EVALUACIÓN DE TERAPIAS AVANZADAS: CÉLULAS CAR T

TERAPIAS AVANZADAS: CÉLULAS CAR T

Dr. Ignacio Español Morales

Unidad de terapia celular y trasplante hematopoyético. Servicio de Hematología

Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.

14/Reunión científica de la AEETS. Murcia 21 de noviembre de 2019

DEFINICIÓNDEFINICIÓN

MODELO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIASMODELO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS


Reglamento CE 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 13 de noviembre de 2007

1. MEDICAMENTOS

DE TERAPIA GÉNICA

1. MEDICAMENTOS

DE TERAPIA GÉNICA

2. MEDICAMENTOS DE TERAPIA CELULAR

SOMÁTICA

2. MEDICAMENTOS DE TERAPIA CELULAR

SOMÁTICA

3. PRODUCTOS DE INGENIERIA TISULAR

3. PRODUCTOS DE INGENIERIA TISULAR

4. MEDICAMENTOS COMBINADOS DE TERAPIA

AVANZADA

4. MEDICAMENTOS COMBINADOS DE TERAPIA

AVANZADA

MEDICAMENTOS DE TERAPIAS AVANZADAS

MEDICAMENTOS DE TERAPIAS AVANZADAS

TERAPIAS AVANZADASTERAPIAS AVANZADAS


1. Regula los requisitos y garantías que deben cumplir los medicamentos deterapia avanzada de fabricación no industrial para obtener la autorización deuso por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

2. Regula su trazabilidad y biovigilancia, tras su aprobación.

El “Plan de Abordaje de las Terapias Avanzadas en el Sistema Nacional de Salud(S.N.S.): medicamentos C.A.R.” se enmarcará en el “Plan Estratégico de MedicinaPrecisión del SNS”

Real Decreto 477/2014, de 13 de junio

TERAPIAS AVANZADASTERAPIAS AVANZADAS


CELULAS CAR-TCELULAS CAR-T

Calificado por la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO) como el avance más importante alcanzado en investigación en 2017



Qué son las células CAR T?Qué son las células CAR T?1) Biológicamente:

Linfocitos T autólogos oalogénicos que expresanun receptor antigénicoquimérico (CAR) dirigidoa un antígeno tumoral.

2) Físicamente:

Una suspensión celular criopreservada en unabolsa de plástico.

3) Regulatoriamente:

Una “terapia celular somática”, que es un subtipode “medicamento de terapia avanzada”.



Maus MV et al. Blood 2014; 123: 2625-35

DEFINICIÓNDEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOS

TRATAMIENTOS ANTITUMORALESTRATAMIENTOS ANTITUMORALES

Radiotherapy


TRATAMIENTOS INMUNOLÓGICOSTRATAMIENTOS INMUNOLÓGICOS

Wei G, et al. J Hematol Oncol. 2017; 10: 150

DEFINICIÓNDEFINICIÓN RESULTADOSPREPARACIÓN

MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓN

CH June and M Sadelain, N Engl J Med 2018;379:64-73


EVOLUCIÓNEVOLUCIÓN


EVOLUCIÓNEVOLUCIÓN

C.H.June, et al. Science 2018; 359:1361-5.

DEFINICIÓN PREPARACIÓNPREPARACIÓN RESULTADOS

PROCESO COMPLETOPROCESO COMPLETO

1. AFÉRESIS1. AFÉRESIS


Para tisagenlecleucel se precisan:>300 linfocitos/mm3

> 150 linfocitos CD3/mm3

Para axicabtagen ciloleucel:>100 linfocitos/mm3


2. PROCESAMIENTO EX-VIVOSELECCIÓN LINFOCITARIASELECCIÓN LINFOCITARIA


2. PROCESAMIENTO EX-VIVOACTIVACIÓN LINFOCITARIAACTIVACIÓN LINFOCITARIA

CD3/CD28


2. PROCESAMIENTO EX-VIVOTRANSDUCCIÓN VIRALTRANSDUCCIÓN VIRAL


2. PROCESAMIENTO EX-VIVOINCUBACIÓN. EXPANSIÓNINCUBACIÓN. EXPANSIÓN


2. PROCESAMIENTO EX-VIVOSEGUIMIENTO DIARIO DEL CULTIVOSEGUIMIENTO DIARIO DEL CULTIVO


2. PROCESAMIENTO EX-VIVOCRIOPRESERVACION

DEL PRODUCTO FINALCRIOPRESERVACION

DEL PRODUCTO FINAL

Dosis final (0,5-10x106 céls CART19+/Kg)

Mínimo 2 alícuotas

200x106 células CART1 para controles

Nada

Ciclofosfamida

Ciclofosfamida +

Fludarabina

Bendamustina,

lenalidomida…

Días -6 -5 -4 -3 -2 -1 0


3. ACONDICIONAMIENTO3. ACONDICIONAMIENTO


3. ACONDICIONAMIENTO3. ACONDICIONAMIENTO

QT linfodeplectiva

1. linfocitos T reguladores y elementos

competitivos

2. presentación antigénica por daño tumoral.

Expansión

3. Mejora de CAR-Ts

Persistencia in vivo


4. INFUSIÓN DE LAS CÉLULAS CAR-T 4. INFUSIÓN DE LAS CÉLULAS CAR-T

Ingresado

Células congeladas en hielo

seco

Descongelación bolsa


4. INFUSIÓN DE LAS CÉLULAS CAR-T 4. INFUSIÓN DE LAS CÉLULAS CAR-T

Ritmo de infusión 10-

20 ml/min.

Duración 1’

DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS

1. L.L.A. 1. L.L.A.

El primer CAR-T que se llevó a cabo en Estados Unidos fue el CAR-T anti-D19 paraleucemia linfoblástica aguda de tipo B infantil, el que se administró a Emily Whiteheaden 2012.


1. L.L.A. 1. L.L.A.

475.000 $

Multicéntrico (CAR

antiCD19)

63 pacientes (adultos y

niños)

LAL refractaria o LAL 2ª o

posterior recaída

83% Remisiones

completas a 3 meses


30/8/2017

1. L.L.A. 1. L.L.A.


1. L.L.A. 1. L.L.A.

CAR anti-CD19

> 100 pacientes

(adultos)

LDCG-B (primario o

postfolicular) con dos

tratamientos previos

51% remisiones

completas

373.000 $

2. LINFOMAS 2. LINFOMAS


18/10/2017


2. LINFOMAS 2. LINFOMAS


3. MIELOMA MÚLTIPLE3. MIELOMA MÚLTIPLE

MAYO 2019

N:33 ; RG 86%; RC 45%

- Chen KH et al. Leukemia 2018: 402-12.

- Ali SA et al. Blood 2016;128:1688-700.

1. TOXICIDAD QT1. TOXICIDAD QT

1. Nauseas, vómitos,..

2. Pancitopenia

(posibilidad de

neutropenia febril)

3.

Inmunosupresión


Modificado de Sun S, et al. J Immunol Res 2018:2386187

Immunogenicity

Off-target toxicity

2.

3.

4.

5.

6.2. TOXICIDAD CAR T2. TOXICIDAD CAR T

Infusional

toxicity


1.

C.H.June, et al. Science 2018; 359:1361-5.


2. TOXICIDAD CAR T2. TOXICIDAD CAR T


2. TOXICIDAD CAR T2. TOXICIDAD CAR T

ENSAYOS CLÍNICOS MUNDIALES ENSAYOS CLÍNICOS MUNDIALES

Hartmann J, et al. EMBO Mol Med 2017; 9: 1183-97

15/11/19. Clinicaltrials.gov

ENSAYOS CLÍNICOS MUNDIALES ENSAYOS CLÍNICOS MUNDIALES

ENSAYOS CLÍNICOS EUROPEOS ENSAYOS CLÍNICOS EUROPEOS

15/11/19. Clinicaltrials.gov

26/4/2019

ENSAYOS CLÍNICOS NACIONALES ENSAYOS CLÍNICOS NACIONALES

16/6/19

- 1 académico:LLA/LNH/LLC. H.Clinic + H. Sant Joan de Deu. Barcelona.

- 6 industriales:

- Janssen. MM. Clinic + Salamanca +CUN

- Celgene. MM. Badalona + CUNMM. CUNLNH. Vall d’Hebron

- Gilead. LNH tipo LDCGB. Clinic + ICO Bellvitge + La Paz + CUN + Salamanca

- Novartis. L. folicular: 12 oct + V. Rocío

Total pacientes tratados: 96

H. Clinic, BCN: 1) Finalizado fase I, multicéntrico, para LLA. Pendiente de aprobación extraordinaria de la 1ª CAR T pública, ARI 0001. Programa de uso compasivo.

2) Fase I, ARI 0002, multicéntrico, para MM

H. Sant Pau, BCN: Fase I CAR T 30, seleccionado en convocatoria nacional. LH

H. La Paz, Madrid: Fase I para LLA, LMA y sarcomas

Granada: un CAR T universal

Fundación Carreras, BCN: LMA

H. Virgen del Rocío, Sevilla: MM

CUN, Pamplona: MM

INVESTIGACIÓN NACIONAL INVESTIGACIÓN NACIONAL

4/11/19:

Más de 140 compañías entodo el mundo con, almenos, una línea centradaen desarrollo de terapiasCAR-T.

L.L.A.

LDCG-B

- LLA (CAR T antiCD19). RC 90% (único centro), RC 70-80% (multicéntrico)

- LNH (CAR T antiCD19). RC 50-70%

Son medicamentos de terapia avanzada

Respuestas independientes de la edad. Poca carga tumoral parece mejorar las respuestas y duración de los CAR T.

- MM (CAR T antiBCMA)(RG90% RC 50%). En fase de estudio en LAM, LH,…

IDEAS FINALES IDEAS FINALES

Efectos secundarios especiales, que precisan equipos multidisciplinares entrenados y en ocasiones traslado a UCI.

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