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QUIMICA MEDICA

DEPARTAMENTOQUIMICA

ORGANICA

QuímicaTerapéutica

Mol. Bioactivas:Síntesis y

Q. Combinatoria

Diseño y Síntesis de

Mol. Bioactivas

Moléculas Bioactivas: Síntesis y Química Combinatoria

Objetivos docentes

Esta asignatura plantea como objetivos:

a) La adquisición de conocimiento aplicado a la síntesis de fármacos (metodologías sintéticas generales, estrategias estereoselectivas y química combinatoria);

b) La adquisición de destrezas en la desconexión de enlaces C-C y C-heteroátomo en moléculas de cierta complejidad química e interés farmacológico, asumiendo laretrosíntesis como una aproximación racional a la síntesis de estas moléculas;

c) La capacitación para comprender la literatura científica básica que se está publicando en el campo;

d) La valoración de la síntesis química como contribución relevante a la obtención de nuevos fármacos en un contexto multidisciplinar.


Programa del curso Tema 1 Introducción.

Introducción. Moléculas con actividad biológica: productos naturales y moléculas de diseño.Quiralidad. Actividad biológica: screening y automatización. Escalado y síntesis industrial.

Tema 2 Compuestos organometálicos en síntesis orgánica I.

Consideraciones generales sobre los metales del grupo IA, IIA y IIB (Li, Na, K, Mg, Zn, Cd). Aspectos estructurales. Métodos de preparación. Organolíticos y organomagnesianos: aplicaciones sintéticas.

Tema 3 Compuestos organometálicos en síntesis orgánica II.

Consideraciones generales sobre los metales del grupo IIIA (B y Al). Hydroboraciones. Reactividad general de organoboranos. Aplicaciones sintéticas relevantes de la química del boro.

Tema 4 Compuestos organometálicos en síntesis orgánica III.

Consideraciones generales sobre los metales del grupo IVA (Si y Sn). Reactividad de organosilanos. Protección con organosilanos. Otras aplicaciones sintéticas. Organoestannanos. Aplicaciones sintéticas en procesos radicálicos.

Tema 5 Compuestos organometálicos en síntesis orgánica IV.

Compuestos de Paladio. Aspectos generales de la Química del Pd(II) y Pd (0). Reacciones oxidativas con Pd (II). Reacciones catalíticas con Pd (II) y Pd (0).

Moléculas Bioactivas: Síntesis y Química CombinatoriaPrograma del curso

Tema 6 Oxidación I.

Consideraciones generales sobre oxido-reducción en Síntesis Orgánica. Tipos de reacciones de oxidación. Reactivos clásicos de oxidación. Reactivos basados en Mn, Cr, Ru e iodo hipervalente. Mecanismos de oxidación. Peróxidos, perácidos y sistemas relacionados. reactivos novedosos.

Tema 7 Oxidación II.

Oxidación de enlaces C-H. Oxidación de Swern y procesos relacionados. Oxidación de enlaces C-C. Reacción de Baeyer-Villiger. Oxidación de enlaces C=C. Oxidación de enlaces contiguos aheteroatomos: oxidación de Pummerer y Nef, Oxidaciones de enlaces C-heteroatomo: oxidación deKröhnke y Hass-Bender. Oxidación por métodos microbiológicos. Oxidación de heteroátomos.

Tema 8 Reducción I.

Tipos de reacciones de reducción. Mecanismos de reducción: transferencia de hidruro y transferencia electrónica. Reducciones electroquímicas. Hidrogenaciones catalíticas: medios y catalizadores. Reducciones enzimáticas. Tipos de reductores. .

Tema 9 Reducción II.

Reducción de hidrocarburos. Reducción de enlaces C=X a CHXH: reducción de compuestos carbonílicos, ácidos carboxílicos y derivados. Reducción de enlaces C=X a CH2: Reducción deClemmensen. Reducción via hidrazonas: reducción de Wolff-Kishner, Cram y Henbest. Reducción deShapiro.

Moléculas Bioactivas: Síntesis y Química CombinatoriaPrograma del curso

Tema 10 Quiralidad y síntesis asimétrica I.

Quiralidad y actividad biológica. Fármacos quirales. Terminología. Obtención de

moléculas enantiomericamente puras: productos naturales, resolución y síntesis

asimétrica.

Tema 11 Quiralidad y síntesis asimétrica II.

Reducción asimétrica: catalizadores y reductores quirales. Boranos quirales: metodología

de Brown. Epoxidación asimétrica: metodología de Sharpless. Biocatalizadores.

Tema 12 Química Combinatoria I.

Necesidades en el proceso de descubrimiento de un fármaco. Generación de series.

Quimiotecas. Química combinatoria: modalidades.

Tema 13 Química Combinatoria II.

Síntesis en fase sólida. Tipos de resinas. Espaciadores y “linkers”. Síntesis en paralelo.

Codificación. Síntesis de quimiotecas en disolución. Oligotecas. Síntesis de quimiotecas

en fase sólida.


Bibliografía[1] J. March, Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanism and Structure, Mc Graw-Hill,

2002

[2] (a) P. R. Jenkins, Ed. S. G. Davies, Organometallic Reagents in Synthesis, Oxford Chemistry

Primers (OCP), Oxford University Press, 1993. (b) S. E. Tomas, Ed. S. G. Davies, OrganicSynthesis. The Roles of Boron and Silicon, Oxford Chemistry Primers (OCP), Oxford

University Press, 1993.

[3] J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996

[4] A. G. Davies, Organotin Chemistry, VCH, 1997

[5] R. S. Atkinson, Stereoselective Synthesis, John Wiley & Sons, 1995

[6] P. Seneci, Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies, John Wiley & Sons,

2000


Organización del curso El programa se impartirá empleando en la exposición del mismo unas 40 horas. El resto,

tendrán consideración práctica y se emplearán en seminarios en aula dedicados a discusión, análisis y aprendizaje de estrategias retrosintéticas avanzadas, poniendo en práctica los conocimientos adquiridos en la parte de síntesis orgánica incluida en la materia de Química Orgánica Avanzada y en esta asignatura

Cada alumno/a deberá elaborar y exponer en el aula un trabajo individual y otro colectivo. Estos trabajos serán presentados en los últimos días del curso (segunda quincena de mayo). Estos trabajos serán bibliográficos y versarán sobre síntesis totales de moléculas con interés farmacológico.

La asignatura no lleva incluidas prácticas en el laboratorio. Estas se incluyen en la asignatura experimental Diseño y Síntesis de Moléculas Bioactivas.


Segundo Cuatrimestre

Horario Lunes Martes Miércoles Jueves Viernes

9,05 – 10,00 Producción de Principios ActivosProducción de

Principios Activos

Bioinorgánica Bioinorgánica Bioinorgánica

10,05 – 11,00 Moléculas Bioactivas: Síntesis y Q. Combinatoria

Moléculas Bioactivas:

Síntesis y Q. Combinatoria

Moléculas Bioactivas: Síntesis y Q. Combinatoria

Química Física Médica

Moléculas Bioactivas:

Síntesis y Q. Combinatoria

11,05 – 12,00 Bioquímica Clínica Bioquímica Clínica Química Física Médica Bioquímica

ClínicaQuímica Física

Médica

12,05 – 13,00

13,05 – 14,00 Evaluación del aprendizaje de las Ciencias (1)

Evaluación del aprendizaje de las Ciencias (1)

Evaluación del aprendizaje de las Ciencias (1)

Organización del curso


Organización del curso

Sistema de evaluaciónLa evaluación comprende

a) Dos pruebas parciales (temas 1-5, mediados de abril; temas 7-13,

finales de mayo);

b) La valoración de la exposición de trabajos bibliográficos que bebe realizar

individualmente y de forma colectiva cada alumno/a a lo largo de los últimos días lectivos;

c) Las contribuciones individuales en los seminarios.

Quienes no superen la asignatura con los criterios a-c deben concurrir al examen final establecido en el calendario de exámenes.

Requisitos y recomendaciones

Estudiantes de la Licenciatura de Química. Recomendaciones. Aparte de las recomendaciones generales, los estudiantes que opten por esta asignatura deberán poseer los conocimientos básicos adquiridos al cursar las materias troncalesimpartidas por otros departamentos y, especialmente, el Departamento de Química Orgánica (Química Orgánica, Química Orgánica Avanzada y Química Heterocíclica). Dentro de la orientación de Química Médica se considera muy recomendable haber cursado la asignatura de Química Terapéutica.

Estudiantes de otras Licenciaturas. Como libre elección esta asignatura solo es recomendable para alumnos de Farmacia que tengan superado el primer ciclo de esta Licenciatura.


Fase preclínica

Fase clínica

Identificaciónde un objetivo médico

Solicitud a losorganismos estatalespara un nuevo medicamento (NDA)

Ensayos in vitro y con animales. Seleccióndel mejor candidato

Formulación, estabilidad, estudios crónicos en animalesEscalado

Selección y síntesisde moléculas activas

Fase I: estudiosen humanos sanos(tolerencia)


Fase II: estudiosen pacientes (eficacia)

Fase III: estudiosmasivos en humanos

Solicitud a losorganismos estatalespara salida al mercado

Revisión y aprobado de nuevo medicamentopor organismo regulador

Lanzamiento y comercialización

Estadios en el proceso de descubrimiento de un medicamento

Tomado de: Joseph G. Lombardino and John A. Lowe III , Nature Reviews, 2004, 3, 854

Fase preclínica

Fase clínica













12-14 años

1000-1400 millones $

Fase preclínica

Fase clínica














Química Médica

QUIMICA MEDICA

15

Química MédicaQuímica Médica: prepara y selecciona compuestos activos para evaluación biológica hasta encontrar un cabeza de serie (lead). Este es mejorado mediante estudios

derelación estructura-actividad (SAR) hasta encontrar un candidato a desarrollo (hit)

GF1

GF2

GF4

GF3

LEAD

GF1

GF2

GF1

GF2

GF3

GF1

GF2

GF3GF4

GF1

GF2

GF5

GF6

HIT

SAR

Descubrimientos a nivel Celular y Molecular

1980s

Métodos ClásicosProductos NaturalesSerendipia (Serendipity)Cribado (Screening) masivoModificación de moléculas conocidas

Métodos clásicosDiseño racional

Análisis estructural por Rayos-XDiseño MolecularMétodos computacionales

1990s

QUIMICA MEDICA

EstrategiasNuevas

reacciones

Nuevos reactivos

Técnicas

SINTESISQUIMICA

PRODUCCION

Laboratorio

Planta Piloto

Instalación Industrial

mg

Tm

QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICAMEDICAMENTOS

1675

NAT + SEMIS475

SINTETICOS1200

QUIRALES469

ENANTIOMERO461RACEMATOS

8

AQUIRALES 6

QUIRALES480

AQUIRALES 720

ENANTIOMERO422

RACEMATOS58519

430

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Racematos "Enantiomeros" Aquirales

1985

1990

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

Fuente: Nature Reviews Drug Discovery, 202, 1 753

Distribucion porcentual de los medicamentos aprobados (1985-2001)

QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA

23

Química MédicaQuímica Médica: prepara y selecciona compuestos activos para evaluación biológica hasta encontrar un cabeza de serie (lead). Este es mejorado mediante estudios

derelación estructura-actividad (SAR) hasta encontrar un candidato a desarrollo (hit)

GF1

GF2

GF4

GF3

LEAD

GF1

GF2

GF1

GF2

GF3

GF1

GF2

GF3GF4

GF1

GF2

GF5

GF6

HIT

SAR

1980s

Métodos ClásicosProductos NaturalesSerendipia (Serendipity)Cribado (Screening) masivoModificación de moléculas conocidas

Descubrimientos a nivel Celular y Molecular

Métodos clásicosDiseño racional

Análisis estructural por Rayos-XDiseño MolecularMétodos computacionales

1990s

QUIMICA MEDICA

Combinatorial Revolution!2000s

Química Combinatoria

“Es una estrategia por la cual se pueden preparar potencialmente un gran número de compuestos de forma rápida y simultánea (“libraries”: bibliotecas, librerías, quimiotecas, muestrotecas), bien como productos discretos (“parallel synthesis”: síntesis en paralelo) o como mezclas de ellos (“combinatorial synthesis”: síntesis combinatoria), mediante la combinación de un grupo o grupos de reactivos (“building blocks”) en sólo unos pocos pasos sintéticos (“polymer assisted synthesis”: síntesis asistida por polímeros) llevados a cabo en disolución (“polymeric reagents”: reactivos poliméricos) o en fase sólida (“solid-phase synthesis”: síntesis en fase sólida), que permite una elucidación estructural rápida (“deconvolution and tagging”: deconvolución y etiquetado), un conocimiento acelerado de las relaciones estructura-actividad (“SAR”) y la posibilidad de automatización.”

Química Combinatoria

Screening

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