Miopatías inflamatorias

MIOPATÍAS INFLAMATORIAS

Dr. José Pinto Llerena

MR3MI

JUNIO 2014

TEMAS A TRATAR

INTRODUCCIÓN

HISTORIA

EPIDEMIOLOGÍA

FISIOPATOLOGÍA

PRESENTACIÓN CLÍNICA

ABORDAJE DIAGNÓSTICO

TRATAMIENTO

INTRODUCCIÓN

ES UNA ENFERMEDAD DE TEJIDO CONECTIVO

INFLAMACIÓN CRÓNICA DEL MÚSCULO ESTRIADO (Miositis) CON HALLAZGOS CARACTERÍSTICOS CUTÁNEOS Y COMPROMISO SISTÉMICO

HALLAZGOS INMUNOLÓGICOS TANTO CELULARES COMO HUMORALES ASOCIADOS

PUEDE ASOCIARSE A MALIGNIDAD MIENTRAS MÁS TARDÍA ES LA PRESENTACIÓN

HISTORIA

FECHA ACONTECIMIENTO

1875 Rash Heliotrópico. Varón de 17 años con eritema facial, fatiga y dolor en las extremidades (París)

1886 Polimiositis

1888 Primer caso de Polimiositis documentado por biopsia en Nueva York

1891 DERMATOMIOSITIS

1930 Pápulas de Gotron

HISTORIA

FECHA ACONTECIMIENTO

1916 Miopatía inflamatoria y carcinoma

1935 Becezny sugirió la relación entre dermatomiositis y Cáncer

1971 Miositis por cuerpos de incluisón

1975 5 criterios para DM y PM

EPIDEMIOLOGÍA

SE: 70%

ES: 93%

MIOPATÍAS INFLAMATORIAS

MIOPATÍAS INFLAMATORI

AS

DM

PMMIOPATIA

POR CUERPOS

DE INCLUSIÓN

ASOCIACIÓN CON OTRAS PATOLOGÍA

PM-DM Sobreposición con Esclerodermia

60% de asociación con otras enfermedades autoinmunes LES

AR

GAP

Sjögren

PTT

Lyme

OSA

EPIDEMIOLOGÍA

Incidencia 2-10 nuevos casos/millón de hab

Subregistro

Oeste de Australia 14.9 casos pr millón

51.3 casos por millón de hab si es > 50 años

Mayor asociación a esclerosis y LES

2 picos Niñez y adultos

A mayor edad mayor relación con cáncer

EPIDEMIOLOGÍA

Relación Mujer:Hombre 2.5 : 1

Durante la niñez y con malignidad

1:1

Con otra patología de Tejido Conectivo

10:1

Raza Afroamericana vs Blanca 3 a 4 : 1

Inicio en adultos jóvenes

FACTORES AMBIENTALES

No confirmado

Más frecuente en regiones nórdicas que mediterráneas Exposición a rayos UV puede modular la expresión de Anti Mi2 en mujeres

Mayor inicio en invierno y primavera

Posible relación con infecciones respiratorias y GI Mayor aparición en JDM

Anticuerpos antisintetasa y otros autoanticuerpos positivos en Afroamericanos durante marzo y abril.

Ac séricos contra Coxackie virus JDM

FACTORES AMBIENTALES

Pacientes con HIV Responden mejor a corticosteroides e inmunosupresores

No modifica su infección por VIH

Enfermedad Injerto contra huésped

FACTORES GENÉTICOS

Antígeno leucocitario humano (HLA DQA1) Miopatía inflamatoria familiar

4 veces más riesgo de desarrollar enfermedad autoinmune en familiar de 1° de consanguinidad

8.1 ancestral haplotype (HLA-DRB1*03-DQA1*05-DQB1*02

Miositis en síndrome Antisintetasa

anti-La, anti-PM/Sc y anti-Ro

HLA-DPB1 anti-Jo-1

FACTORES GENÉTICOS

JDM HLA-DQA1*0501

Raza Blanca Alelo DRB1*0301

Genes reguladores de citoquinas y sus receptores PTPN22, interleucina 1 (IL)-1, TNF-a

DROGAS Y TOXINAS

INFECCIONES

MALIGNIDAD Y MII

Mayor relación con Dermatomiositis

Fenómeno paramaligno vs Inflamatorio crónico

Mejora luego de tratar el tumor primario

Ac p 155/140

PATOGÉNESIS

Linfocitos T y B

3 mecanismos efectores principales: Efecto directo de la infiltración de linfocitos T citotóxicos, macrófagos

Efectos indirectos de molécukas inflamatorias como citosinas proinflmatorias

Afección de microvasos y disturbios de la microcirculación

PATOGÉNESIS

INMUNOPATOLOGIA

2 patrones inflamatorios Endomisio: Células T CD8, CD4, macrófagos, células dendríticas

Polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión

Patrón perivescular y perimisio: Células T CD4, células B, células dendríticas y macrófagos

Dermatomiositis

INMUNOPATOLOGIA

Complejo mayor de histocompatibilidad I y II

Clase I: en la membrana de la fibra muscular

Se estimulan por citoquinas proinflamatorias IFN-α y IFN-γ, IL-1α y β, y TNF-α

Receptor de células T Oligoclonal: PM y MCI

Policlonal: DM

CITOQUINAS

(IL)-1α, IL-1β,

TNF-α, and IFN-α

IL-4, IL-6, IL-15, IL-17, and IL-18

IFN-α and IFN-β Células plasmocitoides dendríticas

Sangre periférica y fibras musculares

PM y DM

TGF-β Fibrosis

QUIMOCINAS

Son mediadores inflamatorios que atraen a leucocitos a los tejidos

IL-1, TNF-α, productos bacterianos y virales

Incrementa la expresión de la proteína inflamatoria de macrófago 1α (MIP-1α) Atrae LT CD8+ y LB

Aumenta unión a matriz extracelular en los LT

Proteína inflamatoria de macrófago 1β (MIP-1β) Atrae LT CD4+

Proteína inflamatoria de monocito

MECANISMO DE DAÑO CELULAR

Acción celular directa TCR, MCH I y II, complejo de ataque de membrana

Daño directo a la fibra muscular

Poco demostrado en inmunohistología

Acción indirecta de Citocinas proinflamatorias Acción directa vs indirecta o funcional

Afecta contractilidad y el metabolismo

TNF alfa: induce atrofia por caquexia, disfunción de la fibra contráctil, resistencia a la insulina.

IL-1: inhibe la acción de IGW, inhibe fibroblasto. Afecta microvasculatura y está presente en células endoteliales

UTILIDAD DE LOS ANTICUERPOS

PRESENTACIÓN CLÍNICA

OTROS SÍNTOMAS

Edema de las extremidades, palpebral Hipoalbuminemia, permeabilidad capilar y disminución de circulación venosa

Debilidad de M. faríngeos Ronquera, disfagia, regurgitación alimentaria y neumonía por aspiración

Debilidad de M. respiratorios Disnea

OTROS SÍNTOMAS

Manifestaciones cutáneas distintivas Anteceden a la debilidad muscular

DM amiopática o hipomiopática Mayor riesgo de Enfermedad pulmonar intersticial

Malignidad

Inicio tardío de DM

OTROS SÍNTOMAS

Patrones característicos

Ac anti aminoacil RNA t sintetasa (antiJo1) fiebre, poliartritis, manos de mecánico, fenómeno de Raynaud y EIP

Sobreposición DM y PM con esclerodermia Fenómeno de Raynaud, dedos en salchicha, esclerodactilia e hipomotilidad esofágica distal

LES con DM/PM Fotosensibilidad, rash malar, alopecia, pleuresía y leucopenia

SX CONSTITUCIONALES

Fatiga Aún después de adecuado tratamiento

Fiebre Sd antisintetasa y JDM

Pérdida de peso Malignidad

SX MUSCULOESQUELÉTICOS

Insidioso, bilateral, simétrico, poco doloroso, M. proximales

Miositis por cuerpos de inclusión Distal, asimétrico, atrofia

Mayor afección de cintura pélvica Incapacidad de levantarse de la silla, subir escaleras, iniciar la deambulación


Cintura escapular Debilidad para elevar los brazos sobre la cabeza, peinarse, cepillarse

Dolor muscular > DM

empeora con el ejercicio

Debilidad en la flexión del cuello

Ausencia de sostén cefálico

Disfagia proximal (M. estríado faríngeo) Regurgitación de secreciones nasales, neumonía por aspiración

Pobre pronóstico, enfermedad severa

Ronquera y disfonía


Capacidad aerobia y anaerobia comprometida en JDM

Buena tolerancia al fortalecimiento con ejercicios

No empeora la inflamación

Afección de M. faciales no es nada común

Atrofia muscular es indicativo de daño a largo plazo en DM y PM pero es frecuente en Miositis por cuerpos de inclusión

PIEL

Rash

Pápulas de Gotron (60 a 80 %) Pápulas y placas eritematosas, violáceas, en superficies metacarpofalángicas, interfalángicas

distales y proximales

Signo de Gotron Eritema macular en las mismas regiones que las pápulas, además otras áreas extensoras

como codos, rodillas y tobillos

Largo plazo: atrofia, hipopigmentación, telangectasias

Chester V. Oddis and Dana P. Ascherman. Clinical features, classification, and epidemiology of inflammatory muscle disease. Rheumatology / [edited by] Marc C. Hochberg … [et al.].—5th ed. 2010

PIEL

Rash Heliótropo (< 50 %) Color púrpura, edematoso, con escalas, periorbitario y por encima de las pestañas superiores


PIEL

Eritema facial

Signo de la V

Signo del Chal

Prurito


PIEL

Signo de la Pistolera

Eritrodermia

Úlceras cutáneas

Hipertrofia cuticular

Eritema, hemorragia periungueal, telangectasia


PIEL

Manos de mecánico Antisintetasa y Anti PM-SCL


PIEL

Paniculitis

Lipodistrofia

Necrosis cutánea Adulto con cáncer


CALCINOSIS

Calcificaciones en tejido subcutáneo, intracutáneo, fascie, intramuscular (sitios de microtrauma)

+ frecuente en JDM

Raro en adultos

Relacionado a retraso en el inicio del corticoide, enfermedad activa, crónica

Antígeno de 140KDa

Multifactorial

Difiere de la vía osteogénica

Ulceración cutánea e infección secundaria

Articulaciones

Poliartralgias y poliartritis Temprano en la enfermedad

Tipo reumatoide

Leve

Deformante

Relacionada a anti Jo1 y Ac antisintetasa

Inestabilidad del pulgar

PULMONAR

Principal órgano blanco extramuscular afectado

Tanto en DM/PM como ADM

Múltiples causas de disnea relacionadas

80 % Neumonía intersticial no específica Responde bien, buena sobrevida

Edad avanzada al inicio, anti Jo1, síntomas articulares = peor sobrevida (53 % mueren)

Imagen en vidrio despulido sugestivo de alveolitis en CAT de tórax alta resolución Alveolitis, buen respuesta a tratamiento

Panal de abeja Pobre respuesta a terapia inmunosupresora y antinflamatoria

PULMONAR


PULMONAR

PFP patrón restrictivo Relación a antisintetasa

Neumonía intersticial no específica y neumonía organizativa Mejor pronostico

Daño alveolar difuso y neumonía intersticial usual Curso ominoso

Anti Ro + Ac antisintetasa Enfermedad más severa y progresiva

PULMONAR

HTP secundaria a vasoconstricción inducida por hipoxemia

Hemorragia alveolar difusa con capilaritis Poco común, muy letal

Neumomediastino ADM con EIP

CORAZÓN

Disturbios del ritmo Afección de las vías de conducción

BAV COMPLETO

INUSUALES Cardiomiopatía restrictiva

Pericarditis

Falla cardíaca

IAM Corticoides

Arteritis coronaria

GASTROINTESTINAL

Disfagia

REFLUJO

Síntomas postprandiales Dolor abdominal, flatulencia

VASCULAR PERIFÉRICO

Fenómeno de Raynaud

Nódulos subcutáneos

Infarto periungueales

RENAL

Muy raro

Mioglobinuria

rabdomiósiis

MISCELÁNEOS

Alteraciones visuales Visión borrosa

Macroglosia

Leucoencefalopatía multifocal

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

MALIGNIDADES

¿Existe un riesgo incrementado de cáncer relacionado con la MII? Sí, principalmente en DM 3.0 a 12.6 veces el riesgo de incidencia estándar

Carcinomas: ovario, pulmón, páncreas, estómago, colorectal. Linfoma no Hodgkin

Menor riesgo en PM. SIR 1.4 H 1.2 M

3 primeros años de dx

MALIGNIDADES

¿Cuál tipo de malignidades están aumentadas? Cáncer de ovario

Carcinoma nasofaríngeo

Asiáticos

MALIGNIDADES

¿existen hallazgos clínicos que identifiquen pacientes con miositis que tengan riesgo aumentado de cáncer? Vasculitis leucocitoclástica, necrosis epidérmica, VES elevado y ADM

Las 2 primeras son altamente sugestivas

VES > 35 mm/h

CA-125 para Ca de Ovario. Se 50% Es 100 %

Ca 19.9.

Presencia de Ac antisintetasa, miositis relacionada a enf de tejido conectivo, EIP

Bajo riesgo de cáncer

MALIGNIDADES

TAMIZAJE De acuerdo a su grupo etario y la historia clínica

CT toraco, abdomino, pélvico

Presencia de factores relacionado a malignidad

MALIGNIDADES

Factores ambientales comunes: carcinogénicos e inflamatorios

Fenómenos paraneoplásicos: cáncer que genera respuesta inflamatoria

Transformación maligna gatillada por agentes inmunosupresores

Presencia de ANA

SÍNDROME ANTISINTETASA

HALLAZGOS CLÍNICOS

Fiebre 20 %RecaídasContinúa a pesar de inicio de Tx

Miositis 90 % en Sd antisintetasa anti Jo1 CPK elevada

EIP 90 % con anti Jo1Agudo o subagudo. Disnea insidiosaRx de Tórax, PFP, DLCO, CT Tórax

Manos de Mecánico

30 %Márgenes de los dedos gruesos, hiperqueratósicos, cara radialBx muestra dermatitis psoriasiforme

Fenómeno de Raynaud

40 %. Isquemia y perforación

Artritis Inflamatoria

50 %. Simétrica, pequeñas articulaciones de manos y pies. No erosiva en su mayoría pero puede ser erosiva y deformante. FR negativo.

Chatterjee S, Prayson R, Farver C. Antisynthetase syndrome: Not just an inflammatory myopathy. ccjm.80a.12171. Oct 2013

Chatterjee S, Prayson R, Farver C. Antisynthetase syndrome: Not just an inflammatory myopathy. ccjm.80a.12171. Oct 2013

ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS

ENZIMAS MUSCULARES SÉRICAS

Orden descendente de Sensibilidad CK, aldolasa, AST, ALT y LDH

Correlacionar CK y AST puede indicar que elevación de ALT es de origen muscular

Durante reagudizaciones se eleva CK antes de la afección muscular clínica

Cr urinaria y metabolitos que contienen colina en orina son útiles en daño global de la enfermedad en miositis juvenil.


ELECTROMIOGRAFÍA

Sensible mas no específico para inflamación muscular

CK normal y fuerza muscular sin alteración con alta sospecha de MII

Irritabilidad de las miofibrillas Potenciales de fibrilación (inflamación aguda)

Complejo de descargas repetitivas

Ondas picudas positivas

Más de 90 % con EMG anormal en miositis activa

Identifica miositis de bajo grado ante fibrosis o infiltración grasa de la fibra muscular Adecuado para evaluar enfermedad crónicamente

Miografía de impedancia eléctrica Menos dolor, no invasivo, buenos resultados, no aprobado ampliamente


BIOPSIA MUSCULAR

ESTÁNDAR DE ORO para confirmación del diagnóstico de miopatía inflamatoria

Algunos ptes con miositis activa tendrán biopsias normales Lesiones en parches

Biopsia del músculo equivocado

Músculo proximal contralateral al del EMG alterada es el ideal

Biopsia abierta sería el estándar de oro, sin embargo se prefiere métodos percutáneos, con aguja, guiados por EMG o MRI


BIOPSIA MUSCULAR

Degeneración y regeneración de Miofibrillas = 90 %

Células inflamatorias crónicas en perivasculares e intersticiales

Invasión linfocítica de fibras musculares no necrosadas es patognomónico de PM Invasión de LT citotóxicos en miofribrillas

DM LB y componentes tardíos del complemento (C5-9, CAM) PERIVASCULARES

Miositis por cuerpos de inclusión Infiltración vacuolar y depósito de proteína B amiloide


BIOPSIA MUSCULAR (H&E)


BIOPSIA MUSCULAR (TRICROMO)


RESONANCIA MAGNÉTICA

No invasivo

Ideal en JDM

Puede guiar el sitio de biopsia e incrementa los elementos diagnósticos

Músculo es homogéneamente oscuro en T1 y la inflamación se ve hiperintensa tanto en T1 como T2

Short Tau inversión recovery (STIR) permite resaltar las zonas de inflamación, oscureciendo la hiperintensidad de la grasa

T1 muestra daño y cronicidad vs STIR que muestra actividad de la enfermedad


INDICACIONES

Documentar la miositis o reagudización con CPK normal, EMG o Bx normales

Confirmación de ADM, no evidenciará inflamación muscular

Distinguir una crónica activa de una miositis inactiva crónica

Dirigir el sitio de biopsia

Aclarar el diagnóstico en casos atípicos de miopatía inflamatoria y miositis no inflamatorias



Espectroscopía de MRI Demuestra la bioenergética de músculo normal y anormal

MRI de difusión Cuantifica inflamación muscular


PIEL

Alteración vacuolar de la membrana basal de la epidermis, keratinocitos necróticos (apoptosis), infiltrado linfocitario perivascular

Microscopía de los capilares del lecho ungueal

Biopsia de piel cuando hallazgos de piel son atípicos


PULMONAR

EIP con reducción de CVF en 55% del VN predice retención de CO2 secundario al compromiso de M. respiratorios

Patrón restrictivo en espirometría

Disminución en la capacidad de difusión de CO2 y disminución de la DA-a de O2 al ejercicio

Rx de tórax tiene baja sensibilidad comparado con CT de Tórax de alta resolución

Hallazgos más comunes Patrón reticular, vidrio despulido, panal de abeja,

Neumonía intersticial no específica (patrón + frecuente)


PULMONAR

BAL Predominio CD8+, LB

Anticuerpos antiendoteliales 20 a 56 % ptes con miositis

Concentración de glicoproteína mucinosa KL 6 disminuye luego de tratamiento y niveles altos se correlacionan con Daño Alveolar difuso

Anti Jo1

CARDÍACO

Autopsia: miocarditis

Disturbios de la conducción

Niveles de troponina I más fidedignos como marcador de daño miocárdico (> Se)

MRI de difusión con gadolinio muestra lesión inflamatoria cardíaca

INTESTINAL

DISFAGIA TRAGO DE BARIO: espasmo cricofaríngeo, pobre coordinación del movimiento de músculos

faríngeos y aspiración de bario hacia la tráquea

Manometría o Cinesofagograma: hipomotilidad esofágica distal

Anticuerpos asociados a Miositis


TRATAMIENTO DE LAS MII

TRATAMIENTO

METAS: Paciente recupere función muscular

Asegurarse que diagnóstico sea correcto

TERAPIAS PRIMARIAS

CORTICOIDE Primera línea

1 a 2 mg/kg/día

Con enfermedad severa o presencia de múltiples factores de mal pronóstico iniciar MPDN 1g/día por 3 días

Mantener 1 mg/kg/d al menos 1 mes y hasta que la CPK se normalice. Luego reducir 25 % mensualmente hasta dosis de 5 a 10 mg/día

Alto riesgo de agudización de los síntomas durante retiro del corticoide

Vigilar por efectos adversos

TERAPIAS PRIMARIAS

Metotrexate Puede reemplazar al corticoide

Efecto 2 a 3 meses luego de su inicio. Mejor en hombres y Síndrome antisintetasa

Dosis: 10 a 15 mg/ semana e incrementar 5 mg/semana cada mes hasta alcanzar 25 30 mg/semana

Efectos GI, fatiga, malestar general, citopenias y toxicidad hepática

Niveles de transaminasas y LDH

Ratio transaminasas, LDH: CPK

Toxicidad pulmonar menor que en AR

OTROS AGENTES

AZATIOPRINA Miositis refractaria a corticoides

150-200 mg/día

Combinada con corticoide mejora habilidad funcional 1 y 3 año de tratamiento

Efectos adversos: GI, leucopenia y toxicidad hepática

OTROS AGENTES

Gammaglobulina IV Rápido inicio de acción

Ideal para casos de miositis severa e infectados

No buena efectividad en miositis por cuerpos de inclusión

Dosis: 1g/kg/d por 2 días consecutivos, cada mes por 3 a 6 meses

Efectos adversos: taquifilaxis, meningitis aséptica, flu-like síndrome, cefaleas, rash, cambios de PA

Mantener buena hidratación y disminuir velocidad de infusión

OTROS AGENTES

Micofenolato mofetilo PM/DM resistente a corticoide

Después de MTX y AZA

Dosis: 500 mg VO bid para iniciar y luego 1 g bid

Inicio de acción 1 a 2 meses luego de iniciar

Efectos adversos: GI, diarreas, citopenias e incremento de las infecciones

OTROS AGENTES

CICLOFOSFAMIDA Menos efectivo y más tóxico que AZA y MTX

De elección para EIP y Vasculitis

1 a 2 mg/kg/día y no más de 150 mg/día

Pulso IV mensualmente para EIP

OTROS AGENTES

CICLOSPORINA Y TACROLIMUS Inhiben la activación de LT CD4+

JDM y MIOSITIS RESISTENTE A CORTICOIDES

Interacción con jugos de uva

Efectos adversos: disfunción renal e hipertensión

OTROS AGENTES

ANTIMALÁRICOS Manifestaciones extramusculares: artritis, fatiga, paniculitis

Dosis: HCQ 200 a 400 mg/día

Cloroquina y quimacrina

Pueden combinarse

Exacerban inicialmente las manifestaciones cutáneas que luego mejorarán a largo plazo

OTROS AGENTES

AGENTES ANTI TNF ALFA Infliximab en JDM, PM y DM

Empeoró las lesiones

Se detuvieron estudios de investigación por exacerbaciones

Se reevalúa su rol en la fisiopatología de esta enfermedad

OTROS AGENTES

RITUXIMAB Buena respuesta al tratamiento

Se han utilizado dosis de rescate con éxito

EXTRAMUSCULARES

Enfermedad Pulmonar Intersticial (EIP) 30 A 40 %

Más difícil de asesorar y tratar

Agudo, subagudo o crónico

Sd antisintetasa responde mejor a la terapia que los que tienen Ac negativos

Pulsos de Corticoides, Ciclofosfamida y Ciclosporina-tacrolimus

Seguimiento con CAT de Tórax de Alta resolución

EXTRAMUSCULARES

CARDÍACO Falla cardíaca y/o arritmias

Corticoides y agentes inmunosupresores

EXTRAMUSCULARES

GASTROINTESTINALES Disfagia, reflujo, distensión abdominal, diarrea o constipación

Disfagia severa = tratamiento agresivo

Pulsos de Corticoides, IGIV, inmunoterapia,

Esofagitis por reflujo

Perforación de mucosa gástrica

En niños

Pulsos de corticoides, IGIV, citotóxicos

EXTRAMUSCULARES

PIEL Responde bien a agentes de primera línea

Hidroxicloroquina

Cremas tópicas de corticoide, tacrolimus

Pulsos de corticoides, micofenolato, MTX, IGIV

EXTRAMUSCULARES

CALCINOSIS Evitar trauma

Evaluación agresiva de piel y subcutáneo

BCC, inhibidores de Vit K, hidróxido de aluminio, colchicina

MIOSITIS POR CUERPOS DE INCLUSIÓN

Controversial y no satisfactorio

No responde a corticoides sino a inmunosupresores

MTX, IGIV

Terapia física y rehabilitación

Responden mejor: CPK 5 veces el límite sup del valor normal, inflamación activa

TRATAMIENTO


TERAPIA NO FARMACOLÓGICA

EDUCACIÓN FAMILIAR Y DEL PACIENTE

REHABILITACIÓN


GRACIAS…

Miopatías inflamatorias

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