Pharmakovigilanz und AMTS von oralen Onkologika

Stolperfallen umschiffen

nm-KI = niedermolekulare Kinaseinhibitoren

Alkylanzien: Busulfan Chlorambucil Estramustin Lomustin Melphalan Oxazaphosphorine

• Cyclo-, Trofosfamid Procarbazin Temozolomid Treosulfan

Antimetabolite: 5-FU-Derivate

• Capecitabin• UFT (Tegafur : Uracil)• Tegafur : Gimeracil : Oteracil

6-Mercaptopurin 6-Tioguanin Fludarabinphosphat Methotrexat Trifluridin/Tipiracil

Vinca-Alkaloide Vinorelbin

Podophyllotoxinderivate Etoposid

Topoisomerase I Hemmer Topotecan

Topoisomerase II Hemmer Idarubicin

IMIDs® Lenalidomid Pomalidomid Thalidomid

Sonstige EnzymhemmerPARP-Inhibitoren

Niraparib Olaparib Rucaparib Talazoparib

Proteasominhibitoren Ixazomib

HDACi Panobinostat

CDKi Abemaciclib Palbociclib Ribociclib

IDH 1/2 Hemmstoffe Enasidenib IvosidenibHemmstoffe regulatorischer Proteine Venetoclax

Sonstige Hydroxycarbamid Mitotane Hormone/Anti-Hormone

nm-KIs:1. Acalabrutinib2. Afatinib3. Alectinib4. Axitinib5. Binimetinib6. Bosutinib7. Brigatinib8. Cabozantinib9. Ceritinib10. Cobimetinib11. Crizotinib12. Dabrafenib13. Dacomitenib14. Dasatinib15. Duvelisib16. Encorafenib17. Erlotinib18. Everolimus19. Gefitinib20. Gilteritinib21. Glasdegib22. Ibrutinib23. Idelalisib

2

nm-KIs:24. Imatinib25. Lapatinib26. Larotrectinib27. Lorlatinib28. Lenvatinib29. Midostaurin30. Neratinib31. Nilotinib32. Nintedanib33. Osimertinib34. Pazopanib35. Ponatinib36. Regorafenib37. Sonidegib38. Sorafenib39. Sunitinib40. Tivozanib41. Trametinib42. Vismodegib43. Vandetanib44. Vemurafenib45. Vismodegib

Was es so gibt…

Problematik oralerZytostatika Vorurteile - 1

Parenteral vs. oral• Chemotherapie i.v. ist „aggressiv“

− Unter Chemotherapie muss man (zwangsläufig) leideno Parenteralo Schwerwiegende, belastende NBW

• Daher: die „kleinen Tabletten“ können nicht so giftig sein (wirken die überhaupt?)− „Harmlos“− Untoxisch− Patient kann an die „lange Leine“− Sind „problemlos“ i. S. nicht erklärungsbedürftig

• „Altsubstanzen“− „Haben wir immer schon so gemacht“− Geringe Wahrnehmung neueren Erkenntnisgewinns

Problematik oralerZytostatika Vorurteile - 2

• smKI oder „zielgerichtete Therapeutika“−niedermolekulare Verbindungen. „small Molecules“ meist Inhibitoren

von Kinasen

• Hochgradig selektiv−gegen Tumore

• Hoch spezifisch−gegen Tumore

• Frei von Nebenwirkungen („nicht schädlich“)• Dabei antitumoral wirksam• Können die konventionelle CTX ablösen

Alles falsch!

Welche grundsätzlichen Probleme gibt es?

• Falsche Anwendung (i. w. S.)− Zeitpunkt

o Mit oder ohne Nahrung? Wann genau? Mit welcher nicht? Allg. BV Probleme?

−Wie?o Dosierungo Dosisintervallo Komplexe Einnahmeschemata

−Womit?o Supportivtherapeutika

Antiemetika U. a. m.

• Non-Adhärenz− Diverseste Gründe

Beratungshilfen

Unterstützung für den Patienten

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DGOP Oraliadatenbank

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DGOP Oraliadatenbank

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http://www.dgop.org/ok_initiative.html

ein lange unterschätztes ProblemoderWas heißt denn nüchtern?

Korrekte EinnahmezeitpunkteMit oder ohne Nahrung?

Beispiele

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Geringe Wahrnehmung neueren Erkenntnisgewinns - Anwendungsfehler

Substanz• Chlorambucil

• Melphalan

BV• 70-80% absolut, verzögerte

Resorption durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme um -10 bis -20%

• nüchtern 85%, mit Mahlzeit 58%,• kompetitive

Resorptionsverminderung mit tyraminreicher Nahrung− Adair CG, McElnay JC. Cancer Chemother Pharmacol

1987;19:343-6.

FIs: ½ h vor einer Mahlzeit reicht niemals

Chlorambucil

FI bis (min) 2012 FI 2016

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12

Geringe Wahrnehmung neueren Erkenntnisgewinns - Anwendungsfehler

Substanz• Chlorambucil

• Melphalan

BV• 70-80% absolut, verzögerte

Resorption durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme um -10 bis -20%

• nüchtern 85%, mit Mahlzeit 58%,• kompetitive

Resorptionsverminderung mit tyraminreicher Nahrung− Adair CG, McElnay JC. Cancer Chemother Pharmacol

1987;19:343-6.

½ h vor einer Mahlzeit reicht niemals

Reichhaltige Lebensmittel: Weizenkeime: 2170 mg Thunfisch: 2170 mg Erdnüsse: 2050 mg Lachs: 1770 mg Rindfleisch, Filet: 1700 mg Kichererbsen: 1460 mg Hüttenkäse: 1230 mg Reis, unpoliert: 690 mg

Nicht vergessen…• Nahrung oder Nahrungsbestandteile können zu nachteiligen Reaktionen

führen. Z.B.− Verzögerte Magenpassage Verzögerung der Resorption

oWas wenn Sie schnelle Spitzenspiegel brauchen?

− Zersetzung, verringerte Löslichkeit, Reaktionen mit, Nahrungsbestandteilen Verminderung der Bioverfügbarkeito Mineralwasser mehrwertige Kationen (Ca2+, Mg2+, Fe2+/3+,… )

o Unterdosierung durch Bildung unlöslicher Komplexe (Tetrazykline, Bisphosphonate, Gyrasehemmer, Eltrombopag, Elvitegravir [Stribilid®], Ledipasvir [Harvoni®])

− Verbesserung der Auflösung Steigerung der Bioverfügbarkeit Tox.?o Erlotinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Atripla® (Efavirenz-Tox.!), Abirateron BV+

sodass AUC x 10! 2 x 500 mg oder 4 x 250 mg

o Positiver Food-Effect die Kalorien schleppen´s mit

Weitere„physikalische“ Interaktionen…..

Magen-pH

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Einfluss des Magen-pH auf die Absorption

• Ceritinib• Crizotinib• Dasatinib• Erlotinib• Gefitinib• Lapatinib• Nilotinib• Palbociclib (nPPI62/80)• Pazopanib• Ribociclib• Sorafenib

• Und weitere!

• Haben eine pH-abhängige Löslichkeit.• Bei steigendem pH (> 5) sinkt die

Bioverfügbarkeit auf fragwürdige Größeo Van Leeuwen et al. Lancet Oncol 2014; 15: e315-326o Budha et al. Clin Pharmacol Ther. 2012 Aug; 92(2): 203-13o Div. FI & FPI

− CAVE: PPI H2B ARAo Omeprazol Cimetidin NaHCO3

o Esomeprazol Ranitidin Al-Mg-Salzeo Pantoprazol Famotidino Lansoprazolo Rabeprazol

• Wissen Sie davon?

nmKI + PPI – Realitätsbezug?

• Um 16 % erhöhtes Sterberisiko

Capecitabine + PPI

in Abhängigkeit vom Lebensstil…

Weitere sicherheitsrelevante INTERAKTIONEN

Clinical Pharmacology & Therapeutics 1997DER Präzedenzfall

• 29 jähriger Mann aus Michigan

• Allergische Rhinitis

• Seit 1 Jahr 2 x tgl. Terfenadin

• September− 2 Gläser Grapefruitsaft getrunken

− Unwohlsein beim Rasenmähen

− Kollabiert im Hauseingang und stirbt

− Obduktion: abnormal hohe Terfinadinspiegel, Todesursache: Herzrhythmusstörungeno Spence JD. Drug interactions with grapefruit: whose responsibility is it to warn the

public? Clin Pharmacol Ther 1997;61:395-400.

Mögliche Effekte von Grapefruitinhaltsstoffen auf orale Medikamente

•Enzymhemmung während des 1st-Passin der Darmwand

•Verantwortliche Inhaltsstoffe: Naringin, Bergamottin,6‘,7‘-dihydroxy-bergamottin

• Folge: Überdosierung− Beispiel: CSE-Hemmer

Mögliche Effekte von Grapefruitinhaltsstoffen auf orale Medikamente

• Mechanismus-basierte IRREVERSIBLE Hemmung von CYP3A4 in der Darmwand

• Langfristige Hemmung auch nach Einmalgabe

• Normalaktivität nach de-novo Synthesevon CYP3A4

• Re-Synthese-Halbwertszeiten: 44-144 h − Khojasteh et al. Drug Metabolism and Pharmacokinetics Quick

Guide. Springer Verlag 2011

Grapefruit et al. Stand 2018-12

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*The effect of grapefruit juice varies widely among brands and is concentration-, dose-, and preparation-dependent. Studies have shown that it can be classified as a “strong CYP3A inhibitor” when a certain preparation was used (e.g., high dose, double strength) or as a “moderate CYP3A inhibitor” when another preparation was used (e.g., low dose, single strength).

n.u. = nicht untersucht aber WW wahrscheinlich

FIFPI

Frucht INN Grapefruit Klementinen /

Bitterorangen Sternfrucht Granatapfel

Abemaciclib XAlectinib X XAxitinib XBosutinib XBrigatinib XCabozantinib XCeritinib XCobimetinib X (FI)Copanlisib* X Abbauhemmung in der LeberCrizotinib XCrizotinib XEncorafenib XEverolimus X (n.u.)Ibrutinib X XLapatinib XNeratinib XNilotinib XOlaparib X X (FPI)Palbociclib XPanobinostat X X X XPazopanib XPonatinib XRegorafenib XRibociclib X XSunitinib XTemsirolimus X Abbauhemmung in der LeberVenetoclax X X X

Die dunkle Seite der Nahrungsergänzungsmittel

+der pflanzlichen Arzneimittel

P-Glykoprotein 170, kurz Pgp170

• P = Permeabilität(s-)−Auch Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1)

• Gehört zur Familie ATP-bindender Enzyme• Pgp170 als auch weitere Vertreter der Familie sind

in der Natur weit verbreitet−Säuger−Malariaerreger−Hefen

• Fungieren als (Entgiftungs-)Effluxpumpe−Resistenzmechanismus in der Onkologie

24

25

Pgp170

• Die Funktion von Pgp170 ist die einer „Ausflusspumpe“− Im Sinne eines Entgiftungsmechanismus.

• Substrate: oft Naturstoff(derivate)− Anthrazykline und Verwandte

− Vinca-Alkaloide

− Epipodophyllotoxinderivate

− Taxane

− Actinomycin D

• Kann induziert werden− In Tumorzellen

o Eine unterdosierte CTX ist schlechterals gar keine

− Im GI-Trakt verminderte Resorption

P-gp Induktoren und -Inhibitoren

Induktoren• Carbamazepine

• Clotrimazole

• Dexamethasone

• Fosamprenavir

• Indinavir

• Morphine

• Nelfinavir

• Phenobarbital

• Phenothiazines (ex. promethazine, trifluoperazine)

• Phenytoin

• Prazosin

• Retinoic acid

• Rifampin

• Ritonavir

• Saquinavir

• Spironolactone

• St. John's Wort

• Tipranavir

Inhibitoren• Amiodarone

• Atorvastatin

• Azithromycin

• Boceprevir

• Bromocriptine

• Captopril

• Carvedilol

• Clarithromycin

• Cobicistat (part of Stribild®)

• Conivaptan

• Cyclosporine

• Daclatasvir

• Diltiazem

• Doxazosin

• Dronedarone

• Erythromycin

• Felodipine

• Fluvastatin

• Indinavir• Itraconazole• Ketoconazole• Ledipasvir• Linagliptin• Lopinavir and ritonavir• Lovastatin• Meperidine• Methadone• Nelfinavir• Nicardipine• Paritaprevir• Pentazocine• Progesterone• Quercetin (supplement)• Quinidine• Ranolazine• Reserpine• Ritonavir

http://www.straighthealthcare.com/p-glycoprotein.html#top

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„Problemkind“ Phytopharmaka Johanniskraut

• Cave: Phytopharmaka mit in Überlegungen einbeziehen Johanniskraut

• Induktion von Cytochrom-P450-Isoenzymen− z.B.: CYP3A4, 1A2, 2D6 und 2C9

• Problem: Wirkungen, Nebenwirkungen und Interaktionen können keinem bestimmten Bestandteil von Hypericum zugeordnet werden (Hyperforin????)

• Inhaltstoffspektrum abhängig von Ausgangsdroge UNDExtraktionsverfahren

• Drugdex® Datenbank−2003: listet 189 Interaktionen durch Johanniskraut auf−2010: 343 „relevant occurences“

Pgp SubstrateINN Drug-Transportersubstrat

Abemaciclib P-gp, BCRPAcalabrutinib P-gp, BCRPAfatinib BCRP, P-gpAlectinib M4-Metabolit: P-gpBosutinib P-gpBrigatinib P-gp, BCRPCobimetinib P-gp, UGT2B7Dabrafrenib BCRP, P-gpErlotinib P-gpEverolimus P-gpGefitinib P-gpLapatinib BCRP, OATP1B1, P-gpLenvatinib P-gp, BCRPNilotinib P-gpNintedanib UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, P-gpOsimertinib P-gp, BCRPPazopanib BCRP, P-gpTrametinib (BSEP), P-gpVemurafenib P-gp, UGT

Ixazomib P-gp (low-affinity)Niraparib P-gp, BRCPOlaparib P-gpRucaparib P-gp, BRCPVenetoclax P-gp, BCRP FI

FPI

Frei verkäufliche Medikamente

• Ohne Rezept – damit ist es ungefährlich• Pflanzlich….. „natürlich“• Natur ist gesund i. S. von harmlos• Natur ist unverletzlich • Verletzlichkeit der Natur wird vernachlässigt• Die „sanfte“ Medizin statt der harten, brutalen

Chemie

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„Pflanzliches“

01.06.2018 l PZ

Pharmacon 2018,Meran

Greuter, Müllhaupt, Stickel internistische praxis 2017; 57: 123–133

Ideosynkratisch:überempfindlich gegen bestimmte Stoffe und Reizehttps://www.duden.de/rechtschreibung/idiosynkratisch

Neue Erkenntnis aus der Studie

Moderne Kinaseinhibitoren und Leberwerte

• Bei vielen neuen Kinaseinhibitoren muss zum Therapiebeginn eine ± engmaschige Überwachung der Leberfunktion stattfinden.−Exemplarisch:

34

In dem Zusammenhang

Ein „Oldtimer“ kehrt zurück

5-FU et al. + Brivudin

36

Deutsches Ärzteblatt |Jg. 103 | Heft 27 | 7. Juli 2006

„Zytoralia“ - Antimetabolite5-FU-Derivate - Interaktionen mit DPD• Pharmakogenetische DPD-Defizienz →• Intoxikationssymptomatik wie

−GI-NW−schwere (!) Myelosuppression −neurologische Ausfallerscheinungen

• Pharmakodynamische DPD-Hemmung durch Virustatika mit ....

Fluorouracil & Derivate:

• 5-FU i.v.

• Capecitabin

• UFT

• S 1

Indikation:

• GI-Tumoren (KRK, Magen)

• Mamma-CA

Dosierung:

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„Zytoralia“ - Antimetabolite5-FU-Derivate - Interaktionen mit DPD• Pharmakodynamische DPD-Hemmung

durch Virustatika mit ....• Bromvinylseitenkette

Fluorouracil & Derivate :

Indikation:

• GI-Tumoren

Dosierung:

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Brivudin Sorivudin

VZV,schwereHSV

HSV 1,VZV,Epstein-Barr

Uridintriacetat

• Zulassung: Überdosierung von 5-FU oder Capecitabin

• Ungeachtet des Vorhandenseins von Symptomen

• Früh einsetzende, schwere, lebensbedrohliche Toxizität− Kardial

− Zentral

• Und oder früh einsetzende unübliche Toxizität− GI

− Neutropenie

• Innerhalb 96 h nach Ende von 5-FU oder Capecitabin

O

N

N

H

O

O

O O

OH3C

O

O

CH3

O

H3C

Uridine triacetateformerly known as vistonuridine

• Uridintriacetat• Warum Essigsäureester?

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UracilO

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HO

HO O

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CH3

O

H3C

OH

Uridin Uridintriacetatvormals: Vistonuridin

Uridintriacetat - Essigsäureester

• Neues/modifiziertes Molekül?

• Damit verschreibungspflichtig?− Uridin als „natürliche“ Substanz nicht

• Bioverfügbarkeit (BV) Uridin ~ 7%

• Benötigte Dosis ≥ 10 g

• Diese Dosierung verursacht:− Schwere Übelkeit ± Erbrechen− Osmotische Diarrhö

• Triacetat 8 fach bessere BV− Lipophilisierung durch Acetylierung

o McEvilli et al. Am J Health-Syst Pharm 2011; 68: 1806-1809

• Bei DPD-Mangel oder Blockade nicht getestet!

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CH3

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H3C

Jürgen Barth | Apotheker für Klinische Pharmazie -ONKOLOGISCHE PHARMAZIE StiL-Studienzentrale | Justus-Liebig-Universität | Medizinische Klinik IV

Herzlichen Dank fürs ZuhörenFragen?

juergen.barth@innere.med.uni-giessen.dehttp://www.stil-info.de

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