Relación entre la Edad del Varón con el Relación entre la Edad del Varón con el Pronóstico Obstétrico y Neonatal en un Modelo Pronóstico Obstétrico y Neonatal en un Modelo

de Donación de Ovocitos: de Donación de Ovocitos: Estudio de Cohortes RetrospectivoEstudio de Cohortes Retrospectivo

Miguel Caballero Campo, Jorge Alonso Zafra, Rocío Nuñez Calonge, Esther Marbán Bermejo, Ana Serrano Antón, Pedro Caballero Peregrín

Clínica TambreClínica Tambre

Pamplona, 25 de abril del 2013

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN Es conocida la influencia negativa de la edad materna la influencia negativa de la edad materna en el

pronóstico reproductivo y de embarazo: Disminuye la tasa de embarazo Mayor Riesgo de aborto Presencia de aneuploidías, Mayores complicaciones maternas & fetales durante el

embarazo, Mayor riesgo de complicaciones obstétricas. Peor pronóstico neonatal.

Sin embargo resulta controvertido el papel de la edad paterna controvertido el papel de la edad paterna en el pronóstico de TRA y del embarazo.en el pronóstico de TRA y del embarazo.

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN• Defectos de nacimiento:

– labio leporino labio leporino (Billeet al; 2005) – acondroplasia , acondroplasia , – Sindrome de Apert Sindrome de Apert (Crow 1997

• Procesos oncogénicos: – retinoblastoma, retinoblastoma, – leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfoblastica aguda, – cancer de prostata y mamacancer de prostata y mama

• Esquizofrenia no familiar y autismo Esquizofrenia no familiar y autismo (Aitken and De Iuliis, 2007).

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN Aumentado el riesgo de aborto, algunos trastornos AD, autismo

esquizofrenia. En hombres > 40 años se debería informar del riesgo de aborto, si

bien es bajo. Lui K, et alLui K, et al.J Obstet Gynaecol Can. 2011

Nov;33(11):1165-75.

No disminuye la fertilidad, ni la posibilidad de niño en casa. Tampoco tiene influencia sobre los movilidad, concentración y

morfología, ni sobre el TF.Nijs M, et al.Nijs M, et al.Andrologia. 2011 Jun;43(3):174-9.

No existe evidencia del efecto de la edad paterna en pronóstico de las TRA.

Dain L. Fertil Steril. 2011 Jan;95(1):1-8. Epub 2010 Oct 8.Dain L. Fertil Steril. 2011 Jan;95(1):1-8. Epub 2010 Oct 8.

INTRODUCCIÓN En hombres < 45-50 años “mejor edad” de cara a un mejor pronóstico

reproductivo. Balasch J, et al. Balasch J, et al. Gynecol Endocrinol.2010 Dec;26(12):855-60. Epub 2010 Jul 20.

>35 años decrece la motilidad espermática. >40 años incrementa la necrosis, daño en el ADN y la apoptosis.

Siddighi S, et al.Urol Int.2007;79(3):231-4.

Reducción de los resultados con la edad. Aumento del riesgo de enfermedades genéticas, especialmente anomalías cromosómicas y mutaciones AD responsables de algunas anomalías.

Mutaciones recesivas ligadas al sexo. Wagner L. .Wagner L. .Prog Urol. 2004 Sep;14(4):577-82.

JUSTIFICACIÓNJUSTIFICACIÓN

Modelo de donación de ovocitos.Modelo ideal para el estudio del factor masculino.Control factor ovocitario.

Controversia.No afecta en el pronóstico reproductivo, ni en la tasa de implantación ni fertilización (Bellver et al., 2008, Paulson et al., 2001, Gallardo et al., 1996).Si afecta pero no tiene en cuenta la edad de la receptora. (Frattarelli et al., 2008).

OBJETIVOS

Evaluar el efecto de la edad del varón Evaluar el efecto de la edad del varón sobre la evolución de la gestación & los sobre la evolución de la gestación & los resultados obstétricos y neonatales en el resultados obstétricos y neonatales en el modelo de donación de ovocitos y modelo de donación de ovocitos y ajustar por posibles variables ajustar por posibles variables modificadoras de efecto. modificadoras de efecto.

MATERIAL Y MÉTODOS

Diseño:Diseño: Estudio de cohortes retrospectivo. Estudio de cohortes retrospectivo. Población de interés:Población de interés: Parejas de ciclos de donación Parejas de ciclos de donación

de ovocitos, con test de embarazo positivo. de ovocitos, con test de embarazo positivo. (se excluyen donantes masculino y biopsia de testículo).(se excluyen donantes masculino y biopsia de testículo).

Muestra y ámbito:Muestra y ámbito: Pacientes tratadas con donación de Pacientes tratadas con donación de ovocitos en la Clínica Tambre entre 2000 y 2010.ovocitos en la Clínica Tambre entre 2000 y 2010.

Recogida de datos:Recogida de datos: Historias Clínicas.Historias Clínicas. Encuesta telefónica (datos obstétricos).Encuesta telefónica (datos obstétricos).

Variable explicativa: Variable explicativa: Edad del Varón ( >40 años).Edad del Varón ( >40 años).

Variables de resultado: Variables de resultado: Gestación no evolutiva (V. Primaria).Gestación no evolutiva (V. Primaria).

1. Excluyendo embarazos bioquímicos.2. Incluyendo embarazos bioquímicos como no evolutivas.

Presencia complicaciones obstétricas Parto pretérmino (< 34 semanas). Bajo peso al nacimiento (< 2500 gramos). Ingreso en neonatos. Malformaciones Congénitas.

Variables modificadoras de efecto:Variables modificadoras de efecto: REM, movililidad (a+b), morfología. Edad Receptora nº cigarrillos receptora, nº cigarrillos varón, nº cig donante IMC receptora, IMC varón

MATERIAL Y MÉTODOS

Método estadístico: Método estadístico: Estudio descriptivo.Estudio descriptivo. Análisis de asociación y de magnitud de Análisis de asociación y de magnitud de

efectos (cálculo del riesgo relativo). efectos (cálculo del riesgo relativo). Análisis de interacción y confusión.Análisis de interacción y confusión.

MATERIAL Y MÉTODOS

RESULTADOSRESULTADOS

565 ciclos de ovodonación con resultado de embarazo565 ciclos de ovodonación con resultado de embarazoCaracterísticas GlobalesCaracterísticas Globales

NN MedMed D. típ.D. típ. MínimoMínimo MáximoMáximo PercentilesPercentiles

2525 5050 7575

Edad varónEdad varón 565565 40,340,3 4,764,76 27,6627,66 53,9753,97 37,088437,0884 40,669940,6699 43,762343,7623

Edad Recp.Edad Recp. 565565 40,440,4 4,794,79 27,6527,65 53,9453,94 37,121137,1211 40,668040,6680 43,800143,8001

Nº Intento Nº Intento

Diagnóstico VarónDiagnóstico Varón

33%

23%25%

11%6,3%

REMREMMov (a+b)Mov (a+b)

53,13%53,13%

24,85%24,85%

22,02%22,02%

51 %51 %

23,7%23,7%25,3%25,3%

REMREM

7,1%7,1%

Formas AnormalesFormas Anormales63,8%63,8%

29,3%29,3%

70.32%

24.98%

Semen Semen CongeladoCongelado

Diagnóstico ReceptoraDiagnóstico Receptora

11,8

65,9

18,1

3,1 ,3 ,7,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

Evolución del embarazoEvolución del embarazo

64,7 %

12,8 %

13,4%

Finalización del PartoFinalización del Parto

71,8 %

Complicaciones obstétricasComplicaciones obstétricas

Embarazo Embarazo normalnormal

Embarazo Embarazo complicadocomplicado

Complicaciones obstétricasComplicaciones obstétricas

Parto PrematuroParto Prematuro

*Se excluyen gestaciones múltiples

Semanas cumplidasSemanas cumplidas

Bajo PesoBajo Peso

Peso < 2500 grPeso < 2500 gr

*Se excluyen gestaciones múltiples

Ingreso en NeonatologíaIngreso en Neonatología

*Se excluyen gestaciones múltiples

Ingreso en NeoIngreso en Neo

Ingreso en NeonatologíaIngreso en Neonatología

Presencia de AnomalíasPresencia de Anomalías

*Se excluyen gestaciones múltiples

Presencia de anomalías congénitasPresencia de anomalías congénitas

Efecto de la Efecto de la edad del Varónedad del Varón en en V. Primaria de V. Primaria de ResultadoResultado

1.1. gestación clínica no evolutivagestación clínica no evolutiva Gestación precoz de ESHRE,

• Ectópicos como gestación clínica interrumpida (evento)

• Las gestaciones bioquímicas no se consideran gestaciones clínicas.

2.2. gestación no evolutiva;gestación no evolutiva; • Bioquímicas como no evolutivas.

Efecto de la edad del Varón en V. Primaria de Efecto de la edad del Varón en V. Primaria de ResultadoResultado

> 40 años > 40 años < 40 años< 40 años RR(IC 95%) p

G. Interrumpida 20,8%20,8% 14,7%14,7% 1,41 (0,9; 2,21) 0,129

20,8%

14,7%

Efecto de la edad del Varón en V. Primaria de ResultadoEfecto de la edad del Varón en V. Primaria de Resultado

(considerando (considerando Bioquímicos)**Bioquímicos)** > 40 años > 40 años < 40 años< 40 años RRRR

(IC 95%)(IC 95%) pp

G. Interrumpida**G. Interrumpida** 34,4%34,4% 24,3%24,3% 1,41 1,41 (1,05; 1,91) (1,05; 1,91) 0,0220,022

34,4%

24,3%

30-35 años 35-40 años 40-45 años 45-50 años >50 años< 35 años

75,0%

35,7%

33,1%

25,6%28,8%

16,7%

p= 0,39p= 0,39

Descripción según factor de exposiciónDescripción según factor de exposición

* t-student

EDAD EDAD VARÓNVARÓN

NN MediaMedia Desviación Desviación típ.típ.

Diferencia de Diferencia de mediasmedias

Sig.Sig.

IMC receptoraIMC receptora> 40 AÑOS> 40 AÑOS 233233 23,223223,2232 3,158403,15840

-0,08053-0,08053 0,785000,78500< 40 AÑOS< 40 AÑOS 229229 23,303723,3037 3,186203,18620

IMC varónIMC varón> 40 AÑOS> 40 AÑOS 234234 26,022126,0221 3,241133,24113

0,283910,28391 0,347000,34700< 40 AÑOS< 40 AÑOS 230230 25,738225,7382 3,259163,25916

Nº intento Nº intento receptorareceptora

> 40 AÑOS> 40 AÑOS 234234 1,321,32 ,731,7310,0380,038 0,5600,560

< 40 AÑOS< 40 AÑOS 230230 1,281,28 ,668,668

Nº intento donanteNº intento donante> 40 AÑOS> 40 AÑOS 234234 2,17952,1795 1,320781,32078

0,140360,14036 0,288000,28800< 40 AÑOS< 40 AÑOS 230230 2,03912,0391 1,513621,51362

Movilidad Movilidad espermáticaespermática

> 40 AÑOS> 40 AÑOS 234234 30,260730,2607 18,9282718,928271,095471,09547 0,516000,51600

< 40 AÑOS< 40 AÑOS 230230 29,165229,1652 17,3383617,33836

Volumen seminalVolumen seminal> 40 AÑOS> 40 AÑOS 234234 2,11322,1132 1,278311,27831

0,125860,12586 0,248000,24800< 40 AÑOS< 40 AÑOS 230230 1,98741,9874 1,054471,05447

* t-student

EDAD DEL EDAD DEL VARÓNVARÓN

NN MediaMedia D.típicaD.típica Diferencia Diferencia de mediasde medias

significacsignificaciónión

Nº ovocitos MIINº ovocitos MII> 40 AÑOS> 40 AÑOS 234234 7,47447,4744 2,165222,16522

-0,01695-0,01695 0,939000,93900< 40 AÑOS< 40 AÑOS 230230 7,49137,4913 2,594492,59449

Nº ovocitos madurados MI-Nº ovocitos madurados MI-MIIMII

> 40 AÑOS> 40 AÑOS 6565 ,3846,3846 1,181791,181790,127040,12704 0,460000,46000

< 40 AÑOS< 40 AÑOS 6666 ,2576,2576 ,72982,72982

Nº ovocitos inyectadosNº ovocitos inyectados> 40 AÑOS> 40 AÑOS 234234 7,51717,5171 2,135372,13537

-0,02638-0,02638 0,904000,90400< 40 AÑOS< 40 AÑOS 230230 7,54357,5435 2,544852,54485

Nº ovocitos fecundadosNº ovocitos fecundados> 40 AÑOS> 40 AÑOS 234234 6,22656,2265 2,080972,08097

0,061280,06128 0,764000,76400< 40 AÑOS< 40 AÑOS 230230 6,16526,1652 2,311662,31166

Porcentaje fecundaciónPorcentaje fecundación> 40 AÑOS> 40 AÑOS 234234 82,969182,9691 15,5736615,57366

,75853,75853 0,609000,60900< 40 AÑOS< 40 AÑOS 230230 82,210682,2106 16,3397916,33979

Porcentaje embriones 1-2Porcentaje embriones 1-2> 40 AÑOS> 40 AÑOS 234234 48,469048,4690 28,8308628,83086

-4,88308-4,88308 0,061000,06100< 40 AÑOS< 40 AÑOS 230230 53,352153,3521 27,0644727,06447

Día transferenciaDía transferencia> 40 AÑOS> 40 AÑOS 234234 1,56411,5641 ,90667,90667

0,038020,03802 0,637000,63700< 40 AÑOS< 40 AÑOS 230230 1,52611,5261 ,82362,82362

Nº embriones transferidosNº embriones transferidos> 40 AÑOS> 40 AÑOS 234234 2,18382,1838 ,41999,41999

0,018540,01854 0,645000,64500< 40 AÑOS< 40 AÑOS 230230 2,16522,1652 ,44683,44683

Nº ovocitos totales Nº ovocitos totales donadosdonados

> 40 AÑOS> 40 AÑOS 228228 17,855317,8553 7,686667,68666-0,21996-0,21996 0,770000,77000

< 40 AÑOS< 40 AÑOS 226226 18,075218,0752 8,348988,34898

Nº ovocitos MIINº ovocitos MII> 40 AÑOS> 40 AÑOS 228228 14,596514,5965 6,507496,50749

-0,22652-0,22652 0,715000,71500< 40 AÑOS< 40 AÑOS 226226 14,823014,8230 6,693596,69359

Edad ReceptEdad Recept> 40 AÑOS> 40 AÑOS 212212 44,444,4 2,505302,50530

8,227678,22767 <0,05<0,05< 40 AÑOS< 40 AÑOS 201201 36,136,1 3,060273,06027

Edad ReceptEdad Recept

> 40 > 40 AÑOSAÑOS 44,444,4

8,227678,22767 <0,05<0,05< 40 < 40 AÑOSAÑOS 36,136,1

U de Mann-U de Mann-WhitneyWhitney

W de W de WilcoxonWilcoxon ZZ

Sig. asintót. Sig. asintót. (bilateral)(bilateral)

REMREM 22679,00022679,000 48785,00048785,000 -2,644-2,644 0,0080,008

cigarrillos/día cigarrillos/día receptorareceptora

26426,50026426,500 53921,50053921,500 -,460-,460 ,645,645

cigarrillos día cigarrillos día consumidos consumidos donantedonante

26307,50026307,500 53802,50053802,500 -,738-,738 ,461,461

Consumo de tabaco Consumo de tabaco varónvarón

26704,00026704,000 53269,00053269,000 -,216-,216 ,829,829

Descripción según factor de exposiciónDescripción según factor de exposición

19,7%

26,2%

27,9%

32,1%

Efecto de la Efecto de la edad de la receptoraedad de la receptora en V. Primaria de en V. Primaria de ResultadoResultado

DicotomizandoDicotomizando

35 años35 años < 35 años< 35 años > 35 años > 35 años RRRR(IC 95%)(IC 95%) pp

G. InterrumpidaG. Interrumpida 19,7%19,7% 28,8%28,8% 1,411,41

(0,9; 2,21)(0,9; 2,21)

0,1420,142

DicotomizandoDicotomizando

45 años45 años < 45 años< 45 años > 45 años > 45 años RRRR(IC 95%)(IC 95%) pp

G. InterrumpidaG. Interrumpida 26,6%26,6% 32,1%32,1% 1,206 1,206 (0,794; 1,833) (0,794; 1,833)

,392,392

Efecto de la Edad de la Receptora en V. Primaria de Efecto de la Edad de la Receptora en V. Primaria de ResultadoResultado

Efecto sobre Efecto sobre G. G. Interrumpida**Interrumpida**

RRRR IC 95 %IC 95 % pp

Edad del VarónEdad del Varón

≥ ≥ 40 años 40 años 1,411,41 (1,05; 1,91)(1,05; 1,91) 0,0220,022

Edad ReceptoraEdad Receptora

≥ ≥ 45 años45 años 1,2061,206 (0,79; 1,83)(0,79; 1,83) 0,3920,392

Habito de fumarHabito de fumar

VarónVarón 0,9230,923 (0,63;1,36)(0,63;1,36) 0,680,68

ReceptoraReceptora 1,271,27 (0,93; 1,72)(0,93; 1,72) 0,1390,139

Consumo de tabaco Consumo de tabaco (> 5 cig/día)(> 5 cig/día)

VarónVarón 0,970,97 (0,640;1,64)(0,640;1,64) 0,8900,890

ReceptoraReceptora 1,311,31 (0,95; 1,81)(0,95; 1,81) 0,1390,139

Donante Donante 1,311,31 (0,87; 1,96)(0,87; 1,96) 0,2170,217

IMC (>30 kg/m2)IMC (>30 kg/m2)

VarónVarón 1,471,47 (0,96; 2,25)(0,96; 2,25) 0,0990,099

ReceptoraReceptora 1,421,42 (0,87; 2,34)(0,87; 2,34) 0,1960,196

Parámetros seminalesParámetros seminales

TZP severa ( >95% FA)TZP severa ( >95% FA) 0,870,87 (0,36;2,12)(0,36;2,12) 0,7520,752

REM (< 1 mill.)REM (< 1 mill.) 1,21,2 (0,88; 1,66)(0,88; 1,66) 0,260,26

Moviliad (a+b) (< 10%)Moviliad (a+b) (< 10%) 1,161,16 (0,85; 1,59)(0,85; 1,59) 0,370,37

Análisis Análisis Univariado Univariado

RR crudoRR crudo RR ajustadoRR ajustado P de P de interaccióninteracción

Edad Varón VsEdad Varón Vs

Tabaco Varón (>5 cig/día)Tabaco Varón (>5 cig/día)1,417 1,417 1,4161,416 >0,05>0,05

Edad Varón VsEdad Varón Vs

Tabaco Recpt. (>5 cig/día)Tabaco Recpt. (>5 cig/día) 1,4171,417 1,416 1,416 >0,05>0,05

Edad Varón VsEdad Varón Vs

Tabaco Donante (>5 cig/día)Tabaco Donante (>5 cig/día) 1,4171,417 1,4261,426 >0,05>0,05

Edad Varón VsEdad Varón Vs

IMC varón(> 30 kg/m2)IMC varón(> 30 kg/m2)1,4171,417 1,3991,399 >0,05>0,05

Edad Varón Vs IMC Receptora Edad Varón Vs IMC Receptora (> 30 kg/m2)(> 30 kg/m2)

1,4171,417 1,4071,407 >0,05>0,05

Analisis de Interacción-ConfusiónAnalisis de Interacción-Confusión

Complicaciones Obs & Complicaciones Obs & NeonatalesNeonatales

RRRR IC 95 %IC 95 % pp

Complicaciones ObstétricasComplicaciones Obstétricas

≥ ≥ 40 años 40 años 1,21,2 (0,9; 1,7)(0,9; 1,7) 0,2840,284

*Parto Pematuro (< 34 semanas)*Parto Pematuro (< 34 semanas)

≥ ≥ 40 años40 años 1,241,24 (0,84;1,84)(0,84;1,84) 0,2710,271

≥ ≥ 45 años45 años 1,111,11 (0,68; 1,83)(0,68; 1,83) 0,6830,683

*Parto Pematuro (< 32 semanas)*Parto Pematuro (< 32 semanas)

≥ ≥ 40 años40 años 1,71 1,71 (0,59; 4,95)(0,59; 4,95) 0,3190,319

*Bajo Peso (<2400 gramos)*Bajo Peso (<2400 gramos)

≥ ≥ 40 años40 años 2,62,6 (0,84;8,02)(0,84;8,02) 0,080,08

*Anomalías congénitas*Anomalías congénitas

≥ ≥ 40 años40 años 2,252,25 (0,9; 5,7)(0,9; 5,7) 0,070,07

*Ingreso en Neo*Ingreso en Neo

≥ ≥ 40 años40 años 0,870,87 (0,57;1,31)(0,57;1,31) 0,490,49

Edad del Varón Vs Resultados Obstétricos & Edad del Varón Vs Resultados Obstétricos & Neonatales. Neonatales.

*Se excluyen gemelares

• En nuestra muestra la edad del varón determina un riesgo leve de incremento de la interrupción de la gestación.

• No se ha encontrado asociación entre la edad del varón y:– Complicaciones Obstétricas.– Parto Prematuro.– Bajo peso.– Presencia de Malformaciones Congénitas.– Ingreso en Neonatología.

CONCLUSIONCONCLUSION

MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS