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V Congreso virtual de Ciencias Morfológicas

V Jornada Científica de la Cátedra Santiago Ramón y Cajal

MORFOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO CEREBRAL: LA MORFOMETRÍA COMO

HERRAMIENTA PARA LA CUANTIFICACIÓN DE LOS CAMBIOS

DEGENERATIVOS CEREBRALES

Autores Katherine Susana Hernández Cortés1* http://orcid.org/0000-0001-9293-9450.

Adrian Alberto Mesa Pujals² http://orcid.org/0000-0003-0643-5315

Odalis García Gómez ³ http://orcid.org/0000-0002-2496-8847

Arquímedes Montoya Pedrón4 https://orcid.org/0000-0001-9415-4585

1 Especialista de Primer Grado en Anatomía Humana. Máster en Medicina Bioenergética y

Natural. Profesor Instructor de la UCM-SC. Investigador Agregado.(autor para la

correspondencia: katerinecortes@infomed.sld.cu)

² Ingeniero en Ciencias Informáticas del Centro de Biofísica Médica.

3 Especialista de Primer Grado en Imagenología. Máster en Medios Diagnósticos. Profesor

Auxiliar. Jefe del servicio de Imagenología del Hospital General Dr. Juan Bruno Zayas

Alfonso.

4 Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de Segundo Grado en Neurofisiología Clínica.

Profesor Titular e Investigador Titular. Jefe del servicio de Neurofisiología del Hospital

General Docente Dr. Juan Bruno Zayas Alfonso.

2

Resumen

Introducción: El envejecimiento neural es un proceso universal, continuo, heterogéneo, de

carácter lento y complejo. Durante este, el gradual deterioro de las capacidades

funcionales y la pérdida de capacidad homeostática hacen a los individuos particularmente

susceptibles y vulnerables ante una variedad de alteraciones neuropatológicas. El

objetivo de la realización de este artículo de revisión ha sido ofrecer una visión general a

los profesionales de las neurociencias y las neuroimágenes sobre el envejecimiento

cerebral, sus patrones morfofuncionales y cambios morfológicos , se resaltaran los

estudios morfométricos que se emplean en la actualidad para la detección y estudio de

estos cambios estructurales. Método: Se revisaron las publicaciones, tanto en PuBmed

como en otras bases de datos .Se consultaron los principales libros de texto, referentes al

envejecimiento cerebral, neuroanatomía, neurofisiología, neuroradiología y morfometría

cerebral. Se concluye que la edad es un factor que afecta la morfología cerebral y que

los cambios morfológicos que aparecen dependen de factores como la variabilidad

individual de los individuos. Los estudios morfométricos basados en voxel son una útil

herramienta para describir estas diferencias, observándose imagenológicamente en mayor

o menor grado signos de atrofia cerebral según avanza la edad.

Palabras claves: morfología, envejecimiento cerebral, neuroimagen

Introducción

El envejecimiento neural es un proceso universal, continuo, heterogéneo, de carácter

lento y complejo. Durante este, el gradual deterioro de las capacidades funcionales y la

pérdida de capacidad homeostática hacen a los individuos particularmente susceptibles y

vulnerables ante una variedad de alteraciones neuropatológicas. Las diferencias

pronunciadas, tanto a nivel morfológico como cognitivo / conductual, abundan entre los

individuos. Las variaciones macroscópicas en la anatomía del cerebro se mantienen lo

suficiente como para realizar investigaciones comparativas. De hecho, los análisis

morfológicos que comparan cerebros en diferentes etapas saludables o patológicas

pueden revelar información importante sobre la progresión del desarrollo normal o

anormal. Caracterizar la morfología cerebral focal y su asociación con el desarrollo, el

funcionamiento y los procesos neurodegenerativos relacionados con la edad en humanos

3

sanos, así como las alteraciones morfológicas locales que se encuentran en los trastornos

psiquiátricos y las enfermedades neurológicas es crucial para el desarrollo de la

neurociencia moderna.1

En tal sentido muchos han sido los procederes utilizados con la finalidad de conocer las

variaciones estructurales de este importante órgano. En décadas pasadas se aplicaron

métodos que incluían tanto técnicas microscópicas como macroscópicas, dentro de estas

últimas se incluyen la necropsia. No es hasta el año 1974 con la introducción en la

práctica médica de la tomografía axial computarizada (TAC) y después con la resonancia

magnética (RM), que se lograron alcanzar esos objetivos.2

La rápida evolución en términos de resolución espacial y relación señal / ruido en

escáneres de resonancia magnética, tomografía computarizada y las mejoras en las

nuevas técnicas de imagen y algoritmos de procesamiento de datos han ayudado a

desarrollar estudios capaces de detectar y cuantificar anormalidades estructurales

inicialmente brutas, pero incluso sutiles que aparecen cuando se comparan diferentes

poblaciones. 1,3

Sin embargo, aún quedan varias preguntas por responderse en la práctica médica sobre

los cambios involutivos cerebrales relacionados con el envejecimiento en el curso natural

de la vida y los cambios morfométricos cerebrales en las enfermedades neurológicas. Este

hecho cobra mayor relevancia si tenemos en cuenta que el envejecimiento poblacional es

un fenómeno que afecta a muchos países en el mundo y en especial a Cuba. Razón por la

que realizamos está revisión donde se abordarán el fenómeno social del envejecimiento

poblacional, el efecto de la edad en el cerebro, sus cambios morfológicos, los patrones

morfo funcionales del envejecimiento cerebral, así como los estudios morfométricos

basados en voxel como herramienta en el procesamiento de imagen.

Método

Se revisaron las publicaciones, tanto en PuBMed como en otras bases de datos,

seleccionando mayormente la de los últimos 5 años y otras que ,aun cuando se realizaron

en años previos ,constituyen fuente obligada de consulta .Se estudiaron libros de texto

clásicos relacionados con los temas que se abordan. Se muestran las imágenes de una

paciente femenina de 75 años, con indicación previa de TC simple de cráneo y sin signos

4

de focalización neurológica, y de una paciente de 82 años, con indicación de TC por una

caída reciente; a través de la firma del consentimiento informado manifestaron su

autorización a la publicación de las imágenes de sus respectivos estudios con fines

investigativos. (Anexo 1)

Desarrollo

Envejecimiento y cerebro

Para entender los cambios estructurales y funcionales del cerebro, las investigaciones en

el campo de las neurociencias del siglo XXI han sido un excelente aporte, pero aún son

insuficientes. 4

Este hecho cobra mayor relevancia si se tiene en cuenta que cada vez son más las

personas que llegan a etapas más avanzadas de la vida. Según datos de la Organización

de las Naciones Unidas (ONU) en el 2020 se llegará a los 1200 millones de ancianos. En

Cuba, se estima para el 2025 el 25 % de la población cubana tendrá más de 60 años.

Este fenómeno trae consigo un incremento en el índice de las afecciones propias de la

tercera edad, entre las que sobresalen las enfermedades neurológicas degenerativas.5

Un hallazgo frecuente es que el cerebro, en particular unas áreas, cambian más que otras.

Sin embargo, este tema está lejos de ser claro. Desde los cambios cerebrales relacionados

con la edad y las diferencias reportadas difieren entre los estudios y métodos utilizados.

Oliveira 6 e investigadores que plantean que las reducciones en el área cortical de la

región pre frontal ocurren durante las últimas décadas de la vida. Dotson7 y colaboradores

en su casuística revelaron que los cambios cerebrales relacionados con la edad no se

limitan solamente a nivel cortical, sino que afectan estructuras subcorticales.

La complejidad de las diferencias morfológicas cerebrales relacionadas con la edad puede

estar relacionada con la organización laminar y la historia evolutiva regional de la corteza

cerebral. La edad de alrededor de 60 años es un punto de ruptura para el aumento de las

asociaciones negativas entre la edad y la morfología cerebral en las enfermedades

neurológicas. Se reportan relaciones novedosas de las diferencias corticales relacionadas

con la edad con los factores individuales del sexo, las funciones cognitivas , el tiempo de

reacción y la memoria prospectiva, el consumo de cigarrillos, de alcohol, la alteración del

5

sueño, los marcadores genéticos de la apolipoproteína E, el factor neurotrófico derivado

del cerebro catecol-O-metiltransferasa, y revelan aún más los efectos conjuntos de las

funciones cognitivas y estilo de vida .8,9Encontrándose perfusión cerebral reducida en

ancianos lo que potencialmente podría explicarse por variaciones fisiológicas en el dióxido

de carbono. 10

Una de las características fundamentales de un envejecimiento satisfactorio está

relacionado con el mantenimiento de la sensibilidad a la insulina. Estudios con centenarios

muestran una mayor sensibilidad a la insulina, una menor secreción de adiponectina y un

menor componente inflamatorio. Fenómenos similares aparecen en estudios de familias

especialmente longevas. Finalmente, la insulina juega un papel central en procesos

cognitivos como la atención, las funciones ejecutivas, el aprendizaje y la memoria,

habiéndose demostrado que la administración directa de insulina en el SN de humanos

mejora la cognición y la memoria. 11

En la neurobiología, como en otros campos, aparece una atracción natural hacia la idea de

que el envejecimiento neural es un proceso programado, porque la programación de los

procesos de desarrollo es la base de la vida. Aunque, de hecho, solo algunos procesos

neurodegenerativos relacionados con el envejecimiento, como la enfermedad de

Alzheimer (EA) familiar, aparecen programados genéticamente con un patrón de

heredabilidad mendeliana clásica. 11

Se han observado cambios en la respuesta a los estímulos al evaluar los cambios

relacionados con la edad en la actividad neuronal. Los resultados contradictorios de estos

tipos de experimentos se han atribuido a las diferencias en el cerebro del flujo sanguíneo

y tasa metabólica cerebral de oxígeno. 12

Estos cambios cerebrales, desde el nacimiento hasta la edad más avanzada, proporcionan

al SN una gran capacidad adaptativa a las influencias y transformaciones del medio, tanto

interno como externo. Este proceso es lo que se conoce como plasticidad neural, o

neuroplasticidad, y se considera uno de los mecanismos biológicos clave en el

envejecimiento satisfactorio. En su conjunto, las modificaciones en la plasticidad sináptica,

la comunicación interneuronal, los factores tróficos y los diferentes circuitos que

6

interrelacionan la actividad cerebral pudieran representar la clave del proceso de

envejecimiento cognitivo. 11

Morfología en el envejecimiento cerebral

El número total de neuronas y el peso global del encéfalo disminuyen de forma progresiva

con el envejecimiento. A partir de los 60 años de edad, el cerebro pierde de 2 a 3 g

anuales. Estos cambios morfológicos también se atribuyen a modificaciones en la

sustancia blanca de las regiones filogenéticamente más evolucionadas. La pérdida de peso

se acompaña de pérdida de volumen, que se evalúa comparando el volumen encefálico

con el volumen intracraneal, o valorando la progresiva amplitud de los surcos y cisuras

que revelan la atrofia cerebral. 11,13Se consideran valores normales 4 mm de distancia

craneoencefálica y 6 mm el ancho interhemisférico (figura 1). 13

Figura 1. Imagen de TAC de cráneo simple de una paciente femenina de 75 años, en la

que se observan signos de atrofia cerebral, con profundización de los surcos a nivel frontal

(5.27 y 4.22 milímetros) de la porción anterior de la fisura interhemisférica (8.43

milímetros) y dilatación de los surcos de Silvio (11.9 y 14.8 milímetros en ambos lados) y

de Rolando (6.32 y 12.9 milímetros en ambos lados).

7

También se observa un aumento en el volumen total de los ventrículos (sobre todo el

tercero y los hemisféricos), que pueden pasar desde 15 ml en jóvenes hasta 60 ml en

ancianos controles.11En relación a los ventrículos laterales, el análisis de su aumento se

hace mayormente cualitativamente , a partir del simple análisis visual del estudio

tomográfico .También se puede realizar de forma cuantitativa a partir del índice

ventricular de Evans(IVE) que debe ser superior a 0.3 y aumenta en la hidrocefalia y en

la ventrículomegalia secundaria en la atrofias subcorticales. 14 (Figura 2).Especial atención

en la práctica radiológica se le confiere a la morfometría de los cuernos frontales de los

ventrículos laterales, a nivel del agujero de Monro, en personas menores de 40 años <

12 mm, y en los mayores de 40 años < 15 mm. 15

Figura 2. Imagen de TAC de cráneo simple de una paciente femenina de 75 años, en la

que se observan signos de atrofia cerebral y un IVE a nivel de los cuernos frontales de los

ventrículos laterales de 0.31mm.

El mismo fenómeno atrófico se comprueba en los volúmenes hemisféricos que pueden

descender hasta un 3% por década desde el inicio de la edad adulta. Estos descensos

corticales y/o de la sustancia blanca se interpretan como pérdida de interneuronas. Sin

8

embargo, los estudios no son tan concluyentes, la variabilidad es importante y muchos

ancianos no presentan cambios significativos desde el punto de vista macroscópico. 11

Respecto al espesor cortical, se estimaba una pérdida neuronal de hasta el 35% en las

células de mayor tamaño; sin embargo, es posible que estas cifras sobrestimen en

demasía el descenso neuronal, debido a la propia disminución del tamaño del citoplasma

celular con el envejecimiento. Los datos publicados no son concluyentes respecto a

confirmar o no la pérdida neuronal. Hoy se asume con respecto al número de neuronas

que, en la mayoría de las regiones cerebrales, permanece bastante estable a lo largo de la

vida. No obstante, se estima una reducción de hasta el 40% en el número de células de

Purkinje y de células granulares en el lóbulo anterior de varones ancianos. 11

Patrones morfo funcionales de envejecimiento cerebral

El envejecimiento normal se caracteriza por una disminución gradual de procesos

cognitivos tales como funciones ejecutivas, memoria episódica, memoria de trabajo y

velocidad de procesamiento cerebral. Sin embargo, existe una heterogeneidad sustancial

en las habilidades cognitivas de las personas sanas, y algunas muestran niveles

sorprendentemente altos de función cognitiva independientemente de la edad, dando

lugar a la hipótesis general del mecanismo de reserva cognitiva. La idea sostiene que la

capacidad de adaptación de las redes neuronales ayuda a algunos individuos a hacer

frente al envejecimiento mejor que otros y, por lo tanto, mantener su rendimiento

cognitivo. 11

En los últimos años la resonancia magnética funcional, en estado de reposo, ha influido en

la comprensión del complejo modelo de organización funcional cerebral mediante el

análisis de la sincronización de las señales de los niveles dependientes de oxigeno

sanguíneo en las diferentes regiones del cerebro. Una característica importante de la

organización funcional del cerebro son los ejes de redes neuronales interconectadas y

altamente funcionales como la ínsula, la corteza cingulada anterior (CCA) y posterior

(CCP), la corteza frontal superior y la corteza pre frontal medial. Estos sistemas forman la

estructura central de comunicación entre diferentes regiones cerebrales y juegan un papel

crucial en la adaptación de los comportamientos en respuesta a las demandas de los

cambios cognitivos. Estos ejes son también la estructura de la base neurocognitiva de

redes funcionales y presentan mayor tasa metabólica y de flujo sanguíneo que otras

9

regiones cerebrales. Este mayor requerimiento funcional podría representar una mayor

vulnerabilidad a déficits en el suministro de sustratos energéticos dando como resultado

una mayor sensibilidad a las enfermedades neurodegenerativas. 11

Técnicas avanzadas de neuroimagen: Morfometría cerebral

La morfometría cerebral como disciplina se ocupa principalmente del desarrollo de

herramientas y estrategias para la medición de las propiedades estructurales del cerebro

de acuerdo con el tipo de datos de imágenes utilizados. Las comparaciones de

características de forma se han limitado durante mucho tiempo a medidas simples y

principalmente basadas en volumen o corte, pero se han beneficiado enormemente de la

revolución digital, ya que ahora todo tipo de formas en cualquier cantidad de dimensiones

pueden comportarse numéricamente.1Ejemplos de tales técnicas incluyen morfometría

basada en voxel (VBM), morfometría basada en tensor (TBM), morfometría basada en

deformación (DBM) en híbridos, basado en regiones (MBR), y morfometría de superficie

(MBS) que permiten la detección de cambios sutiles en la estructura cerebral.1,8,10

Con la utilización de técnicas modernas de aprendizaje automático en la comunidad de

neuroimagen han hecho posible para los investigadores descubrir biomarcadores del

envejecimiento y desarrollar sistemas de clasificación automática. Resulta útil para

delinear un patrón típico de anatomía y para la estimación de la edad cerebral.16-18La

combinación de diferentes métodos de imágenes, procesamiento de datos, estadísticas y

física crea la posibilidad de describir y construir redes cerebrales comprensibles.19

Las neuroimágenes son una herramienta esencial en la práctica clínica ya que permite

detectar patologías precozmente (figura 3), sabiendo de la existencia del dimorfismo

sexual cerebral que aparece en etapas tan temprana como en la post pubertad. 19-21

10

Figura 3 :Imagen de TAC de cráneo simple de una paciente de 82 años ,donde se observa

foco hemorrágico reciente de 82 UH frontoparietal derecho, que mide 93,6mmₓ41,4mm

que inunda el sistema ventricular, nótese el contenido hemático en ambas astas

occipitales a predominio derecho, asociado a edema perilesional que borra los surcos

cerebrales a ese nivel, colapsando el asta frontal derecha y comprimiendo el cuerpo del

ventrículo lateral derecho, que desplaza la línea media a 8 mm hacia la izquierda.

Su uso no está relegado solo al campo de la radiología, cada vez es más común utilizar

elementos informáticos basados en imágenes en otras especialidades médicas. Con tales

herramientas, se toman decisiones en tiempo real. Otras aplicaciones no solo se refieren

al diagnóstico médico, sino también a la planificación médica, el desarrollo y la posterior

evaluación de los procesos quirúrgicos y de radioterapia.14, 19

Los avances en neuroimagen llevaron a la comunidad científica hacia una nueva

comprensión de las enfermedades neurológicas, así como de los trastornos psiquiátricos,

facilitando el diagnóstico, tratamiento y mejorando nuestra comprensión de la genética y

causas ambientales de estos trastornos.21, 22 Para muchas tareas clínicas como la

planificación quirúrgica, es necesario comprender y comunicar estructuras 3D complejas y

a menudo malformadas (figura 4). La experiencia ha demostrado que la "reconstrucción

mental" de objetos a partir de imágenes transversales es extremadamente difícil y

depende en gran medida del entrenamiento y la imaginación del observador. 23

11

Figura 4: A la derecha se muestra Imagen de TAC de cráneo simple donde se han

segmentaron los ventrículos laterales, determinándosele su volumen9988,4 milímetros

cúbicos y un área de 1977,7 milímetros cuadrados en el corte que se muestra. A la

izquierda se presenta la reconstrucción 3D.

Sin embargo, hay un largo camino por recorrer, con la conexión entre los niveles

microscópicos y mesoscópicos del conocimiento sobre la estructura cerebral aún distante.

Conclusiones

El envejecimiento cerebral se caracteriza por poseer una variabilidad individual,

dependiendo de la compleja interacción entre genética, medio ambiente y factores

estocásticos.

Morfológicamente hay una disminución de su peso, volumen, y dilatación

compensatoria del sistema ventricular, con un aumento de los espacios subaracnoideo

y subdural; así como profundización de los surcos y fisuras. Con respecto al número

de neuronas, en la mayoría de las regiones cerebrales, se mantiene estable.

La neuroplasticidad cerebral, propiedad del SN, es uno de los mecanismos biológicos

clave en el envejecimiento satisfactorio (reserva cognitiva).

La morfometría basada en voxel constituye una eficaz herramienta para estudiar los

cambios estructurales en el cerebro humano, en etapas saludables o patológicas.

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