los aspectos éticos, socioeconómicos y psicológicos del paciente, y noúnicamente los aspectos médicos.1,3,12

Hay que considerar que el paciente viejo tiene una mayor prevalencia de co-morbilidades, como enfermedades cardiovasculares, demencia y discapacidad,entre otras, los cuales se deben considerar al decidir el tiempo de inicio de terapiasustitutiva, pues estos factores influyen sobre la mortalidad de los pacientes an-cianos a corto y largo plazos.1,3,6,12

En 1991 en Brasil se reportó que 26% de los pacientes de más de 65 años deedad que presentaban daño renal crónico fallecían sin recibir tratamiento dialíti-co y que los pacientes mayores de 60 años tenían 12 veces menor probabilidad

519


de ser aceptados en tratamiento dialítico que los pacientes de 30 años.9 En Esco-cia se llevó a cabo un estudio de 12 meses en el que de 304 pacientes con enferme-dad renal crónica 64% no fueron derivados a terapia de función renal de reempla-zo; la media de edad fue de 76 años para los que no fueron aceptados en diálisisy de 60 años para los que sí fueron derivados a tratamiento dialítico.

A pesar de los avances en la tecnología, se ha observado una mortalidad altaentre los pacientes en diálisis, lo cual puede ser consecuencia del incremento delnúmero de pacientes ancianos con enfermedades crónicas concomitantes que sonadmitidos en programas de diálisis.7

Los factores determinantes en la mortalidad de pacientes con enfermedad re-nal crónica tratados con hemodiálisis incluyen edad muy avanzada, comorbilidad—especialmente diabetes mellitus—, procesos inflamatorios y mal estado nutri-cional. Los factores psicosociales, como depresión, poco apoyo social y calidadde vida, también se han asociado con la mortalidad de los pacientes en diálisis.7

Los pacientes viejos tiene múltiples comorbilidades y condiciones sociales y psi-cológicas que requieren una valoración multidimensional antes de decidir el tipode terapia sustitutiva que requieren o si se beneficiarán más con los cuidados pa-liativos.1,4,6

El incremento en la mortalidad tiene una relación directa con la edad; los pa-cientes viejos viejos, mayores de 75 años, tienen un mal pronóstico durante el pri-mer año de tratamiento, con una sobrevida de 53.5% al año y de 2.4% a los cincoaños. Los sobrevivientes pasan 20% de su tiempo en el hospital.

INDICACIONES CLÍNICAS DE INICIO DE DIÁLISIS

Para decidir cuándo iniciar la terapia sustitutiva en los ancianos se debe conside-rar que puede no haber una correlación entre las cifras de creatinina sérica y lafiltración glomerular, debido a los cambios que ocurren en la masa muscular, ge-nerados por la edad, el sexo, la raza, la nutrición y la actividad física.

La tendencia actual es definir un marcador analítico que permita iniciar la tera-pia de sustitución renal cuando el paciente está asintomático; las indicaciones clí-nicas que se requieren para el inicio de terapia sustitutiva urgente propuestas enlas Normas de Actuación Clínica, publicadas por la sociedad Española de Nefro-logía, son:5

� Absolutas: pericarditis, neuropatía y encefalopatía avanzada, sobrecargade volumen refractaria al tratamiento conservador, hipertensión arterial se-vera a pesar de un tratamiento adecuado, diátesis hemorrágica, náuseas yvómitos persistentes.

521Terapia de la función renal de reemplazo en pacientes ancianos

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� Relativas: anorexia, astenia y debilidad, disminución de la memoria y aten-ción, depresión y prurito severo.5

La presencia de una indicación absoluta obliga al inicio rápido de la terapia susti-tutiva; se deben valorar las indicaciones relativas y se aconseja no demorar dema-siado el inicio del tratamiento.5

En varios estudios se ha observado que la sobrevida se reduce en los pacientesque inician terapia sustitutiva con filtrado glomerular < 6 mL/min que en quienesse inicia con diálisis temprana.

Se recomienda no esperar hasta la aparición de indicaciones clínicas de terapiasustitutiva, pues esto supondría mayor riesgo de mortalidad del paciente. Las re-comendaciones se incluyen en las Guías DOQI de diálisis peritoneal, publicadaspor la National Kidney Foundation.5,13,14

El inicio precoz de la terapia sustitutiva, cuando el KT/V sea menor de 2 (salvoque se pueda afirmar con certeza que el paciente no presenta desnutrición), equi-vale a un aclaramiento de creatinina de 9 a 14 mL/min/1.73 m2.5,13,14

La recomendación depende del estado nutricional; cuanto mayor es el estadode desnutrición, mayor es la mortalidad; cuanto menor es la tasa de filtrado glo-merular, mayor es el riesgo de desnutrición. Por ello se propone el inicio de tera-pia dialítica temprana, para evitar que el paciente presente desnutrición, puesmientras se encuentra en prediálisis tiene restricción proteica.

La revisión realizada en 2006 modifica la recomendación, proponiendo quecuando el paciente presente un filtrado glomerular menor de 15 mL/min se valoreel riesgo–beneficio de iniciar la terapia sustitutiva, tomando la decisión más ade-cuada en función de esto.5,13,14

Además, se debe tener en cuenta que ciertos pacientes podrían beneficiarse delinicio de la terapia sustitutiva con cifras de filtrado glomerular superiores.5,13,14

En 2002 la European Dialysis and Transplant Association (EDTA) publicósus guías, en las que se recomienda iniciar la terapia de sustitución si el filtradoglomerular es menor de 15 mL/min y se presentan uremia, sobrecarga de volu-men, mal control de presión arterial o desnutrición; se debe iniciar siempre queel filtrado glomerular sea menor de 6 mL/min. También recomienda que los pa-cientes de alto riesgo, es decir, con diabetes o cardiopatías, se pueden beneficiarde un inicio más precoz.5

TIPOS DE TERAPIA

Hay tres formas de terapia renal de sustitución: sesiones tres veces por semanade hemodiálisis en centros especializados, diálisis peritoneal ambulatoria y tras-plante renal.12


Hemodiálisis

Remueve el exceso de líquidos y solutos de la sangre, con el objetivo de mantenerla euvolemia y la homeostasis. La hemodiálisis convencional requiere tres sesio-nes por semana de aproximadamente cuatro horas. Para que se pueda realizar he-modiálisis se requiere un acceso para circular sangre a través del filtro de hemo-diálisis. Hay tres opciones de accesos: la fístula arteriovenosa (AV), el injerto AVy el catéter temporal para hemodiálisis. El uso de fístulas AV tiene menos fre-cuencia de infecciones, menor índice de hospitalización y mejor sobrevida delpaciente. En los pacientes ancianos con mayor frecuencia se utiliza catéter tem-poral, pues son pacientes referidos en forma tardía, con requerimientos de diálisisurgentes. En EUA es la forma más utilizada de terapia sustitutiva y es bien tole-rada por los pacientes ancianos.12


Este método utiliza el peritoneo como membrana para diálisis, mediante líquidoque debe ser drenado a través de un catéter plástico en la cavidad abdominal. De-pende del tipo de prescripción el tiempo de permanencia del líquido dentro delabdomen y el número de recambios realizados al día. Algunas ventajas que semencionan le permiten al paciente tener una dieta menos restringida y realizarviajes; sin embargo, muchos pacientes se quejan de dolor lumbar, peritonitis, hi-perglucemia y formación de hernia abdominal. El tipo de modo de diálisis perito-neal que se prefiere en el paciente viejo es la diálisis continua cíclica o nocturna(diálisis automatizada), pues le permite al paciente tener una mayor actividad so-cial durante el día.12

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal afectan la calidad de vida del paciente;algunos pacientes en hemodiálisis reportan mejor bienestar físico, mejor patrónde sueño y relaciones sexuales; sin embargo, algunos otros pacientes han reporta-do ansiedad por la noche, incapacidad para dormir y frecuentes complicacionesmédicas, como peritonitis; en el caso de paciente en diálisis ambulatoria se ha re-portado la presencia de menores concentraciones de albúmina sérica.

En lo referente a la salud mental, parece ser que los pacientes en diálisis ambu-latoria peritoneal tienen mejor ajuste que los que se encuentran en hemodiálisis,lo cual puede ocurrir porque el paciente en diálisis peritoneal tiene mayor autono-mía y control sobre su enfermedad y tratamiento, así como mayor flexibilidad enla vida diaria, régimen dietético más libre y menos restricciones sociales.

En algunos estudios los pacientes en diálisis peritoneal reportan una mejor ca-lidad de vida en áreas específicas; por ejemplo, indican una mayor capacidad paraviajar, menos problemas económicos, menos restricción al comer y beber, y me-nos problemas de acceso a diálisis.


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Varios estudios han comparado la hemodiálisis y la diálisis peritoneal en an-cianos, examinando no sólo la sobrevida, sino también sus efectos sobre la cali-dad de vida y la morbilidad.

Selgas y col. (2001) hicieron un metaanálisis en el que compararon ocho estu-dios, observando que la mortalidad y la hospitalización de ancianos tratados me-diante diálisis peritoneal eran similares a las de los tratados con hemodiálisis. Enel análisis de subgrupos se ha encontrado que los pacientes con diabetes mellitustienen mayor mortalidad que los no diabéticos.1 Los pacientes diabéticos mayo-res de 45 años de edad tratados con diálisis peritoneal tienen una menor sobre-vida, en comparación con los pacientes en hemodiálisis.1

Entre las ventajas de la diálisis peritoneal está el hecho de que puede ser reali-zada en casa, evitando que el paciente se transporte a un centro especializado dediálisis. Si el paciente preserva la funcionalidad le resultará fácil transportarse alas unidades de hemodiálisis; a algunos individuos se les instruye para llevar acabo la diálisis peritoneal o bien se indica a los miembros de la familia que asistanen el procedimiento.1 En la diálisis peritoneal el acceso es más sencillo, hay me-nos riesgo de hipotensión y se evitan los grandes intercambios de líquidos quese obtiene con la hemodiálisis.1

Las desventajas son la dificultad que algunos pacientes tienen para aprenderel procedimiento, el riesgo de peritonitis y el posible aislamiento social, debidoa que es un tratamiento que requiere la estancia en casa.

La decisión final entre ambos tipos de terapia sustitutiva debe ser tomada des-pués de que el paciente ha sido informado sobre las ventajas y desventajas de am-bas opciones, tomando en cuenta circunstancias específicas, comorbilidades ydeseos de los individuos.1

Por su parte, la hemodiálisis tiene la ventaja de que proporciona soporte social.Sin embargo, se presentan problemas al tener acceso vascular y es frecuente lapresencia de hipotensión.1

La proporción de pacientes ancianos que empiezan en programas de diálisises menor que en los jóvenes, dado que el hecho de vivir solos es una barrera paramantenerse en terapias ambulatorias de diálisis.1

Los factores asociados al inicio con tratamientos de hemodiálisis son la refe-rencia tardía a nefrología y la falta de cuidados prediálisis y educación en lo refe-rente a los programas de diálisis peritoneal.1 La mayoría de las veces una vez quese inicia la hemodiálisis es difícil realizar un cambio de modalidad.1

En el North Thames Dialysis Study se encontró que la mortalidad no está in-fluida por la modalidad de diálisis; la diálisis peritoneal es una buena alternativay debe ser ofrecida a los ancianos si se adapta a su estilo de vida y no hay contrain-dicaciones.

Los ancianos valoran su independencia, lo cual es un factor que debe ser toma-do en cuenta en la elección de modalidad de tratamiento.1


En un estudio retrospectivo se estudiaron tres grupos: de 75 años de edad ymás, de 65 a 74 años y menores de 65 años. En todos se realizó diálisis peritoneal,observando una sobrevida a los tres años de inicio de tratamiento de 52%: 5% enlos viejos viejos (mayores de 75 años), 22% en los viejos entre 65 y 74 años, y64% en los adultos menores de 65 años de edad. La mayor mortalidad entre losmuy viejos se relaciona con el hecho de que tienen una mayor comorbilidad y tie-nen dos o más padecimientos crónicos, entre ellos hipertensión arterial y enfer-medad cardiovascular; las principales causas de muerte se relacionan con la sus-pensión de diálisis (38%), infecciones (22%) y eventos cardiovasculares (24%).

La disminución de la sobrevida en los viejos y muy viejos bajo diálisis puedeestar relacionada con la referencia tardía al nefrólogo. Los pacientes ancianos sonenviados a diálisis con mayor frecuencia cuando inician con sintomatología conuna media de 3.5 semanas antes del inicio de la diálisis en pacientes de 75 añosde edad o más, en comparación con 20.5 semanas antes en los pacientes menoresde esa edad.

Para la decisión de iniciar la terapia dialítica en los pacientes ancianos es nece-sario considerar algunos factores, como comorbilidad, deterioro cognitivo, fun-cionalidad y, sobre todo, los deseos del paciente, pues el tratamiento dialítico confrecuencia trae como resultado situaciones éticas debido a los escasos resultadosde la terapia de sustitución, los cuales son peores si se tiene un mayor número decomorbilidades y edad muy avanzada.

CONTRAINDICACIONES DE LA TERAPIADE LA FUNCIÓN RENAL SUSTITUTIVA

Hay pocas contraindicaciones absolutas para el inicio de terapia sustitutiva de lafunción renal. Algunos autores proponen como razones para no iniciar este trata-miento la demencia avanzada, el cáncer metastásico y la insuficiencia hepáticaavanzada; se debe evitar confundir la encefalopatía urémica con demencia, porlo que se puede realizar un periodo de prueba de tres a cuatro semanas para aclararsi las manifestaciones neurológicas son causadas por uremia o si ya existe dete-rioro cognitivo. Los cambios cognitivos y conductuales también contraindicanla terapia sustitutiva, sobre todo si el paciente tiene comportamientos violentos.

La terapia dialítica también puede ser rechazada por el paciente. Debido a laalta mortalidad que se observa entre los pacientes ancianos, se han realizado estu-dios para comparar el tratamiento dialítico vs. la dieta baja en proteínas como al-ternativa. En dicho estudio multicéntrico se evaluó como resultado primario lamortalidad a un año, no encontrando una diferencia significativa entre ambosgrupos, con una media de tiempo de muerte de 10.7 meses en el grupo de dieta


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baja en proteínas. En este estudio las razones para el inicio de terapia dialítica fue-ron hipercalemia y sobrecarga de volumen, constituyendo el inicio urgente de tra-tamiento. El estudio sugiere que la dieta restringida en proteínas puede ser unaopción de tratamiento en un grupo selecto de pacientes que no son consideradoscandidatos para diálisis o que se rehúsan a llevar el tratamiento.

Las razones por las cuales a los pacientes octogenarios no se les ofrece diálisisa veces tiene que ver con factores sociales, referencia tardía al nefrólogo, índicede Karnofsky bajo y diabetes mellitus.

RESULTADOS EN PACIENTES CONDIÁLISIS RELACIONADOS CONDEMENCIA Y DETERIORO COGNITIVO

Los pacientes en diálisis presentan alteraciones cognitivas en la memoria, lenti-tud motora y psicomotora, y déficit de atención, cuya causa no ha sido bien esta-blecida. Las alteraciones cognitivas han sido asociadas a un incremento en lamortalidad, según algunas cohortes. Esta asociación no ocurre únicamente en an-cianos. La capacidad cognitiva baja en los jóvenes adultos y los niños tambiénha sido asociada con un incremento en la mortalidad. Los estudios en pacientescon insuficiencia renal terminal se han centrado en pacientes con demencia; sinembargo, también se han encontrado asociaciones con deterioro cognitivo levey demencia.

La demencia y la alteración cognitiva son dos veces más frecuentes en los pa-cientes viejos con enfermedad renal crónica que en la población en general. Unestudio transversal evaluó las alteraciones cognitivas y posibles mediadores enuna cohorte de viejos. Murray y col. realizaron un estudio transversal con pacien-tes de 55 años o más en tratamiento dialítico y los compararon con controles, en-contrando un mayor deterioro cognitivo en los pacientes en diálisis que en loscontroles (33.7 vs. 11.9%); en regresión logística se encontró que la hemodiálisisy la edad fueron factores de riesgo independientes para declinación severa de lashabilidades cognitivas.

Griva y col. realizaron un estudio en el que evaluaron el significado pronósticodel deterioro cognitivo leve sobre siete años de sobrevida en una cohorte de pa-cientes en diálisis. La muestra incluyó a 145 pacientes, detectándose alteracióncognitiva según las pruebas neuropsicológicas en 98 (67.6%) de los pacientes.Las alteraciones predominantes se observaron en la memoria y la función ejecuti-va. Los déficit cognitivos se encontraron en los pacientes con edad más avanzada,desempleados, con menor ingreso económico, índice de Karnofsky bajo, mayorgravedad de la enfermedad renal crónica, mayor prevalencia de diabetes y de en-


fermedad cardiovascular, menor aclaramiento de creatinina y menor concentra-ción de albúmina que aquellos que no tienen deterioro cognitivo. Las variablesque no tuvieron relevancia fueron la modalidad de diálisis, el tiempo de diálisis,el tiempo en tratamiento de la función renal sustitutivo, la hemoglobina, la urea,la creatinina y la adecuación de diálisis. Durante un periodo de siete años 56 pa-cientes (38.6%) fallecieron y 59 (12.8%) fueron trasplantados. De los 56 falleci-mientos en 50 (51%) casos se observó deterioro cognitivo y en seis (12.8%) casosno. Las principales causas de defunción fueron los eventos cardiovasculares (in-farto del miocardio, insuficiencia cardiaca y paro cardiaco; otras causas fueronevento cerebrovascular, infección, suspensión de tratamiento y cáncer).

El deterioro cognitivo puede llevar a una menor adherencia al tratamiento. Elóptimo tratamiento de diálisis es complejo y requiere un adecuado entendimien-to, para que se recuerde y se lleve a cabo en relación con la modificación dietética,la ingestión de líquidos y la medicación. Otra explicación es que el deterioro cog-nitivo es un marcador de declinación global de la salud y progresión de la enfer-medad. Puede ser el reflejo de las alteraciones vasculares. Los pacientes en diáli-sis —tanto hemodiálisis como diálisis peritoneal— con puntajes menores en losestudios neuropsicológicos presentan daño cerebrovascular e hiperintensidad enla sustancia blanca.

La esperanza de vida de un paciente con diagnóstico de demencia antes del ini-cio de diálisis se asocia con una disminución de la esperanza de vida, en compara-ción con cohortes sin demencia. Los pacientes con demencia son más viejos yviven en promedio 1.1 años, mientras que la cohorte sin demencia vive un prome-dio de 2.7 años. La demencia es un factor de riesgo independiente para muerteen los pacientes en diálisis (HR 1.9, 95%, IC 1.77 a 1.98); los factores de riesgocon demencia fueron la edad, la incapacidad para deambular, la diabetes, la enfer-medad vascular, la falla cardiaca y el cáncer.

DETERIORO DE LA FUNCIONALIDAD Y CALIDAD DE VIDA

Hay temas del interés entre los geriatras y los gerontólogos acerca de los pacien-tes que requieren terapia dialítica, que tienen que ver con incremento de fragili-dad, síncope y disminución de la memoria, los cuales pueden resultar empeora-dos por el tratamiento dialítico. Más de 50% de los paciente en diálisis necesitansupervisión en casa o asistencia en al menos una actividad en el hogar.

En los pacientes muy ancianos con falla renal terminal la disminución de laesperanza de vida va de 8.9 a 24 meses, además de que la calidad de vida tambiénse afecta.

En relación con la calidad de vida, Griva y col. hicieron un estudio entre losdos tipos de modalidad de terapia sustitutiva, encontrando diferencia entre los


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grupos tratados con hemodiálisis, los cuales tienen puntajes menores en cuantoa los aspectos de bienestar social, físico, y psicológico; no se observaron diferen-cias en la calidad de vida y la salud mental entre los grupos de diálisis peritonealy de hemodiálisis. El tiempo también tiene un efecto sobre la calidad de vida, en-contrándose que los pacientes con más de cuatro años en hemodiálisis reportanmayores déficit en la calidad de vida. Ambas modalidades al inicio del tratamien-to se ven afectadas en cuanto a calidad de vida, ansiedad e insomnio.

La declinación funcional, definida como el deterioro para realizar actividadesbásicas de la vida diaria (ABVD), es el resultado de la baja reserva fisiológica,que precede o acompaña a otras condiciones geriátricas.3

Como consecuencia se presenta una disminución de la independencia, una me-nor calidad de vida, un mayor riesgo de institucionalización y la muerte.3 Los pa-cientes con enfermedad renal crónica tienen mayor riesgo de declinación funcio-nal que los jóvenes con la misma afección.3

Cook y Jassal hicieron un estudio transversal para evaluar a los pacientes enhemodiálisis y su capacidad para realizar actividades básicas de la vida diaria(ABVD) y actividades instrumentales de la vida diaria (AIVD). Dicho estudiotuvo una gran importancia, dado que la discapacidad y la dependencia funcionalson factores de pronóstico para el incremento de la mortalidad y la morbilidad.La capacidad para realizar ABVD y AIVD en 162 pacientes en hemodiálisis demás de 65 años de edad fue baja.

Lo y col. observaron cambios en las ABVD antes de que el paciente fuera hos-pitalizado y posterior al alta; en el momento de admisión sólo ocho de 35 pacien-tes eran independientes, pero en todos se deterioró esta capacidad una semanadespués del alta, excepto la capacidad para usar el teléfono y el manejo de las fi-nanzas.

Caídas

Las caídas en los pacientes en hemodiálisis fueron factores de predicción de mor-talidad. En general los ancianos son propensos a caerse debido a fragilidad, de-pendencia funcional y a que el riesgo de caídas se incrementa por cambio de volu-men después de hemodiálisis, por polifarmacia, por disautonomía y por diabetesmellitus.

En un estudio transversal se reportó que un tercio de los pacientes viejos enhemodiálisis indicaron haberse caído una vez en 12 meses; 4% tuvieron fracturao lesión en la cabeza. La pregunta es si la fluctuación en el volumen con diálisiscausa inestabilidad hemodinámica. La respuesta a esta pregunta se buscó en pa-cientes de 70 años de edad en hemodiálisis; nueve de los 47 pacientes entrevista-dos no refirieron síntomas, 34 refirieron mareos, 15 pacientes reportaron presín-


cope y síncope, y 13 experimentaron una caída inexplicable en los 12 mesesprevios al estudio. Ocho de 23 pacientes sufrieron hipotensión postural antes dela diálisis, mientras que de 16 a 23 la sufrieron después de la diálisis, lo cual secorrelaciona con síntomas en 12 de 16 pacientes.

Mortalidad de los pacientes viejosen terapia renal sustitutiva

La esperanza de vida para los viejos viejos en hemodiálisis es escasa. En EUAel tiempo de sobrevida es de 15.6 meses en los pacientes de 80 a 84 años de edad,de 11.6 meses en los de 85 a 89 años y de sólo 8.4 meses en los pacientes de 90años de edad o más. La sobrevida a un año en los viejos viejos es de 54%. Losviejos tienen una alta mortalidad dentro de los tres primeros meses de iniciadala diálisis (20%), en comparación con la población general al año de inicio de ladiálisis (16%).

La sobrevida a 12 meses de iniciada la diálisis es de 73.6%, a 24 meses es 60%,en comparación con 29 y 15%, respectivamente, en los pacientes tratados de ma-nera conservadora.

Entre los factores de riesgo independientes para mortalidad se incluyen la des-nutrición, la referencia tardía y la disminución de la funcionalidad. Después deun año en diálisis la presencia de enfermedad vascular y otras comorbilidades de-termina el mayor riesgo de morir.

En el paciente anciano se debe individualizar la atención, centrándose en lasmetas del paciente, liberándolo del sufrimiento, preservando el estado funcionaly maximizando la calidad de vida, más que el abordaje tradicional del pacientecon enfermedad renal crónica. La atención se centra en la mejora de los síntomasy la función del paciente más que en la sobrevida.

Algunos pacientes ancianos con comorbilidades pueden ser tratados sin diáli-sis. Con el tratamiento conservador pueden vivir el mismo tiempo que algunos pa-cientes en terapia de diálisis, sin pasar días en el hospital o en la unidad de diálisis.

En algunos casos se le presenta al paciente una lista de opciones de tratamien-to, sin hacer ninguna recomendación sobre algún tratamiento; en el otro extremoestá el tratamiento invasivo como única opción.

Se puede renunciar al tratamiento dialítico, siempre sobre los principios éticosrespecto a beneficencia, no maleficencia, autonomía del paciente, justicia e inte-gridad profesional. Los principios de beneficencia y no maleficencia se refierena que los profesionales de la salud proporcionen únicamente los tratamientos queofrecen una expectativa razonable de beneficio sin hacer daño. La autonomía im-plica que cada persona tiene el derecho de tomar una determinación sobre su pro-pia salud.


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Por lo tanto, la diálisis debe ser proporcionada sólo si es razonablemente pro-bable alcanzar las metas individuales del paciente. En situaciones en las que ladiálisis no proporciona estas metas el tratamiento debe estar encaminado a medi-das paliativas enfocándose en la mejoría de los síntomas y en la preservación dela funcionalidad.

REFERENCIAS

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4. Werb R: Palliative care in the treatment of end–stage renal failure. Prim Care Clin 2011;38:299–309.

5. Tornero F, Remon C: Indicaciones para el inicio de técnicas de depuración extrarrenal. Ne-frología 2008;Supl 3:101–104.

6. Jassal V, Roscoe J: Dialysis in old age–are we really doing all we should? Age Ageing 1999;28:503–504.

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9. Schalenger E, Lynch J, Sands J: Geriatric nephrology: old or new subspecialty. Clin Ger-iatr Med 2009;25:311–324.

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11. Renal replacement therapy in the over–80s. Age Ageing 2005;34:148–152.12. Hazzard’s geriatric medicine and gerontology. 6ª ed. McGraw–Hill, 2009:1035.13. The aging kidney in health and disease. Cap 24. Springer, 2008.14. 2006 updates clinical practice guidelines and recommendations hemodialysis adequacy,

peritoneal dialysis adequacy.

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36La tanatología y el paciente

con enfermedad renalHerlinda Morales López

El sello de la muerte da precio a la moneda de la viday hace posible comprar con ella lo que realmente tiene valor.

Rabindranath Tagore

INTRODUCCIÓN

El vocablo tanatos se deriva del griego Thanatos, nombre que en la mitologíagriega se le daba a la diosa de la muerte, hija de la noche, denominada Eufroneo Eubolia, que quiere decir “madre del buen consejo”. La noche tuvo a su hija (lamuerte o Thanatos) sin la participación de un varón, por lo que muchos la consi-deran diosa.

La muerte era hermana del sueño, al cual se le daba el nombre de Hypnos oSomnus, que también era hijo de la noche (Eufrone), pero él sí tenía padre —Ere-bo o el infierno—, quien, además de esposo, era hermano de la noche, y tanto élcomo ella eran hijos de Caos. De ahí que la muerte, o Thanatos, sea sobrina deErebo, o el infierno, y nieta de Caos.

Thanatos (la muerte) es representada con una guadaña, un ánfora y una mari-posa. La guadaña indica que los hombres son segados en masa, como las floresy las yerbas efímeras, el ánfora sirve para guardar las cenizas y la mariposa quevuela es emblema de esperanza en otra vida. Algunas veces también es represen-tada como un genio alado.

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A la muerte se le ubicaba geográficamente en una región comprendida entrelos territorios de la antigua Hélade: a la derecha el territorio de la noche (su ma-dre) y a la izquierda el territorio del sueño (su hermano).

La muerte, o Tanatos, es una deidad capaz de sanar todos los males, pero comoes la única entre todos los dioses que no acepta dádivas, nunca cura a nadie. Elvocablo logos se deriva del griego y tiene varios significados: “palabra”, “razón”,“estudio”, “tratado”, “discurso”, “sentido”, etc. La mayoría de los filósofos grie-gos le daban la acepción de sentido, pero el que haya prevalecido como estudio,tratado u otro se debe a errores interpretativos en el transcurso del tiempo.1

El término tanatología fue acuñado en 1901 por el médico ruso Elías Metchni-koff, quién recibió el premio Nobel de medicina en 1908 por sus trabajos realiza-dos sobre la fagocitosis, entre otros. En ese tiempo la tanatología era una ramade la medicina forense que trataba de la muerte y de todo lo que se relacionabacon los cadáveres, teniendo una connotación médico–legal.1,3

En 1930, como resultado de los grandes avances en la medicina, empezó unperiodo que confinaba la muerte de las personas en los hospitales, pero en 1950esta práctica se generalizó aún más. El cuidado de los pacientes en fase terminalya no se realizaría en casa, sino en las instituciones hospitalarias. La sociedad dela época “escondió” la muerte en un afán por hacerla menos visible, para no recor-dar los horrores de la Segunda Guerra Mundial.

En Inglaterra se realizaron estudios serios (1960) en los que se describe quela presencia de los familiares ante la muerte de un ser querido se vio disminuida25%. Se hizo creer a la sociedad que la muerte era algo sin importancia, porqueal ocultarla se le despojaba de su sentido trágico y llegaba a ser un hecho ordina-rio, tecnificado y programado, de tal forma que fue relegada y se le consideró in-significante y no un hecho de trascendencia personal.

En la segunda mitad del siglo XX los médicos psiquiatras Eissles (en su obraEl psiquiatra y el paciente moribundo) y Elizabeth Kübler–Ross (en su libro So-bre la muerte y los moribundos) le dieron a la tanatología otro enfoque que haprevalecido en la actualidad.1

DEFINICIÓN

La tanatología se puede definir como “la disciplina encargada de encontrar senti-do al proceso de la muerte” (dar razón a la esencia del fenómeno).

Elizabeth Kübler–Ross la define como “una instancia de atención a los mori-bundos”, por lo que es considerada la fundadora de esta disciplina.1 Ella estudiólos fenómenos emocionales que acompañan a los pacientes terminales duranteel proceso de muerte.

533La tanatología y el paciente con enfermedad renal

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Objetivos

� La tanatología ayuda a los pacientes terminales, a los familiares y a los alle-gados desde que el familiar es diagnosticado y durante el proceso hasta des-pués de la muerte para la elaboración del duelo.

� Se enfoca en cualquier pérdida significativa que tenga el ser humano a lolargo de la vida, incluyendo diversas pérdidas, como muerte —que es la másgrave—, separaciones, pérdida de la salud, amputaciones, desilusiones anteuna discapacidad, pérdida de la libertad, emigraciones, pérdida de objetosante catástrofes naturales, pérdida del trabajo, etc.; su campo de acción esmuy amplio.1

� Ayudar al enfermo terminal a que muera con plena aceptación, dignidad ypaz. En tanatología se habla más de vida que de muerte; lo importante esla calidad de vida del paciente más que la cantidad de tiempo que le quedepor vivir.

� Ayudar a los familiares de estos pacientes a prepararse para el momento dela muerte del familiar o, para los que han sufrido la muerte de un ser querido,a resolver su duelo con el menor dolor y sufrimiento en el menor tiempoposible.

� Ayudar a los pacientes con ideas suicidas a que cambien su situación de pro-funda desesperanza y depresión por una de esperanza real y nueva.

� Apoyo en momentos de crisis por muerte súbita o violencia (suicidio, homi-cidio, accidente, etc.).

� Sensibilizar al personal de salud sobre la importancia de la tanatología enlos pacientes terminales y en fase terminal, porque la persona no deja de ser-lo por más enferma que esté.

� Ayudar a los miembros del equipo de salud a aliviar frustraciones, angus-tias, enojo, culpas, depresiones y otras emociones que surgen ante la repeti-da muerte de los pacientes, pero que por su estatus dentro del sistema de sa-lud tienen que reprimir.3

Toda la existencia humana está marcada por pérdidas, las cuales son parte de lavida diaria, como decir adiós a la abuela que murió, al amigo que se va, al sueñoque nunca llegó, a la relación de pareja que terminó, al país donde nacimos. Nues-tra realidad y los vínculos afectivos que forman parte de ella son provisionalesy están sometidos a cambios constantes.

La capacidad de convivir y elaborar de una manera constructiva todo ese con-junto de pérdidas en cada momento es primordial para mantener una calidad devida adecuada.

Estas adaptaciones a las pérdidas forman parte importante del crecimiento per-sonal; a pesar de que las experiencias de duelo son de las más universales y fre-


cuentes en la existencia humana, son también las más desatendidas y desinforma-das. Todos tendremos que enfrentarnos a las pérdidas, pero ¿estamos preparadospara crecer a través de ellas?

Cada pérdida emocional, funcional o física representa un duelo. No es posibleevitar las pérdidas, pero podemos reaccionar a ellas de diferentes formas, lo cualdependerá de cómo hace el duelo cada persona.2

DUELO

1. La palabra duelo proviene del latín dolus (dolor). Es la respuesta emotivaa la pérdida de algo o alguien, que se manifiesta por reacciones emocionalesque siguen a una pérdida. El luto, del latín lugere (llorar) y luctus (guardar)es el duelo por la muerte de un ser querido que se manifiesta con signos visi-bles externos y emociones, como tristeza, ira, desilusión, soledad, depre-sión y apatía. Las emociones que caracterizan al duelo tienden a ser tantouniversales como culturales, lo cual se comprueba en los distintos compor-tamientos sociales y ritos religiosos. En tanatología se dice que el duelo esla manifestación emocional que surge ante una pérdida.6

2. Término que se refiere al conjunto de procesos psicológicos, biológicos ysociales que siguen a las pérdidas. Si bien las pérdidas que desencadena unduelo son siempre características de cada individuo, existen situaciones queprácticamente en todas las personas desencadenan duelos.2

3. Es la respuesta total a la experiencia emocional de la pérdida que se mani-fiesta a través de pensamientos, sentimientos y conductas; son las formasculturales e institucionales que pueden ser diversas y que en conjunto se de-nominan luto. Al mencionar pérdida se alude a una situación real o poten-cial (posible o condicional) en la cual un objeto o persona valiosa se haceinaccesible o deja de percibirse como tal. De igual manera, el término con-goja (así como pena y dolor) se refiere exclusivamente a las respuestas sub-jetivas ante la pérdida y su manifestación.4

Cada persona siente el duelo según su idiosincrasia, personalidad y recursos per-sonales; es evidente que la gama del pesar, su intensidad y su duración varían se-gún la personalidad.

La elaboración del duelo conlleva una serie de procesos psicológicos que seinicia con la pérdida y termina con la aceptación de la nueva realidad interna yexterna, y la reorientación de la actividad del individuo.2

Con frecuencia el proceso de duelo es descrito como restaurativo. Este trabajode duelo progresa, según la mayoría de los autores, en un periodo que oscila deseis meses a dos años.4


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Teorías del duelo

Hay dos teorías con mayor consenso a la hora de concebirlo:

1. Ansiedad de separación.2. Consecuencia de nuestros apegos.

Otto Rank (1929) es un representante destacado de la primera corriente; él consi-dera que ya desde el nacimiento la separación origina ansiedad en el niño y queel miedo que experimenta al nacer tiene dos elementos: el miedo a la vida y elmiedo a la muerte, dado que el nacimiento representa el fin de una experienciaanterior en el seno materno y el comienzo de una nueva vida. Posteriormente laspérdidas repetitivas en la vida no son más que repeticiones de esta dinámica origi-nal, que se caracteriza por la tensión entre “la vuelta al seno materno” y “el impul-so hacia la independencia”.

Más aceptada es la interpretación del duelo como consecuencia de los apegos,según afirman Murray Parkes (1980) y John Bowlby (1976): el duelo es la conse-cuencia de nuestros apegos afectivos. El dolor del duelo forma parte de la vidaexactamente igual que la alegría del amor; de hecho, es el precio que pagamospor el amor, el costo de la coimplicación, según refiere Parkes.4

La intensidad del duelo no depende de la naturaleza del objeto perdido sinodel valor que se le atribuye a dicho objeto. Esto explica que una persona reaccionemenos intensamente ante la muerte de una persona cercana que ante la pérdidade un objeto aparentemente insignificante, en el que había puesto una mayor in-versión emotiva.

Es necesario mencionar que la muerte de un anciano o la muerte de un niñoson sentidas de diferente manera: un anciano que muere ya ha completado un ci-clo cronológico, mientras que al niño se le ha “arrebatado” la vida, por lo que elluto de los padres es particularmente difícil y la muerte es considerada como algoantinatural e injusto.4

Duelo patológico

Los sentimientos de angustia y tristeza pueden ser negados, actuados o exagera-dos; el equilibrio psíquico y físico de la persona se rompe. Tiene una larga dura-ción debido a que la persona permanece en alguna de las fases del duelo, comopueden ser negación, enojo, depresión o estados de ánimo no resueltos, como ira,culpa, etc.

En este tipo de duelo se posponen los sentimientos de manera inconsciente;surgen mecanismos de defensa contra la tristeza y la soledad, y pueden pasar


meses e inclusive años en algunos casos en la negación del hecho, pero basta unrecuerdo o una imagen para desencadenar todo un proceso del duelo bloqueadoy no resuelto. Se convierte en patológico cuando los recuerdos se instalan y cons-tantemente se hacen fantasías en el pasado; no hay tiempo para vivir el presente.La relación está centrada en la pérdida, lo cual resta energía y vitalidad para ela-borar el duelo.

Dolor anticipatorio

Es llamado así debido a que se conoce por anticipado que va a ocurrir la muertede un ser querido. Usualmente el familiar es quien sufre las etapas del duelo demanera anticipada por la simple amenaza de separación, aunque muchas vecestambién las sufre el paciente cuando conoce el diagnóstico (en ente caso es unaexcelente oportunidad para que el paciente cierre círculos pendientes); este duelose vive antes de que acontezca la muerte.6

Etapas o fases del duelo

Desde hace cinco décadas la psicología tanatológica ha centrado su atención enla definición de las líneas generales del proceso psicológico del duelo por lamuerte de un ser querido; son pocos los que han establecido teorías individualesque describen las diversas fases de adaptación psicológica ante la muerte.

La más conocida de los teóricos es Elizabeth Kübler–Ross (1969), quién a tra-vés de sus investigaciones con pacientes en situación terminal estableció un pro-ceso de cinco fases en el duelo de las personas tras considerar su muerte inminen-te.4

En el transcurso del duelo la persona avanza y retrocede; puede atravesar va-rias veces por las distintas etapas del duelo hasta que llega finalmente la resolu-ción del duelo y se adapta a su nueva vida. El proceso es dinámico; el pacientepuede pasar por una etapa de negación, pero también de enojo o regateo al mismotiempo y no en una forma lineal.

Negación

No se acepta el hecho de lo que sucede; por ejemplo, el diagnóstico de una enfer-medad fatal o muy grave, la pérdida o la muerte de un ser querido, o las malasnoticias en general. Se niega el hecho con resistencia natural: “no, no puede sercierto”, es pensar que en cualquier momento la vida volverá a su normalidad. Esun mecanismo de defensa para que la psique no se pierda ante una realidad muydolorosa.


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Enojo, ira, rabia o cólera

Dependiendo de la referencia puede tratarse de sentimiento irracional e incontro-lable en el que una persona demuestra enfado o disgusto, que está seguido pormomentos de frustración y que puede tener una tendencia agresiva. Se proyectacontra todo y contra todos. En el fondo se trata de mucho temor.

Negociación o regateo

Es la etapa más corta del duelo. En general se presenta antes de que ocurra la si-tuación para que la vida siga como hasta ahora; existen expectativas de que la pér-dida se puede evitar, por lo que se difieren acontecimientos y se regatea con eltiempo. La persona busca cambiar conductas para lograr que la situación mejore;a cambio de ello se hacen promesas, la mayoría de las veces a Dios.

Depresión

En el duelo se entiende como una tristeza profunda. Se habla de una depresiónexógena (producida por una situación externa, como puede ser la muerte inmi-nente de un ser querido) más que de una depresión endógena (situación en quela persona padece una enfermedad psiquiátrica). Se vive ante la sensación de lapérdida de lo que se ama; la vida se acaba, el dolor debe expresarse para llegara la aceptación final del hecho que está ocurriendo.

Aceptación o reajuste

Ocurre cuando se piensa en la pérdida sin sentimientos emocionales de sufri-miento y tristeza, sino con sentimientos de realismo. Para lograr esto se debendejar aflorar todas las emociones de dolor, llanto, frustración, depresión, miedos,etc., y alcanzar la aceptación con paz y tranquilidad. Es también la capacidad quetiene la persona para adaptarse a la nueva situación que le ha tocado vivir despuésde haber pasado por la quinta etapa.6 En el cuadro 36–1 se mencionan otros auto-res que describen diversas etapas del duelo.4

Hay autores que no están totalmente de acuerdo en seguir cualquiera de estasfases, porque su idea es que el dolor no se acomoda a un sistema preestablecido;prefieren hablar de estados emocionales y emociones puntuales que acontecenen el proceso personal desde que se produce la herida emocional hasta que se ci-catriza o se cronifica.4

Dolor total y sufrimiento

El concepto de “dolor total” fue acuñado por Cicely Saunders en 1978 como uncomplejo estado de extrema incomodidad sobre el que influyen distintos facto-res:


Cuadro 36–1. Etapas del duelo

Autor Etapas

Lindemann, 1944 1. Choque/incredulidad2. Aflicción aguda3. Reanudación de la vida diaria4. Disminución de la imagen de estar muerto

Engels, 1964. Identificó seis estadios 1. Choque/incredulidad2. Desarrollo de la conciencia3. Restitución4. Resolución de la pérdida5. Idealización6. Desenlace

Horowitz, 1976. Describió el síndrome derespuesta al estrés, compuesto por cuatrofases

1. Protesta/negación2. Intrusión3. Obtención4. Conclusión

Schultz, 1978 1. Inicial2. Intermedia3. Recuperación

Davison, 1979. Realizó un estudio en 1 200adultos que habían perdido a sus hijos ydesarrolló un proceso cuatridimensionalbasado en estudios de otros autores

1. Choque e insensibilidad2. Búsqueda y ansiedad3. Desorientación4. Reorganización

John Bowlby, 1980. Describió el proceso conuna secuencia de cuatro fases

1. Embotamiento de la sensibilidad, que incluyeepisodios de aflicción y cólera

2. Anhelo y búsqueda de la figura perdida3. Desorganización y desesperanza4. Reorganización

Backer y col., 1982 1. Ansiedad2. Ira y culpabilidad3. Desorganización

Mortocchio, 1985 1. Choque e incredulidad2. Anhelo y protesta3. Angustia, desorganización y desesperación4. Identificación5. Reorganización y restitución

Delisle–Lapierre, 1984 1. Crítica2. Crucial3. Creadora

Clark, 1984 1. Negación e incredulidad2. Aceptación creciente de la pérdida3. Restitución y recuperación

D’Angelico, 1990 1. Choque/negación2. Ira/depresión3. Comprensión/aceptación

Kavanaugh se refiere directamente a laexperiencia del superviviente

1. Choque y negación2. Desorganización3. Emociones violentas4. Culpabilidad


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Cuadro 36–1. Etapas del duelo (continuación)

Autor Etapas

5. Pérdida y soledad6. Alivio7. Restablecimiento

� Físicos: lesiones producidas por la enfermedad.� Emocionales: ansiedad, depresión, hipocondría, obsesión.� Sociales: familia, amigos, trabajo, economía, burocracia.� Espirituales.5

El “dolor total” se refiere al dolor físico, o dolor externo, y al dolor interno, odolor moral o sufrimiento, los cuales están perfectamente ensamblados en untodo indivisible. El sufrimiento constituye un fenómeno más amplio que el dolorfísico; es un estado de malestar inducido por la amenaza de la pérdida de integri-dad o desintegración de la persona, con independencia de su causa.

La doctora Saunders dice que “el hombre puede sufrir por múltiples causas,entre las que se encuentra el dolor (crónico), el cual no es la única, puesto que notodas las personas que padecen dolor sufren ni todas las que sufren padecen do-lor”. La doctora Saunders piensa que una persona sufre cuando:

a. Experimenta un daño físico o psicosocial que percibe como una amenazapara su existencia o integridad.

b. Al mismo tiempo evalúa que carece de recursos para afrontarla.

El sufrimiento es subjetivo, lo que subraya la necesidad de una intervención indi-vidual, personal y única, y al mismo tiempo global e integral.

El sufrimiento puede hacernos más humanos, mejores personas. También enel enfermo que padece supone una oportunidad para que los que le cuidan se ha-gan mejores personas, dando con generosidad y lo mejor de sí mismos.7

La primera pérdida que enfrenta el ser humano es el nacimiento y la última esla muerte, la cual es la dinámica universal y constitutiva de la vida. Ambas se con-sideran dentro de dos grandes grupos de pérdidas: las reales (las que pueden serverificadas por otros) y las sentidas o percibidas (son experimentadas por unapersona pero no son verificadas por las demás); ambas pueden ser anticipadas,es decir, ser experimentadas antes de que la pérdida se produzca en realidad. Haysituaciones comunes que pueden contribuir al sentimiento de la pérdida, las cua-les se agrupan habitualmente en cuatro categorías de factores:

� Fisiopatológicos (biológicos o psicológicos): cuando los pacientes pierdenla función física, por ejemplo, renal, digestiva, respiratoria, musculosquelé-tica, etc.


� Relacionados con el tratamiento: diálisis peritoneal y cirugías, como mas-tectomía, colostomía, histerectomía, etc.

� Pérdidas de situación (personales y ambientales): cambios en el estilo devida, como el nacimiento de un hijo, el matrimonio, el divorcio, el abando-no, etc.

� Pérdidas de maduración: envejecimiento, pérdidas simbólicas, pérdida de“normalidad” seguida de un estigma.4

Cómo ayudar a elaborar un duelo

� Se deben expresar los sentimientos de tristeza, enojo o rabia. No es reco-mendable negarse a sentir ni negarse a aceptar las emociones.

� Compartir los pensamientos y sentimientos con la familia, amigos y alle-gados.

� Se deben retomar las actividades habituales y cotidianas, y no sólo las labo-rales, sino también las de entretenimiento (en la medida de lo posible).

� Mantener relaciones personales constructivas y establecer nuevas.� Se debe expresar el progreso hacia la resolución del duelo, el bienestar que

se va alcanzando, y no avergonzarse de ello.� Identificar planes alternativos para alcanzar los objetivos que eran impor-

tantes antes de la pérdida.� Reconocer la utilidad de apoyos sociales y familiares, y no negarse a ellos.2

Es importante no decir “no pasa nada” o “échale ganas”, porque esta última ex-presión puede causar enojo o desesperación en el paciente; él no quiere estar en-fermo, no es por su gusto ni quiere estar hospitalizado, y qué más ganas se quiereque tenga si muchas veces expone su vida ante los tratamientos para salir de laenfermedad. Por otro lado, alguien que tiene otro tipo de pérdida y está triste tieneque hacer su duelo; si tiene una depresión no basta con sólo “echarle ganas”, deberecibir atención especializada o con medicamentos para estar mejor.

Es comprensible que se cuente con este tipo de expresiones porque muchas ve-ces no se sabe qué decir ni cómo decirlo, además de la impotencia de no poderhacer algo más por esa persona. Cuando se está ante esta circunstancia basta pre-guntarle cómo se siente o simplemente acompañarla si no quiere hablar, o saberescucharla.

Miedos más frecuentes

Del paciente

A la muerte, a lo desconocido, al dolor que ocasiona a sus seres queridos, a norecibir una buena atención, a dejar de vivir, a la soledad, a no poder controlar la


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enfermedad, a perder para siempre la salud, a perder la independencia, a no dejarresueltos todos los asuntos pendientes, a no poder perdonar, a dejar deudas, a per-der al autocontrol de su cuerpo y de su vida, a perder el cuerpo físico, a perderla paz interior, a que sus seres queridos se cansen de él, a ser olvidado, a la despe-dida, a perder la identidad, a morir solo, a morir sin dignidad, a ser enterrado, aque se lo coman los gusanos.

De los familiares

A perder a su ser querido, a verlo sufrir, a no poder ayudarlo, a no poder estar cer-ca de él, a no actuar de manera correcta, a no poder decirle la verdad al paciente,a sufrir insolvencia económica para pagar los gastos, al futuro, a la soledad, aldesamparo, a que el tratamiento no sea el adecuado, a demostrar sus emociones,a no ser lo suficientemente fuerte, a no poder participar en el cuidado de su fami-liar enfermo.

Del personal de salud

A sentir la posibilidad de la propia muerte, a la muerte de sus seres queridos, asentirse culpable, a llorar, a involucrarse emocionalmente, a demostrar su dolor,a demostrar sus temores, a la incapacidad técnica, a ser culpado, a sentirse muyafectado, a equivocarse al tomar una decisión, a la frustración, a sentirse impoten-te, a no disponer de los elementos necesarios para atender al paciente, a no poderhacer nada por él, a no poder ayudar a los familiares, a sentirse mal consigo mis-mo, a no saber brindar consuelo, a perder la percepción de su autovalía, a ver dete-riorada su imagen profesional.8

Calidad de vida

Hace referencia a la dignidad de la persona, la cual se valora por quien es y nopor su “utilidad”. La calidad de vida le ayuda al paciente a vivir sus últimos mo-mentos o su enfermedad con dignidad, con los cuidados básicos que necesitacualquier ser humano de manera integral (biológicos, psicológicos, sociales y es-pirituales).

Espiritualidad

No se debe confundir con religión. El hombre es espiritual independientementede que sea ateo o creyente. La espiritualidad es universal y se encuentra en la


naturaleza del hombre, dándole unidad e integración a su personalidad; es la partetrascendente del ser humano mediante la cual busca significado a su existenciapara profundizar en la realidad de su propia vida, incluyendo un estado de paz yarmonía.

Dignidad

La dignidad es inherente al ser mismo del hombre, es decir, es intrínseca a la per-sona, por lo que es la misma para todos. Esta noción remite a la idea de incomuni-cabilidad, unicidad e imposibilidad de reducir al hombre a un simple número, su-jeto de manipulación.2

Desde el punto de vista gramatical se entiende en dos sentidos:

1. Hace referencia al ser de la persona (tener, intransitivo). El hombre es sagra-do (Séneca).

2. Reconoce la superioridad de la otra persona (dar, transitivo).

Ontológica

La dignidad ontológica expresa que por el hecho de ser persona se es merecedorde un respeto y consideración; se tiene dignidad por ser persona, independiente-mente de cómo actúe (este concepto es especialmente importante de cara a lospacientes en coma, psiquiátricos, renales, etc.). Es un atributo esencial y singulardel ser persona. A esta dignidad no se puede renunciar; todos los hombres tienenderecho a ser tratados como personas y, por tanto, con respeto. Este derecho esabsoluto y no admite excepciones.

Ética

Según Kant, el hombre es fin en sí mismo. Tiene dignidad y no precio, lo cualexpresó: “el hombre no puede ser tratado por ningún hombre ni por otro, ni si-quiera por sí mismo como un simple instrumento, sino siempre como un fin, conlo que da a entender la existencia de una responsabilidad personal que debe te-nerse en cuenta”. Guardini expresa que “persona significa que no puede ser utili-zado por nadie”. Desde la ética se hace especial referencia a la naturaleza de losactos, por lo que trata de conseguir la excelencia personal, distinguiendo actosque dignifican y engrandecen al ser humano, y actos indignos que envilecen alhombre, lo cual no quita la esencial dignidad que como personas todos tienen.Desde aquí se entiende que sea de especial aplicación a la actuación de los profe-sionales, sobre todo a los que tienen la misión de relacionarse con personas queestán en situación de especial vulnerabilidad.


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Jurídica

Se entiende que el hombre es poseedor de derechos y también de deberes.

Volitiva

Como ejercicio de la voluntad y la libertad (especialmente sensible para pacien-tes y disminuidos), supone el respeto por el autogobierno de la persona.

Desde el punto de vista antropológico, y bajo una concepción humanista, sedebe entender que la dignidad se apoya en la libertad, entendida como la prerro-gativa del hombre para dirigirse a través de las distintas elecciones que efectúaa su propia perfección y plenitud, por lo que supera a la autonomía personal.Como tal, la libertad debe y puede ser educada. La libertad es el motor del destinopersonal del individuo, porque mueve a la voluntad para llegar a ser aquello quequiera ser.9

Morir con dignidad es irse de esta vida no en la soledad aséptica del hospital,intubado, inyectado, perfundido y sumergido en un laberinto de fríos apara-tos, sino en el hogar, entre los seres queridos, entregado al morbo, pero en-tregado también al afecto, al mimo sosegador de la familia y de los amigos.Entregado a la serena conciencia de lo que se aproxima, de lo que se adivinacomo un relámpago de luz trascendente y de esperanza transindividual.10

REFERENCIAS

1. Bravo MM: ¿Qué es la tanatología? Rev Digital Univers 2006;7(8). http://www. revista.u-nam.mx/vol.7/num8/art62/art62.html.

2. Reyes MM: Ganar perdiendo. Los procesos de duelo y las experiencias de pérdida: muer-te–divorcio–migración. Barcelona, Desclée de Brouwer, 2010:3–152.

3. Hamill MEM: Introducción a la tanatología. En: Tanatología y bioética. Ante el sufrimientohumano. 1ª ed. Corinter, 2009:49–51.

4. García HAM: Tánatos. Rev Soc Esp Tanatol 2001;1.5. González BMl, Muñoz SJ, Lacasta R: Visión integrada del tratamiento antiálgico. En: Do-

lor y cáncer. Hacia una oncología sin dolor. Madrid, Médica Panamericana, 2003:325–340.6. Hamill MEM: Duelo y depresión desde el punto de vista tanatológico. En: Tanatología y

bioética. Ante el sufrimiento humano. México, Corinter, 2009:201–216.7. González BM, Muñoz SJD, Lacasta RMA: Dolor total y sufrimiento. En: Dolor y cáncer.

Hacia una oncología sin dolor. Madrid, Médica Panamericana, 2003:341–365.8. Palencia ÁM: Calidad de la atención al final de la vida. Manual para el médico y la enfer-

mera. México, Grama, 2006.9. Rivas FFJ: Dependencia y dignidad. En: Ser humano, persona y dignidad. Barcelona, Des-

clée de Brouwer, 2005:133–165.10. Gómez SM: Morir con dignidad. En: Gómez SM (ed.): Cómo dar las malas noticias en me-

dicina. 1ª ed. Madrid, ASTA, 1996:115–117.

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37Hiperparatiroidismo en el paciente

con enfermedad renal terminalSergio A. Godínez Gutiérrez, María Guadalupe Castro Martínez,

Carolina Torres Anguiano, Sara Georgina García Casal,Rogelio Chavira Hernández

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

La hormona paratiroidea, o paratohormona (PTH), es un polipéptido de 84 ami-noácidos secretado por las glándulas paratiroideas bajo regulación inmediata porel nivel de perfusión de calcio ionizado de las glándulas. Su secreción está inver-samente relacionada con la concentración extracelular de calcio, la cual es perci-bida por su receptor.1 Con el descubrimiento de las glándulas paratiroides y supapel biológico pudieron ser descritos diversos temas de estudio durante los últi-mos 100 años; ellos incluyen la determinación de la función fisiológica de laglándula, la fisiopatología debida al exceso o deficiencia hormonal y la caracteri-zación química, la síntesis, el estudio de su biología celular y molecular y el em-pleo farmacológico de la PTH.

Las glándulas paratiroides fueron descubiertas a finales del siglo XIX, pero elinterés sobre su función aumentó durante los primeros 25 años del siglo XX. Laprimera descripción anatómica de las mismas fue expuesta por el británico Ri-chard Owen, un profesor de anatomía que condujo una autopsia de un rinoceronteindio y presentó su informe a la Sociedad Zoológica de Londres en 1850. Él des-cribió la glándula paratiroides como “un cuerpo pequeño, compacto, amarillo,glandular que es conectado a la tiroides donde las venas surgen”, hallazgo quefue publicando en 1862. Sin embargo, en 1880 el hallazgo de la identificación delas paratiroides se le designó al sueco Ivar Victor Sandström, un estudiante de me-dicina que describió su existencia primero en perros, luego en otros mamíferosy después en el hombre, además de que fue el primero en describirlas histológica-

545


mente. De esta manera recibieron la nominación de glandulae parathyroidae.1

Las observaciones iniciales hechas por cirujanos a finales del siglo XIX docu-mentaron la gama de síntomas que se presentan en el hipoparatiroidismo. El tér-mino tetania fue introducido en 1852 por Jean–Nicolas Corvisart, un médicofrancés, para describir las convulsiones atípicas que presentaban los pacientes.

Los signos clínicos de tetania que se conocen hasta la fecha fueron descritosen 1862 por Armand Trousseau, un médico internista francés, y en 1876 por unfísico del imperio austriaco, Frantisek Chvostek.2 La asociación de tetania poste-rior a tiroidectomía primero fue reconocida por Antón Wolfer en 1879; sin em-bargo, el reconocimiento lo obtuvo Eugène Marcel Emile Gley, un endocrinólo-go francés que en 1891 demostró a base de experimentos que la resección de lasglándulas paratiroides en gatos, perros y roedores se asociaba a la muerte por teta-nia. En 1921 Boothby2 realizó una de las primeras revisiones sobre el tema, enlas que resaltó las controversias presentes para la época, basadas en que la funciónde la glándula era diferente y separada de la tiroides, con la que sólo tenía unarelación anatómica. La preservación de pequeñas porciones de tejido glandularo el autotrasplante de una sola glándula paratiroidea podrían proteger de la teta-nia. Los estudios publicados por James B. Collip en 1925 indicaron que había so-metido a las glándulas a ácido clorhídrico para obtener el extracto que funciona-ría como tratamiento para la tetania en perros sometidos a paratiroidectomíatotal.3 Dicho extracto sería definido 35 años después como hormona paratiroidea,lo cual daría paso a que hacia 19501 se conocieran los términos de hipotiroidismoe hiperparatiroidismo.

En su obra Las glándulas paratiroides y enfermedades metabólicas óseas Al-brigth y Reifenstein definieron el hipoparatiroidismo primario como una condi-ción en la que la PTH es más alta de lo necesario, el tipo secundario como unacondición en la que la hormona es fabricada como efecto compensatorio y el tipoterciario hacía alusión a los pacientes que desarrollaban tumores de paratiroidesde manera secundaria a insuficiencia renal, síndrome de mala absorción u osteo-malacia. Hacia la década de 1970, gracias al desarrollo de la biología molecular,se describió el gen humano de la PTH, el cual se encuentra ubicado en el cromo-soma 11 en la porción 11p15.3, además de que se logró sintetizar el polipéptido.

Fue en 1991 cuando el receptor de la PTH fue clonado, con lo que diversosestudios sobre la estructura–actividad del ligando PTH /receptor3 lograron rápi-dos avances en el entendimiento de las acciones de la PTH a nivel celular.

REMODELACIÓN ÓSEA

Fue Harold Frost, ortopedista estadounidense, quien hace 40 años inició el estudiode la remodelación ósea, pero fue hasta 1990 cuando se la denominó de tal forma.4

547Hiperparatiroidismo en el paciente con enfermedad renal terminal

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Figura 37–1. Proceso de remodelación ósea. Se inicia cuando los osteoclastos se acti-van y comienzan la fase de resorción, seguida por la aparición de células mononuclea-res en la superficie del hueso, dando paso a la activación de los osteoblastos con la for-mación de osteoide, el cual cubrirá la lesión ocasionada por el osteoblasto. Con la pre-sencia de células de revestimiento se forma la URH, la que finalmente permanecerá enreposo hasta iniciar un nuevo ciclo.

Preosteoclasto

Célula derevestimiento

Fasede

reposo Resorción Fase inversa

Célulamononuclear

Osteoblastos

Osteoide URH

2 semanas 5 semanas 4 meses

Osteoblastoactivo

Act

ivac

ión

Actualmente se sabe que el hueso es un tejido dinámico en constante forma-ción y resorción, gracias al papel que desempeñan los osteoblastos y los osteo-clastos, lo que permite el mantenimiento del volumen óseo, la reparación deldaño tisular y la homeostasis del metabolismo fosfocálcico. Como resultado deeste proceso se obtiene la renovación de 5% del hueso cortical y 20% del trabecu-lar al año. Aunque el hueso cortical constituye 75% del total, la actividad metabó-lica es 10 veces mayor en el trabecular, ya que la relación entre superficie y volu-men es mayor.

Los osteoclastos y los osteoblastos colaboran estrechamente en el proceso deremodelación, en lo que se denomina unidad básica multicelular (BMU).

El ciclo de remodelado consta de cuatro fases consecutivas: activación, resor-ción, inversión y formación (figura 37–1). La activación se inicia en los osteo-blastos, los cuales sufren cambios en su forma y expresan un péptido de 317 ami-noácidos, miembro de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF), llamadoreceptor activador de factor nuclear kappa–B (RANKL). El RANKL se une a sureceptor (RANK), que se encuentra en el preosteoclasto, con lo que la interacciónentre RANKL y RANK da como resultado la activación, diferenciación y fusiónde los osteoclastos, iniciando el proceso de resorción.5 Los efectos del RANKLson bloqueados por la osteoprotegerina (OPG), una glucoproteína de la familiadel TNF que actúa como un receptor antagonista del RANKL, regulando la resor-ción ósea e inhibiendo la diferenciación y la activación del osteoclasto, así comoinduciendo su apoptosis (figura 37–2).6


Figura 37–2. Diferenciación del osteoclasto. La célula hematopoyética totipotencial setransforma en monocito, el cual mediante el factor de transcripción PU.1 y el M.CSF quese une a su receptor forma una interacción, necesaria para el desarrollo de los osteo-clastos. El osteoblasto interactúa con el preosteoclasto mediante el sistema RANKL/RANK, el cual es regulado por la OPG, la paratohormona y el calcitriol. Una vez que elpreosteoclasto es diferenciado a osteoclasto mediante la integrina avB3 y la señaliza-ción de tirosincinasa C–Src, induce la polarización y la activación de los osteoclastos,iniciando de esta forma el proceso de resorción; posterior a esto la célula entra en apop-tosis. Estos dos últimos procesos son regulados por la calcitonina.

Célulatotipotencial

Monocito PU.1M. CSF

Preosteoclasto

RANKL

PTHcalcitriol

RANK

RANKL

Osteclastomultinucleado

Osteoclastoactivo

Catepsinametaloproteinasas

CalcitoninaOPG

Osteoblasto

��3c–Src

La resorción, que tiene una duración aproximada de dos semanas, se inicia conla migración de los preosteoclastos a la superficie del hueso, donde forman osteo-clastos multinucleados, los cuales se unen a la superficie del hueso por medio demoléculas de adhesión y mediante la secreción de enzimas —como las metalo-proteinasas y la catepsina— logran solubilizar y degradar las proteínas del hueso,principalmente el colágeno.

Después de la terminación de la resorción osteoclástica se presenta una fasede inversión, es decir, cuando las células mononucleares aparecen en la superficiedel hueso, lo que se logra en un periodo de cinco semanas.

Estas células preparan la superficie para que los osteoblastos comiencen la for-mación de hueso, proporcionando señales para la diferenciación y migración delos osteoblastos. En la fase de formación la superficie ósea se cubre con célulasde revestimiento, logrando la formación de nuevo hueso en un tiempo aproxima-do de cuatro meses; una vez que el hueso nuevo es completamente formado launidad estructural pasa por un periodo prolongado de reposo hasta reiniciar unnuevo ciclo.7


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El procedimiento de remodelación ósea está controlado por diversas hormo-nas y proteínas secretadas por las células hematopoyéticas y las propias célulasdel hueso, traduciéndose en una regulación sistémica y local.

La hormona paratiroidea es el regulador más importante de la homeostasis delcalcio,8 estimulando la resorción ósea y aumentando la reabsorción de calcio anivel del túbulo contorneado distal, así como la producción de calcitriol. La se-creción de forma intermitente de la PTH estimula la formación ósea.

El calcitriol es esencial para la absorción de calcio y fósforo a nivel intestinal,promoviendo la mineralización ósea. La hormona de crecimiento y el factor decrecimiento insulínico 1 y 2 son los factores determinantes en la masa ósea deladulto a través de su efecto en el ciclo de remodelado.

Los glucocorticoides ejercen tanto activación como inhibición y promuevenla maduración del osteoblasto, pero disminuyen su actividad. Otras que partici-pan son las hormonas tiroideas estimulando la resorción ósea.

Los estrógenos disminuyen la capacidad de respuesta de los preosteoclastosal RANKL reduciendo así la formación de osteoclastos. Además, estimulan laproliferación de los osteoblastos y disminuyen su apoptosis.

En cuanto a la regulación local, el factor más importante en el sistemaRANKL/RANK/OPG, donde también participa el factor estimulador de coloniasde macrófagos (M–CFS),9 se une a su receptor en los preosteoclastos, constitu-yendo una interacción necesaria para el desarrollo de los osteoclastos. Las citoci-nas, como el TNF o la interleucina (IL) 10, estimulan la producción de M–CFSy aumentan la expresión de RANKL. La IL–6 es secretada por los osteoblastos,los osteoclastos y las células del estroma, y aparece como un regulador importan-te que estimula la resorción ósea y promueve la formación de osteoblastos cuandoexiste alguna condición que conlleve a un remodelado excesivo.

En el proceso de remodelación ósea la resorción y la formación del hueso estánestrechamente relacionadas; sin embargo, el desequilibrio de esta relación a con-secuencia de la edad o algún estado patológico causa la pérdida de hueso. Losmarcadores de recambio óseo proporcionan una evaluación no invasiva de la sa-lud del esqueleto. La mayoría están relacionados con la síntesis o degradación delcolágeno tipo I. Entre los marcadores de resorción se incluyen la hidroxiprolina,la sialoproteína ósea y la catepsina K; los que hacen referencia a la síntesis de hue-so son la osteocalcina, la fosfatasa alcalina y los propéptidos de procolágeno tipoI.10

BIOLOGÍA MOLECULAR DE LA PARATOHORMONA

La PTH es un péptido de 84 aminoácidos que se sintetiza en las células principa-les de la paratiroides, cuya función es regular las concentraciones de calcio, fós-


foro y vitamina D en la sangre.11 El gen que lo codifica está formado por tres exo-nes y dos intrones, y localizado en el cromosoma 11p15.1–15.3; después de latranscripción el RNA mensajero (RNAm) es sometido a clivaje y poliadenilaciónen el núcleo. En el citoplasma el RNAm transcrito interactúa con proteínas deunión que lo estabilizan, como AU–rich binding factor 1 (AUF1), o los desestabi-lizan. El RNAm inestable es degradado y el RNAm estable es sometido a traduc-ción en los ribosomas para dar origen al precursor prepro–PTH, un péptido de 115aminoácidos.12 Después de la traducción el péptido precursor es sometido a esci-sión de la secuencia “pre” (–31) en el retículo endoplásmico y de la secuencia“pro” (–6) en el aparato de Golgi. El clivaje de la secuencia “pro” da origen a laPTH madura, una hormona de 84 aminoácidos con un peso molecular de 9 300kDa, la cual es almacenada en gránulos secretores.13

El principal regulador para la síntesis y secreción de PTH es el calcio, el cualactiva el calcium–sensing receptor (CaSR), un receptor de 1 078 aminoácidos ypeso molecular de 120 kDa; el gen que lo codifica se localiza en el cromosoma3q21.1, pertenece a la familia C II de la superfamilia de receptores acoplados aproteína G, se localiza en la membrana de las células principales de la paratiroidesy actúa como sensor de calcio extracelular. Está formado por tres dominios es-tructurales: el dominio N–terminal extracelular, de 612 aminoácidos, contiene si-tios de unión al calcio; el dominio transmembrana de 250 aminoácidos, con sietehélices transmembrana; y el dominio intracelular carboxiterminal, de 216 ami-noácidos.14

El receptor actúa a través de diversos mecanismos de señalización (figura37–3). La forma funcional es un dímero unido mediante puentes disulfuro. Alunirse al calcio, éste induce cambios conformacionales en el dominio extracelu-lar del receptor. Estos cambios son transmitidos a través del dominio transmem-brana hacia el dominio intracelular, permitiendo la interacción con subunidadesde proteína G.

Al unirse a la proteína Gq� activan fosfolipasa C, la cual hidroliza el fosfatidil-inositol 4,5–bifosfato (PIP2) en dos mensajeros intracelulares: el inositol–1,4,5–trifosfato (InsP3) y diacilglicerol (DAG). El InsP3 libera calcio del retícu-lo endoplásmico, incrementando la concentración de calcio en el citosol. El au-mento de calcio y DAG activa la proteincinasa C. Estas vías de señalización inhi-ben la secreción de PTH.

Cuando el CaSR interactúa con la Gi� inhibe la actividad de la adenilato cicla-sa y disminuye el adenosín monofosfato cíclico intracelular. La activación deCaSR también modula la diferenciación y la proliferación celular mediante fos-forilación y activación de extracelular signal–regulated kinases (ERK 1/2),miembros de la familia de mitogen activated–protein kinase (MAPK). La uniónde CaSR a proteínas intracelulares, como filamina A, media este efecto. La afini-dad de CaSR para filamina A es mayor en presencia de calcio.15


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Figura 37–3. Vías de señalización activadas por la CaSR y síntesis y secreción de para-tohormona.

CaSR

PTH

GránulossecretoresGia Gqa

AC PLC

IP3

DAG

PKC

Retículoendoplásmico Núcleo

RNAm Ribosoma

PTH

Secuencia “pro”

Secuencia “pre”

Ca+

Ca+

–31

34

La hipocalcemia disminuye la activación del CaSR, incrementando la secre-ción de PTH, mientras que la hipercalcemia activa el CaSR, inhibiendo la secre-ción de PTH.

La síntesis de PTH también es regulada por vitamina D y factor de crecimientofibroblástico 23 (FGF–23). La vitamina D ejerce un efecto de retroalimentaciónnegativa en la paratiroides; la 1,25–OH(D) se une al receptor de vitamina D(VDR) y en asociación con el receptor X retinoide se une al elemento de respuestaa la vitamina D (ERVD) en la región promotora del gen de PTH, inhibiendo sutranscripción.16

La vitamina D incrementa la expresión de klotho y de manera indirecta dismi-nuye la secreción de PTH al aumentar la expresión de CaSR. El klotho es una pro-teína transmembrana que en asociación con el receptor 1 del factor de crecimien-to fibroblástico constituye el receptor para FGF–23.

En la glándula paratiroides el FGF–23 reprime síntesis y secreción de PTH eincrementa la expresión de receptor de vitamina D y CaSR, inhibiendo en el riñónla reabsorción de fosfato.17


MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOSPERIFÉRICOS DE LA HORMONA PARATIROIDEA

La PTH circula en distintas formas moleculares que son secretadas por glándulasparatiroides o generadas mediante metabolismo hepático y renal de PTH. Sólo20% corresponde a PTH (1–84), con una vida media de cinco minutos, y hasta80% circula en forma de fragmentos compuestos por la región carboxiloterminal;algunos de estos fragmentos son biológicamente activos, con efectos contrariosa la PTH; sin embargo, sus receptores aún no han sido identificados.18 La funciónde la PTH es mantener la homeostasis del calcio y regular la remodelación ósea;ejerce sus efectos a través del receptor de PTH (PTHR), un receptor acoplado ala proteína G clase B que transmite señales de dos hormonas: la PTH y el péptidorelacionado a la PTH; el gen que lo codifica está formado por 14 exones y se loca-liza en el cromosoma 3p21.1–p24.2. El receptor está formado por tres dominios:un gran dominio extracelular de 150 aminoácidos, un dominio transmembranaque está conectado por tres asas extracelulares y tres asas intracelulares, y un do-minio intracelular o carboxiterminal, compuesto por 130 aminoácidos.

La región N–terminal de PTH contiene los residuos capaces de activar elPTHR, induciendo cambios conformacionales en su estructura que permiten lainteracción con proteína Gs y Gq implicadas en la activación de proteincinasa Ay la proteincinasa C a través de la vía de la adenilato ciclasa y la fosfolipasa C,respectivamente (figura 37–4).11

En el hueso la PTH se une al PTHR en los osteoblastos y ejerce un efecto dualal inducir anabolismo o catabolismo. La exposición intermitente a PTH desenca-dena efectos anabólicos mediados por la activación de la vía canónica del wing-less (Wnt), la cual estimula la diferenciación y la proliferación de osteoblastosal aumentar la expresión de factores de transcripción, como runt–related tran-scription factor 2 (RUNX2). La PTH aumenta la actividad del Wnt4 que, al unir-se a sus receptores frizzled (Fz) y LDL–receptor–related protein (LRP5/6), esta-biliza las �–cateninas impidiendo la degradación mediada por el complejo dedestrucción Axin/GSK3/APC; las �–cateninas se translocan al núcleo y activanfactores de transcripción implicados en la formación ósea.

La exposición continua de los osteoblastos a PTH induce efectos catabólicosen el hueso al incrementar la expresión de factor estimulante de colonias de ma-crófagos y RANKL, que a través de la vía de la proteincinasa A estimulan la dife-renciación de preosteoclastos en osteoclastos y resorción ósea. La PTH liberaiones de calcio y fosfato como resultado de la degradación de los cristales de hi-droxiapatita durante la resorción ósea.19

En el riñón la PTH estimula la reabsorción de calcio en el túbulo contorneadodistal al activar los canales transient receptor potential vanilloid (TRPV) e incre-


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Preosteoclasto

Figura 37–4. Vías de señalización y efectos de la paratohormona en la resorción y laformación ósea.

PTH PTHR

DAG PLC

PKCIP3

RECa

ATP

AC AMPcPKA

Wnt

GqGs

OsteoclastoRANK C–fms

RANKL M–CSFOPG

Resorciónósea

OPG

Osteoblasto

Axin

APC� GSK3

catenina

PDegradación

Formaciónósea

NúcleoRunx2

P

�Dvl

LRP

S/6

FrizzledAPC

GSK3�Axin

menta la excreción de fosfato en el túbulo proximal al regular el type II sodium–dependent phosphate co–transporters (NPT–IIa). Además, la PTH activa latranscripción de la enzima 1�–hidroxilasa, que estimula la conversión de 25–hi-droxivitamina D a su forma activa, la 1,25–hidroxivitamina D. Mediante un me-canismo indirecto a través de la 1,25–hidroxivitamina D3 aumenta la absorciónde calcio y fósforo a nivel intestinal.20

La función de la PTH dentro de la homeostasis mineral cuenta con otro órganoblanco fundamental: el riñón.

Los efectos renales de la PTH en el metabolismo mineral pueden ser conside-rados directos, determinados por mecanismos que influyen sobre todo en la ab-sorción de calcio y la inhibición de absorción de fosfato,21 e indirectos, mediantela biosíntesis de la 1�–hidroxilasa, enzima responsable de la conversión de25–hidroxivitamina D3 a su metabolito activo, la 1,25– hidroxivitamina D3. Losmecanismos renales de la regulación mineral mediados por PTH se describen enla figura 37–5.


Figura 37–5. Mecanismo de acción de la paratohormona a nivel renal Al unirse a sureceptor la PTH regula la internalización de los receptores NPT por medio de la activa-ción de la proteincinasa A, en un mecanismo dependiente de adenosín monofosfatocíclico (1). A su vez, favorece la transcripción de otras proteínas implicadas en regularla calcemia como la 1�–hidroxilasa, aumentando la síntesis de 1,25–OH D3 (2), TRPV,CaBP y NCX1 que están implicadas en el transporte transcelular de calcio a través delepitelio tubular renal (3). PTH: hormona paratiroidea; PTHR: receptor de hormona para-tiroidea; AC: adenilato ciclasa; ATP: adenosín trifosfato; AMPc: adenosín monofosfatocíclico; PKA: proteincinasa A; NPT: cootransportador Na – HPO4; TRPV: canal transito-rio de potencial de ingreso de cationes, subfamilia V; CaBPD28K: calbindina; NCX1:intercambiador Na – Ca X1; HPO4: ion fosfato; Ca2: ion calcio.

Excreción

1

PKA

ATP

AC

AMPc

PTHRPTH

NCX12

3

NPT

TRPV

Ca2

1,25 (OH) D3

25(OH)D1�hidroxilasa

HPO4

HPO4

Ca2 Ca2

REABSORCIÓN RENAL DE CALCIOREGULADA POR HORMONA PARATIROIDEA

Entre 85 y 90% del calcio filtrado es reabsorbido en el túbulo contorneado proxi-mal y la rama ascendente del asa de Henle mediante mecanismos pasivos y para-celulares. El porcentaje restante es reabsorbido en el túbulo contorneado distalpor mecanismos activos y transcelulares, mediados por PTH.

Primero, el calcio es absorbido de manera pasiva mediante un gradiente elec-troquímico a través de canales selectivos transportadores —los canales transito-


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rios de potencial de ingreso de cationes, miembros 5 y 6 de la subfamilia V(TRPV 5 y 6), —expresados en la superficie luminal de las células tubulares enla nefrona distal, que permiten el ingreso de calcio en la célula mediante un gra-diente electroquímico, mismo que es inhibido una vez que cambia la concentra-ción intracelular de calcio. Sin embargo, la mayoría de éste se une a una proteínaamortiguadora, la calbindina (CaBPD28K), que facilita su transporte hacia lamembrana basolateral de la célula tubular renal en donde es excretado hacia eltorrente circulatorio por un proceso activo mediante el intercambiador de sodio–calcio X1 (NCX1) y una bomba calciodependiente de ATP.22

Mediante sus vías de señalización la PTH favorece la regulación positiva tantode TRPV como de NCK y calbindina para este efecto.23

EXCRECIÓN RENAL DE FOSFATO REGULADOPOR HORMONA PARATIROIDEA

Además de la absorción de calcio, para regular el metabolismo mineral el riñónpermite la excreción de fosfato.

La reabsorción de fosfato filtrado es un proceso activo regulado también pormecanismos hormonales específicos (entre ellos PTH), que se produce casi ex-clusivamente en el túbulo contorneado proximal (80%), después en el distal(10%) y 10% es excretado por la orina. A diferencia del calcio, el asa de Henleno participa en este proceso. La cantidad de fosfato reabsorbido es un factor clavedeterminante de la concentración plasmática del mismo.24

Cuando la concentración de fosfato en suero aumenta como resultado de la in-gesta de fosfato de alta o una tasa de filtración glomerular reducida, la cantidadde fosfato reabsorbido disminuye debido a un aumento de las concentraciones deFGF–2, una hormona producida principalmente por el hueso y el tejido conectivoque inhibe la reabsorción de fosfato por el riñón en el TCP.

La importación a la célula tubular de iones de fosfato está mediada por un co-transportador de sodio–fosfato (NPT), el cual es secuestrado en vesículas peria-picales por efecto directo de PTH principalmente, así como de FGF–23; una vezinternalizado es sometido a proteólisis lisosómica, inhibiendo la absorción renalde fosfato.24

OTROS EFECTOS RENALESDE LA HORMONA PARATIROIDEA

En presencia de hipocalcemia la PTH estimula la síntesis de 1,25–hidroxivita-mina D3 (1,25–OH D3) al inducir directamente la transcripción de 1� hidroxi-


lasa, enzima que cataliza la conversión de 25–OH D3 en su forma activa, 1,25–OH D3. Esta vitamina, de naturaleza hormonal, favorece la absorción intestinalde calcio y la resorción ósea, aumentando los niveles séricos de este ion; a su vez,ejerce un efecto inhibitorio sobre la liberación de PTH mediante un mecanismode retroalimentación negativa.25

Otros efectos considerados menores de PTH en el riñón están implicados enla inhibición de reabsorción de sodio, agua y bicarbonato en el TCP, la gluconeo-génesis en las células tubulares y la disminución de la velocidad de filtrado glo-merular.

FUNCIÓN PARATIROIDEA EN LAENFERMEDAD RENAL TERMINAL

Los trastornos del metabolismo mineral aparecen como parte en la evoluciónnatural de la enfermedad renal crónica (ERC). La secuencia fisiopatológica com-prende en primer término una deficiencia en la síntesis de calcitriol y retenciónde fosfato por deterioro en su excreción renal. Como resultado de esto, los nivelesséricos de calcio descienden estimulando a la glándula paratiroides; entonces lasecreción de PTH aumenta progresivamente a medida que disminuye la funciónrenal, lo que se refiere como hiperparatiroidismo secundario (HPTS).26 Aunqueesto se produce inicialmente como una respuesta compensatoria del metabolismomineral y del deterioro de la síntesis de vitamina D debido a una disfunción renalprimaria de fondo, la progresión de HPTS puede conducir a la hipersecreción au-tónoma de PTH y a hiperplasia de paratiroides.27 Así, el HPTS es una complica-ción frecuente en la enfermedad renal terminal, caracterizada por niveles persis-tentemente elevados de PTH, hiperplasia paratiroidea y defectos en la síntesis de1,25–OH D3.

Dada la complejidad de su fisiopatología, la aparición de HPTS puede ocurriren etapas tempranas de la ERC. Se presentan niveles disminuidos en la síntesisde 1,25–OH D3 desde que el paciente cursa con deterioro en la velocidad de fil-tración glomerular (VFG) hasta los 60 mL/min y posteriormente retención defosfato hasta presentar una franca alteración en la remodelación ósea cuando seencuentra en etapas avanzadas (VFG de 30 mL/min o menos).28 En el cuadro37–1 se ilustra la relación entre los cambios en el metabolismo mineral en elHPTS y la progresión de falla renal.

En general el HPTS está asociado a otras complicaciones de la ERC: se incre-menta el remodelado óseo de manera exponencial hasta presentarse una condi-ción conocida como osteodistrofia renal, además de desarrollo de enfermedadcardiovascular;29 aunque no está claro el punto exacto en la fisiopatogenia de estaúltima, se han asociado los niveles elevados de PTH con una respuesta endotelial


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Cuadro 37–1. Estadios de enfermedad renal crónica y su relacióncon metabolismo mineral en hiperparatiroidismo secundario

Etapa Descripción GFR (mL/min/1.73 m)

Cambios HPTS

1 Daño renal con VFG normal/elevada

� 90 ––

2 Daño renal con leve reducciónen la VFG

60 a 89 1.25 (OH) D3, aumento PTH

3 Moderada reducción en la VFG 30 a 59 Alteración en el remodelado óseo4 Insuficiencia renal < 15 (o diálisis) Hipocalcemia, hipertrofia paratiroi-

dea

VFG/GFR: velocidad de filtración glomerular; HPTS: hiperparatiroidismo secundario.

alterada frente a fenómenos inflamatorios en los pacientes con ERC terminal.30

La hiperfosfatemia y el incremento de los niveles séricos del producto calcio–fosfato (Ca x P) están relacionados con un incremento del riesgo de dichas altera-ciones.31 En el cuadro 37–2 se incluyen las principales formas clínicas de estascomplicaciones.

MANEJO DE LA ENFERMEDAD METABÓLICADEL HUESO EN LA ENFERMEDAD RENAL TERMINAL

De acuerdo con lo expresado en este capítulo, las alteraciones del metabolismomineral a nivel clínico se pueden resumir en:

1. Anormalidades en el metabolismo de calcio, fósforo, paratohormona y vita-mina D.

2. Alteraciones en el remodelado óseo, el volumen óseo, la mineralización, elcrecimiento lineal y la fortaleza del hueso.

3. Calcificaciones vasculares y de los tejidos blandos.

Los objetivos del tratamiento incluyen:

Cuadro 37–2. Complicaciones relacionadas con el hiperparatiroidismosecundario en pacientes con enfermedad renal crónica

Osteítis fibrosaEnfermedad adinámica del huesoOsteomalacia

Hipertrofia ventricular izquierdaCalcificación vascularCalcificación visceralEnfermedad arterial periféricaHipertensiónInsuficiencia cardiaca congestiva


Monitoreo de los niveles de PTHEvaluación del estatus de la vitamina Dy suplementar si es precisoManejo de acidosisConsiderar:�

�

Enfermedad renal etapa III

Enfermedad renal etapa IV

Enfermedad renal etapa V

ConsidereAdministración devitamina D

Objetivo:PTH intacta 35 a 75 pg/mLCalcio normal (8.4 a 10.2mg/dL)Fosfato normal (2.7 a 4.5mg/dL)

Objetivo:PTH intacta 70–110 pg/mLCalcio normal (8.4–10.2mg/dL)Fosfato normal (2.7–4.6mg/dL)

Objetivo:PTH intacta 150–300 pg/mLCalcio normal (8.4–9.5mg/dL)Fosfato normal (3.5–5.5mg/dL)

Considere:�

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�

�

CalciomiméticasDiálisisLimitación deingesta cálcicaParatiroidectomía

Restricción nutricional de PSuplementos de Ca/restricción de P

Figura 37–6. Terapia acorde a la historia natural de la enfermedad renal.32

a. Mantener los niveles plasmáticos de calcio y fosfato lo más cercanos posi-ble a su nivel normal, para prevenir el hiperparatiroidismo y la hiperplasiasecundaria de las paratiroides.

b. Prevenir el desarrollo de calcificaciones extraóseas y evitar el incrementode la pérdida mineral por la matriz del hueso. En la figura 37–6 se describeun procedimiento secuencial para racionalizar la intervención nutricionaly medicamentosa.

La restitución de vitamina D es de vital importancia en la prevención de la enfer-medad metabólica ósea; además, se ha establecido que los niveles muy bajos de25–hidroxivitamina D se pueden relacionar con formas más severas de deteriororenal.33 La recomendación incluye restitución con vitamina D o análogos sufi-ciente para conseguir niveles plasmáticos de 25–hidroxivitamina D superiores a30 ng/mL.

En cuanto a la sustitución con calcio y ligadores de fosfatos, se debe tener encuenta que la administración excesiva puede contribuir al desarrollo de calcifica-


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ciones extraóseas. El cinacalcet, un elemento calciomimético, ha demostradoefectividad en el control del hiperparatiroidismo de los pacientes con enfermedadrenal avanzada. Este agente es un activador alostérico de los receptores sensiblesal calcio que facilita, sin incrementar los niveles séricos del mismo, la correcciónde los valores de PTH.34

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38La enfermedad renal crónica

y los trastornos psiquiátricosFelipe Vázquez Estupiñán, Rossmery Espinosa Méndez

Los pacientes con enfermedad renal crónica corren un gran riesgo de desarrollartrastornos psiquiátricos. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal implican fuentesde estrés adicional, que junto a otros factores de riesgo, genéticos y ambientalespueden facilitar la emergencia de trastornos ansiosos y depresivos.1

En 1960 algunos investigadores describieron las reacciones psicológicas aso-ciadas con la hemodiálisis y demostraron que la depresión y la negación son dosde las principales alteraciones observadas en los pacientes en hemodiálisis cróni-ca. Otros estudios demostraron una alta prevalencia de ansiedad, suicidio y aban-dono de la hemodiálisis, aumentando la mortalidad y las complicaciones de la en-fermedad. La importancia del diagnóstico de los trastornos psiquiátricos en lospacientes con enfermedad crónica se relaciona con que estos trastornos reducenla calidad de vida de los pacientes, complican la adherencia al manejo farmacoló-gico y nutricional, y favorecen el abandono de las terapias sustitutivas. Por ejem-plo, la probabilidad de que un paciente deprimido solicite la suspensión de la diá-lisis se puede elevar hasta cuatro veces en relación con el paciente no deprimido.

DIFICULTAD PARA DIFERENCIAR ELORIGEN DE LOS SÍNTOMAS DEPRESIVOS

En un estudio en Irán de más de 4 000 pacientes tratados en hemodiálisis, de loscuales 100 se seleccionaron para determinar el patrón del trastorno depresivo, se

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realizaron la prueba de Beck y entrevistas para establecer el nivel de depresiónen cada paciente, registrándose la edad y el sexo de cada uno. Los resultados re-portaron que la prevalencia de depresión es significativa (P < 0.01), siendo mayoren las mujeres que en los hombres. La edad media de presentación fue de 50.3años (P > 0.05). Los síntomas más comunes fueron fatigabilidad, alteraciones enel apetito, llanto fácil, pérdida de peso, preocupación por el estado de salud y pocamotivación.

Los pacientes con falla renal crónica son pacientes con debilidad crónica, es-casa tolerancia a la actividad física, fatigabilidad, hiporexia o hiperorexia, irrita-bilidad, somnolencia diurna y disminución del interés en la actividad sexual. Elreto del clínico es establecer hasta qué grado estos síntomas están relacionadoscon uremia, anemia, procedimientos de la diálisis, manejo farmacológico y nutri-cional, y trastornos psiquiátricos, como la depresión mayor.

Prevalencia elevada de depresión mayoren la insuficiencia renal crónica

El índice de prevalencia de depresión en estos pacientes es de 53%, lo cual enfati-za la importancia de este trastorno en pacientes en hemodiálisis por su alto impac-to en la mortalidad y en el índice de supervivencia, por lo que el diagnóstico tem-prano de la depresión es crucial. Se pueden utilizar diversos instrumentos parael diagnóstico de la depresión, entre ellos los que se incluyen en los cuestionariosautoaplicados, como el cuestionario de depresión de Beck (BDI) de 21 preguntas,en las cuales se enfatizan los elementos cognitivos de la depresión, como las ideasde minusvalía, muerte y culpa, que son más específicas de la depresión, reducien-do el efecto confusor de los síntomas somáticos. También se pueden utilizar lasescalas que evalúa el entrevistador, como la escala de Hamilton y la de Montgo-mery–Asberg. Se han realizado muchos estudios para determinar la mejor formapara detectar la depresión en pacientes con enfermedad renal crónica. La pruebade Beck, la escala de Hamilton para depresión, el cuestionario de las nueve pre-guntas y la escala del Centro de Estudios Epidemiológicos de Depresión son al-gunas de las pruebas que se han utilizado para la detección de depresión. Los da-tos obtenidos sugieren un mayor resultado mediante la prueba de Beck, por lo quese ha convertido en la herramienta de elección para el diagnóstico de depresiónen pacientes con enfermedad renal terminal.

Pacientes nefrópatas con depresión y otros trastornospsiquiátricos que no reciben tratamiento

Está claramente establecida la prevalencia de la depresión en los pacientes conenfermedad renal crónica asociada con morbilidad y mortalidad. Sin embargo,

563La enfermedad renal crónica y los trastornos psiquiátricos

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en esta población resulta difícil evaluar la depresión, por lo que la mayor partede los pacientes no tienen tratamiento. Actualmente se estima una prevalencia de20 a 30% de depresión en estos pacientes.2

Estudiando la psicopatología de los pacientes en hemodiálisis, en una muestraseleccionada de 70 pacientes de raza blanca se observó que más de 70% tuvieronun diagnóstico psiquiátrico; 29% mostraron un trastorno depresivo recurrente,de los cuales 20% padecían depresión mayor y 9% tenían diagnóstico de distimia;27% presentaron un trastorno de ansiedad mayor; 19% tuvieron diagnóstico deabuso de sustancias y 10% sufrían un trastorno psicótico. Sólo 13% de los pacien-tes contaban con tratamiento otorgado por personal de salud, de los cuales 5%tenían tratamiento psiquiátrico. Un total de 7.1% de los casos registraron depre-sión comórbida o depresión coexistente con otro trastorno psiquiátrico.

El estudio de Cukor sugiere la utilidad de las variables cognitivas como un im-portante medio para entender las diferencias entre los pacientes con enfermedadrenal crónica y depresión clínica y aquellos que no presentan comorbilidad psi-quiátrica. Los hallazgos de ansiedad conjunta o independiente de la depresión re-portan que la prevalencia de la psicopatología en pacientes con enfermedad renalcrónica es mayor, por lo que sugieren tratamientos integrados para cada trastorno.Finalmente, se concluye que la terapia cognitiva tiene mejores resultados en estapoblación de pacientes que han sido tratados con diversos medicamentos. Es de-cir, la psicoterapia es una alternativa a los tratamientos farmacológicos, aunqueconsume recursos humanos y tiempo.

La depresión es común en los pacientes con enfermedad renal terminal y se harelacionado con aumento de la mortalidad.3 La detección de depresión en la po-blación general es controversial; sin embargo, dada la alta prevalencia y su signi-ficativo impacto en la morbimortalidad se debería realizar una detección másefectiva en estos pacientes y en cualquier otro paciente con enfermedad crónicagrave.

Inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina comotratamiento estándar para los trastornos depresivos yansiosos en los pacientes con insuficiencia renal crónica

Existen investigaciones limitadas sobre el tratamiento de la depresión en estegrupo de pacientes; la farmacoterapia, incluyendo los inhibidores de la recapturade serotonina (ISRS), se puede utilizar con previo consentimiento clínico y si noexisten contraindicaciones. Otras investigaciones validan como tratamientoefectivo de la depresión en estos pacientes la terapia cognitivo–conductual, lasterapias de grupo y la terapia electroconvulsiva.

Es común que la depresión sea una enfermedad no diagnosticada y no tratada,por lo que se asocia a un incremento de la morbimortalidad en pacientes con en-


fermedad renal crónica. Sin embargo, una minoría de estos pacientes son tratadoscon antidepresivos o con terapia no farmacológica. El bajo porcentaje de trata-miento se debe a la falta de suficientes ensayos clínicos controlados, los cualesapoyan o refutan la eficacia y la seguridad de los diversos tratamientos.4

Hedayati realizó una revisión sobre los estudios que exploran las diferentesopciones de tratamiento de la depresión en la enfermedad renal crónica. Los estu-dios observacionales reportan que el uso de inhibidores de la recaptura de seroto-nina es seguro en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada y en enferme-dad renal terminal. Estos estudios tienen la limitación de que se basan en unamuestra pequeña de población y carecen de un grupo control con placebo y deun diagnóstico formal de depresión. Se han estudiado los tratamientos no farma-cológicos en muestras selectas de enfermedad renal terminal, con un resultadoprometedor en los pacientes en hemodiálisis y terapia cognitivo–conductual.Otras alternativas de tratamiento incluyen el cambio en el estilo de vida, el trata-miento de la ansiedad y la terapia musical. Debido a la asociación entre depresióncon los eventos cardiovasculares y su mortalidad, es necesario no sólo investigarel tratamiento más eficaz de la depresión, sino también los resultados en la dismi-nución de la morbimortalidad en estos pacientes. Como se ha mencionado, la li-mitación de los tratamientos psicoterapéuticos reside en que se requiere personalcapacitado en la técnica y la inversión de tiempo, que suele ser un recurso muylimitado en los escenarios clínicos. La prescripción de antidepresivos es más rá-pida, sencilla y segura.

La depresión se ha convertido en un problema de salud pública, por lo que serecomienda su detección precisa y tratamiento efectivo, empezando por la pobla-ción general, para posteriormente establecer estrategias para su detección y algo-ritmos de tratamiento en pacientes con enfermedad renal crónica.

Las alteraciones cognitivas son comunes en los pacientes con enfermedad re-nal terminal, aunque su mecanismo se desconoce. Este estudio evalúa la preva-lencia de alteraciones cognitivas y su asociación con la enfermedad renal termi-nal en un grupo de pacientes con diálisis y hemodiálisis.5

Alteraciones cognitivas frecuentes en los pacientescon insuficiencia renal crónica que pueden estarrelacionadas con los fármacos

Kurella y col. realizaron un estudio transversal con una línea basal de datos reco-lectados de 383 participantes mediante pruebas de hemodiálisis. La alteracióncognitiva global se definió en un rango < 80 con base en el mini–mental modifica-do; la alteración en las praxias se definió en un rango � 300 seg en la prueba prác-tica B. Se analizaron cinco categorías: depuración de urea, marcadores nutricio-


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nales, medidas hemodinámicas, anemia y medicación para el sistema nerviosocentral. Los participantes tenían una edad media de 51.6 � 13.3 años, con unamedia de 2.6 años de evolución de la enfermedad renal terminal. De ellos, 61%reportaron alteración cognitiva global y 110 (29%) presentaron apraxias; ade-más, se observó que el uso de antagonistas de H1 y opioides se asocia al desarrollode apraxias. No se observó una asociación fuerte entre el estado nutricional, elestado hemodinámico y los niveles de urea con las alteraciones cognitivas ni conlas alteraciones en la ejecución de funciones. En conclusión, las alteraciones cog-nitivas son frecuentes en los pacientes que reciben hemodiálisis.

LA CONDUCTA SUICIDA COMO RIESGOEN EL PACIENTE NEFRÓPATA TERMINAL

La depresión y su correlación con la diálisis son relativamente comunes en lospacientes con enfermedad renal terminal. Se han realizado algunos estudios so-bre suicidio en estos pacientes.6 Un estudio comparó la incidencia de suicidio na-cional, en contraste con los factores asociados a suicidio en pacientes con enfer-medad renal terminal. Se realizó un estudio de cohorte en el que los participantesestaban bajo tratamiento con diálisis desde hacía 15 años. Las muertes por suici-dio en la población general y en este grupo de pacientes fueron establecidas me-diante los formatos de notificación de muerte y el registro del Centro de Preven-ción y Control de Enfermedades. Los rangos de suicidio por subgrupos fueroncapturados mediante la Base Nacional de Datos en el año 2000. El rango reporta-do de 1995 a 2001 fue de 24.2 suicidios por cada 100 000 pacientes al año, conuna incidencia de 1.84 en todos esos años. En este estudio se estableció que lospacientes con enfermedad renal terminal pueden desarrollar fácilmente un perfilde alto riesgo para cometer suicidio, por lo que se deben identificar los pacientesen riesgo y que requieran orientación e intervenciones psiquiátricas. Una señalfrecuente de depresión y de riesgo suicida es la solicitud del paciente de suspen-der la diálisis.

LA SEXUALIDAD EN EL PACIENTECON FALLA RENAL CRÓNICA

El funcionamiento sexual está compuesto por factores psicológicos y físicos; sinembargo, en los pacientes con enfermedad renal crónica el rol de la depresión yla ansiedad no se ha estudiado extensamente.7


Theofilou estudió la relación de síntomas depresivos y ansiosos con el funcio-namiento sexual en pacientes en hemodiálisis y diálisis peritoneal. Se reclutó unamuestra de 144 pacientes de tres hospitales generales, de los cuales 84 pacientesrecibían hemodiálisis y 60 diálisis peritoneal. Las evaluaciones se realizaron me-diante instrumentos de calidad de vida de la Organización Mundial de la Salud,cuestionario general de salud, escala de ansiedad y escala del Centro de EstudiosEpidemiológicos sobre Depresión.

Los resultados indicaron que la satisfacción sexual tiene una asociación nega-tiva con los síntomas somáticos, ansiedad, insomnio, disfunción social y depre-sión severa. El funcionamiento sexual se relacionó negativamente con depresióny ansiedad.

Estos resultados brindan pruebas para determinar que la presencia de depre-sión y ansiedad se relaciona significativamente con disfunción sexual en los pa-cientes con enfermedad renal crónica.

RELACIÓN ENTRE TRATAMIENTO Y MORTALIDAD

Una gran cantidad de pacientes en hemodiálisis tienen síntomas de depresión,pero se desconoce si llevan un tratamiento adecuado o no. Como parte del Estu-dio de Actualizaciones en Diálisis, se registraron las prescripciones médicas y lasmuertes en un estudio prospectivo de Japón, que incluyó 11 ciudades.8

Los síntomas de depresión tienen la misma prevalencia en Japón que en cual-quier otra parte del mundo, pero en Japón sólo están diagnosticados 2% de lospacientes. Los antidepresivos son prescritos con menor frecuencia. En esta re-gión los síntomas de depresión se asocian con la administración de benzodiazepi-nas sin antidepresivos. La administración de benzodiazepinas se ha relacionadocon la muerte (riesgo relativo 1.56, intervalo de confianza 95%, 1.25 a 1.94). EnJapón los pacientes en hemodiálisis con síntomas de depresión reciben benzodia-zepinas en lugar de antidepresivos, asociándose claramente a una mayor mortali-dad. Es extremadamente frecuente el uso de benzodiazepinas en pacientes concuadros depresivos. Vale la pena señalar que el incremento de la mortalidad pue-de estar relacionado con la falla respiratoria aguda.

TRASTORNOS ANSIOSOS

Los pacientes sometidos a procedimientos dialíticos con frecuencia presentantrastornos ansiosos. El uso de ISRS en general es más seguro que el de benzodia-


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zepinas, aunque éstas pueden ser necesarias en síntomas agudos y en el controldel insomnio; se recomienda el uso de dosis bajas debido a las condiciones de de-bilidad general de estos pacientes. Morales y col. han observado que los síntomasde estrés postraumático son más frecuentes de lo que originalmente se había con-siderado (hasta entre 15 y 20% y 3% en la población general); es decir, los pacien-tes en hemodiálisis y diálisis peritoneal reciben tratamientos que implican proce-dimientos quirúrgicos y padecen complicaciones, como peritonitis y sepsis, asícomo internamientos recurrentes que se pueden convertir en estímulos de intensi-dad suficiente para desarrollar hiperactivación autonómica, conductas evitativas,flashbacks y síntomas disociativos. El manejo se lleva a cabo con psicoterapiae ISRS.

¿Puede el tratamiento de la depresión mejorarel estado nutricional de los pacientes nefrópatas?

La depresión es la complicación psiquiátrica más común en los pacientes con en-fermedad renal terminal, por lo que tiene un alto impacto clínico y también se aso-cia con desnutrición.9 Un estudio evaluó el efecto de los antidepresivos en el es-tado nutricional de los pacientes con depresión crónica y hemodiálisis. Se realizósobre una muestra de 62 pacientes con enfermedad renal terminal, quienes habíanrecibido diálisis durante más de seis meses y se les realizó la prueba de depresiónde Beck. Treinta y cuatro pacientes reportaron más de 18 puntos, por lo que seles realizó el diagnóstico de trastorno depresivo mayor mediante el DSM–IV yse seleccionaron para iniciar tratamiento con paroxetina en dosis de 10 mg/díay psicoterapia durante ocho semanas. El resto de los pacientes (28) se asignaronal grupo control. La gravedad de los síntomas depresivos se determinó mediantela escala de depresión de Hamilton, mientras que el estado nutricional se evaluómediante el rango catabólico de proteínas, albúmina sérica y niveles de nitrógenode urea en sangre. Todos los pacientes completaron las ocho semanas de antide-presivos y presentaron disminución de la gravedad de los síntomas depresivos,normalización del rango catabólico de proteínas de albúmina sérica y normaliza-ción de los niveles séricos prehemodiálisis del nitrógeno en urea. En el grupocontrol no se registró ningún cambio durante el periodo de estudio. Este estudiosugiere que el tratamiento con antidepresivos y psicoterapia pueden tratar exito-samente la depresión y mejorar el estado nutricional en pacientes en hemodiálisiscrónica con depresión.

DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIA

Los estudios recientes reportan una alta prevalencia de alteración cognitiva y de-mencia en personas con enfermedad renal terminal, aunque los factores de riesgo


para demencia y su pronóstico siguen siendo inciertos. El objetivo de este estudioes determinar la prevalencia y la correlación entre diálisis y demencia en unamuestra de pacientes que reciben hemodiálisis.10

Se analizaron los datos obtenidos del Estudio de Práctica y Actualizaciones enDiálisis, que incluyó a 16 694 pacientes. Se utilizó una regresión logística basalpara determinar la correlación entre demencia y el riesgo relativo de muerte enpacientes con demencia y diálisis. De todos los pacientes estudiados 4% registra-ron diagnóstico de demencia. El estudio transversal analizó los factores de riesgopara demencia en la población general, incluyendo la edad, el grupo étnico, el ni-vel de educación, la presencia de enfermedad cerebral o diabetes, y los indicado-res de desnutrición y anemia, los cuales no mostraron una asociación con el desa-rrollo de demencia. Por otra parte, la demencia se relacionó con un alto riesgo demuerte (RR 1.48, IC 95%, 1.32 a 1.66) y con el retiro de la diálisis (RR 2.01, IC95%, 1.57 a 2.57).

En conclusión, se han identificado una serie de factores de riesgo modificablesasociados con el diagnóstico de demencia en pacientes con enfermedad renal ter-minal, ofreciendo otras opciones para intervención terapéutica en un futuro. De-bido al aumento del número de personas de la tercera edad con enfermedad renalterminal y sus efectos adversos asociados con la demencia, los estudios prospec-tivos proponen la realización urgente de métodos óptimos para detección, pre-vención y tratamiento de la demencia en este grupo de población de alto riesgo.

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Y CALIDAD DE VIDA

La mayoría de los pacientes con enfermedades terminales tienen una calidad devida deficiente, debido a depresión en diversos grados, lo cual favorece el dete-rioro físico y mental. La insuficiencia renal crónica terminal no es la excepción.11

El objetivo de este estudio es determinar la calidad de vida y el grado de depre-sión en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal. Se realizó medianteuna serie de casos en los que se aplicaron dos cuestionarios en 54 pacientes, de71 elegibles, los cuales incluyeron el inventario KDQOL–SF en su versión cortapara la calidad de vida en el paciente nefrológico y el inventario de Beck para de-presión, en su versión corta. En 54 participantes con edad media de 51.4 � 13.5años la calidad de vida, según el inventario, se reportaron la salud física —32.56,IC de 95% (29.70, 35.41)— y la salud mental —51.81 (48.62, 54.99). La depre-sión fue leve (18.2%: 10 pacientes), moderada (20%: 11 pacientes) y severa(14.5%: ocho pacientes). Los pacientes con insuficiencia renal crónica terminalen hemodiálisis pueden representar una carga emocional, económica y socialpara los familiares y para las instituciones de salud en los ámbitos económico y


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administrativo. En conclusión, la calidad de vida del paciente con insuficienciarenal crónica terminal es menor de 50% en sus rubros físico y mental. En esta se-rie de pacientes la depresión coexistió en 53.7% (29) de los pacientes. Por ellose proponen los siguientes puntos para mejorar:

1. Tratamiento individualizado con sesiones dialíticas según las condicionesclínicas, físicas y químicas, con el fin de disminuir la morbilidad y la morta-lidad.

2. Tratamiento farmacológico óptimo con antidepresivos (inhibidores de larecaptura de serotonina y noradrenalina) en dosis adecuadas.

3. Evaluaciones periódicas de calidad de vida y modificaciones de acuerdocon las necesidades del paciente.

4. Consideración de un tratamiento holístico para mejorar la calidad de vidadel paciente con insuficiencia renal crónica terminal, ya que la hemodiálisispuede ofrecer una supervivencia de hasta 10 años en esta modalidad de tra-tamiento.

La incidencia de insuficiencia renal terminal se ha incrementado en la última dé-cada, por lo que el número de pacientes que reciben un proceso dialítico ha creci-do de manera paralela. El rápido aumento en la ocurrencia de esta enfermedadconlleva una serie de condiciones adversas clínicas, económicas, de servicios desalud y finalmente de calidad de vida.12 La depresión está claramente identificadaentre los pacientes con enfermedad renal terminal; sin embargo, son pocos lospacientes que reciben evaluación o terapia médica para minimizar los efectos deeste trastorno. El estudio de Morales Jaimes evaluó la calidad de vida de estospacientes y su relación con la depresión. Se realizó un estudio transversal en 123pacientes mayores de 19 años de edad con tratamiento renal sustitutivo. La cali-dad de vida y la depresión se evaluaron mediante los cuestionarios de calidad devida en enfermedad renal, versión 1.3 (KDQOL SF–36), y el inventario de depre-sión de Beck. El estado metabólico se determinó mediante estudios de laborato-rio. Los factores de predicción de la calidad de vida se estimaron mediante mode-los múltiples de regresión logística ordinal. En el módulo general de calidad devida los puntajes más altos correspondieron a las dimensiones de función social(62.7) y salud mental (65.9), mientras que en el módulo específico correspondie-ron a apoyo del equipo de diálisis y apoyo social. Quizá la depresión es el desor-den mental más común en los pacientes con insuficiencia renal terminal; se haestimado una prevalencia de depresión mayor entre 20 y 30% de los casos, asícomo en hasta 60% de las personas mayores de 70 años de edad. En este estudiose encontró una prevalencia de cierto grado de depresión (54.4%), mientras quela depresión severa fue de 9.7%. La depresión está altamente relacionada con unaumento de la morbilidad y la mortalidad, en especial por complicación con peri-tonitis —cuando ésta se presenta el riesgo de depresión se triplica. Se ha encon-


trado una relación entre algunos marcadores bioquímicos y la depresión en insu-ficiencia renal terminal. En Turquía se observaron pacientes con mayor ansiedady depresión, quienes reportaron concentraciones menores de albúmina y hemo-globina, y altas concentraciones de proteína C reactiva.

La medición de la calidad de vida antes y después de la terapia dialítica y laevaluación psiquiátrica temprana pueden ser muy útiles para monitorear el mejo-ramiento, el deterioro y la respuesta al tratamiento antidepresivo durante la evo-lución de la insuficiencia renal terminal. Sin embargo, siempre se debe realizaruna evaluación previa para determinar las indicaciones precisas del tratamientocon antidepresivos, con el fin de no alterar el metabolismo de estos pacientes(anemia, hiperuricemia e hiperglucemia). Finalmente, se puede concluir que ladepresión es el principal factor de predicción de la calidad de vida en esta pobla-ción.

ESTADOS CONFUSIONALES AGUDOS

Los estados confusionales agudos, conocidos también como delirium, se presen-tan con cambios súbitos del estado de conciencia, obnubilación, desorientaciónespacial en tiempo y persona, alteraciones de la atención y memoria asociada aincremento o reducción de la actividad psicomotora. Con frecuencia los cuadrosconfusionales son confundidos con depresión, debido a que el paciente se obser-va apático, sin apetito e incluso con tendencia al llanto. Es muy importante deter-minar las causas subyacentes que comúnmente incluyen alteraciones, como laanemia, la hipoxemia, la hiponatremia, la uremia, la hipoalbuminemia y el efectode los medicamentos. El manejo sintomático con antipsicóticos es útil para redu-cir la hiperactividad motora, las alucinaciones, las ideas delirantes y la inversióndel ciclo sueño vigilia.

CONCLUSIONES FINALES

La insuficiencia renal crónica es una condición médica que representa una seriede riesgos biológicos, psicológicos y sociales que condicionan una mayor inci-dencia y prevalencia de trastornos mentales. Entre los trastornos mentales obser-vados con más frecuencia se encuentran la depresión, los trastornos ansiosos, eldeterioro cognitivo, la demencia y el delirium. La importancia de detectar estospadecimientos y tratarlos integralmente radica en que de esta manera se puedereducir su impacto en la calidad de vida, la desnutrición, la adherencia, la con-


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ducta suicida, el abandono de los tratamientos sustitutivos y la mortalidad. Losfármacos inhibidores de la recaptura de la serotonina y la psicoterapia cognitivason recursos destacados en el manejo de estos problemas.

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Índice alfabético

A

abacavir, 323absceso, 312

intrarrenal, 148perinéfrico, 148, 149, 494perirrenal, 8renal, 143, 312

acantocituria, 7acetaminofén, 279, 378acetazolamida, 263aciclovir, 118, 324acidemia, 256, 258

metabólica, 293ácido

3–4 dihidroxibenzoico, 289acetilsalicílico, 269ascórbico, 88, 118carbónico, 252clavulánico, 148clorhídrico, 252docosahexaenoico, 445eicosapentaenoico, 445

fenilacético, 289gamma–aminobutírico, 222guanidinoacético, 289guanidinosuccínico, 290, 409hipúrico, 293láctico, 293parahidroxifenilacético, 289ribonucleico, 41siálico, 167, 433sulfosalicílico, 5sulfúrico, 293tióctico, 49úrico, 63, 290, 422, 451, 453,

454, 456, 492acidosis, 73, 120, 166, 227, 238,

258, 291, 292, 293, 381, 382,409, 423, 424, 558hipercalémica, 369intracelular, 284láctica, 263metabólica, 1, 6, 64, 120, 126,

210, 223, 256, 257, 258, 259,262, 298, 368, 369, 477

573

574 (Índice alfabético)Controversias en nefrología

compensada, 424crónica, 240, 368hiperclorémica, 263, 367

espontánea, 368respiratoria, 258, 259

crónica, 261, 265tubular, 279, 281

distal, 368renal, 6, 264, 293, 367, 450

distal, 368proximal, 367

urémica, 263acitretina, 229aclorhidria, 82acrosteólisis, 243acuaporina, 284adenocarcinoma

bronquial, 310gástrico, 181, 182prostático, 182, 310renal, 311, 331

adenopatía, 332adinamia, 145albuminuria, 5, 14, 21, 32, 33, 36,

43, 48, 49, 60, 318, 339, 353,356, 357, 360, 361, 364, 394,413, 463, 474, 503

alcalemia, 256, 264alcalosis, 258, 264

extracelular, 261metabólica, 257, 258, 259, 264,

265respiratoria, 258, 259, 261, 262,

422crónica, 369

alcaptonuria, 5aldosterona, 294alfacalcidol, 245aliskiren, 25, 107, 361, 507, 509,

510alopurinol, 118, 269, 270, 283

alteracióncognitiva, 567cutánea, 213, 229de la coagulación, 75del estado ácido–base, 166del metabolismo

óseo, 74óseo–mineral, 233, 234, 236,

238, 243electrolítica, 409ginecológica, 454hidroelectrolítica, 166, 394ósea, 238renal aguda, 203urémica, 288vascular, 97

amenorrea, 296amigdalitis, 440amikacina, 148amiloidosis, 75, 137, 189, 190, 191,

192, 193, 195, 196, 198, 199,214, 219, 222, 292, 308, 342,343, 355, 362, 390, 415sistémica, 9, 413

amilorida, 282, 293aminoaciduria, 6, 279amitriptilina, 5amlodipino, 26, 36, 96, 100, 109,

464, 506, 507amoxicilina, 148ampicilina, 269, 336anafilaxia, 206anasarca, 409anemia, 1, 32, 81, 82, 83, 84, 86,

88, 104, 125, 126, 127, 166, 190,193, 207, 209, 210, 225, 262,279, 280, 291, 292, 294, 308,332, 333, 380, 390, 391, 394,408, 413, 423, 427, 562, 565,568, 570de células falciformes, 137, 278

575Índice alfabético

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ferropénica renal, 220hemolítica, 160, 168, 322

microangiopática, 159, 165hipocrómica microcítica, 75hipoproliferativa, 295microangiopática, 165

aneurisma, 8, 333, 481aórtico, 488intracraneal, 483, 487, 495roto, 487

anfotericina, 336B, 206, 264, 324, 409

angina, 82de pecho, 294inestable, 56, 107, 399

angioedema, 218angiosarcoma, 310anorexia, 70, 75, 81, 122, 292, 293,

297, 360, 395, 423, 521anormalidad

mineral, 234ósea, 234urinaria, 438

anuria, 119apnea obstructiva del sueño, 40, 42apoptosis

cardiaca, 409miocárdica, 409

arritmia, 124, 206, 265, 293, 294,390, 403, 408, 409, 413cardiaca, 383, 456intradiálisis, 104

arritmogénesis, 396arsénico, 413arteriolopatía, 282

urémica calcificante, 240arteriolosclerosis, 283arteriopatía periférica, 105arteriosclerosis, 240, 475artralgia, 118, 270, 351artritis, 295

ascitis, 206, 304, 342, 356, 360,373, 374, 379, 381, 382, 404a tensión, 372refractaria, 385, 386

asma, 136, 140, 383Aspirina�, 167, 336astenia, 145, 292, 351, 521asterixis, 260, 291, 297atazanavir, 323, 324atenolol, 404aterosclerosis, 18, 46, 56, 57, 58,

60, 117, 126, 194, 292, 294, 400,412, 416, 474, 475, 511sistémica, 20vascular, 46

atorvastatina, 361, 511atrofia

cortical, 181tubular, 194, 273, 277, 280, 281,

284, 285, 438, 439avosentán, 26azatioprina, 154, 179, 350, 362,

441, 444, 445azoemia, 46, 163, 344

prerrenal, 400azotemia, 210, 214

B

bacteremia, 123bacteriuria, 5, 6, 144, 147Bacteroides, 289basiliximab, 155, 276benazepril, 36, 463, 464, 473, 506bendamustina, 198bicarbonato

de potasio, 369de sodio, 368, 369

bicarbonaturia, 369Bifidobacterium, 289bleomicina, 230


bortezomib, 198bosentán, 49botulismo, 260bradicardia, 108broncoespasmo, 108, 260, 383Brucella sp., 272

C

calambre, 122calcemia, 239calcidiol, 241calcificación

aórtica, 246arterial, 240cardiovascular, 236coronaria, 242, 246cutánea, 221de la médula ósea, 295de tejido

blando, 240extraesquelético, 238

extraesquelética, 235, 236extraósea, 558valvular, 240, 242, 294, 295vascular, 235, 238, 241, 242,

246, 393, 412, 557visceral, 557

calcifilaxia cutánea, 221calcifilaxis, 213, 240, 292, 293, 295calcinosis cutis, 213calcipotriol, 229calcitriol, 240, 244cálculo, 144, 147, 332, 368, 453

de estruvita, 452, 453renal, 119, 148, 453

calocitosis, 27Campylobacter jejuni, 272cáncer, 43, 56, 124, 137, 162, 207,

271, 355, 526

de células renales, 306de colon, 181, 332de cuello uterino, 332de mama, 181, 309de próstata, 181, 330, 332, 336de testículo, 332de vejiga, 330, 332hematológico, 192metacrónico bilateral, 307metastásico, 125, 524pulmonar, 309renal, 301, 303, 304, 305, 306,

308, 309, 311, 313urológico, 331

candesartán, 107, 463Candida, 207

albicans, 145candidiasis

eritematosa, 225membranosa, 225oral, 213

capsaicina, 220captopril, 96, 217, 269, 321, 355,

463, 476caquexia, 395carbamazepina, 269carcinoma

broncogénico, 344de células

renales, 301, 303, 307, 309,310, 331

transicionales, 332de cuello uterino, 119de ovario, 119de próstata, 119de recto, 119de vejiga, 119gástrico, 344hepatocelular, 383renal, 8, 41, 149, 303, 307, 310,

312, 344


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tiroideo, 344cardiomegalia, 291cardiomiopatía, 165, 383

cirrótica, 373cardiopatía, 103, 199, 521

hipertensiva, 303isquémica, 105, 126, 292

caries, 223, 224carvedilol, 105, 108catabolismo proteínico, 73, 75catarata, 151, 153, 155, 335cefalea, 145, 260, 290, 291, 292cefalosporina, 269cefotaxima, 148ceftazidima, 148ceftriaxona, 148celecoxib, 269celulitis, 358cetoacidosis, 263

diabética, 206Chlamydia sp., 272choque, 66

cardiogénico, 390, 401, 406cianosis, 83cicatrización

renal, 133tisular, 467

ciclofosfamida, 137, 141, 179, 198,331, 336, 345, 346, 347, 351,362, 441, 444, 445

ciclosporina, 152, 154, 155, 206,220, 229, 276, 278, 346, 347,350, 362, 364, 365

cidofovir, 274, 324cilindruria, 5cimetidina, 269cinacalcet, 559ciprofloxacino, 118, 148cirrosis, 192, 206, 325, 373, 374,

377, 378, 407con ascitis, 380

hepática, 116, 214, 342, 371descompensada, 372

por alcohol, 373cisplatino, 278, 413cistinosis, 278, 367cistinuria, 6, 332, 452cistitis, 143, 149, 150, 276, 486

bacteriana, 336intersticial, 336por radiación, 336

citopenia, 444Citrobacter freundii, 162cladribina, 198clobetasol, 229clorambucil, 198, 347, 362cloranfenicol, 494cloroquina, 330clorotiazida, 336clorpromacina, 336clorpropamida, 269Clostridium, 289coagulación, 55

intraglomerular, 132intravascular diseminada, 414

coagulopatía, 308, 331, 372cocaína, 413coiloniquia, 213colagenosis perforante, 221

adquirida, 226reactiva, 225

colchicina, 336colecalciferol, 392colecistitis, 454colestasis anictérica, 310colesterol, 71colestiramina, 223cólico

abdominal, 82renal, 453, 454renoureteral, 455ureteral agudo, 455


colitis hemorrágica, 165, 175coma, 165, 263, 292, 297

urémico, 292congestión

pulmonar, 291, 406, 408venosa renal, 402

conivaptán, 404constipación, 25contractura articular, 227convulsiones, 292, 297coriorretinitis, 276Corynebacterium diphteriae, 272creatininuria, 21crecimiento

hepático, 486renal, 486, 489, 496

crioglobulinemia, 137, 189, 190,191, 194, 196, 199mixta, 191

crisis convulsiva, 166, 175, 223cristaluria, 6, 324

D

D–penicilamina, 229daclizumab, 155, 276daño

arteriolar, 33autoinmunitario, 68capilar, 475cardiaco, 50, 396, 410

agudo, 407crónico, 404

celular, 375cerebrovascular, 526endotelial, 58, 61, 181, 414glomerular, 341, 435, 470hepático, 373

agudo, 377isquémico, 282

miocárdico, 395, 408, 409séptico, 414

por isquemia y reperfusión, 397,409

por proteinuria, 68renal, 17, 32, 34, 35, 36, 42, 48,

50, 51, 55, 64, 65, 70, 121,122, 133, 199, 280, 293, 321,361, 371, 372, 375, 376, 387,394, 396, 398, 399, 403, 407,408, 423, 424, 439, 459, 460,470, 510agudo, 389, 390, 397, 398,

400, 401, 402, 404, 406,407, 408, 409, 414, 415

crónico, 45, 389, 404, 410,425, 519

inducido por isquemia, 402irreversible, 398, 404isquémico, 399por inflamación, 133

tisular, 34, 409, 547tubular, 270, 323tubulointersticial, 132, 277, 435vascular, 68

renal, 46debilidad muscular, 293deficiencia

de ácido fólico, 81de aldosterona, 369de calcio, 224de glucocorticoides, 369de hierro, 81, 127, 295, 391de vitamina

B12, 81, 295D, 239, 392

de zinc, 214déficit

de hierro, 82, 86de insulina, 263de vitamina


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B12, 88D, 238

deflazacort, 156, 157deformidad esquelética, 295delirium, 570demencia, 519, 524, 525, 567, 570depresión, 105, 564

respiratoria, 66, 258dermatitis exfoliativa, 218dermatosis perforante, 221, 225,

226adquirida, 213, 225

dermopatía fibrosante nefrogénica,213, 226

derramepericárdico, 342, 356pleural, 342, 356, 408

descontrolelectrolítico, 64glucémico, 13hipertensivo, 27, 428

desequilibrioácido–base, 27, 257, 259hidroelectrolítico, 27, 64, 69,

424, 428deshidratación, 32, 116, 207, 423desmineralización ósea, 224desnutrición, 81, 124, 127, 292,

295, 297, 391, 568, 570proteínica, 70, 75

deteriorocognitivo, 524, 525, 567, 570neurológico, 125renal, 35, 37, 181, 558

dexametasona, 196, 198diabetes, 15, 57, 60, 64, 67, 97, 105,

118, 121, 127, 146, 151, 153,155, 215, 229, 238, 240, 264,278, 294, 297, 333, 343, 401,412, 452, 462, 474, 519, 521,525, 526, 568

insípida, 206, 281nefrogénica, 279, 281

mellitus, 1, 31, 32, 40, 51, 56, 63,96, 106, 137, 145, 148, 190,207, 210, 225, 226, 240, 247,263, 303, 307, 333, 341, 342,355, 360, 362, 363, 390, 391,394, 400, 404, 413, 459, 460,507, 508, 520, 525, 527

diátesis hemorrágica, 10, 224, 295,520urémica, 210

diazepam, 166diclofenaco, 455didanosina, 323digoxina, 298dilatación tubular, 277diltiazem, 25, 26, 95, 99, 100, 104,

109, 361dipiridamol, 167disfunción

cardiaca, 385, 390, 406, 410, 414celular, 415circulatoria, 378diastólica, 375, 410endocrina, 292endotelial, 33, 40, 45, 46, 49, 55,

56, 59, 60, 126, 395, 400, 475eréctil, 108hemática, 408hepática, 270, 308, 310, 373inmunitaria, 292leucocitaria, 408, 409medular, 279mesangial, 17miocárdica, 409, 414musculosquelética, 293plaquetaria, 292, 295, 408renal, 31, 48, 49, 50, 93, 269,

371, 374, 378, 379, 390, 401,404, 426, 556


sexual, 566sistólica, 104suprarrenal, 375tubular, 279, 283, 322, 323

renal, 323valvular, 294vascular, 46ventricular, 390, 396, 410

dislipidemia, 32, 36, 37, 48, 51, 56,71, 75, 76, 92, 239, 294, 318,363, 412, 416, 462, 475, 511

disnea, 83dispepsia, 82distensión auricular, 408distimia, 563distrofia, 293

muscular, 260ungueal, 216

disuria, 145, 341, 454diverticulitis, 454divertículo

colónico, 495vesical, 336

dolorabdominal, 163, 164, 270, 293,

383cólico, 455de cabeza, 104de espalda, 124, 301lumbar, 332, 333, 486, 522lumbosacro, 302muscular, 330musculosquelético, 454neuropático, 222óseo, 238, 243, 295torácico, 302

dopamina, 120, 382doxazosina, 109doxepina, 222doxiciclina, 226doxorrubicina, 196, 198

E

eclampsia, 56, 426, 428edema, 42, 58, 72, 74, 75, 77, 99,

104, 135, 137, 165, 269, 291,304, 321, 334, 335, 339, 340,341, 342, 345, 349, 353, 354,359, 363, 379, 381, 409angioneurótico, 104celular, 375de genitales, 356de la mucosa gástrica, 408de piel, 408distal, 1genital, 342intersticial renal, 358periférico, 26, 122, 344, 354periorbitario, 342, 344, 356pulmonar, 210, 263, 293, 408,

409agudo, 120, 260

ureteral, 455efavirenz, 323elastosis

actínica, 221, 222perforante serpiginosa, 225, 226

embolia, 207pulmonar, 260, 343, 347, 357

masiva, 206embolismo

arterial, 332pulmonar, 84, 262, 304renal, 454

empiema, 167enalapril, 22, 24, 441, 442, 468, 476encefalitis, 276encefalopatía, 385, 408, 520

hepática, 385hipercápnica, 260urémica, 210, 409, 524

endocarditis bacteriana, 402


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endotelina, 373endotelitis, 46endotoxemia, 415enfermedad

adinámica del hueso, 557antiglomerular por anticuerpos,

192antimembrana basal, 350arterial

coronaria, 383, 410periférica, 383, 557

articular, 279aterosclerosa, 238aterosclerótica, 46autoinmunitaria, 81cardiaca, 413

coronaria, 20cardiovascular, 40, 42, 51, 57,

60, 83, 91, 94, 97, 98, 101,108, 122, 126, 294, 416, 459,460, 474, 476, 519, 524, 556

celiaca, 440cerebral, 302, 568cerebrovascular, 40, 84, 383circulatoria periférica, 216coronaria, 414, 508crónica, 313, 391cutánea, 221de Alzheimer, 56de Berger, 334, 351de cambios mínimos, 363, 364de células falciformes, 345, 413de Crohn, 214, 450de depósitos densos, 348de Fabry, 413de Goodpasture, 298de Hodgkin, 344de injerto contra huésped, 228de Kawasaki, 214, 215de Kyrle, 226de la colágena, 343

de la membrana basal glomeru-lar, 334

de la piel, 213de Waldenström, 368de Wegener, 298diarreica, 205gastrointestinal, 276glomerular, 271, 339, 340, 341,

347, 354, 355con proteinuria, 354crónica, 341progresiva, 278

hepática, 225, 371, 372, 374,377, 379, 382, 385, 399avanzada, 381crónica, 380, 413descompensada, 373terminal, 383

hepatorrenal, 371inflamatoria, 322invasiva tisular, 275lúpica, 416maligna, 225membranoproliferativa, 356metabólica, 51

del hueso, 557ósea, 558

metastásica, 312microvascular, 475mieloproliferativa, 283mucocutánea, 276neoplásica pulmonar, 302neurológica, 146, 292ósea, 237, 238, 242, 243, 295,

298, 358adinámica, 234, 236, 237, 240,

242óseo–mineral, 234poliquística, 497

autosómicadominante, 488


recesiva, 488renal, 1, 8, 92, 94, 482

por citomegalovirus, 277por depósito(s)

de cadenas ligeras, 278de glucógeno, 263de inmunocomplejos, 322renales, 189

pulmonar, 258, 347obstructiva crónica, 105, 206,

260quística renal adquirida, 307renal, 1, 2, 4, 7, 9, 10, 20, 26, 36,

37, 44, 45, 48, 61, 63, 64, 65,69, 70, 71, 77, 95, 96, 97, 117,121, 132, 137, 139, 146, 206,207, 234, 280, 293, 294, 317,329, 331, 333, 342, 371, 375,380, 394, 412, 424, 446, 459,464, 466, 469, 470, 471, 475,477, 502, 503, 505, 506, 508,510, 558, 569aguda, 206ateroembólica, 271aterosclerótica, 278crónica, 13, 21, 31, 35, 39, 41,

43, 45, 57, 81, 91, 94, 104,120, 121, 122, 129, 139,164, 166, 209, 211, 228,233, 234, 238, 269, 285,294, 295, 297, 318, 323,346, 364, 376, 389, 390,391, 411, 416, 425, 437,459, 460, 461, 462, 464,466, 467, 469, 470, 476,491, 501, 502, 506, 519,525, 556, 561, 564, 568terminal, 19, 43, 136, 162,

168, 317, 438, 443, 444,445, 481, 482, 487, 488,492, 504

hereditaria, 481obstructiva, 377parenquimatosa, 380poliquística, 492, 495

autosómica dominante, 481,490, 492, 496

progresiva, 435proteinúrica, 415quística medular, 278terminal, 31, 34, 102, 124,

217, 218, 340, 341, 348,349, 359, 467, 482, 497,506, 556, 557, 564, 565,567, 568

renovascular, 117sistémica, 121

crónica, 207tropical, 208tubulointersticial, 7, 267, 320valvular cardiaca, 402vascular, 51, 97, 278, 358, 526,

528cerebral, 22, 126periférica, 215, 393

Enterobacter, 145, 289Enterococcus, 453eosinofilia, 118, 136, 270

granulomatosa, 140eosinofiluria, 7, 118, 271episodio trombótico, 86eplerenona, 25, 100equilibrio

ácido–base, 251, 256, 266eléctrico, 251hidroelectrolítico, 252osmótico, 251

equimosis, 223, 225ergocalciferol, 392eritema, 58eritrocitosis, 308, 309

postrasplante, 495


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eritrocituria, 5erupción cutánea, 118Escherichia coli, 145, 147, 149,

161, 162, 163, 164, 165, 167,272, 289

escleredema, 228esclerodermia, 207, 228escleromixedema, 226, 228esclerosis

de Monckeberg, 240diabética, 18focal, 362

y segmentaria, 141generalizada, 470global, 47

y segmentaria, 41glomerular, 18, 268, 281, 460,

461lateral amiotrófica, 260múltiple, 260renal, 42segmentaria, 47sistémica, 413

progresiva, 221tuberosa, 483vascular, 439

espasmo ureteral, 453, 456espironolactona, 100, 293, 360esquistosomiasis, 271, 332, 355estado

confusional agudo, 570de choque, 206, 207, 380

estavudina, 323esteatosis, 512estenosis

de la arteria renal, 8uretral, 336

esterilidad, 292estomatitis, 224, 292, 297

angular, 225hemorrágica, 224

hiperqueratósica, 224ulcerativa, 213, 224urémica, 224

estreñimiento, 82estreptocinasa, 167estrés

catabólico, 73oxidativo, 17, 33, 34, 36, 40, 43,

44, 45, 46, 48, 49, 50, 56, 57,294, 306, 307, 394, 396, 412,475, 512

postraumático, 567etanercept, 496evento

cardiovascular, 57, 84, 96, 105,107, 121, 124, 399, 410, 506,524, 526, 564

cerebrovascular, 125, 495, 526isquémico agudo, 56tromboembólico, 353vascular cerebral, 27, 84, 95, 97,

98, 262, 474everolimus, 493ezetimiba, 512

F

fallacardiaca, 1, 15, 26, 84, 98, 105,

106, 107, 208, 262, 375, 383,389, 390, 395, 405, 526congestiva, 15, 105

cardiovascular, 407hepática, 375, 385

aguda, 371, 373, 382fulminante, 371, 375

fulminante, 371, 372, 385multiorgánica, 386orgánica, 125, 381, 394, 409, 413renal, 7, 42, 46, 51, 69, 72, 91,

122, 165, 166, 168, 270, 283,


335, 336, 353, 363, 371, 372,380, 381, 386, 387, 425, 495,556aguda, 175, 180, 203, 324,

356, 357, 358, 359, 372,377, 441, 446oligúrica, 163

funcional, 373por hidronefrosis, 332posrenal, 372prerrenal, 372progresiva, 138rápidamente progresiva, 350terminal, 526

irreversible, 39respiratoria, 383, 407

aguda, 566ventricular derecha aguda, 401

fallo renal, 390felodipino, 463, 464fenacetina, 280, 336fenazopiridina, 5fenilbutazona, 336fenitoína, 166, 269fenofibrato, 20, 269fenoldopam, 120fenolftaleína, 330fenoprofeno, 269, 270feocromocitoma, 413

extrarrenal, 332fibrilación, 107

auricular, 332fibrinólisis, 55fibrosis, 194, 439

cutánea, 226de la médula ósea, 81del riñón, 462dérmica, 230glomerular, 44hepática, 373iatrogénica, 332

intersticial, 18, 33, 46, 48, 135,272, 273, 277, 280, 281, 282,284, 363, 438, 461, 475en parches, 282progresiva, 285

medular, 86miocárdica, 413quística, 483, 485, 493renal, 34, 36, 49, 496retroperitoneal, 332sistémica nefrogénica, 8, 226tubuloglomerular, 43tubulointersticial, 117, 283visceral, 227

filariasis, 355fístula, 86

arteriovenosa, 27, 84, 123, 310fludarabina, 198foliculitis, 221, 225

perforante, 225, 226foscarnet, 324fosfatemia, 74, 239fosfaturia, 279fosinopril, 321fotoonicólisis, 216fractura, 155, 295, 298

de costilla, 301esquelética, 151, 243inexplicada, 238ósea, 126, 153, 224, 234vertebral, 241, 242

furosemida, 167, 269, 309, 359, 405

G

gabapentina, 220, 222, 223gadodiamida, 227gadolinio, 226gadopentetato de dimeglumina, 227gadoteridol, 227galactorrea, 308, 311


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gammapatía, 195monoclonal, 190, 191, 348

no progresiva, 194ganciclovir, 277gangrena colónica, 165gastroenteritis, 164, 166, 436gastroparesia, 292gemcitabina, 181gentamicina, 148gingivitis, 224glomerulomegalia, 41, 47, 48glomerulonefritis, 7, 9, 75, 118,

129, 132, 136, 141, 156, 271,278, 334, 339, 341, 351, 362aguda, 7, 117, 133, 135, 138,

141, 206, 207, 334, 340, 390autoinmunitaria, 130con hipertensión, 424crioglobulínica, 195crónica, 121, 130, 134, 138, 141,

340, 377de medias lunas, 118fibrilar, 140focal y segmentaria, 344inmunotactoide, 189mediada por inmunocomplejos,

322membranoproliferativa, 136, 137,

342, 344, 347mesangiocapilar, 347

membranosa, 140mesangioproliferativa, 134

difusa, 134focal, 134

necrosante, 351por anticuerpos antimembrana

basal, 334por complejos inmunitarios, 138por crecientes, 141posestreptocócica, 132, 135, 334,

349, 350

posinfecciosa, 135, 140, 205, 437proliferativa

aguda, 349focal, 134intracapilar difusa, 335

rápidamente progresiva, 118,119, 130, 133, 135, 136, 141,298, 335, 340, 341, 349

segmentaria, 340glomerulopatía, 9, 14, 48, 130, 162,

189, 339, 350, 431abdominal, 140autoinmunitaria, 129, 131, 139fibrilar, 191

inmunotactoide, 190, 191inmunitaria, 132inmunotactoide, 191membranosa, 132, 137, 139por cambios mínimos, 437proteinúrica, 132

glomerulosclerosis, 20, 33, 117,133, 135, 283, 439, 460, 467colapsante, 320diabética, 340focal, 129, 438

y segmentaria, 40, 48, 137,342, 345, 355, 363, 364

intercapilar nodular, 18membranosa, 129segmentaria, 129, 435tubulointersticial, 435

glositis, 224glucosuria, 6, 323gota, 283, 450granuloma, 140granulomatosis de Wegener, 136,

140, 270, 278, 350, 351, 413

H

Haemophilus, 453


hematomaretroperitoneal, 333subcapsular, 333subdural, 298

hematuria, 1, 5, 7, 129, 136, 145,166, 175, 194, 269, 272, 279,280, 322, 329, 331, 332, 336,337, 339, 340, 341, 348, 350,356, 357, 415, 440, 454, 486,488, 494asintomática, 133, 340extraglomerular, 134glomerular, 134macroscópica, 329, 332, 333,

334, 336, 351, 434, 436, 437,441, 486, 492recurrente, 431, 446

microscópica, 180, 332, 333,334, 336, 344, 346, 363, 364,431, 432, 436, 437, 441, 446glomerular, 9

no glomerular, 9persistente, 437

hemoglobinopatía, 81hemoglobinuria, 5, 330

paroxística nocturna, 278hemólisis, 270

aguda, 295crónica, 295intravascular, 205, 330microangiopática, 179

hemopatía, 356hemoptisis, 331, 350hemorragia, 116, 423

alveolar, 136en astilla, 213gastrointestinal, 199, 206, 298intestinal, 163intracraneal, 487intraquística, 333posparto, 206

pulmonar, 140, 334, 350quirúrgica, 206quística, 486variceal, 377

hemotórax, 262heparina, 167, 223, 362, 363

de bajo peso molecular, 357hepatitis, 270, 276

A, 272alcohólica aguda, 372, 382B, 137, 182, 194, 228, 272, 342,

343, 346, 355, 356C, 137, 182, 191, 228, 342, 343,

346, 348, 355, 356por alcohol, 377por medicamentos, 377viral, 325, 377

hepatoesplenomegalia, 193, 310,488

hepatomegalia, 175hepatopatía, 200hepatotoxicidad, 444hernia

abdominal, 495, 522inguinal, 124

heroína, 278, 344, 345, 364, 413hialinosis arteriolar, 195hidroclorotiazida, 95, 269, 464, 506hidrocortisona, 382hidronefrosis, 10, 149, 210, 332,

422, 424, 455fisiológica del embarazo, 422

hidroxicina, 222hidroxicobalamina, 5hiperaldosteronismo, 265

secundario, 359hiperazoemia, 139hiperbilirrubinemia, 372, 378hipercalcemia, 120, 166, 190, 193,

206, 223, 235, 243, 246, 281,284, 307, 308, 309, 423, 551


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aguda, 284crónica, 284incontrolable, 476maligna, 309metastásica, 309secundaria, 74

hipercalciuria, 332, 368, 369, 452hipercalemia, 24, 25, 27, 73, 99,

101, 107, 120, 166, 280, 282,292, 293, 298, 324, 381, 382,397, 404, 406, 409, 460, 463,472, 473, 474, 508, 525

hipercapnia, 256, 258, 260, 261hipercoagulabilidad, 74hipercolesterolemia, 57, 60, 343,

354, 400hiperfosfatemia, 73, 233, 235, 239,

246, 291, 292, 295, 296, 409,557

hiperfosfaturia, 369hipergammaglobulinemia, 367hiperglucemia, 6, 16, 17, 37, 46, 55,

60, 124, 166, 311, 522, 570hiperhomocisteinemia, 46, 57, 126,

413, 416hiperinsulinemia, 42

compensatoria, 306hiperleptinemia, 45hiperlipidemia, 19, 74, 75, 76, 137,

341, 343, 354, 358, 361, 362hiperlipoproteinemia, 353hipernatremia, 210hipernefroma, 303, 304, 331hiperoxaluria, 278, 332, 452hiperparatiroidismo, 81, 86, 126,

219, 223, 239, 243, 291, 292,295, 393, 412, 545, 546, 558,559primario, 450secundario, 73, 233, 244, 556,

557

hiperpigmentación, 213hiperplasia

de paratiroides, 556gingival, 225paratiroidea, 239, 393, 556prostática, 206secundaria, 558

hiperpotasemia, 120, 210, 367, 368,508, 509, 510

hiperqueratosisfolicular, 226parafolicular, 226subungueal, 213, 216

hipertensión, 9, 31, 33, 42, 44, 45,47, 49, 50, 60, 64, 86, 91, 94, 95,96, 97, 105, 121, 125, 135, 138,139, 151, 165, 166, 172, 175,177, 181, 194, 239, 259, 278,279, 280, 282, 283, 291, 292,293, 294, 301, 307, 313, 318,344, 346, 351, 394, 397, 404,409, 412, 416, 427, 441, 459,461, 486, 488, 508, 510, 557arterial, 1, 10, 13, 26, 31, 32, 34,

40, 44, 51, 56, 57, 63, 67, 72,75, 91, 102, 310, 331, 332,334, 335, 339, 340, 341, 346,348, 383, 400, 424, 426, 427,437, 440, 475, 487, 491, 492,505, 519, 520, 524sistémica, 48, 91, 363, 413,

437, 459descontrolada, 92esencial, 294glomerular, 43, 46, 48, 49, 461,

467, 510inducida por aldosterona, 50maligna, 207, 294nocturna, 103por exceso de mineralocorticoi-

des, 470


portal, 372, 373, 380, 385, 488pulmonar, 49, 206, 227renovascular, 8, 470resistente, 40, 100sensible

a la sal, 279al consumo de sal, 59

sistólica, 93hipertricosis lanuginosa, 221hipertrigliceridemia, 69, 71, 72hipertrofia

benigna de próstata, 119compensatoria, 439glomerular, 26, 48intersticial, 375mesangial, 33miocárdica, 375, 390paratiroidea, 557prostática, 336

benigna, 303vascular, 474ventricular, 82, 410, 412, 475

izquierda, 104, 105, 107, 393,394, 474, 557

hiperuricemia, 32, 278, 282, 570juvenil familiar, 278

hiperuricosuria, 332hipervolemia, 126, 166hipoalbuminemia, 74, 75, 126, 127,

137, 206, 258, 297, 341, 343,354, 357, 362, 363, 570

hipoaldosteronismo, 367hiporreninémico, 264, 280, 293,

367hipocalcemia, 73, 233, 239, 257,

291, 293, 295, 298, 332, 393,409, 551, 555, 557

hipocalemia, 73, 260, 264, 278,283, 284

hipocapnia, 256, 261hipocitraturia, 368, 369, 453, 487

hipocomplementemia, 134, 136hipofosfatemia, 6, 323, 393hipoglucemia, 21, 22, 105, 263,

296, 298, 311, 332hipomagnesemia, 257, 282hiponatremia, 166, 210, 293, 372,

374, 386, 404, 570hipoparatiroidismo, 295, 546hipoperfusión renal, 404, 464hipoplasia del esmalte, 223hipopotasemia, 367hipoproteinemia, 74, 320hipostenuria, 268hipotensión, 83, 108, 223, 293, 358,

387, 509, 510, 523postural, 528

hipotiroidismo, 81, 225, 356, 546hipouricemia, 6hipoventilación, 256hipovolemia, 32, 116, 206, 380,

389, 407hipoxemia, 262, 570hipoxia, 260, 404, 477

renal crónica, 307tisular, 263, 309

crónica, 306renal, 306

histiocitoma maligno, 310homocisteinemia, 412

I

ibuprofeno, 269ictericia, 165, 385ictus, 509imatinib, 230impotencia, 296indinavir, 278, 323indometacina, 269, 336inestabilidad hemodinámica, 333,

527


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infarto, 56, 206, 508de la médula, 280del miocardio, 27, 84, 95, 97,

107, 126, 294, 399, 409, 410,474, 509, 526

renal, 193, 332infección

bacteriana, 377cutánea, 135de la piel, 221, 349de vías

respiratorias, 334, 363altas, 436

urinarias, 5, 6, 7, 331, 436,454, 456

del quiste, 486del tracto urinario, 143, 271estafilocócica, 140estreptocócica, 140fúngica, 193gastrointestinal, 134, 334nosocomial, 358por bacterias, 277por citomegalovirus, 155, 274,

276por estreptococos, 130por hongos, 213, 225, 277por micobacterias, 277por Streptococcus pneumoniae,

161, 167por transfusión, 83por VIH, 81, 130, 317, 320, 345por virus

de hepatitis C, 130de inmunodeficiencia humana,

317posestreptocócica, 135renal, 10, 149respiratoria, 134urinaria, 63, 68, 143, 144, 146,

150, 162, 422, 452

crónica, 149recurrente, 149

viral respiratoria, 272infertilidad, 292, 296, 423inflamación, 55

crónica, 81gingival, 223, 225granulomatosa, 136intersticial, 194, 268, 273, 321intraglomerular, 129renal, 138sistémica, 394vascular, 33, 34

injerto arteriovenoso, 86, 123insomnio, 125, 423, 567insuficiencia

aórtica, 487cardiaca, 64, 82, 122, 126, 206,

210, 293, 294, 295, 297, 342,390, 398, 405, 508, 509, 526aguda, 206, 390

descompensada, 401, 405congestiva, 27, 97, 415, 557crónica, 404, 407

descompensada, 390descompensada, 116

hepática, 263, 524renal, 19, 63, 64, 66, 69, 74, 82,

120, 121, 122, 146, 162, 165,166, 175, 178, 180, 194, 204,225, 264, 287, 294, 295, 296,297, 298, 322, 334, 335, 337,339, 362, 364, 365, 410, 424,431, 438, 459, 465, 469, 470,477, 482, 501, 503, 505, 509,511, 546, 557aguda, 64, 65, 115, 116, 138,

159, 182, 203, 204, 209,210, 291, 298, 423, 437posrenal, 118prerrenal, 116


crónica, 34, 65, 67, 68, 81, 84,94, 138, 168, 194, 213, 226,233, 284, 293, 298, 307,390, 421, 423, 424, 425,426, 427, 481, 486, 494,495, 502, 562, 570en el embarazo, 426terminal, 340, 505, 568

en el adulto mayor, 115parenquimatosa, 117pospielonefrítica, 146progresiva, 138terminal, 121, 172, 179, 333,

347, 350, 351, 569, 570suprarrenal, 206, 375, 382tubular, 268

interferón, 382intolerancia a la glucosa, 263intoxicación

aguda, 281alumínica, 233por aluminio, 81, 233, 239, 243

intususcepción, 175irbesartán, 96isostenuria, 283isquemia, 33, 68, 280, 284, 377,

390, 397, 400, 403, 414renal, 206

aguda, 390

K

ketorolaco, 455Klebsiella, 145, 453

L

labetalol, 108Lactobacillus, 289

lamivudina, 323lanreótide, 493lantano, 244, 246laringoespasmo, 260leflunamida, 274Legionella, 207

sp., 272leiomiosarcoma, 310Leishmania donovani, 272lenalidomida, 198lentigo senil, 221Leptospira, 207

sp., 272leptospirosis, 205, 208lercanidipina, 511lesión

aterosclerótica, 416bucal, 225cardiaca aguda, 403cutánea, 227diabética del pie, 15endotelial, 56, 61, 159esclerosante focal, 147glomerular, 207, 320, 329, 339,

348, 351progresiva, 26

neurológica, 160ósea, 233, 243

lítica, 190renal, 17, 75, 130, 160, 162, 166,

211, 322, 324, 337, 425, 502aguda, 115, 116, 122, 135,

203, 205, 206, 207, 208,209, 211, 268, 269, 270,272, 283, 322, 323, 375,376, 378, 396, 403, 408,414, 415neonatal, 207prerrenal, 206, 208, 271

parenquimatosa, 179traumática, 58


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tubular aguda, 117tubulointersticial, 207, 437

leucemia, 407linfocítica crónica, 190mieloide aguda, 196

leucocitosis, 147, 387leucocituria, 5, 272leucopenia, 387, 444levofloxacino, 148lidocaína, 220, 223linfocitosis, 275linfoma, 312, 332, 336, 346, 355,

407de Burkitt, 413de células B, 194Hodgkin, 137no Hodgkin, 119, 137, 344

linfopatía, 356linfopenia, 215, 221lipiduria, 137lipodistrofia parcial, 137lipotoxicidad renal, 39liquen plano, 225lisinopril, 25, 106, 463, 511litiasis, 6, 324, 457, 486

renal, 8, 331, 368, 454renoureteral, 330, 331, 332, 456ureteral, 457vesical, 336

litio, 281, 355lito, 450, 451

de ácido úrico, 332, 450de cistina, 452de oxalato de calcio, 450

lopinavir, 323losartán, 22, 24, 25, 96, 441, 442lupus, 63

eritematosogeneralizado, 67, 130, 131sistémico, 75, 137, 140, 162,

190, 215, 278, 332, 342,

343, 344, 346, 348, 350,355, 356, 368, 413, 416

M

macroalbuminuria, 14, 23, 31, 32macroglobulinemia de Walden-

ström, 190macrognatia, 224macrohematuria, 135

episódica, 134malacoplaquia, 149, 278malaria, 205, 208, 355, 413malformación congénita, 68malnutrición, 39, 57, 216

proteica, 127proteínica, 76

manidipina, 511masa renal, 119melanosis, 296melfalano, 196, 198meningitis, 167, 262metástasis hepática, 310metformina, 345meticilina, 269, 271, 336metilprednisolona, 443, 455metolazona, 359metoprolol, 108metotrexato, 229, 413mialgia, 270, 351miastenia gravis, 260micofenolato, 274

de mofetilo, 152, 153, 154, 155,179, 274, 276, 345, 347, 362,364, 365, 443

microalbuminuria, 5, 14, 17, 18, 20,21, 22, 23, 31, 32, 56, 96, 463,468, 469, 475, 476, 502, 503,505, 506, 508, 512

microangiopatía, 163, 214, 222diabética, 357


trombótica, 159, 160, 193, 206,285, 322, 348, 413

microhematuria, 134, 335, 346familiar benigna, 331

microinflamación crónica, 57, 58microquiste, 320midodrina, 381, 384, 385mieloma, 190, 192, 193, 199, 336

múltiple, 6, 190, 278, 285, 298,309, 342, 355, 356, 367, 413

milia, 221miocardiopatía, 374, 403

cirrótica, 375restrictiva, 415

miocarditis, 165, 276miopatía, 260mitomicina, 181, 413mixedema, 260mordedura de serpiente, 205morfina, 262mucositis, 224Mycobacterium tuberculosis, 272Mycoplasma sp., 272

N

nadolol, 108naproxeno, 269necrosis

avascular, 151, 155, 321cortical, 160cutánea, 383intestinal, 175papilar, 147, 280, 333, 454

infecciosa, 143tubular, 284, 322, 323

aguda, 7, 117, 203, 207, 208,271, 323, 372, 390, 415,441

nefritis, 276, 322, 335, 340

hereditaria, 335intersticial, 5, 206, 271, 282, 293,

323, 324, 414aguda, 7, 117, 118, 268, 269,

271, 272, 283crónica, 268, 277, 279, 281,

283lúpica, 136, 138, 140, 335, 340,

416, 437proliferativa, 141

mesangial, 138por lupus, 298por radiación, 285proliferativa

difusa, 138focal, 138

tubulointersticial, 193aguda, 119

nefrocalcinosis, 285, 368, 369nefrolitiasis, 5, 8, 41, 324, 449, 451,

452, 486, 487, 494recidivante, 450recurrente, 496

nefropatía, 14, 20, 21, 75, 130, 190,191, 192, 193, 199, 200, 284,308, 317, 323, 324, 424, 425,426, 439aguda, 282autoinmunitaria, 129, 130, 141con proteinuria, 461crónica, 73, 122, 281, 282, 426,

467, 477del injerto, 152, 153, 154, 155

renal, 279de los Balcanes, 278diabética, 13, 14, 15, 16, 18, 20,

22, 23, 24, 26, 41, 60, 75, 92,95, 96, 129, 319, 343, 353,362, 377, 403, 424, 466, 477,503, 507, 509

focal esclerosante, 340


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hereditaria, 364hipercalcémica, 284hipertensiva, 31, 34, 35, 37, 129,

319inducida por medio de contraste,

398intersticial, 264, 267isquémica, 466lúpica, 132, 138, 424membranosa, 9, 141, 340, 342,

344, 346, 347, 355, 362, 363,364, 365

por ácido úrico, 283por analgésicos, 278, 279, 280por ciclosporina, 282por contraste, 211por hipocalemia, 283por IgA, 9, 334, 350, 351, 432,

433, 434, 435, 437, 438, 440,443, 444, 445

por inmunoglobulina A, 431por litio, 281por medio de contraste, 118por polioma, 274por poliomavirus, 272por radiocontraste, 210por reflujo, 344por tacrolimus, 282por virus BK, 274proteinúrica, 19, 476rápidamente progresiva, 340terminal, 198tubulointersticial, 369

nefroptosis, 278nefrosclerosis hipertensiva, 41, 93nefrosis, 340nefrotoxicidad, 118, 322, 399nelfinavir, 324neoplasia

maligna gastrointestinal, 215pélvica, 119

renal, 331retroperitoneal, 119vesical, 330

neumonía, 167, 262, 275neumonitis urémica, 293neumotórax, 260neuraminidasa, 168

bacteriana, 167neuromiopatía, 308neuropatía, 193, 220, 520

periférica, 215, 220, 332sensorial urémica, 220urémica, 296

neutropenia, 275nifedipino, 26, 225, 455, 511nitrendipina, 26nitrofurantoína, 330nitroglicerina, 406nocturia, 279, 284noradrenalina, 381, 384norepinefrina, 206, 294norfloxacina, 387

O

obesidad, 13, 32, 39, 40, 41, 42, 43,44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 56,151, 260, 305, 306, 307, 313,345, 364, 412, 413, 450mórbida, 48

obstrucciónintratubular, 284tubular por macrohematuria, 437ureteral, 454, 455ureteropélvica, 332urinaria, 7, 9, 293

oclusión vascular, 285ocronosis, 5octreótide, 381, 384, 385, 493oligoanuria, 165


oliguria, 64, 73, 119, 135, 175, 334,348, 409

omeprazol, 269onicólisis, 213, 216onicomicosis, 213, 214, 215orquiepididimitis, 143osteítis fibrosa, 236, 237, 243, 557osteodistrofia, 292

renal, 73, 126, 224, 233, 234,235, 237, 239, 295, 298, 556

osteomalacia, 236, 237, 242, 243,292, 368, 546, 557

osteopatía, 199osteopenia, 151, 236osteoporosis, 229, 236, 237, 238,

358osteosclerosis, 236, 237Oxalobacter formigenes, 451óxido nítrico, 13, 33, 42, 46, 56, 58,

94, 102, 132, 283, 373, 374, 395,400, 412, 414, 492

oxipurinol, 270

P

pacienteanciano, 122, 123, 162, 192, 522,

523, 524en diálisis, 127

asmático, 152cardiaco, 509catabólico, 66cirrótico con sepsis, 375con acidosis

metabólica por cetoacidosis,258

tubular renal, 368con afección renal, 351con alcalosis metabólica, 265con amiloidosis sistémica, 193

con anemia, 391renal, 84

con artritis reumatoide, 196con ascitis, 375

y falla cardiaca, 386con aterosclerosis, 239con bacteremia, 206con cálculo renoureteral, 332con cáncer renal, 304, 307, 308,

310con carcinoma

de células renales, 310renal, 308, 309, 329vesical, 329

con cardiomiopatía dilatada, 108con cardiopatía, 104con choque séptico, 206, 414con cirrosis, 373, 374, 375, 376,

378, 379, 380, 381, 387hepática, 371, 372terminal, 377y ascitis, 372

con daño renal, 462, 472con demencia, 525, 568con depresión crónica, 567con deterioro renal, 35con diabetes, 19, 56, 60, 156,

358, 464, 465, 470, 472, 506mellitus, 5, 13, 14, 60, 96,

263, 361, 394, 496, 523con disfunción

diastólica, 104renal, 32, 34, 166, 192

con edema, 99, 100con enfermedad

cardiaca, 401cardiovascular, 84, 96, 105coronaria, 511glomerular crónica, 361hepática, 229, 372, 379

terminal, 374


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ósea, 156poliquística, 496pulmonar obstructiva crónica,

265renal, 1, 2, 95, 118, 217, 225,

294, 401, 460, 461, 470,471, 506, 507, 559crónica, 34, 35, 81, 92, 95,

97, 205, 222, 233, 360,375, 391, 427, 459, 460,466, 474, 476, 477, 494,506, 520, 527, 528, 561,562, 563, 564, 566terminal, 492

no diabética, 19terminal, 218, 466, 545,

562, 563, 565, 567, 568,569

terminal, 568con falla

cardiaca, 24, 107, 108hepática, 375

fulminante, 378, 380terminal, 382

renal, 93crónica, 562, 565

con glomerulonefritis, 121, 133,340, 362inmunotactoide microtubular,

198membranoproliferativa, 138

con glomerulopatía, 194refractaria, 443

con glomerulosclerosis focal ysegmentaria, 362

con gota, 283con hematuria, 329, 331, 336,

437con hepatitis

alcohólica aguda, 387viral, 382

con hiperaldosteronismo, 265con hipernatremia, 6con hipertensión, 91, 469, 506

arterial, 506renovascular, 477y con diabetes, 477

con hipoalbuminemia, 380con hipoaldosteronismo hiporre-

ninémico, 472con hiponatremia, 6con infección

por VIH, 317, 318, 325por virus de inmunodeficien-

cia humana, 181, 317con inflamación glomerular, 138con insuficiencia

cardiaca, 104, 396, 410congestiva, 105

renal, 71, 83, 122, 224, 226,460, 471, 472, 473, 503,504, 507, 511, 512aguda, 9crónica, 57, 59, 91, 213,

214, 218, 221, 222, 223,294, 495, 563terminal, 568, 569

terminal, 525, 569respiratoria crónica, 261

con lesiónmicroangiopática, 160renal aguda, 206, 208, 211vascular, 456

con litode calcio, 452por oxalato de calcio, 451

con lupus eritematoso sistémico,181

con masa renal, 312con microalbuminuria, 24, 97,

504, 509, 513con microhematuria, 439


con mieloma, 192con miocardiopatía dilatada, 105con miocarditis viral, 395con nefropatía, 17, 19, 190, 292,

507diabética, 22, 24, 27, 96, 357,

466, 469, 495, 505, 506hipertensiva, 35membranosa, 347, 357, 362por IgA, 362, 433, 440, 442,

444terminal, 213y embarazo, 427

con neoplasia renal, 304con neuropatía idiopática no

inflamatoria, 196con obesidad, 47, 156con osteoporosis, 239, 244con parestesia, 220con pielonefritis aguda, 145con poliarteritis nodosa, 196con poliquistosis renal, 491con proteinuria, 17, 166, 192,

460, 466, 505, 506, 509, 513refractaria, 361

con prurito, 217, 220con sepsis y falla cardiovascular,

414con síndrome

antifosfolípidos, 181coronario agudo, 57, 108nefrótico, 9, 75, 192, 342, 343,

354, 357, 358, 360, 361,362

urémico, 292con sobrepeso, 19con trasplante, 152, 157

renal, 149, 195, 225, 466con trombosis venosa portal, 385con uremia, 58, 295, 298con vejiga neurogénica, 453

diabético, 13, 14, 15, 19, 20, 24,25, 27, 35, 59, 104, 124, 145,148, 149, 296, 298, 460, 462,463, 467, 471, 473, 476, 508,509con hipertensión, 96con microalbuminuria y nefro-

patía, 472hipertenso, 20, 25

embarazada, 422, 423con enfermedad renal, 421en diálisis, 427

en coma, 542en diálisis, 81, 82, 88, 104, 214,

221, 242, 246en hemodiálisis, 83, 84, 85, 92en hipercatabolismo, 67en prediálisis, 84geriátrico, 119, 123, 124hipertenso, 24, 31, 32, 35, 91,

100inmunocomprometido, 214nefrópata, 1, 562

con hipertensión, 423terminal, 565

nefrótico, 343obeso, 3, 40, 41, 43, 44, 45, 46,

47, 51, 151, 306con proteinuria, 48

pediátrico, 9, 146proteinúrico, 513renal, 63, 64, 503, 505, 507, 509

geriátrico, 126terminal, 532, 533trasplantado, 104, 154, 325urémica, 421urémico, 58, 83, 214, 220, 291

pamidronato, 215pancreatitis, 206, 276papiloma vesical, 336paracetamol, 301


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paraproteinemia, 194parestesia, 193, 220paricalcitol, 244, 245, 393, 394paro

cardiaco, 293, 297, 298, 409, 526cardiorrespiratorio, 509

parotiditis, 292paroxetina, 222, 567pelagra, 214pénfigo, 218penicilamina, 344, 355penicilina, 118

G, 269pentamidina, 324pentoxifilina, 230, 275, 387pérdida ósea, 126perforación

gastrointestinal, 199intestinal, 175

periartritis, 295pericarditis, 292, 416, 520

constrictiva, 416purulenta, 416urémica, 210, 294

periodontitis, 224peritonitis, 27, 206, 358, 522, 569

bacteriana espontánea, 377, 382,386

petequia, 165, 223, 225picadura

de artrópodos, 225de insecto, 205

pielonefritis, 8, 143, 146, 148, 149,271, 333, 454aguda, 7, 143, 147, 494bacteriana crónica, 149crónica, 146, 278, 424

con insuficiencia renal, 424enfisematosa, 149xantogranulomatosa, 149, 278,

310

pigmenturia, 330pirfenidona, 26piroxicam, 269piuria, 7, 269

estéril, 5, 7, 280polaquiuria, 145, 332poliangeítis microscópica, 136, 140poliarteritis nodosa, 8policitemia, 307, 308, 310

vera, 332polidipsia, 281, 284polineuritis, 292polineuropatía

sensorial distal, 192urémica, 290

poliomielitis, 260poliquistosis, 331, 333, 488

autosómica dominante, 482renal, 278

autosómica dominante, 333poliuria, 119, 268, 281, 284, 454porfiria, 221prazosina, 109prednisolona, 156, 198, 441, 442,

445prednisona, 152, 154, 155, 156,

229, 272, 321, 345, 346, 347,350, 362, 363, 364, 443

preeclampsia, 181, 190, 342, 422,426, 427, 428

pregabalina, 222prolapso rectal, 165proliferación

celular, 129mesangial, 438, 439

propofol, 5propranolol, 108prostaciclina, 373, 414prostatitis, 143, 336protamina, 363


proteinuria, 5, 7, 9, 14, 22, 24, 34,35, 40, 42, 43, 48, 49, 50, 60, 74,75, 91, 95, 96, 99, 100, 134, 136,166, 175, 180, 181, 191, 279,280, 283, 285, 319, 322, 334,335, 339, 341, 344, 345, 346,348, 349, 350, 353, 354, 357,359, 360, 362, 363, 364, 426,427, 428, 439, 460, 461, 463,469, 474, 475, 487, 502, 503,505, 506, 507, 508asintomática, 341de Bence–Jones, 190fulminante, 431, 446moderada, 348nefrótica, 353persistente, 135subnefrótica, 340

Proteus, 145, 452mirabilis, 6

prúrigo nodular, 225prurito, 213, 218, 293, 295, 521

urémico, 127, 219, 220Pseudomonas, 145, 221, 453psoraleno, 226, 229psoriasis, 215, 225, 226púrpura, 83

de Henoch–Schönlein, 134, 140,334, 350, 351

senil, 221trombocitopénica, 298trombótica trombocitopénica,

160, 207

Q

queilitis, 225angular, 213

quemadura, 206, 207queratoacantoma múltiple, 225

quiste, 7, 284, 483, 484, 485, 489aracnoideo, 489bilateral, 10extrarrenal, 488hepático, 481, 488, 491, 493maxilar, 224renal, 283, 333, 493

bilateral, 489

R

rabdomiólisis, 324radiación ultravioleta, 229raltegravir, 324ramipril, 36, 104, 463, 464, 469,

508rapamicina, 151raquitismo, 368rayo ultravioleta, 219, 220reacción

alérgica a fármacos, 207anafiláctica, 104inflamatoria intersticial, 269

rechazocrónico del injerto renal, 278de trasplante renal, 443en trasplante alogénico, 151

reflejo hepatorrenal, 374reflujo vesicoureteral, 8, 144, 148resistencia

a la eritropoyetina, 85a la insulina, 40, 42, 44, 45, 51,

71, 72, 290, 292, 296, 318,411, 511

a la leptina, 40insulínica, 42

retenciónde sodio, 42, 359, 409, 422hídrica, 27, 135, 293, 409

reticulocitosis, 165retinopatía, 15, 22, 193, 294, 357


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ribavirina, 199ribozima, 497Rickettsia, 272riesgo

cardiovascular, 5, 13, 31, 32, 35,36, 37, 40, 46, 47, 57, 59, 91,103, 104, 107, 122, 126, 245,247, 361, 362, 393, 410, 416,459, 464, 477, 512

cerebral, 31de acidosis metabólica, 422de cáncer renal, 307de carcinoma, 280de desnutrición, 521

proteica, 504de diabetes, 96de enfermedad

cardiovascular, 71, 72, 76, 91,205

renal, 97crónica terminal, 491terminal, 135

de evento cardiovascular, 390de falla renal terminal, 19de fractura, 243, 244de glomerulonefritis recurrente,

156de hipercalcemia, 361, 402de hipercalemia, 67, 106, 108,

473, 477de hipervolemia, 177de hipoglucemia, 21de hipotensión, 123, 523de infarto del miocardio, 97, 98de infección, 215de insuficiencia renal crónica,

160, 177de lesión renal aguda, 207de litiasis, 450, 451de muerte cardiovascular, 211de nefrolitiasis, 450, 451, 452

de nefropatía por contraste, 387de osteoporosis, 298de peritonitis, 124, 523

de repetición, 495de sangrado, 387de tromboembolismo por hemo-

concentración, 359renal, 324

rifampicina, 270, 277, 330riñón poliquístico, 424ritonavir, 323, 324rituximab, 179, 198, 199, 347, 365rosiglitazona, 21, 496ruboxistaurina, 27

S

sal de oro, 344, 346, 355Salmonella sp., 272sangrado

gastrointestinal, 82, 295, 385por varices esofágicas, 382variceal, 387

saquinavir, 324sarampión, 272sarcoidosis, 270, 278, 279, 368Schistosoma haematobium, 413sensibilidad a la insulina, 51sepsis, 56, 66, 116, 120, 146, 205,

206, 207, 208, 358, 375, 386,390, 407, 413, 414, 416, 567por neumococo, 357

septicemia, 167, 262serositis, 423Serratia, 145sertralina, 222seudohipoaldosteronismo, 369seudoporfiria cutánea tarda, 213seudoquiste mixoide, 215sevelamer, 245Shigella, 162


dysenteriae, 162, 164SIDA, 317, 318sífilis, 346, 355, 356síncope, 83, 528síndrome

antifosfolípidos, 162, 413cardiorrenal, 389, 390, 392, 394,

397, 401, 403, 404, 405, 406,408, 410, 412, 413secundario, 413

coronario agudo, 397, 401de Alport, 9, 130, 331, 335, 355,

437de apnea obstructiva, 260de Churg–Strauss, 136, 140de Cushing, 308, 311, 332, 363de Denys–Drash, 355de Down, 225de Ehlers–Danlos, 225de falla orgánica múltiple, 206de Fanconi, 279de Favre–Racouchot, 221de Goodpasture, 131, 136, 140,

350de Guillain–Barré, 260de HELLP, 162de hipersensibilidad, 283de inmunodeficiencia adquirida,

317de insuficiencia respiratoria

aguda, 260de lesión renal aguda, 203de mala absorción, 546de Nail–Patella, 355de pérdida hormonal, 363de piernas inquietas, 297de Pierson, 355de Raynaud, 221de resistencia a la insulina, 306de Sjögren, 270, 278de Stauffer, 310

de uremia hemolítica, 298del dolor crónico, 280hemolítico urémico, 159, 161,

168, 175, 177, 180, 181, 182,205, 207

hepatorrenal, 206, 371, 376, 377,378, 383, 384, 409

metabólico, 32, 39, 40, 41, 45,47, 450, 474, 511, 512

miccional, 145mielodisplásico, 196nefrítico, 130, 133, 135, 141,

194, 322, 334, 340, 348, 351,353agudo, 341

nefrótico, 1, 7, 9, 14, 19, 20, 65,74, 75, 76, 77, 130, 134, 137,138, 139, 141, 194, 270, 333,340, 341, 342, 343, 344, 345,346, 347, 348, 353, 354, 355,356, 357, 358, 359, 360, 361,363, 364, 415, 431, 437, 441,446

paraneoplásico, 306, 309renocardiaco crónico, 410residual, 291urémico, 27, 48, 287, 288, 292,

294, 295sirolimus, 152, 155, 276, 282, 493sobrecarga

cardiaca, 409hídrica, 1, 26

sobredosis de sedantes, 260sobrepeso, 20, 37, 39, 40, 43sordera, 331Staphylococcus

aureus, 145epidermidis, 145sp., 272

Streptococcusmutans, 225


Edi

toria

l Alfi

l. F

otoc

opia

r si

n au

toriz

ació

n es

un

delit

o.�

pneumoniae, 161, 162, 165, 167sp., 272

sulfadiazina, 324sulfametoxazol, 148, 167, 324, 494sulfonamida, 277

T

tabaquismo, 13, 15, 20, 32, 56, 57,60, 294, 305, 313, 330, 365, 412,413, 462, 493

tacrolimus, 152, 153, 155, 181, 219,220, 274, 278, 345, 365

talidomida, 196, 198, 219, 220, 229tamoxifeno, 355tamponade, 165tamsulosina, 455taponamiento, 206

cardiaco, 416taquicardia, 104

compensadora, 404ventricular, 107

telangiectasia, 221telmisartán, 36, 508tenesmo vesical, 145tenofovir, 322, 323terazosina, 109terlipresina, 381, 383, 384tetania, 265, 293, 546timoglobulina, 155timosina, 358tiña ungueal, 215tobramicina, 148tolvaptán, 404, 406topiramato, 263toxemia del embarazo, 207toxicidad

crónica, 413por aluminio, 86, 238por digoxina, 265

por fármacos, 193toxina urémica, 288Toxoplasma sp., 272toxoplasmosis, 355, 413tramadol, 301trandolapril, 25traqueoniquia lateral, 216trasplante, 151, 162, 172, 179, 298,

336, 340alógeno de células pluripotencia-

les, 196autólogo de células pluripoten-

ciales, 198cardiaco, 396de células

hematopoyéticas, 181pluripotenciales, 198

de la médula ósea, 196de corazón, 181de hígado, 181de hígado–riñón, 179, 386de médula ósea, 181, 275de órganos, 362

sólidos, 210, 275de páncreas, 276de riñón, 47, 93, 181, 229, 276de riñón–páncreas, 181hepático, 373, 377, 378, 381,

382, 383, 385, 386renal, 27, 47, 69, 74, 83, 85, 92,

124, 125, 143, 146, 152, 153,154, 155, 179, 199, 214, 220,224, 229, 242, 272, 273, 274,275, 276, 282, 296, 325, 426,495, 521alógeno, 198

trastornoácido–base, 251, 257, 265alérgico, 353ansioso, 561bipolar, 281


de coagulación, 333de la audición, 335del equilibrio ácido–base, 255del metabolismo mineral, 556del sueño, 82depresivo, 561inmunitario, 353psiquiátrico, 561, 562renal, 40, 265, 492

trauma, 207de tórax, 260genitourinario, 336

traumatismo, 64, 298, 331, 487renal, 145

triamtereno, 293trimetoprim, 148, 167, 324, 494triptófano, 289trombocitopenia, 159, 160, 163,

165, 179, 270, 275, 322tromboembolia pulmonar, 333tromboembolismo

pulmonar, 354venoso, 357

trombosis, 27, 61, 207, 280, 357,364arterial, 357de la arteria renal, 8

por traumatismo, 332de la vena renal, 8, 333, 343,

347, 354, 356, 358del sistema venoso profundo, 354venosa profunda, 343

tromboxano, 414tuberculosis, 221, 332, 333, 336,

413renal, 5, 7, 149

tubulitis, 270, 274tubulopatía, 193tumor, 206

cerebral, 260de paratiroides, 546

de Wilms, 310maligno de la piel, 221óseo, 224renal, 8, 10, 302, 307, 310, 312,

332, 454maligno, 331

sólido, 7

U

úlceraoral, 223péptica, 280

ulceracióngastrointestinal, 229necrótica de la piel, 240

Ureaplasma urealyticum, 453uremia, 122, 287, 288, 291, 296,

297, 298, 381, 382, 394, 397,423, 424, 521, 524, 562, 570

uretritis, 143, 336uretrorragia, 329urolitiasis, 488uropatía obstructiva, 116, 324, 333,

380urosepsis, 427, 428

V

vacuna antineumocócica, 357valaciclovir, 277valganciclovir, 277valsartán, 507vancomicina, 269, 410, 494varicocele, 304vasculitis, 7, 119, 206, 207, 278,

340difusa, 200necrosante focal, 351sistémica, 136, 140, 191


Edi

toria

l Alfi

l. F

otoc

opia

r si

n au

toriz

ació

n es

un

delit

o.�

vasculopatía, 43, 308vasoconstricción periférica, 403vasopresina, 281, 284, 294vejiga neurogénica, 119verapamilo, 25, 26, 95, 99, 100,

104, 109, 361VIH, 137, 162, 181, 205, 225, 272,

317, 318, 319, 320, 321, 322,342, 343, 344, 355, 356, 364

VIH/SIDA, 317vincristina, 196, 198, 322viremia, 273, 276viruria, 273virus de la inmunodeficiencia

humana, 413visceromegalia, 192vitamina

A, 216C, 74, 88, 451D, 73, 75, 224, 234, 236, 239,

242, 244, 245, 295, 343, 358,

392, 412, 501, 551, 556, 557,558

D2, 392D3, 73, 392E, 363

W

warfarina, 357

X

xerosis, 127, 213, 216, 217cutánea, 218, 222no pruriginosa, 217

xerostomía, 213, 223, 224

Y

Yersinia, 272

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