Retos en el manejo actual del paciente con distrofia muscular de Duchenne

S i m p o s i oSistema Infantil Teletón México

Retos para el diagnóstico de distrofia muscular de Duchenne

Dr. Alejandro Parodi Carbajalparodi@teleton-universidad.org.mx

19 de noviembre de 2015.

Retos

1. Conceptualización de la membrana celular

2. Bases moleculares

3. Diagnóstico

4. Futuro

Reto 1. Conceptualización de membrana celular en el músculo

Complejos del sarcolema (Ozawa)

Distroglicano Cromosoma 3

• Extracelular • Transmembrana

Sarcoglicano• Glicoproteínas transmembrana• a, b, g, d y no glicosilada

Sintrofinas• Entre citoesqueleto intracelular y matriz

extracelular• Distrofina función mecánica estabilizadora

en contracción muscular

Reto 2. Bases moleculares

Distrofia muscular Duchenne

Distrofinopatía Pérdida de distrofina Codificación Xp21

Distrofia muscular de Duchenne Ausencia total Mutación ‘frame-shift’ Fibras distrofino-positivas <3% ‘revertant fibres’

Fibras distrofino-negativas Patrón homogéneo

Deleciones

Duplicaciones (exón 2)

Mutaciones puntuales

Del

sarc

olem

a

Excitación-

contracciónAcoplamiento Contráctiles

actina y miosina

De

señalizaciónLas proteínas afectadas

Xp21• Hipoplasia suprarrenal congénita

• Deficiencia de glicerol – cinasa

• Distrofia muscular de Duchenne

• Enfermedad granulomatosa crónica

• Retinitis pigmentosa

• Deficiencia de ornitin – transcarbamilasa

• Retraso mental, hipogonadismo y alteraciones

oftálmicas

Herencia recesiva ligada al X

Se manifiesta generalmente en varones

Transmisión por mujer portadora clínicamente sana

No transmisión de varón a varón

Los varones afectados transmiten a nietos por hijas

obligadamente portadoras

Herencia recesiva ligada al X

• Riesgo de recurrencia altoMadre portadora asintomática

• Riesgo de recurrencia bajoMutación de novo

• Riesgo empírico 5 a 10%Mosaicismo gonadal

1884. Erb. Distrofia muscular (Meyron, Duchenne, Landouzy y Déjerine)

Películas .Septiembre 1910. Arthur Van Gehuchten

Reto 3. Diagnóstico

Prevalencia (USA) 15,000Incidencia (USA) 1 / 3,500Herencia Recesiva ligada al XLocalización génica Xp21Proteína faltante DistrofinaInicio 2 a 6 añosSeveridad y curso Progresiva, disminución motora 2 y 3 años. Sobrevida < 35 años

Ambulación Pérdida 7 a 13 años sin esteroidesPérdida 9 a 15 años con esteroides

Debilidad Proximal SimétricaExtremidades

Cardiaco Cardiomiopatía dilatada 1a y 2a década (síntomas)Respiratorio Capacidad vital reducida 2a década y dependencia ventilatoria

Músculos forma Pseudohipertriofia de pantorrillasMusculoesquelético Contracturas (pélvicas) / escoliosis (perdida de marcha)

Sistema nervioso central Disminución cognitiva o verbalPatología muscular Fibrosis endomisial, infiltración grasa. Tamaño variable de

fibras , agrupación miopática. Degeneración y regeneración de fibras. Ausencia de distrofina. Reducción secundaria de sarcoglicanos

Química sanguínea Alta creatin kinasa (10 a 50 mil)Altas AST y ALT, GGT normalAlta aldolasa

CARACTERISTICAS

Distrofinopatia de Duchenne

Diagnóstico

Historia familiar (probabilidad 50%)

Antecedentes del embarazo ( movimientos fetales)

Antecedentes perinatales (estrés neonatal)

Antecedentes personales patológicos Hipertermia maligna / dolor muscular

Desarrollo psicomotor (Alteraciones, disfagia) Movimientos y funciones de mano

Desarrollo reflejo (no acorde)

Síndrome hipotónico

Sistema nervioso vegetativo

Postura

Marcha

Estructura muscular / fuerza

Contracturas musculares (13 años)

Diagnóstico

Columna vertebral

Hiperlordosis lumbar Equilibrio de pie

Escoliosis 12 – 15 años de edad (50%) 33- 100% sin esteroides No progresiva 15% 11° - 42°

Disfagia

Condiciones gastrointestinal, pulmonar, cardiaca

Lenguaje y comunicación

Dolor

Ánimo / intelecto / memoria

Baja estatura / peso

Familia / sociedad

Área espiritual

Escalas complementarias Escala de Vignos (1 a 10)

Brooke Presintomática, ambulación temprana, ambulación tardía,

no ambulación temprana, no ambulación tardía

Boston

Walton Evaluación de fatiga en enfermedades neuromusculares

Phys Med Rehabil Clin N Am. 2012 Feb;23(1):11-22

WeeFIM

Codificaciones

Electroneuromiografía

Neuroconducción sensitiva y motora Sin alteraciones

Pruebas especiales Según respuesta muscular

Electrodo de aguja Patrón miopático

Estudios de laboratorio

Aldolasa

Creatin cinasa (CPK)

Miohemoglobina

Transaminasas

Western Blot

Reacción de la polimerasa (PCR)

Multiplex Ligation-dependent

Probe Amplification (MLPA)

Consejo genético

Estudios de gabinete

Ultrasonido diagnóstico

Imagen de resonancia magnética

Densitometría (esteroides)

Biopsia muscular

Abierta

Con trocar

Microscopia electrónica

Inmunocitoquímica Western Blot

Reto 3. Diagnóstico Diagnóstico prenatal Marcadores en líquido amniótico / sangre de portadoras

Imagen (Ultrasonido / Resonancia magnética)

Diagnóstico clínico temprano

Estudios genéticos

Diagnóstico precoz co-morbilidades y complicaciones, enfoque preventivo

Diagnóstico de discapacidad

Reto 3. DiagnósticoAtehortua S, et al. Análisis de costo efectividad del diagnóstico de la distrofia muscular de Duchenne o Becker en Colombia. 2015.Western Blot es costo efectiva en el sistema de salud Colombiano (419). La Inmunohistoquímica, se perfila como la segunda. Si estas pruebas no se encuentran disponibles, la amplificación dependiente de ligación múltiple y la secuenciación completa del gen de la distrofina sería la alternativa costo efectiva (2000)

Avances, evidencia, guías, apoyos

Terapéutica Oligonucleótidos antisentido

Terapia celular (células madre)

Transferencia del gen minidistrofina PTC-124 a

Albuterol y oxandrolona (fuerza y masa)

Coenzima Q10

Gentamicina

Reparadores musculares

Idebeone

Reto 4. Futuro

BibliografíaLópez L, et al. Discordancia genotipo-fenotipo en un paciente con distrofia muscular de Duchenne por una nueva mutación. Rev Neurol 2011; 52 (12): 720-724

C. Navarro . Distrofina y proteínas asociadas a la distrofina. Su evaluación en el laboratorio de patología neuromuscular. Rev Neurol 1999; 28 (161): 154-158

Bushby K, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1 y parte 2: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Disponible en: www.thelancet.com/neurology Vol 9 January 2010

Comunicaciones breves. Rev Neurol 2001; 33 (11)

Pascual S. Tratamiento con oligonucleótidos antisentido en la enfermedad de Duchenne. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S31-S39

Michael A. Alexander. Pediatric rehabilitation: principles and practice. 4th Edition" Demos Medical Publishing. 2010

Camacho A. Distrofia muscular de Duchenne. An Pediatr Contin. 2014; 12(2):47-54

Morales A, et al. Diagnóstico molecular in útero de distrofia muscular de Duchenne. Rev Obstet Ginecol Venez 2008; 68(4):228-32

BibliografíaRahbek J, Steffensen B, Bushby K, GrootI I. Workshop report. 206th ENMC International Workshop: Care for a novel group of patients adults with Duchenne muscular dystrophy Naarden, The Netherlands, 23–25 May 2014 a The National Rehabilitation Centre for Neuromuscular Diseases, Aarhus, Denmark b Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK c Radboud University Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands Received 6 May 2015