FENOTIPOS EN DIABETES TIPO 2. NUEVOS...

Dr. Florentino Carral San Laureano 26 de septiembre Hospital Puerto Real, Cádiz

FENOTIPOS EN DIABETES TIPO 2. NUEVOS TRATAMIENTOS. HIPOGLUCEMIAS.

Bienvenidos a la tercera jornada del 49º Congreso anual de la EASD que se celebra estos días en Barcelona. Hoy el programa científico del Congreso ha sido muy denso, así que la Doctora Amparo Marco y yo intentaremos destacar y resumir las comunicaciones clínicas más interesantes presentadas en el día de hoy. A primera hora de la mañana he asistido al Symposium “Fenotipos fisiopatológicos en la diabetes tipo 2” En primer lugar, el Dr. Beck-Nielsen ha tratado sobre los “fenotipos de diabetes tipo 2 en el registro nacional de Dinamarca”, en el cual se han incluido 1048 pacientes con diabetes de reciente diagnóstico, de los cuales el 86,7% pertenecen al fenotipo clásico de diabetes, 5,8% a diabetes secundaria a esteroides, 3,9% a diabetes secundaria a enfermedad pancreática, 3% a diabetes tipo LADA (GAD positivos) y 0,6% a otros raros subtipos de diabetes (. A partir del modelo HOMA2 (Péptido C y glucemia plasmática en ayunas) han estimado la sensibilidad a la insulina y la función de célula beta, lo cual ha permitido clasificar a los pacientes con diabetes tipo 2 en tres subgrupos : a) pacientes con diabetes tipo 2 clásica (resistencia a la insulina y moderada reducción de la función de la célula beta), b) pacientes insulinopénicos (con sensibilidad a la insulina normal) y c) pacientes hiperinsulinémicos (con marcada resistencia a la insulina) . En esta muestra los pacientes insulinopénicos presentan un IMC normal y menor perímetro de cintura y antecedentes de eventos cardiovasculares que los pacientes con diabetes tipo 2 clásica, mientras que en el otro extremo se sitúan los pacientes hiperinsulinémicos que son los presentan un mayor IMC y perímetro de cintura y donde la enfermedad cardiovascular es más prevalente.


A continuación Stefano Del Prato ha disertado sobre la “elección del tratamiento de la diabetes tipo 2 basado en el conocimiento fisiopatológico” en el cual ha destacado la necesidad de individualizar el tratamiento de la diabetes no sólo en función de la eficacia, incidencia de hipoglucemias, efecto sobre el peso, seguridad y coste , sino que también hemos de considerar las principales alteraciones fisiopatológicas de la diabetes a la hora de elegir el tratamiento .


El Profesor Del Prato ha postulado que fisiopatológicamente tiene más sentido utilizar doble o triple terapia desde el diagnóstico de diabetes y que esta afirmación está además respaldada por algunos recientes estudios que demuestran un beneficio más sostenido sobre el control glucémico que el clásico abordaje escalonado, presentando además menos efectos secundarios. Los resultados del estudio GRADE (comentado el primer día) posiblemente arrojen luz sobre si es mejor iniciar el tratamiento en monoterapia o en terapia combinada y cual/es son las mejores combinaciones en cada caso. Finalmente, afirmó que era necesario disponer de biomarcadores y/o marcadores genéticos que permitan identificar los principales defectos fisiopatológicos en cada caso y así poder elegir el tratamiento más apropiado. Y enlazando con este tema, a continuación L.C Groop trató de responder a la pregunta de si el genotipo puede ayudar a la elección de la terapia antidiabética?. El ponente expuso los resultados de investigaciones que han permitido detectar diversos polimorfismos que incrementan el riesgo de ganancia de peso, de reducir de secreción de insulina o de incrementar la insulinoresistencia en pacientes con diabetes tipo 2. A destacar las mutaciones en el gen KCJN11 en pacientes con diabetes, los cuales se benefician fundamentalmente del tratamiento con sulfonilureas o las mutaciones en el gen TCF7L2 que en el estudio DPP (Diabetes Prevention Program) han demostrado que incrementan el riesgo de progresión a diabetes y que al asociarse a defectos en el efecto incretina parecen responder


metabólicamente mejor al tratamiento con GLP-1 o con sulfonilureas. No obstante, el ponente ha concluido que aún estamos lejos de disponer de marcadores genéticos fiables que orienten al clínico a la elección del tratamiento antidiabético más adecuado. Tras este Symposium he asistido a una sesión de presentaciones orales sobre “nuevos tratamientos en diabetes” En primer lugar el norteamericano Buse ha presentado un trabajo que “compara la acción de una nueva formulación de metformina de liberación retardada (DR) con las actualmente comercializadas de liberación prolongada (EX) y de liberación inmediata (IR)”. La nueva formulación de liberación retardada diseñada demuestra la misma capacidad de reducción de la glucemia plasmática en ayunas, a pesar de alcanzar menores concentraciones plasmáticas y siendo además mejor tolerada desde el punto de vista digestivo que la metformina IR. Los autores postulan que el efecto hipoglucemiante de la metformina es mediado principalmente por su efecto estimulador sobre hormonas gastrointestinales (como GLP-1 y PYY), y que su acción hipoglucemiante es independiente de las concentraciones plasmáticas de la metformina.


A continuación Hansen presenta una “revisión sistemática y meta-análisis del efecto de los secuestradores de ácidos biliares sobre el control metabólico en pacientes con diabetes”. Se incluyen en el análisis 12 estudios randomizados, 9 de las cuales han sido realizados con Colesevelam y 3 con colestimide. En el caso del Colesevelam se observa una reducción media de HbA1c de -0,50% (IC 95%: -0,60, -0,41), documentándose además una reducción significativa en los niveles de LDLc y un efecto neutro sobre el peso. También es de destacar el incremento del riesgo de estreñimiento comparado con placebo (OR: 3,1), no comunicándose eventos adversos severos ni hipoglucemias. A continuación se presentó un estudio que tiene como protagonista al SP16, un novedoso péptido de la familia de los “serpentine (serine protease inhibitors)” con propiedades antiinflamatorias que favorecen la reducción de la incidencia de diabetes autoinmune y la inducida por estreptozotocina en modelos animales. Además, el autor presenta datos que parecen demostrar que la administración de SP16 también mejora la función de la célula beta y el control metabólico en modelos animales de diabetes tipo 2. A continuación se presentó un “estudio en fase I sobre la molécula MAR701”, perteneciente a una nueva clase de agonistas duales del receptor de GLP-1 y GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide). Los autores demuestran en un grupo de voluntarios sanos


que la administración de MAR701 incrementa la liberación de insulina de forma dosis-dependiente pero que no retrasa el vaciamiento gástrico a ninguna dosis (a diferencia de los que recibieron exenatide). El tratamiento con MAR701 fue bien tolerado en general, siendo los efectos adversos más documentados las hipoglucemias y la nausea. Por último, se ha presentado un estudio realizado con un novedoso neutralizador del glucagón denominado NOX-G15 que en ratones diabéticos favorece que se presenten menores excursiones hiperglucémicas postprandiales a través de la reducción de la producción de glucagón sin que ello induzca una sobreexpresión de su síntesis ni favorezca la hiperplasia de las células alfa pancreáticas. Ya en horario de tarde he asistido a una sesión de presentaciones orales sobre hipoglucemias. En la primera presentación A. Vaag ha comunicado los resultados de un “meta-análisis sobre la incidencia de hipoglucemias en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con Degludec (70%) + Aspart (30%) comparativamente con la insulina bifásica NPH (70%) + Aspart (30%)”. El autor describe inicialmente las diferencias entre ambos tipos de mezclas de insulinas, destacando que la mezcla con degludec presenta una mayor duración de acción que la mezcla con NPH . En este análisis multivariante se incluyen sólo dos ensayos clínicos en fase 3 –EASD 2013 poster EASD 1044 Y 1045-, concluyendo que los pacientes tratados con la mezcla degludec (70%) + Aspart (30%) presentan similares reducciones en los niveles de HbA1c, pero mayores disminuciones en los niveles de glucemia plasmática en ayunas, menor ganancia de peso (-0,50 Kg) y requieren menos dosis de insulina (entre un 11 y un 21%) que los pacientes con la mezcla NPH (70%) + Aspart (30%). Además los pacientes que utilizan la mezcla con degludec presentan un significativo menor número de hipoglucemias totales (reducción de un 19%), hipoglucemias nocturnas (reducción de un 57%) e hipoglucemias severas (reducción de un 39%) comparativamente con la insulina NPH (70%) + Aspart (30%), siendo los resultados incluso superiores en el período de mantenimiento de ambos ensayos clínicos.


A continuación la Asociación Italiana de Medicina de Urgencias presentó los “resultados del estudio SIMEU que evalúa retrospectivamente el impacto sobre los servicios italianos de urgencias de las hipoglucemias”. Entre enero de 2011 y junio de 2012 se detectaron en los 38 servicios de urgencias evaluados un total de 2.675 episodios de hipoglucemia, requiriendo el 31% ingreso en planta de hospitalización y ocasionando 6 fallecimiento. La insulina, sulfonilureas y la metformina estuvieron presente en el 64, 62 y 55%, respectivamente, de los episodios de hipoglucemia mientras que tan sólo en el 1 y el 2% de los casos los pacientes utilizaban agonistas del GLP-1 o inhibidores de DPP4, respectivamente. En tercer lugar, se presentaron los resultados del “HypoAna Trial: efectos de los análogos de insulina aspart y detemir sobre los episodios de hipoglucemia severa en pacientes con diabetes tipo 1”. Se trata de un estudio prospectivo de 2 años de duración, randomizado, doble ciego y cruzado en el cual pacientes con diabetes tipo 1 con antecedente de episodios recientes de severa hipoglucemia fueron aleatorizados a recibir tratamiento con insulinas humanas (NPH y Actrapid) o con análogos (Detemir y Aspart). Al final del estudio se comprobó que durante el período de tratamiento con análogos de insulina la HbA1c disminuyó una media de 0,13% con respecto al período de tratamiento con insulina humana. El 64% de los pacientes presentaron hipoglucemias severas durante el seguimiento, reduciéndose el riesgo un global 31% durante el tratamiento con análogos de insulina lo que se traduce en que


es necesario tratar a 2 pacientes con diabetes tipo 1 con hipoglucemias severas durante 1 año para evitar un único episodio de este tipo de hipoglucemia al año.


En cuarto lugar se presentaron los resultados de un estudio en el que evalúan los resultados de 7 ensayos clínicos randomizados que comparaban el tratamiento con insulina glargina vs degludec y analizan las hipoglucemias notificadas y su relación con la actividad física. A modo de conclusión diremos que se documentaron un mayor número de hipoglucemias en pacientes con diabetes tipo 1 que en aquellos con diabetes tipo 2 y en aquellos con bolo-basal que solo con basal, no existiendo diferencias significativas en la incidencia de hipoglucemias inducidas por el ejercicio entre los pacientes que utilizaron degludec o glargina.


Posteriormente se presentaron los resultados de un interesante estudio alemán en el que se evalúa la “necesidad de suplementos adicionales de carbohidratos (HC) para evitar la presencia de hipoglucemias inducidas por el ejercicio en pacientes con diabetes tipo 1”. En este estudio se incluyen 24 pacientes con diabetes tipo 1 que son sometidos a una actividad física estándar (caminar 4 Kg en una cinta durante 60 minutos) en tres días separados en los cuales bien no toman ningún suplemento, bien 10 gr de HC en el minuto 0 y cada 30 minutos o bien 20 gr de HC en el minuto 0 y cada 30 minutos. Los autores encuentran que independientemente del suplemento de HC realizado en todos los casos se produce una rápida caída de los niveles de glucemia de aproximadamente 70 mg/dl . Sin embargo, con la administración preventiva de HC se requieren posteriormente una menor toma de HC para tratar las hipoglucemias intercurrentes. Los autores recomiendan que en caso de realizar actividad física de intensidad intermedia de aproximadamente una hora de duración se le indique al paciente tomar un suplemento con más de 40 gr de HC.


Finalmente, se ha presentado los resultados de un estudio francés en el cual se intenta responder a la pregunta de “cuál es el mejor algoritmo para reducir el riesgo de hipoglucemias durante el ejercicio en pacientes con diabetes tipo 1 portadores de bomba de insulina (Diabrasport study)”. En este estudio 20 pacientes con diabetes tipo 1 portadores de bomba de insulina realizaron 4 sesiones de actividad física moderada o intensa con 2 esquemas de reducción de la infusión basal del 50 o 80% en caso de actividad física moderada y reducción del 80 o del 100% en caso de actividad física intensa. En todos los casos el nadir de glucosa ocurrió al final del ejercicio a los 30 minutos con una reducción aproximada de 70 mg/dl sin diferencias entre los esquemas de ajuste de la bomba de insulina llevados a cabo. En el caso de realizar actividad física moderada la reducción de la infusión basal un 80% disminuyó el número de hipoglucemias sin ocasionar hiperglucemia de rebote , mientras que en el caso de la actividad física intensa la suspensión de la bomba durante el ejercicio y la reanudación posteriormente ocasionó menos hipoglucemias por la tarde. Por último, los autores comunican que un adecuado porcentaje de pacientes identifican correctamente la intensidad del ejercicio que realiza lo cual puede favorecer que realicen estos ajustes en la práctica clínica.


Buenos amigos y con esto me despido hasta mañana.

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