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www.revmexneuroci.com / ISSN 1665-5044

Revista Mexicana de

NeurocienciaPublicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C.

Órgano Oficial de Difusión de la AMN

AcademiaMexicana deNeurología, A.C.

Rev Mex Neuroci ahora en CONACyT

Vol. 18, núm. 3 (mayo-junio de 2017)

Comité Editorial 2017

Editor: Dr. Ildefonso Rodríguez LeyvaCo-editor: Dra. Carolina León JimenezCo-editor: Dr. Antonio Arauz Góngora

Editores Internacionales

Dr. Jose BillerDr. Jose Merino Dr. Marc Patterson Dr. Jose Obeso Dr. Anthony Amato Dra. Farrah MateenDr. Eduardo TolosaDr. Andre Kanner

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Neurofisiología Dr. Bruno Estañol VidalNeurofisiología Dra. Adriana Martínez MayorgaNeurodegenerativas Dr. Paul Carrillo MoraDesmielinizantes Dra. Teresa Corona VazquezDesmielinizantes Dra. Silvia GarciaEpilepsia Dr. Francisco Rogel OrtizEstadística Dr. Hector Gerardo Hernández RodriguezHistoria de la Neurología Dr. Humberto Juárez JimenezHistoria de la Neurología Dra. Sandra Quiñones AguilarMovimientos anormales Dra. Mayela Rodríguez ViolanteNeuroepidemiología Dra. Rebeca Millán GuerreroCefalea Dra. Karina Vélez JiménezNeurogeriatría Dra. Ana Luisa Sosa Ortiz Neurogeriatría Dr. Alberto Mimenza AlvaradoNeurogenética Dra. Roxana Millán CepedaNeuroinfecciones Dr. Rubén Darío VargasNeuroinfecciones Dr. Alfredo Ponce de LeónNeurointensivismo Dr. Carlos Gabriel Ascanio RodríguezNeuromuscular Dr. Luis Ángel Ruano CalderónNeuro-oftalmología Dr. Bruno Estañol VidalNeurooncología Dra. Mónica Sierra del RioTerapia Endovascular Dr. Fernando Góngora RiveraTerapia Endovascular Dr. Jesús Higuera CallejaTrastorno del Sueño Dr. Sergio de Jesús Aguilar Castillo Trastorno del Sueño Dr. Leopoldo Rivera CastañoNeuropediatría Dr. Antonio Bravo OroNeuropediatría Dra. Beatriz Chávez

Editores por área

Contenidos ContentsCONTRIBUCIONES ORIGINALES• La administración sub-crónica de hierba de

San Juan revierte las conductas de ansiedad y depresión inducidas por dos protocolos distintos de estrés crónico

• Estandarización de la prueba de marcha de seis minutos en niños mexicanos sanos

• Topografía de Lesiones Cerebrales Tratadas con Cirugía Estereotáctica mediante Gamma Knife en un Centro de Referencia

• Situación actual de los factores de riesgo para el complejo teniosis / cisticercosis en México

REVISIONES • La técnica de Klingler para la visualización

del hipotálamo: a 42 años de su descripción original en México

• Importancia del cinc en el sistema nervioso: La Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2 como modelo

• Efectos del enriquecimiento ambiental dependiente de la edad sobre el comportamiento, funciones cognitivas y neuroquímica

REPORTES DE CASO• Encefalopatía asociada a distiroidismo con

anticuerpos antiperoxidasa positivos. Caso clínico y revisión de la literatura

• Encefalopatía posterior reversible recurrente: Reporte de caso

EDITORIAL• Carta editorial por Antonio Arauz

ORIGINAL CONTRIBUTIONS• Sub-chronic administration of St. John’s

wort reverses anxiety- and depressive-like behaviors induced by two different protocols of chronic stress

• Standardization of the six-minute walk test in healthy mexican children.

• Topography of Cerebral Lesions Treated with Stereotactic Surgery with Gamma Knife in a Reference Center

• Current situation of risk factors for taeniosis / cysticercosis complex in Mexico

REVIEWS• Klingler´s Technique for Visualization of the

Hypothalamus, 42 years after its original description in our country

• Importance of the zinc in the nervous system: Spinocerebellar Ataxia Type 2 as a model.

• Effects of age-dependent environmental enrichment on behavior, cognitive function and neurochemical features

CASE REPORTS• Encephalopathy associated to dysthyroidism

with positive peroxidase antibodies. Case report and literature review

• Posterior reversible encephalopathy syndrome: A case report

EDITORIAL• Editorial letter by Antonio Arauz

Neurofisiología Dr. Bruno Estañol VidalNeurofisiología Dra. Adriana Martínez MayorgaNeurodegenerativas Dr. Paul Carrillo MoraDesmielinizantes Dra. Teresa Corona VazquezDesmielinizantes Dra. Silvia GarciaEpilepsia Dr. Francisco Rogel OrtizEstadística Dr. Hector Gerardo Hernández RodriguezHistoria de la Neurología Dr. Humberto Juárez JimenezHistoria de la Neurología Dra. Sandra Quiñones AguilarMovimientos anormales Dra. Mayela Rodríguez ViolanteNeuroepidemiología Dra. Rebeca Millán GuerreroCefalea Dra. Karina Vélez JiménezNeurogeriatría Dra. Ana Luisa Sosa Ortiz Neurogeriatría Dr. Alberto Mimenza AlvaradoNeurogenética Dra. Roxana Millán CepedaNeuroinfecciones Dr. Rubén Darío VargasNeuroinfecciones Dr. Alfredo Ponce de LeónNeurointensivismo Dr. Carlos Gabriel Ascanio RodríguezNeuromuscular Dr. Luis Ángel Ruano CalderónNeuro-oftalmología Dr. Bruno Estañol VidalNeurooncología Dra. Mónica Sierra del RioTerapia Endovascular Dr. Fernando Góngora RiveraTerapia Endovascular Dr. Jesús Higuera CallejaTrastorno del Sueño Dr. Sergio de Jesús Aguilar Castillo Trastorno del Sueño Dr. Leopoldo Rivera CastañoNeuropediatría Dr. Antonio Bravo OroNeuropediatría Dra. Beatriz Chávez

Revista Mexicana de Neurociencia Mayo-Junio, 2017; 18(3):2-10

Contribución originalSt. John’s wort reverses anxiety- and depressive-like behaviors

2

La administración sub-crónica de hierba de San Juan revierte las conductas de ansiedad y depresión inducidas por dos protocolos distintos de estrés crónico.

Sub-chronic administration of St. John’s wort reverses anxiety- and depressive-like behaviors induced by two different protocols of chronic stress.

Contribución original

Mijail Rojas-Carvajal1*, Jaime Fornaguera1, 4, Sandra Badilla2, Juan C. Brenes1,3 and María F. Calvo2

Abstract

Introduction. St. John’s wort (Hypericum perforatum, HP) is one of the most used herbal medicines. Here we investigated the putative antidepressive- and anxiolytic-like effects of HP, by using a well-validated rat model of anxiety and depression based on chronic stress.

Methods. To this purpose, subjects were either immobilized (INM) or randomly exposed to different stressors (chronic unpredictable stress: CUS) during 30 days. Forty-eight hours after the last stress session, subjects of each stress condition were randomly assigned to the HP (100 mg/kg), diazepam (5 mg/kg) or saline groups. Immediately after a baseline measure and during 10 consecutive days, drugs were intragastrically administrated. During this period, four open-field and elevated plus-maze tests were carried out every other day.

Results. CUS and INM stress were found to induce an anxiety- and depressive-like phenotype in both tests, whereas HP and diazepam progressively restored this stress-dependent phenotype. HP potency was almost equivalent to that of the diazepam. However, diazepam peaked slightly sooner and remained unaltered throughout the testing days, whereas HP peaked gradually and required more administrations to reach diazepam levels.

Conclusion. HP seems to be a promising alternative treatment for anxiety and mood disorders that may have wider safe-dosing ranges and fewer side-effects than benzodiazepines.

1Centro de Investigación en Neurociencias; 2Instituto de Investigaciones Farmacéuticas; 3Instituto de Investigaciones Psicológicas; 4Departamento de Bioquímica, Escuela de Medicina; Universidad de Costa Rica, Montes de Oca, San José, Costa Rica.

Keywordsherbal medicine; stress; anxiety; depression; benzodiazepines.



3

Correspondencia: Lic. Mijail Rojas-Carvajal. Centro de Investigación en Neurociencias, Ciudad Universitaria Rodrigo Facio Brenes, San Pedro de Montes de Oca, San José, Costa Rica, Universidad de Costa Rica, ZIP: 11501-2060.Tel: +506 2511 8250.Correo electrónico: [email protected]/[email protected].

Resumen

Introducción. La hierba de San Juan (Hypericum perforatum, HP) es una de las plantas medicinales más utilizadas. Por ello, se ha investigado su efecto antidepresivo y ansiolítico a través de un modelo ampliamente validado de depresión y ansiedad en ratas basado en el estrés crónico.

Métodos. Con ese fin, los sujetos fueron inmovilizados (INM), o bien, expuestos de forma aleatoria a diferentes estresores (estrés crónico impredecible: CUS) durante 30 días. Cuarenta y ocho horas después de la última sesión de estrés, los sujetos de cada condición fueron aleatoriamente asignados a los grupos de HP (100 mg/kg), diazepam (5 mg/kg) o salina. Las drogas fueron administradas de forma intragástrica inmediatamente después de una medición de línea base y durante 10 días consecutivos. Durante este periodo, se ejecutaron cuatro sesiones de evaluación de la prueba del campo abierto y del laberinto elevado en cruz con 24 hrs. de separación entre cada sesión.

Resultados. Se encontró que el INM y CUS indujo un fenotipo depresivo y ansioso en ambas pruebas, en donde el HP y el diazepam redujeron este fenotipo inducido por el estrés. La potencia del HP fue casi equivalente a la del diazepam. Sin embargo, los efectos del diazepam se observaron más temprano y se mantuvieron sin cambios a lo largo de las evaluaciones, mientras que los efectos del HP aparecieron progresivamente y requirieron de más administraciones para igualar los niveles del diazepam.

Conclusiones. El HP muestra ser una alternativa promisoria para el tratamiento de la ansiedad y los desórdenes del estado de ánimo, ya que posee rangos más amplios de dosis seguras y menores efectos secundarios en comparación con las benzodiacepinas.

Palabras clavehierbas medicinales; estrés; ansiedad; depresión; benzodiacepinas.



4

IntroductionAnxiety disorders (AD) have a global prevalence of 7.3%1, and constitute the most common mental health illness in the U.S.2 Although several therapeutic approaches have proved effectiveness to treat AD, an important percentage of patients will not respond to traditional pharmacological therapies.3 Since the neural basis of anxiety and depression are linked to different neurotransmitter systems, the development of experimental drugs with different brain targets is highly encouraged.4

In the field of drug development research, is also desirable to find affordable, clinically effective molecules with minor side effects. To accomplish such endeavor, the investigation of herbal extracts have become a promising avenue for alternative treatments.4 One of the most used herbal medicines is the St. John’s wort (Hypericum perforatum, HP). HP is a multi-target extract that is thought to exert antidepressant- and anxiolytic-like actions by blocking the mono-amine oxidase and stimulating the type-A gama-aminobutyric acid (GABA) receptor, respectively.5 Even though some evidence about the mechanism of action of HP has recently accumulated, more preclinical research is needed to clearly address the behavioral effects of this extract in well-validated animal models of anxiety and depression.

With the aim to explore the anti-depressive and anxiolytic effects of HP, we used two rat models of chronic predictable6-7 (restrain by immobilization, INM) and unpredictable stress (CUS)8 in order to induce anxiety- and depressive-like behaviors. Then, we treated the chronic stressed animals with HP or the gold-standard anxiolytic, diazepam (DZ), and tested them in the open-field test (OF) and the elevated plus maze (EPM). Rodents display complex behavioral patterns when confronted to uncertain threats as the OF and EPM. This repertoire is referred to as risk-assessment and plays a major role in defensiveness.9 Increases in risk-assessment responses are considered to be as anxiety-like behavior.9 Accordingly, stress normally potentiated such behaviors, whereas anxiolytic drugs reduce them.10 In contrast, when

stress is maintained over long periods of time,11

the motivation to engage in exploratory activities drastically decreases. Such an effect is defined as a sort of depressive-like behavior.

It has been found that CUS-induced behavioral deficits in the EPM can be restored by chronic administrations of some antidepressants.13

Interestingly, DZ reverses not only anxiety- but also depressive-like behaviors induced by CUS.14 This effect can be attributed, in part, to the ability of DZ to modulate the monoaminergic transmission,15 in addition to its recognized activity as agonist of GABAA receptors. In our study, therefore, DZ was used as a positive control to compare the effects of HP. Since INM7, 16 and CUS8, 13 stress are well known to alter OF and EPM behavioral parameters, we expected that HP reverses stress-induced anxiety- and depressive-like phenotypes with similar potency as compared to DZ.

Materials and methods

Stress protocols. Forty two male Sprague-Dawley rats (200–220 g) were randomly assigned to three groups: non-stress (NS, n=6), CUS (n=18), and INM (n=18). CUS animals were daily exposed to one of the following stressors in an unpredictable, randomized order: cold chamber (4° C during 1 h), food deprivation (during 24 h), wet bedding (350 mL of water during 18 h), tilt cage (45° during 18 h), and inverted light cycle (during 24 h). INM animals were pressed down by means of a custom-designed press plate during 1h every other day (16 sessions). Rats remained in these conditions for 30 days and were kept undisturbed thereafter. All animals were group housed (3 per cage, 37.5 x 22 x 18 cm) and bedding was changed three times per week, with food and water provided ad libitum, except otherwise specified. Animals were maintained under a 12h light/dark cycle (lights on at 7 h) with a room temperature of 22–25°C and a relative



5

Results

humidity of 40–60%. All experimental procedures were done in accordance with the guidelines of the Costa Rican Ministry of Science and Technology for the Care and Use of Laboratory Animals and were approved by the Institutional Committee for Animal Care and Use of the University of Costa Rica.

Experimental design, drug treatments, and data analysis. Forty eight hours after the last stress session, six animals of each stress condition were randomly assigned to one of the following treatments: HP (100 mg/kg, Felicicaps, Total Natural®, San José, Costa Rica), DZ (5 mg/kg, Raven®, San José, Costa Rica) or saline (SS, 0.9%, 3.5 ml). OF behaviors were automatically measured during 10 min with an actophotometer (41.5 x 41.5 x 23.6 cm, Columbia Instruments, Ilinois, USA). Interruptions of low and high 16-photobeam frames allowed the detection of horizontal (locomotion) and vertical (rearing behavior) activity, respectively. The activity in the EPM was manually scored from videotapes during 5 min (OA: 50 x 10 x 1 cm; CA: 50 x 10 x 40 cm; 63 cm from the floor), and the following parameters were measured: permanence on the OA (OA%: percentage of time spent on the OA relative to the total time), entries to the CA (CAe: frequency of four-paws arm entries) head-dipping (HD: frequency of head-dips over the edges of the CA), and stretch-attend posture (SAP: frequency of body elongations, and head and forepaws extensions outside the CA). As a baseline (BL), all animals were tested -prior to drug administration- in an OF and several hours later in an EPM. Immediately after BL and during 15 consecutive days, drugs were intragastrically administrated. During this period, four OF and EPM tests (T) were carried out every 48 h.

To identify the effect of stress protocols, non-drug treated groups (i.e. NS, CUS and INM) were compared to each other and over the testing days with a mixed ANOVA model. Likewise, DZ, HP, and SS rats were also compared using a mixed ANOVA test to identify the effect of treatments on both stress protocols. Pairwise between-groups comparisons were adjusted with the Bonferroni correction. Sphericity was corrected with the Greenhouse-Geisser method when appropriate.

OF and EPM parameters were correlated (Pearson), both within and between tests, using the overall average of the four days evaluated. Data were expressed as means +SEM. Significance was defined as p<.05.

Stress effects. In the OF, locomotion (F

(4,60)=12.16, p<.001, η2=.45), but not rearing

(F(4,60)

=2.38, p=.06, η2=.14), decreased progressively over testing days in all groups. However, both CUS and INM rats showed less locomotor activity (F

(2,15)=15.49, p<.001, η2=.67)

and more rearing behavior (F(2,15)

=6.67, p<.01, η2=.47) than NS counterparts throughout all testing points (p<.05). It is worth noting that both stress protocols seemed to be equally effective in inducing chronic stress, and therefore, no differences between them on any OF behavior were observed (Figure 1.a–d). In the EPM, no differences over days were detected. When comparing groups, we found that CUS and INM rats showed significantly less OA% (F

(2,15)=44.43,

p<.001, η2=.47), CAe (F(2,15)

=101.58, p<.001, η2=.93), and HD (F

(2,15)=93.35, p<.001, η2=.93)

levels as compared to NS conspecifics (all p-values <.001). The Pearson correlation analysis computed with all stressed rats revealed a positive association among locomotion, CAe, and HD parameters (L*HD: r=.61, p<.01; L*CAe: r=.61, p<.01; CAe*HD: r=.87, p<.01), indicating that the reduction in exploratory activity was similar between both tests. In contrast, SAP (F

(2,15)=54t.76, p<.001, η2=.88) appeared

significantly augmented in both stressed groups in relation to the NS group (all p-values: <.001) (Figure 1.b–c). Again, stress groups did not differ from each other on any EPM parameter (Figure 1.c). The correlation analysis indicated that rearing and SAP parameters were positively correlated (r=.73, p<.001), whereas exploratory and risk-assessment behaviors were inversely associated, both within and between tests (L*SAP: r=-.62, p<.001; OA%*R: r=-.71, p<.001; OA%*SAP: r=-.88, p<.001).



6

Drug effects. Since stressed rats from both CUS and IM groups were similarly affected by the drug treatments, such groups were pooled for further analyses. In the OF, HP and DZ treatments equal and consistently restored stress-induced reductions in locomotor activity on all testing days, so that groups no longer differed among each other (p>.05). As compared to both, BL levels and SS counterparts, HP and DZ treatments significant and gradually reduced rearing behavior (F

(8,132)=64.12, p<.001, η2=.66; F

(2,33)=59.27,

p<.001, η2=.78). This reduction appeared as soon as in test 1, and continued to decrease on test 2. On the following testing points no further reductions were observed, however, DZ rats reached the lowest rearing levels slightly sooner than HP conspecifics (Figure 2.a–d). In the EPM, HP and DZ treatments significant and progressively restored

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EvaluationsBL T2T1 T3 T4

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Figure 1. Effects of chronic stress on open field (a–d) and elevated plus maze (e–l) tests. Notes: Groups – Unpredictable stress (CUS, n=18), immobilization stress (INM n=18), and non-stress (SS, n=6). Between-groups

significance: *p<.05; **p<.01; ***p<.001. Abbreviations: L: locomotion; R: rearing; OA%: open-arm time; CAe: closed-arm entries; HD: head-dipping; SAP: stretch-attend posture; BL: baseline.

stress-induced alterations on OA% (F(2,33)

=61.67, p<.001, η2=.79; F

(6.45,106.51)=6.20, p<.001, η2=.27),

CAe (F(2,33)

=64.12, p<.001, η2=.66; F(8,132)

=6.37, p<.001, η2=.28), HD (F

(2,33)=103.09, p<.001,

η2=.86; F(6.14,101.34)

=8.64, p<.001, η2=.34), and SAP (F

(2,33)=88.32, p<.001, η2=.84; F(6.4,105.60)=7.05,

p<.001, η2=.30) as compared to SS conspecifics (all p-values <.001). Except for SAP, where both drugs exhibited the same trend, the effects of DZ peaked sooner (Test 1) and remained unaffected thereafter, whereas the action of HP peaked gradually and needed more administrations to reach the DZ levels (Figure 2.e–l). In addition, the correlation analysis including only drug-treated groups showed that exploratory and locomotor parameters increased within the EPM (OA%*CAe: r=.80, p<.001), and between the EPM and the OF tests (OA%*L: r=.46, p<.01). Also, risk-assessment



7

Discussion

The research on herbal extracts4 has become a favorable option for developing alternative medical treatments, which can be both clinically effective and affordable. The present study aimed to extent the evidence about the putative antidepressive- and anxiolytic-like effects of the herbal medicine HP, by using well-validated animal models of chronic stress in rats.

In our experiment, subjects were either immobilized (predictable stress, INM) or randomly exposed to different stressors (unpredictable stress, CUS) during 30 days. We found that INM and CUS stress inhibited exploratory behavior in the OF (locomotion) and EPM (CAe and HD) to a similar extent, as indicated by the positive associations found among behaviors of these tests. This effect

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Figure 2. Effects of Hypericum perforatum (HP), diazepam (DZ), and saline (SS) on open field (a–d) and elevated plus maze (e–l) tests. Notes: All subjects were exposed to chronic stress; see text for details. Groups – 12 rats

each. Between-groups significance: *p<.05; **p<.01; ***p<.001. Abbreviations: L: locomotion; R: rearing; OA%: open-arm time; CAe: closed-arm entries; HD: head-dipping; SAP: stretch-attend posture; BL: baseline.

behaviors reduced to a similar extent in both tests (R*SAP: r=.80, p<.001). Consistently, exploratory activity and risk-assessment behaviors followed opposite directions, as

indicated by the negative correlations observed between OA% and rearing behavior (r=-.78, p<.001), and SAP and OA% parameters (r=-.76, p<.001).



8

on exploratory behaviors has been traditionally interpreted as a depressive-like phenotype induced by chronic stress.8,10,11

Anxiogenic stimuli (e.g., wide, bright, and open environments) use to trigger risk-assessment behaviors, such as vertical exploration (rearing) and horizontal elongation of the body (SAP), which are displayed for monitoring areas where unspecific threats are likely to appear.9 In this regard, CUS and INM stress were found to increase risk-assessment behaviors in the OF and EPM, with rearing and SAP parameters being closely associated between them. In addition, anxiety- and depressive-like behaviors were consistently affected by chronic stress, with rats showing less exploratory activity also displaying more risk-assessment responses, in agreement with previous reports.7,8,13,16

Based on previous evidence12,16 we initially anticipated that the severity and predictability of INM would have potentiated depressive-like behaviors (i.e. inhibition of locomotor activity), whereas the mildness and unpredictability of CUS would have rather increased anxiety-like behaviors (i.e. increasing rearing and SAP).6,13 However, EPM and OF parameters appeared to be equally sensitive to chronic stress. CUS and INM groups, whose effects were almost identical, already differed from the control group at the first test and remained unaltered thereafter. Thus, it is very likely that an early ceiling effect prevented stress-induced behavioral changes to be further detected. Also, as CUS stress was daily administered, it could become predictable irrespective of the randomized order of the stressors, and therefore, CUS and INM effects eventually became alike.

Once established that both stress protocols increased anxiety and depressive-like behaviors, we then evaluated whether sub-chronic, oral administration of HP was able to reverse such behavioral effects. As a positive control, the anxiolytic drug DZ was used. We found that HP administration progressively restored stress-induced depressive- and anxiety-like behaviors, similarly as DZ did. However, DZ showed a slightly higher potency as indicated by the left-shifted curves

obtained for almost all behavioral parameters. Interestingly, both drug treatments restored the effects of chronic stress irrespective of the protocols used. Low doses of DZ have been found to restore depressive- and anxiety-like behaviors in a mouse model of severe stress.17

However, a previous study using chronic INM (2 h for days) reported no effects of HP (350 mg/kg) on anxiety and depressive-like behaviors18, even though a dose 3.5-fold higher than the one we used, was administered. One factor that can account for these contradictory results is that stressed animals did not differ from controls, and therefore, there were no behavioral deficits to be further reversed by HP. Since only a trend on EMP and no effects on OF were found there,18 longer periods of administration, instead of higher doses, seemed to be required. In this regard, extremely high doses of HP (from 9.3- to 27.8-fold higher than the one we used) administered to non-stressed rats led again to inconsistent results.19 There, HP increased overall OF activity, but reduced anxiogenic responses in the dark-light box test.19 In contrast, a low dose of HP (the same one we used) but given to stressed subjects (INM), was enough to reverse stress-induced hypolocomotion and anxiety-like behaviors in the OF and the mirror-chamber test, respectively.20 The fact that this effect was observed even though mice were only acutely stressed (6 h), highlights the importance of employing stress pretreatments and low HP doses to achieve more valid results.

In human studies HP has been found to be as effective as classical anxiolytics and antidepressants,21-23 but without the typical side effects of these drugs (e.g. memory problem, drowsiness, dizziness, irritability).24 Most of the preclinical studies here discussed lacked of positive controls (e.g. groups treated with DZ) to estimate the relative potency of HP.18-20 Contrary to our current investigation, many studies do not include well-validated animal models of depression and anxiety in which construct and predictive validity of experimental treatments can be properly judged.18- 20



9

Conclusion

Based on our preclinical findings, HP seems to be a promising alternative treatment for anxiety and mood disorders that may have wider safe-dosing ranges, without the side effects associated with benzodiazepines. The results here presented, however, must be taken cautiously, as more studies including different doses and biobehavioral parameters should be carried out before translational interpretations could be made. Considering the clinical implications of developing new alternative treatments for anxiety and affective disorders, further research on this topic is warranted.

Conflict of interestThere is no relevant conflict of interest to declare for the purposes of this work.

Financial sourcesThis research was partially supported by the projects 837-B5-185 and 723-B4-192, Vice-Rectory of Research, University of Costa Rica.



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References


Contribución originalPrueba de la marcha de seis minutos en niños mexicanos.

11

Estandarización de la prueba de marcha de seis minutos en niños mexicanos sanos.

Standardization of the six-minute walk test in healthy mexican children.


Gabriela Blanco Hernández,a

Héctor Gerardo Hernández Rodríguez,b Carmen Esmer,c Silvana Castro Grespan,d Erik Núñez Becerrad y Antonio Bravo Orod,*.

a Departamento de Neuropediatría. Centro de Rehabilitación Infantil Teletón Hidalgo, Blv. Fomento Minero No. 105, Colonia Venta Prieta, CP: 42080, Pachuca, Hidalgo, México.b Departamento de Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de San Luís Potosí. Av. Venustiano Carranza No. 2405, Colonia Los Filtros, CP: 78210. San Luís Potosí, S.L.P, Méxicoc Departamento de Neurogenética. Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto, Av. Venustiano Carranza No. 2395, Zona Universitaria, CP: 78290, San Luís Potosí, S.L.P, México.d Departamento de Neuropediatría. Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto, Av. Venustiano Carranza No. 2395, Zona Universitaria, CP: 78290, San Luís Potosí, S.L.P, México.* Autor para correspondencia:Antonio Bravo OroHospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto”.

Resumen

Objetivo. La prueba de la marcha de seis minutos se utiliza para evaluar el estado funcional de pacientes con enfermedades cardiopulmonares y neuromusculares.Obtener la distancia recorrida en metros durante 6 minutos y calcular los percentiles para individuos sanos de 5 a 14 años de edad. Durante la prueba se evaluó el impacto sobre la frecuencia cardiaca, tensión arterial y saturación parcial de oxígeno.

Métodos. La prueba se realizó de acuerdo a los lineamientos de la ATS, se incluyeron 370 individuos, 163 mujeres y 207 varones. Previo a la prueba se registró la edad, peso y el índice de masa corporal. Se midió la distancia recorrida en metros y se registro la frecuencia cardiaca, tensión arterial y saturación parcial de oxígeno antes y después de la prueba. Se formaron grupos etarios, el grupo 1: 5-6 años 11 meses, grupo 2: 7-9 años 11 meses, grupo 3: 10-12 años 11 meses y el grupo 4: 13-14 años 11 meses.

Resultados. El promedio de la distancia recorrida fue de 545.68m (±120.55) con un mínimo de 335 metros y un máximo de 760 metros. Se demostró que la edad, talla y peso son los principales predictores de la distancia recorrida y que las constantes vitales se modificaron mínimamente durante la prueba.

Conclusiones. La prueba de la marcha de seis minutos es segura, fácil y útil como medida comparativa en la evaluación de niños y adolescentes sanos y en el seguimiento de pacientes con enfermedades cardiorrespiratorias y neuromusculares.

Palabras clavePrueba de marcha de 6 minutos; Valores de referencia; Ejercicio. Distancia recorrida; Niños sanos; México.



12

Abstract

Objective. The six-minute walk test has been used to assess the functional status of patients with cardiopulmonary and neuromuscular diseases. To obtain the distance in meters for the six-minute walk test and calculate the percentiles for healthy children aged 5-14 years. Also, the impact on heart rate, blood pressure and oxygen saturation was evaluated.

Methods. The test was conducted according to the guidelines of the ATS. 370 children, 163 women and 207 men were included. Prior to the test the age, weight and body mass index was recorded. The distance was measured in meters and heart rate; blood pressure and oxygen saturation was recorded before and after the test. Age groups were formed, group 1: 5-6 years 11 months, group 2: 7-9 years 11 months, group 3: 10-12 years 11 months and group 4: 13-14 years 11 months.

Results. The mean walking distance was 545.68 m (±120.55 m) with a minimum of 335 m and a maximum of 760 m. We found that age, height, and weight significantly predicts the walking distance, and it was demonstrated that vital signs are changed minimally during testing.

Conclusions. The present form of the six-minute walk distance test is safe, easy, feasible and useful as a comparative measure in the evaluation of healthy children and adolescents and in monitoring patients with cardiorespiratory and neuromuscular diseases.Keywords. Six-minute walking distance test; Reference value; Exercise; Walked distance; Healthy children; Mexico.

Correspondencia: Antonio Bravo OroHospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto”.Av. Venustiano Carranza No. 2395, Zona Universitaria.CP: 78290, San Luís Potosí, S.L.P, México.Teléfono: + 52 (444) 8-11-25-97Fax: + 52 (444) 8-13-56-20Correo electrónico: [email protected]

KeywordsSix-minute walking distance test; Reference value; Exercise; Walked distance; Healthy children; Mexico.



13

IntroducciónLa prueba de la marcha de seis minutos (PM6) es una herramienta originalmente diseñada para determinar la tolerancia al ejercicio en adultos. Surge como respuesta a la necesidad de evaluar el daño funcional que producen ciertas enfermedades cardiopulmonares y neuromusculares a través de la capacidad para caminar del paciente. Tiene su antecedente en el test de caminata de 12 minutos aplicado por primera vez en 1968 en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.1-4

En el 2002, la Sociedad Americana de Tórax (ATS) publicó las recomendaciones que describen el propósito, indicaciones, limitaciones, contraindicaciones y los aspectos técnicos en cuanto a equipo requerido, preparación del paciente y dimensiones del escenario. La prueba consiste en medir la distancia recorrida (DR) durante 6 minutos y cuantificar los cambios en la Frecuencia Cardiaca (FC), Tensión Arterial (TA), saturación parcial de oxígeno (SpO2) y la presencia de fatiga y disnea antes y después de la caminata.5

La PM6 es un método objetivo para evaluar la progresión de enfermedades neuromusculares, un excelente predictor de morbilidad y mortalidad y la respuesta a intervenciones. Es muy utilizada por su bajo costo y la facilidad en su aplicación ya que no requiere de conocimientos especiales ni de tecnología sofisticada. Por sus características de tiempo e intensidad, se considera una prueba submáxima que utiliza vías metabólicas principalmente aeróbicas, por lo tanto la convierte en un buen indicador de la tolerancia al ejercicio, ya que provoca un stress fisiológico en los sistemas cardiorrespiratorios y muscular en condiciones de demanda aeróbica.6

Se han realizado varias validaciones en niños sanos y con patologías cardiopulmonares, como fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca y en enfermedades neuromusculares en diferentes países.7-11 En los últimos años en México, la prueba se utiliza primordialmente en la evaluación de

individuos con enfermedades genéticas sometidos a tratamientos como la terapia de reemplazo enzimático en los desórdenes lisosomales o como el uso de esteroides en los pacientes con distrofia muscular de Duchenne.12,13 Esto obliga a contar con valores de referencia propios que puedan ser utilizados como una medida objetiva para evaluar la respuesta a intervenciones terapéuticas.

El objetivo de este trabajo fue obtener los valores de la distancia recorrida en metros y calcular los percentiles que puedan ser usados como referencia para individuos de 5 a 14 años de edad sanos en la ciudad de San Luis Potosí, México, que se encuentra a 1,860 metros sobre el nivel del mar. También se evaluó el impacto de la prueba sobre las constantes vitales como frecuencia cardiaca, tensión arterial y saturación parcial de oxígeno.

Métodos

Los participantes se seleccionaron entre los alumnos de dos escuelas privadas, a quienes se les realizó examen físico y se descartó historia de enfermedades crónicas y cardiopulmonares por interrogatorio a los padres. La PM6 se realizó con base en los lineamientos técnicos sugeridos por la ATS,5 y lo publicado por Gochicoa R en 1993.14 El estudio se efectúo previo consentimiento firmado por el padre o tutor y con la aprobación del comité de ética del Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto”. Se incluyeron individuos de ambos sexos que realizaran entre 3 y 5 horas de actividad física semanales, de 5 a 14 años de edad cursando algún nivel de educación primaria o secundaria. Se consideró a los niños con peso y talla dentro de los percentiles normales para la edad (OMS), sanos, clase I de acuerdo a la clasificación funcional pediátrica de la hipertensión pulmonar para niños de 5 a 16 años.15

Los individuos permanecieron sentados durante diez minutos en los que se registró la edad en años, se obtuvo la FC en Latidos por Minuto (LPM), TA



14

Análisis estadístico

Resultadosen mmHg con esfigmomanómetro calibrado HERGOM® y la SpO2 con un oxímetro MEDEA® modelo CMS50QA. Se les explicó que debían recorrer la mayor distancia posible caminando rápidamente sin correr. También, se les indicó que deberían ir y volver tantas veces como pudieran con una trayectoria lo más recta posible, pudiendo disminuir la velocidad o detenerse si lo consideraban necesario y reanudar la prueba si se autorizaba por el evaluador, debían estar concentrados y evitar hablar durante la prueba. Posteriormente, se obtuvo el peso utilizando una báscula METRO® calibrada, la talla en posición de pie con un estadímetro de pared SECA® y se calculó el índice de masa corporal (IMC) (kg/m2).

La caminata se realizó en un espacio abierto con superficie de cemento, plana, dura, con una longitud de 30 metros en línea recta señalizada con cinta brillante en toda su trayectoria y con marcas cada 3 metros. En los extremos se colocaron conos reflectantes a 0.5 m de la línea final, para que pudieran dar vuelta. La prueba fue aplicada y supervisada por personal médico, que recibió instrucción teórica y práctica. Al finalizar los seis minutos, se les preguntó síntomas de fatiga percibidos, se midió FC, TA y SpO2 y se dio por finalizada la prueba.

Para el análisis estadístico se utilizó Excel 2010, los resultados se expresan en media aritmética y como medida de dispersión se calculó desviación estándar (DE). Se calcularon promedio, mínimo, máximo, varianza y se aplicó la prueba de t-de Student (pareada) para comparación de variaciones en la FC, tensión arterial sistólica (TAS), tensión arterial diastólica (TAD), tensión arterial media (TAM) y SpO2 antes y después de la prueba. Para la DR se calcularon los percentiles del 2.5 al 97.5 por grupos de edad y género.

Se incluyeron 433 niños, 163 mujeres y 207 varones, todos lograron concluir la PM6 sin complicaciones. Se excluyeron 63 niños con IMC en percentiles por debajo de 3 o por arriba de 97 para edad y sexo.

Se analizaron los promedios de la DR de acuerdo a la edad y se decidió formar grupos etarios con intervalos de 2 o 3 años, para tener los resultados en formato similar al de otras publicaciones.16-18

En el grupo 1 se incluyeron 73 individuos de 5 a 6 años con 11 meses, en el grupo 2 fueron 115 individuos de 7 a 9 años con 11 meses, el grupo 3 con 118 individuos de 10 a 12 años 11 meses, y el grupo 4 con 64 adolescentes de 13 años a 14 años 11 meses. La cantidad de hombres y mujeres por grupo etario no mostró diferencias estadísticamente significativas. Las medidas antropométricas de los individuos se muestran en la Tabla 1, se comparó el peso, talla e IMC según los grupos etarios sin encontrar diferencias estadísticamente significativas al comparar hombres y mujeres.

El promedio de la DR fue de 545.68m con desviación estándar de 120.55m con un mínimo de 335m y un máximo de 760m. Los promedios de la DR por grupo etario y por género se muestran en la Figura 1, no se encontró diferencia de acuerdo al género.

En la Figura 2 se muestran los percentiles de la DR por grupo de edad, se calculó la varianza entre grupos encontrando un incremento progresivo y significativo de la DR de acuerdo a la edad sin diferencia de acuerdo al género.

En la Tabla 2 se muestra el análisis de la DR por minuto en cada uno de los subgrupos etarios de la DR por minuto. En la Tabla 3 se muestran los promedios y un análisis por género (Tabla 3A) de la FC, SpO2, TAS, TAD y TAM basal y después de la prueba de la muestra general.



15

Grupo (n)

I (73)

II (115)

III (118)

IV (64)

TOTAL (370)

PESO (kg)

21.3 (±2.6)

26.9 (±5.7)

39.6 (±6.3)

51.0 (±6.9)

33.9 (±11.9)

TALLA (cm)

115.4(±4.7)

126.9(±7.0)

143.4(±7.8)

155.4(±8.0)

134.8(±15.4)

IMC (m2)

16.0 (±1.7)

16.0 (±2.1)

19.2 (±2.6)

21.0 (±1.7)

18.04 (±2.9)

Tabla 1. Características antropométricas de la población total de estudio por grupo de edad.

Tabla 2. Promedio de distancia recorrida por minuto.

Tabla 3. Promedios y desviación estándar por grupos etarios de frecuencia cardiaca, tensión arterial media y saturación parcial de oxígeno.

*Los valores se presentan como promedio y entre paréntesis desviación estándar.

Entre paréntesis desviación estándar.

§ comparados con t pareada sin encontrar diferencia estadística (no se muestran los datos).FC: frecuencia cardiaca, TAM: tensión arterial media y Sp02: saturación parcial de oxígeno.

1 min

2 min

3 min

4 min

5 min

6 min

Grupo Completo88.17

(±21.27)

86.92

(±23.45)

89.21

(±27.55)

91.43

(±29.67)

90.47

(±25.84)

99.48

(±32.15)

Grupo I

69.16

(±11.06)

67.42

(±12.43)

72.47

(±22.81)

63.37

(±22.62)

71.83

(±16.10)

75.92

(±21.57)

Grupo II

72.90

(±10.21)

73.67

(±12.56)

68.90

(±20.12)

78.40

(±23.92)

73.51

(±16.13)

84.25

(±23.27)

Grupo III

103.07

(±13.97)

102.87

(±19.84)

105.98

(±11.54)

111.45

(±20.56)

107.60

(±17.89)

113.96

(±25.57)

Grupo IV

108.77

(±11.32)

105.42

(±18.74)

112.90

(±21.26)

111.40

(±19.65)

110.14

(±25.98)

127.03

(±32.69)

FC (lpm)§Basal Post

TAM(mmHg)§Basal Post

SpO2 (%)§Basal Post

Grupo

I

II

III

IV

94.99

(±12.09)

90.99

(±11.79)

93.03

(±15.00)

84.55

(±12.57)

68.58

(±5.58)

73.50

(±5.78)

76.95

(±7.69)

85.10

(±6.05)

95.78

(±1.84)

96.73

(±2.01)

95.28

(±1.98)

96.28

(±1.87)

95.22

(±1.86)

95.80

(±1.91)

95.24

(±2.20)

94.22

(±2.11)

69.61

(±6.16)

74.10

(±7.02)

84.48

(±6.69)

91.45

(±7.26)

106.79

(±16.12)

99.82

(±12.51)

111.22

(±19.24)

116.17

(±14.87)



16

DiscusiónLa PM6 es una herramienta clínica que permite obtener información del estado físico tanto en personas sanas como en pacientes con diferentes patologías pulmonares y neurológicas en los que su limitación funcional se refleja directamente en la distancia recorrida. Estudios previos han demostrado que la prueba es reproducible y segura para niños sanos y que puede utilizarse en diferentes estados patológicos para evaluar el estado funcional, la progresión de enfermedades neurodegenerativas y la respuesta a las intervenciones.16,17,20

En los niños, los factores que pueden determinar la cantidad de metros recorridos son diversos, entre ellos la edad, el sexo, el peso, la talla y la motivación durante la prueba.16,17,21 En nuestro estudio encontramos que el principal predictor de la distancia recorrida es la edad (Tabla 4), por cada año se recorren en promedio 36.69m más, explicando el 71% de la variabilidad de la DR. Al comparar nuestros resultados (Tabla 5) con otros realizados en población pediátrica, se observa que la menor DR se obtuvo en el estudio realizado por Lammers et al.16 que incluyó niños

de 4 años en adelante; Geiger et al.17 incluyeron niños de 3 años aunque se les permitió correr y caminar durante la prueba. Diferentes autores han documentado dificultad para concluir la prueba en niños menores de 4 años; en nuestra serie observamos que los niños a partir de los 5 años lograron seguir instrucciones y finalizarla sin incidentes evidenciando la suficiente madurez neurológica para realizar la prueba de principio a fin sin dificultad. También se observó que el desempeño en la PM6 es significativamente mejor a partir de los 10 años de edad (Fig. 2), el promedio de DR en éste fue de 655.54m muy similar a lo ya publicado en adultos sanos mexicanos (605m).22 Concluimos que en este tipo de prueba la maduración y habilidades neuromusculoesqueléticas se alcanzan por completo alrededor de esta edad probablemente antes del inicio de la pubertad.

Es cuestión debatible si es la talla o la edad el principal predictor del desempeño durante la prueba, nosotros observamos que después de la edad, es la talla un factor que modifica la DR (Tabla 2). Se observó que por cada centímetro de talla que

La diferencia en el incremento de la FC comparada con t de Student (p=0.00001)FC: frecuencia cardiaca, TAS: tensión arterial sistólica, TAD: tensión arterial diastólica, TAM: tensión arterial media, SpO2: saturación parcial de oxígeno.

Femeninos (n= 163)Basal Final

FC

TAS

TAD

TAM

Sp02

90.5

(±13.55)

99.6

(±11.26)

64.0

(±7.80)

75.8

(±8.11)

96.0

(±2.18)

112.1

(±18.38)

104.9

(±14.44)

68.1

(±9.37)

80.4

(±10.34)

95.0

(±2.14)

Masculinos (n= 207)Basal Final91.9

(±13.52)

99.4

(±11.79)

63.5

(±8.06)

75.5

(±8.49)

96.0

(±2.18)

104.2

(±15.21)

102.5

(±14.84)

67.0

(±9.23)

78.9

(±10.35)

95.4

(±2.06)

Tabla 3A. Promedios y desviación estándar por género de la FC, TAS, TAD, TAM y SpO2 basal y después de la prueba.



17

se incrementa se recorren en promedio 6.23m de tal manera que el 63% de la variabilidad de la DR se explica por la talla. Li et al.20 utilizaron la talla para la construcción de las curvas de referencia estándar, ya que entre todos los factores antropométricos fue el más discriminativo. Se piensa que la talla pudiera ser un mejor parámetro cuando se trata de obtener valores de estandarización para utilizarlas en poblaciones diferentes ya que la talla varía dependiendo del origen racial.

En adultos se menciona que el peso es uno de los mayores determinantes del desempeño en la prueba de marcha.22 En los niños con normopeso aunque con variaciones dentro de la normalidad se observó que el peso también influye sobre la distancia recorrida aunque en menor magnitud que la talla y la edad; por cada kilogramo de peso se recorren en promedio 7.78m más, explicando el 59% de la variabilidad.

El efecto del género destaca en varios de los estudios, se piensa que a mayor masa muscular se podría tener la capacidad de alcanzar niveles más altos de actividad física, sin poder desprenderlo del efecto de la talla, por lo que los hombres que tienden a ser más altos y con mayor masa muscular en algunos estudios muestran más DR que las mujeres.20,21 Nuestra cohorte de sujetos sanos no mostró diferencias significativas (p=0.07) en la DR, los hombres obtuvieron un promedio de 535.5m y las mujeres 558.7m. Esta discreta diferencia a

favor de las mujeres se hace significativa (p=0.03) en el grupo de edad de 10 a 14 años sin que la consideremos clínicamente relevante; las mujeres en este grupo etario recorrieron en promedio 664.1m y los hombres 647.7m. Varios estudios han intentado evaluar el efecto de la pubertad, nosotros observamos una diferencia sustancial en el desempeño de los niños mayores de 10 años comparados con los menores de 10 años.18,21 Umbrales absolutos alrededor de <330 a 380m son predictores de mal pronóstico en adultos con enfermedades cardiopulmonares,22 ésta distancia puede encontrarse dentro de lo recorrido normalmente por niños sanos alrededor de los 5 años de edad confirmando la utilidad de contar con curvas percentilares basadas en la edad. Este estudio se realizó en la ciudad de San Luis Potosí, México que se ubica a 1,860 m sobre el nivel del mar, considerada como gran altitud por su impacto sobre la cantidad de oxígeno en la atmósfera. Los análisis previos en población pediátrica se han realizado en poblaciones de 10 hasta 817 metros sobre el nivel del mar, el rango de DR varía entre los diferentes estudios de 470 a 700 metros lo cual es muy similar a nuestros hallazgos. En adultos no hay variación significativa cuando la prueba se realiza a diferentes alturas comparando el nivel del mar hasta 3825 metros; los autores de dichos estudios argumentan un efecto adaptativo del cuerpo que permite desempeñarse en la prueba de marcha con normalidad.23

Rr2

btp

Edad

0.845

0.714

36.696

30.322

<<0.0001

Peso

0.769

0.591

7.785

23.074

<<0.0001

Talla

0.797

0.635

6.231

25.283

<<0.0001

IMC

0.574

0.330

23.366

13.461

<<0.0001

FC Basal0.082

0.007

0.729

1.574

0.116

TASBasal0.499

0.249

5.212

11.033

<<0.0001

TADBasal0.429

0.184

6.513

9.099

<<0.0001

SpO2Basal0.504

0.254

7.308

11.181

<<0.0001

R: correlación de pearson; r2: coeficiente de determinación; b: incremento promedio por unidad de la variable; t de Student para medir significancia estadística; p: valor de significancia.FC: frecuencia cardiaca, TAS: tensión arterial sistólica, TAD: tensión arterial diastólica, TAM: tensión arterial media, SpO2: saturación parcial de oxígeno.

Tabla 4. Correlación de los parámetros antropométricos, FC, TAS, TAD, SpO2 con la distancia recorrida.



18

El análisis de la DR minuto a minuto permite concluir que los valores promedio no se modifican sustancialmente a lo largo de la prueba (Tabla 2). Se ha propuesto que podría disminuirse el tiempo de evaluación de 6 a 3 minutos18 y nuestros resultados podrían respaldar esta propuesta que facilitaría aún más su aplicación, sobretodo en pacientes con estado muy deteriorado como en la Distrofia Muscular de Duchenne.

Un interés adicional fue abordar el impacto en la frecuencia cardiaca, la presión arterial y la saturación parcial de oxígeno. La diferencia de la frecuencia cardíaca antes y después de la prueba representa los niveles de esfuerzo realizado durante la misma. El promedio de FC basal fue de 91.32 lpm y posterior al ejercicio fue de 107.66 lpm con un incremento promedio del 16.34 lpm, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas por grupo etario. Encontramos un aumento significativo en la FC después de la prueba en las niñas en comparación con los varones (tabla 3A). Es posible que el acondicionamiento físico previo de los varones influya para que muestren menos elevación en la FC al final de la prueba. Con

el ejercicio la TAM aumentó ligeramente (media 3.89 mmHg), en la TAS fue de 4.11 mmHg y en la TAD de 3.78 mmHg sin demostrar diferencias entre género o edad. Los individuos empezaron la prueba con una Sp02 promedio de 96% y posterior de 95.23% con una diferencia de -0.77%. En general estos parámetros tuvieron poca influencia en determinar el desempeño de la prueba (tabla 3), pero los hallazgos confirman que la prueba en niños sanos no modifica sustancialmente las constantes vitales.

Algunas autores realizan la prueba en dos ocasiones en el mismo individuo como parte de la estandarización;18 los resultados de la primera evaluación siempre serán mejor reflejo de lo que puede ocurrir en las condiciones reales en las que se buscaría aplicar las mediciones. En uno de los estudios se implementó una rueda de medición, dando “una tarea” a los niños como un factor de motivación intrínseca no influenciada por el instructor, los autores consideraron que la rueda de medición resultó muy útil para enfocar la concentración de los niños en la prueba,16 aunque esta medida no está contemplada dentro de las recomendaciones de la ATS.

* Altura sobre el nivel del mar

Tabla 5. Comparación de DR obtenida en PM6 en nuestra investigación con otros estudios en el mundo

Estudio

Lammers, et al 16

Geiger, et al 17

Li, et al 20

Priesnitz, et al 21

Goemans, et al 17

Pacheco, et al 24

Ulrich, et al 25

Tonklang, et al 27

Saad, et al 19

D´silva, et al 28

Klepper, et al 29

Gatica, et al 30

Nuestro Estudio

País, (ciudad)

Inglaterra (Londres)

Austria (Innsbruck)

China (Hong Kong)

Brasil (Sao Paulo)

Bélgica (Leuven)

México (Cd. México)

Suecia(Zurich)

Tailandia (Songkhla)

Tunez (Sousse)

India (Mangalore)

E.U.A (Nueva York)

Chile (Santiago)

México (San Luis Potosí)

DR promedio(DS)470 (±59)

624 (±74)

664 (±65)

579 (±68)

555 (±93)

501 (±67)

618 (±79)

677 (±62)

700 (±73)

608 (±166)

518 (±73)

610 (±57)

545 (±120)

Altura *(metros)24

574

40

760

35

2250

817

15

10

10

10

520

1860

N

328

528

1445

188

90

166

496

739

200

400

100

192

370

Edad (años)4-11

3-18

7-16

6-12

5-12

6-12

5-17

9-12

6-12

7-12

7-11

6-14

5-15



19

800

700

600

500

400

300

200

100

0

Títu

lo d

el e

je

MUJERES n=163

HOMBRES n=207

409.1

427.9

GRUPO I(5-6 años)

GRUPO II(7-9 años)

GRUPO III(10-12 años)

GRUPO IV(13-14 años)

445

461.2

652.9

637.4

682.9

668.4

Figura 1. Distancia recorrida en promedio en la prueba de caminata de 6 minutos por grupo etario y género.

Pacheco et al.23 realizaron un estudio similar en la Ciudad de México, que se encuentra a una altura semejante a la de San Luis Potosí, su muestra consistió en 166 niños que acudían a una institución de salud. El promedio de la DR que ellos muestran es de 501.28m en una población cuyas variables antropométricas no diferían estadísticamente de lo que aquí presentamos. Nuestro estudio tiene la ventaja de incluir un mayor número de pacientes con un rango mas amplio de edad y realizar el estudio en escolares sanos de la población abierta. Sus conclusiones indican que la DR se incrementa con la edad y que las constantes vitales no se modifican significativamente antes y después de la prueba; las diferencias que reportamos por género ellos también las identificaron. Ellos sugieren modificar los incentivos verbales y probablemente sea necesario realizar un estudio que demuestre el beneficio de realizarlo.

Diferentes autores han publicado ecuaciones para predecir el desempeño de la prueba de caminata de 6 minutos en niños, todos ellos toman en cuenta a la estatura como el parámetro que determina mejor la cantidad de metros recorrida, seguida por la edad y la frecuencia cardiaca.17,19,20,25,26 No hay una recomendación internacional o consensada que permita seleccionar alguna de ellas para su uso en el contexto clínico; Gatica et al.30 en su estudio de estandarización de la prueba de marcha en niños chilenos muestra que los resultados tienen una correlación alta con las diferentes ecuaciones de predicción. Tampoco hay una postura sobre la mejor forma para interrogar la percepción del esfuerzo físico durante la prueba (sobre todo en menores de 11 años); la escala de Borg, la escala Borg modificada y la escala OMNI son algunas de las opciones para hacerlo.



20

Figura 2. Percentiles por grupo de edad.

800

750

700

650

600

550

500

450

400

350

300

P2.5

Distribución de Percentiles por grupo de edad

588.5

375340

375340

415383

455

400

489444.5

523

564.4572.7543.7

588.5641.25

610

680650

685.5

758.75720.125

564.5 564.5

5 a 6 7 a 9 10 a 12 13 a 14

P5 P25 P50 P75 P95 P97.5

715752.5

714.75



21

Conclusiones

La forma actual de la PM6 es fácil, realizable y útil como medida comparativa en la evaluación y el seguimiento de los niños y adolescentes con enfermedades cardiorrespiratorias y neuromusculares.

La distancia recorrida en la PM6 en niños está determinada por sus medidas antropométricas; contar con valores percentilares en niños normales resulta útil para utilizarlas como referencia y compararlas con el desempeño en condiciones de anormalidad.

La realización de la prueba podría ayudar a evaluar la progresión de las enfermedades, los efectos de las intervenciones médicas, o la necesidad de tratamiento adicional. Los valores de normalidad que describimos son utilizables para el grupo de edad de 5 a 14 años; representativa de la población de donde procede y de lo que podría ocurrir con cualquier niño cuyo peso y talla se encuentre dentro de los valores percentilares emitidos por la Organización Mundial de la Salud.

Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Fuentes de financiamientoNo se recibió ningún financiamiento para la realización del trabajo.



22

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Contribución originalRadiocirugía y topografía de lesiones cerebrales.

24

Topografía de lesiones cerebrales tratadas con cirugía estereotáctica mediante Gamma Knife en un Centro de Referencia.

Topography of Cerebral Lesions Treated with Stereotactic Surgery with Gamma Knife in a Reference Center.


Amado Jiménez Ruiz1, Vinicio Toledo Buenrostro2.

1Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”2Hospital San Javier

Resumen

Introducción. La radiocirugía estereotáctica con Gamma Knife es un método no invasivo que utiliza 201 fuentes de cobalto-60 para dirigir radiación con precisión milimétrica a diversas lesiones cerebrales, sobre todo del tipo tumoral, mediante el uso de un marco que se ajusta al cráneo del paciente. La principal indicación son lesiones inaccesibles quirúrgicamente, lesiones recurrentes o recidivantes después de cirugía o por comorbilidades del paciente que contraindiquen un procedimiento más invasivo.

Objetivo. Conocer la localización anatómica de las lesiones tratadas por Gamma Knife en un periodo de 2 años usando un mapa topográfico con resonancia magnética de cráneo en secuencia T2.

Métodos. Estudio retrospectivo que incluyó 201 pacientes adultos (>18 años) de enero 2012 a diciembre del 2014, tratados con radiocirugía estereotáctica por diversos trastornos intracraneales, benignos y malignos. Los pacientes fueron seleccionados de acuerdo a los siguientes criterios: lesión única, diámetro lesión < 4 cm, escala de Karnofsky > 70, lesiones benignas o malignas con probabilidad de respuesta a la radiocirugía, irresecables quirúrgicamente, enfermedad recurrente o residual a manejo previo quirúrgico y pacientes no candidatos a cirugía por alguna contraindicación médica. Se revisó la imagen por resonancia magnética preoperatoria y se codificó un mapa topográfico mediante una resonancia de cráneo sin patología, ponderada en T2, usando círculos de colores para indicar la etiología y ubicación de la lesión. Todos los pacientes fueron tratados mediante radiocirugía estereotáctica; las dosis en Gy varían de acuerdo a la entidad tratada. El estudio se realizó en las instalaciones del Hospital San Javier, dentro del Centro de Radiocirugía Gamma Knife en la ciudad de Guadalajara, Jalisco.



25

Abstract

Introduction. Stereotactic radiosurgery with Gamma Knife is a non-invasive method that uses 201 Cobalt-60 sources to deliver radiation with millimetric precision to a diverse array of cerebral lesions, especially neoplastic, with the use of a frame that adjusts to the skull of the patient. The principal indication is for lesions who are surgically inaccessible, recurrent or residual disease after surgery, or if there is a major contraindication for an invasive procedure.

Objective. To study the anatomical location with a topographic map using a T2 weighted magnetic resonance image of lesions treated with Gamma Knife during a two year period.

Methods. This was a retrospective, observational study that included 201 adult patients treated with Gamma Knife for diverse lesions from January 2012 to December 2014. Patients were selected using the following criteria: single lesion with likely response to radiosurgery, maximum lesion diameter of 4 cm, Karnofsky Performance Scale > 70, recurrent or residual disease and patients who were not candidates or had contraindications for surgery. The preoperative MRI was studied and coded on a topographic map using a cranial MRI using a T2 sequence using colored circles to indicate location and etiology of the lesion. The dose in Gy varied depending on the diagnosis. The study was performed at the Gamma Knife Unit in Hospital San Javier at Guadalajara, Jalisco.

Resultados. Se trataron un total de 201 pacientes con lesiones benignas y malignas intracraneales en la unidad de Radiocirugía Gamma Knife del Hospital San Javier en un periodo de dos años. La distribución general por sexo fue de 91 hombres (45%) y 110 mujeres (55%). Las entidades patológicas tratadas junto con su incidencia y localización anatómica se describen a continuación, siendo los cinco primeros lugares los siguientes: adenoma hipofisario/craneofaringioma n=39 (19%), meningioma n=32 (16%), malformación arteriovenosa n=26 (13%), cavernoma/hemangioblastoma 25 (12%), Schwanomma vestibular n= 19 (7%) y glioma n=18 (9%).

Conclusiones. La radiocirugía estereotáctica con Gamma Knife es un método no invasivo para el manejo de entidades intracraneales benignas y malignas, que abarcan diferentes localizaciones anatómicas. Este mapa topográfico ejemplifica una gran variedad de lesiones cerebrales y de base de cráneo, tanto superficiales o profundas, que son tratadas mediante de radiocirugía con Gamma Knife, por alguna de las indicaciones mencionadas.

Palabras claveGamma Knife, radiocirugía, cirugía estereotáctica, tumor



26

Correspondencia: Amado Jiménez-RuizMedicina InternaHospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”Calle Coronel Calderón 777, El Retiro, C.P. 44280 Guadalajara, Jalisco.email: [email protected]: 3331287330

Vinicio Toledo-BuenrostroJefe del Departamento de Aceleración Lineal y Adjunto de RadiocirugíaHospital San Javieremail: [email protected]éfonos:+52 (33) 36 69 02 22Extensión 7100, 7102 y 7103

Results. A total of 201 patients were included, with both benign and malignant lesions, treated at the Gamma Knife Unit at Hospital San Javier in a two year period. 91 (45%) men were treated and 110 (55%) were women. The top 5 lesions treated were: pituitary adenoma/craniopharyngioma n=39 (19%), meningioma n=44 (20%), arteriovenous malformation n=26 (13%), cavernoma/hemangioblastoma 25 (12%), vestibular Schwanomma n= 19 (7%) and glioma n=18 (9%).

Conclusion. Stereotactic radiosurgery with Gamma Knife is a noninvasive method for the management of diverse benign and malignant intracranial lesions that include diverse superficial and anatomical locations. This map provides multiple examples of common superficial and deep brain and skull base lesions that are treated with Gamma Knife due to the indications discussed.

KeywordsGamma Knife, radiosurgery, stereotactic surgery, tumor



27

IntroducciónLa cirugía estereotáctica se refiere a la administración focal y precisa de una sola dosis de radiación que ha sido utilizada para tratar diversos padecimientos intracraneales y de base de cráneo.1

El Gamma Knife (GK) fue inventado por el Dr. Lars Leksell en el Instituto Karolinska en Estocolmo, Suecia en 1967.2 Las primeras versiones contenían 201 fuentes de Cobalto-60, mientras que la versión actual (Perfexion) contiene 192.3 Para este estudio se aplica el modelo de 201 fuentes. Se utiliza un marco estereotáctico compatible con Resonancia Magnética (RM) para inmovilizar la cabeza del paciente y mediante un software tridimensional y con ayuda de un físico médico y de un radioterapeuta se planea la localización y dosis.

En general no se recomienda radiocirugía con GK cuando existen múltiples lesiones (excepto en caso de metástasis), con diámetro mayor a 4 cm o menos o lesiones muy cercanas a estructuras elocuentes tales como el aparato óptico, que tiene una tolerancia de 8 a 12 Gy.4-6

A continuación se describen algunas de las aplicaciones para el uso de GK:

Malformación arteriovenosa

Las Malformaciones Arteriovenosas (MAV) se pueden manejar por microcirugía, embolización endovascular o por radiocirugía. La microcirugía se considera de primera línea, pero se puede adyuvar con GK en enfermedad residual o utilizar en aquellos pacientes que no sean candidatos para microcirugía.7-8 La obliteración total de la MAV con GK depende del tamaño y la dosis de radiación utilizada. Una obliteración del 80% a 3 años ocurre en lesiones de menos de 3 cm mientras que baja a un 30-70% en lesiones más grandes.9-11

Neuralgia del trigémino

El tratamiento de la neuralgia del trigémino incluye

medicamentos, descompresión microvascular, rizotomía o rizolisis y GK. Cuando se emplea GK el objetivo es la raíz trigeminal proximal, con una dosis de 70-90 Gy para causar degeneración axonal y necrosis.12

Meningioma

Los meningiomas representan el 20% de los tumores intracraneales primarios y es la forma neoplásica benigna más común que afecta al sistema nervioso central. El tratamiento de primera línea es la resección quirúrgica total. Cuando hay recurrencia o la resección total no es posible, es recomendable la cirugía estereotáctica con GK. Las tasas de éxito reportadas con este último método son del 70-100%.13-15

Schwanomma vestibular

El Schwanomma vestibular (neurinoma del acústico) representa un tumor de nervio derivado de las células de Schwann que afecta la porción vestibular del octavo nervio craneal. El manejo incluye observación, microcirugía y radiocirugía. Comparada con la cirugía abierta, el uso de GK ha demostrado control tumoral similar pero con mejor preservación de la función del nervio, sobre todo cuando los tumores miden menos de 3 cm. Uno de los estudios más grandes a la fecha realizado por la Universidad de Pittsburgh incluyó 829 pacientes con Schwanomma tratados con GK, reportando un control tumoral del 97%.16-18

Tumores de región selar (adenoma hipofisario/craneofaringioma)

Los adenomas hipofisarios son tumores benignos que causan síntomas compresivos, por secreción hormonal o por destrucción de la glándula e hipopituitarismo. Los más comunes en la población general son los prolactinomas, seguidos de los no funcionantes. Después se incluyen los secretores de hormona de crecimiento (GH) con el desarrollo de acromegalia, de adrenocoticotropina (ACTH) con el desarrollo de Enfermedad de Cushing, y los más raros productores de tirotropina (TSH) que causan



28

Objetivo

Métodos

Conocer la localización anatómica y presentar un mapa topográfico de las lesiones tratadas por Gamma Knife en un periodo de 2 años mediante resonancia magnética de cráneo en secuencia de T2 en una cohorte de 201 pacientes.

Se consideraron todos los pacientes tratados por la Unidad de Gamma Knife de enero del 2012 a diciembre del 2014 en el Hospital San Javier que contaran con la imagen por resonancia magnética preoperatoria con interpretación por el Servicio de Neuroradiología para su estudio. En base a las imágenes preoperatorias se adjuntó la información a una resonancia magnética sin patología de acuerdo a la etiología y al final se fusionó en una sola imagen toda la información. Se utilizaron círculos de diferentes colores en referencia a los diversos padecimientos ejemplificados. Cuando existió más de una lesión en la misma localización se especificó con un número dentro del círculo.

hipertiroidismo. Los productores de hormona luteinizante y/o folículo-estimulante (LH y FSH) generalmente no causan un síndrome distintivo ya que las formas hormonales suelen ser inactivas. A excepción de los prolactinomas cuya terapia de primera línea son los agonistas dopaminérgicos, los tumores de hipófisis generalmente son tratados con cirugía transesfenoidal como primera línea. El uso de GK está reservado para enfermedad residual, recurrente, en sitios con alta morbilidad (como invasión a senos cavernosos) o en pacientes que no son candidatos a cirugía.19-22

Los craneofaringiomas, a pesar de ser tumores benignos, tienen altas tasas de recurrencia y la asociación íntima entre otras estructuras vasculares y nerviosas de la región selar/supraselar hace que una resección completa sea muy compleja, por lo que se recomienda terapia multimodal.23 En una de las series más grandes de 137 pacientes en un periodo de 20 años se utiliza el GK como terapia adyuvante para enfermedad recurrente o residual; la tasa de control tumoral reportada fue del 66-72% variando según el subtipo histólogico del tumor.24

Metástasis cerebrales

Las metástasis cerebrales tienden a ser esféricas en su morfología con una separación muy marcada del tejido cerebral normal por lo que son ideales para GK, ya que el volumen se calcula en forma de esfera por el software utilizado, lo que hace que los márgenes sean más seguros a la hora de la aplicación de la dosis. Comparado a la cirugía convencional, el GK tiene la ventaja de poder acceder a lesiones inaccesibles y en algunos casos pueden tratar múltiples lesiones. En comparación con la radiación cerebral total (whole brain radiation, WBR), el GK presenta menor incidencia de disfunción cognitiva.25-27

Glioma

El glioblastoma multiforme y otros gliomas de alto grado representan un verdadero reto ya que a pesar de cirugía, quimioterapia y radioterapia, los pacientes no suelen sobrevivir más de 15 meses.28 El GK se ha usado como terapia adyuvante o como terapia

primaria en pacientes con alto riesgo quirúrgico pero no hay evidencia suficiente que demuestre mejoría sobrevida comparado con otras estrategias terapéuticas.29-31

Trastornos funcionales

Los trastornos funcionales se han tratado con GK como lo es la epilepsia mesial, y las convulsiones causadas por malformaciones arteriovenosas, cavernomas o hamartromas hipotalámicos con resultados mixtos.32-34

Los efectos adversos del GK dependen al área que se esté tratando y se dividen en agudas y crónicas. Las agudas incluyen edema cerebral, convulsiones y nauseas. Los efectos crónicos incluyen neuropatía craneal, necrosis por radiación, enfermedad vascular cerebral, deterioro cognitivo y panhipopituitarismo, sin embargo, en general son poco observadas.35-38



29

Resultados

En el periodo comprendido se trataron a un total de 201 pacientes con lesiones benignas y malignas intracraneales en la unidad de Radiocirugía Gamma Knife del Hospital San Javier.

La distribución general por sexo fue de 91 hombres (45%) y 110 mujeres (55%).

Las entidades patológicas tratadas junto con su incidencia se describen en la Tabla 1. Adenoma hipofisario/craneofaringioma n=39 (19%), meningioma n=32 (16%), malformación arteriovenosa n=26 (13%), cavernoma/hemangioblastoma 25 (12%), Schwanomma vestibular n= 19 (7%), glioma n=18 (9%), metástasis n=14 (8%), neuralgia del trigémino n=7 (3%), lesiones en región pineal n=1 (1%) y misceláneos n=20 (10%) (Figura 1).

Adenoma Hipofisiario/CraneofaringiomaNeuroma VestibularNeuralgia del TrigeminoMeningiomaMAVGliomaMetastasisAngioma/Cavernoma/HemangioblastomaTumores Pineales*Miscelaneas**

* pinealoma, pinealoblastoma, teratoma, glioma** Trastorno funcional, epilepsia, neurocitoma,

ependimoma, cordoma, meduloblastoma, histiocitosis, fistula dural



30

Discusión

Las lesiones tumorales de tipo benigno ocuparon el primer y segundo lugar (adenoma hipofisario/craneofaringioma y meningioma), mientras que las lesiones tumorales malignas representaron el sexto y séptimo lugar (glioma, metástasis). Los trastornos funcionales como la epilepsia representaron el menor número de pacientes tratados. Las lesiones en el grupo de misceláneos incluyeron neurocitoma, cordoma, meduloblastoma, histiocitosis y fístula dural.

Se observa en el mapa topográfico la gran cantidad de lesiones con difícil acceso quirúrgico tales como las localizadas en tallo cerebral, fosa posterior o base del cráneo así como lesiones parenquimatosas hemisféricas superficiales y profundas (corticales, subcorticales y paraventriculares). En esta diversa patología representada en el mapa radica la importancia del estudio, sobre todo para los médicos no familiarizados con el uso

de esta tecnología que puede usarse en todo tipo de lesiones, en diversas localizaciones.

A pesar de estar disponible en nuestro país desde 1995, al solo haber dos centros de Gamma Knife en el país, la investigación en cuanto a su uso ha sido limitada 39-42. No encontramos estudios similares en la literatura nacional o internacional. La limitante más grande es el seguimiento de estos pacientes a largo plazo para conocer los desenlaces clínicos de cada caso y la indicación primaria por la que se optó por radiocirugía con Gamma Knife. Esta información no estuvo disponible para su análisis, sin embargo no formaba parte de los objetivos del estudio.

En el futuro se requieren más estudios sobre el GK y su uso en población mexicana, empezando con la epidemiología de los pacientes que se están tratando para después realizar estudios aleatorizados y comparar su uso con otros métodos.

Lesión

Adenoma de hipófisis/craneofaringioma

Meningioma

MAV

Cavernoma/Hemangioblastoma

Schwannoma vestibular

Glioma

Metástasis

Neuralgia del trigémino

Tumores en región Pineal

Misceláneos**

N

39

32

26

25

19

18

14

7

1

20

%

19

16

13

12

9

9

8

3

1

10

Tabla. Lesiones tratadas con GK (n = 201).

**Epilepsia, neurocitoma, cordoma, meduloblastoma, histiocitosis, fístula dural



31

Conclusiones

El Gamma Knife tiene la capacidad de tratar una gran diversidad de lesiones estructurales y funcionales ejemplificadas en el mapa topográfico realizado y al ser un método no invasivo es atractivo para enfermedad en sitios anatómicamente inaccesibles, enfermedad recurrente, residual o en localizaciones superficiales en aquellos con alguna contraindicación a cirugía o alto riesgo de morbimortalidad.

Conflicto de interesesNo declaramos conflictos de interés.

Fuentes de financiamientoNo hay fuentes de financiamiento.



32

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Contribución originalRiesgo para teniosis / cisticercosis en México.

34

Situación actual de los factores de riesgo para el complejo teniosis / cisticercosis en México.

Current situation of risk factors for taeniosis / cysticercosis complex in Mexico.


Juan José Gómez-Piña1,2

Agnès Fleury2,3

1. MPSS Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubiran

2. Unidad de Neuroinflamación, Instituto de Investigaciones Biomédicas - UNAM / Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, Ciudad de México.

3. Consulta de Neurocisticercosis, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, Ciudad de México

ResumenIntroduccion: Hoy en día en México la cisticercosis sigue siendo un problema de salud humana. La determinación de las áreas geográficas en las cuales persisten las condiciones para la compleción del ciclo de vida de la Taenia solium es una prioridad para poder aplicar en ellas las medidas preventivas adecuadas.

Objetivo: Determinar, a nivel estatal y municipal, las áreas en las cuales persisten los principales factores de riesgos necesarios para el desarrollo del ciclo de vida de la Taenia solium mediante la consulta de los últimos censos poblacional y agropecuario disponible.

Metodos: Consultamos los últimos Censos de Población y Vivienda (2010, INEGI) y Censo Agropecuario (2007, INEGI) y evaluamos la distribución a nivel estatal y municipal de las 4 variables siguientes: “disponibilidad de agua, drenaje y excusado” en viviendas particulares habitadas, así como “presencia de cerdos en vivienda”. Se seleccionaron los estados y los municipios con más número de casas para cumplir con los criterios de proporción más alta de estos factores de riesgos. Comparamos nuestros resultados con los Índices de Desarrollo humano (IDH, PNUD).

Resultados: Presentamos la distribución de los 10 estados y de los 100 municipios que reúnen más factores de riesgos. La correlación entre IDH y factores de riesgos fue altamente significativa cuando todos los municipios fueron tomados en cuenta, pero no significativa cuando solamente los 100 municipios con más factores de riesgos fueron considerados.

Conclusiones: Presentamos una metodología original que permite ubicar las zonas del país que presentan más factores de riesgos para el desarrollo del complejo teniosis / cisticercosis. Esta metodología permitirá la aplicación dirigida de las estrategias de prevención en las zonas más afectadas.

Palabras claveCisticercosis, teniosis, factor de riesgo, censo, prevención.



35

Abstract

Introduction: Currently in Mexico cysticercosis remains a human health problem. The determination of geographical areas in which the conditions for completion of the life cycle of Taenia solium remain a priority in order to be able to apply the appropriate preventive measures.

Objective: To determine, at the states and municipal levels, the areas in which the main risk factors necessary for the development of the Taenia solium life cycle persist through consultation of the latest available population and agricultural censuses.

Methods: We consulted the Population and Housing census (2010, INEGI) and the Agricultural Census (2007, INEGI) and evaluated the distribution, at the state and municipal levels, of the following four variables: “water, drainage and toilet availabilities”, as well as “presence of pigs in housing”. The states and municipalities with the highest number or proportion of houses meeting these criteria were selected. We compare our results with the Human Development Index (HDI, UNDP).

Results: We present the distribution of the 10 States and of the 100 municipalities that gather the most risk factors. The correlation between HDI and risk factors was highly significant when all municipalities were taken into account, but not significant when only the 100 municipalities with the highest risk factors were considered.

Conclusions: Herein we present an original methodology that allows locating the zones of the country that present more risk factors for the development of the complex taeniosis / cysticercosis. This methodology will allow the targeted application of prevention strategies in the most affected areas.

KeywordsCysticercosis, taeniosis, risk factor, cense, prevention.

Correspondencia: Dra Agnès Fleury, Unidad de Neuroinflamación, Instituto de Investigaciones Biomédicas - UNAM / Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, Insurgentes Sur No. 3877, Tlalpan, La Fama, 14269 Ciudad de México.Correo electrónico: [email protected] del Departamento de Aceleración Lineal y Adjunto de RadiocirugíaHospital San [email protected]éfonos:+52 (33) 36 69 02 22Extensión 7100, 7102 y 7103



36

IntroducciónLa neurocisticercosis (NCC) es la enfermedad parasitaria más frecuente que afecta el sistema nervioso central humano.1,2 El ser humano es el único huésped definitivo, mientras que el cerdo es el principal huésped intermediario. La Taenia solium es la responsable de dos patologías en el humano, la teniasis (o solitaria) causada por la presencia del parásito adulto en el intestino delgado, y la cisticercosis. La cisticercosis es causada por la forma larvaria de la Taenia solium denominado metacéstodo, o cisticerco. Afecta principalmente al cerdo y al hombre. El metacéstodo de Taenia solium es una vesícula ovoide, blanquecina, opalescente, que mide generalmente de 0.5 a 1.5 cm de longitud. Los cisticercos se desarrollan en el hombre cuando éste ingiere huevos de Taenia solium.1,2 Los dos principales factores de riesgos son vivir en la proximidad de un portador de la forma adulta del parásito y la falta de higiene permitiendo la ingestión de alimentos contaminados por heces humanas. Los huevos llegan al duodeno donde los jugos digestivos provocan la desintegración del embrióforo en 24-72 horas y la liberación de la oncosfera. Esta penetra en la mucosa intestinal, llega a los vasos mesentéricos, es arrastrada por la circulación sanguínea hasta quedar alojado en algún tejido y posteriormente en un periodo de 60 a 70 días alcanzar su máximo desarrollo.1,2

La neurocisticercosis continúa diagnosticándose frecuentemente en pacientes mexicanos.3 Diferentes fuentes nos permiten evaluar la situación actual de este padecimiento en México: los reportes hospitalarios, los estudios en comunidades rurales, y los datos del Sistema de Vigilancia Epidemiológico.

De acuerdo con datos del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía (INNN), a finales de los años 80, 11% de todos los casos que ingresan con trastornos neurológicos a este nosocomio, se debían a neurocisticercosis.4-6 Trabajos más recientes provenientes de la misma institución nos dan una mejor idea de la situación actual de la NCC. En 1995 y en 2001, la prevalencia de pacientes hospitalizados fue de 2.4 a 1.8%, respectivamente.7 Más recientemente (periodo

2002-2007), de un total de ingreso de 14,320 personas (consulta externa), el 2.75% presentaba neurocisticercosis.8 En otro trabajo, se encontró también que entre 1994 y 2004 la incidencia de NCC en la consulta de neurología y psiquiatría se mantuvo estable, mientras que disminuyo en la consulta de neurocirugía, probablemente porque la mejoría de los herramientas diagnósticas permitió un diagnóstico y un tratamiento más temprano, lo que disminuyo las indicaciones quirúrgicas.9

Otra fuente que permite estimar la frecuencia de esta parasitosis es el Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica (Sinave) creado en 1995. En el año 2005, reportan que la incidencia nacional de teniasis fue superior al 0.37% mientras que la incidencia nacional de cisticercosis fue del 0.29% por cada 100,000 habitantes.10

La detección de anticuerpos específicos séricos permite evaluar la presencia de contacto con el parásito. Desgraciadamente la única encuesta serológica nacional se realizó hace casi 30 años. En este estudio en el cual fue incluida una muestra representativa de 66,754 sueros, la seropositividad en la población mexicana evaluada por hemaglutinación indirecta fue de 1.2%, los niveles más altos encontrándose en las regiones centro-occidental y sureste.11

Otro parámetro importante para evaluar la persistencia de la endemia es la prevalencia de cisticercosis porcina. Los cerdos rurales (de traspatio) teniendo una esperanza de vida de alrededor de 1 año, su prevalencia es muy representativa de la situación endémica actual. El último estudio en México se realizó en 2006 en una comunidad rural del Estado de Morelos; la prevalencia fue de 19.6% (40/204).12

Estos datos muestran que la endemia de Taenia solium persiste en el país, aunque no se conozca con precisión en cuales regiones permanecen las condiciones idóneas para que el ciclo de vida del parásito se complete. Tener esta información es esencial para poder aplicar de manera dirigida las medidas de prevención que han comprobado su eficiencia, en particular vacunación o tratamiento de los cerdos, mejoría de la infraestructura sanitaria, y tratamiento del teniosico.3,12,13



37

Material y métodos

Se consideraron las siguientes variables como Factores de Riesgos (FdR) para el desarrollo del ciclo de vida del parásito: ausencia de agua entubada en la casa, ausencia de excusado en la casa, ausencia de drenaje en la casa, presencia de cerdos de traspatio.

Se consultó el último Censo de Población y Vivienda 2010 (INEGI)14 para conocer la distribución a nivel estatal y municipal de los 3 primeros factores de riesgos (variables “disponibilidad de agua”, “disponibilidad de drenaje” y “disponibilidad de excusado” en “viviendas particulares habitadas”), y el último Censo Agropecuario 2007 (INEGI),15

(variable “presencia de cerdos en vivienda”) para conocer la distribución de los cerdos de traspatio, también a nivel estatal y municipal.

Análisis por entidades federativasSe evaluó en cada estado, el número de casas con cada uno de estos 4 factores de riesgos, así como el porcentaje que representaban en relación con el número total de casas de cada estado. Para cada factor de riesgo se asignó a cada estado una puntuación de 1 al 32, correspondiente al orden de frecuencia de cada uno de ellos (1: FdR más frecuente; 32: FdR menos frecuente). Se realizó la suma de las 4 puntuaciones obtenidas para cada

Para que se complete el ciclo de vida de la Taenia solium se requiere obligatoriamente de 2 situaciones: el libre contacto de los cerdos con las heces humanas y la falta de infraestructura sanitaria adecuada, permitiendo en particular una adecuada disposición del agua. Así las zonas en las cuales se pueden desarrollar el ciclo de vida del parásito tendrán crianza porcina tradicional, escasez de agua o mala calidad de esta, falta de drenaje y de excusado.

Considerando estos antecedentes, evaluamos en este trabajo los estados y municipios en los que persisten condiciones favorables para que permanezca la endemia de Taenia solium, tomando en cuenta los datos de los últimos censos.

uno de los factores de riesgos y se obtuvo así una clasificación de los estados en función de la frecuencia de estos 4 factores de riesgos (número total de casas afectadas y % de las casas con FdR en cada estado).

Análisis municipalLa misma metodología fue aplicada a nivel de los 2,438 municipios nacionales y a las 16 delegaciones de la Ciudad de México.

Los resultados fueron presentados en tablas y mapas, y su relación con los Índices de Desarrollado humano (IDH 2010) a nivel estatal y municipal fue evaluada (regresión lineal). El IDH es un índice propuesto por el Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo (PNUD) que sintetiza el avance promedio de tres aspectos básicos del desarrollo humano (educación, ingresos y salud), medido en un rango de cero a uno, en el que los valores más cercanos a uno significan un mayor desarrollo humano.16 En México, el IDH de los municipios varía entre 0.43 y 0.95, siendo el promedio 0.75±0.067.

Resultados

En las Tablas 1 a 4 presentamos la clasificación de los 32 Estados Mexicanos en relación con la frecuencia y el porcentaje de casas con cada uno de los 4 factores de riesgos evaluados. En la Tabla 5 se presentan los resultados obtenidos tomando en cuenta la suma de los puntajes por cada uno de los factores de riesgos. Estos resultados son representados en las Figuras 1 y 2, en donde ubicamos los 10 Estados con más número de casas reuniendo los 4 factores de riesgos (Figura 1) y los 10 Estados con un porcentaje más elevado de casas con los 4 factores de riesgos (Figura 2).

La misma metodología fue utilizada a nivel de los 2438 municipios del país. En la Tabla 6 se describe los 100 municipios que obtuvieron el puntaje más bajo (prevalencia más alta de FdR). Como se ve, estos 100 municipios pertenecen a 21 Estados,



38

Discusión

La teniosis/cisticercosis se mantiene endémica en ciertas regiones del país como lo demuestra la persistencia del diagnóstico de casos de cisticercosis en humano y en cerdos. Aunque poco se sabe de su epidemiología actual, es probable que las zonas en las cuales el ciclo de vida del parásito persiste, su desarrollo ha disminuido. Poder localizar las zonas del país que requieren la aplicación prioritaria de medidas preventivas es de primera importancia.

En este trabajo, utilizando los datos de los censos del INEGI, evaluamos la presencia de 4 factores de riesgos permitiendo que el ciclo de vida de la Taenia solium pueda cumplirse. Los 100 municipios presentando la frecuencia más alta de estos FdR fueron seleccionados y deberían constituir las zonas prioritarias para realizar campañas de prevención.

Se compararon nuestros resultados con los Índices de Desarrollo Humano a nivel estatal y municipal. A nivel estatal y cuando la totalidad de los municipios fue tomada en cuenta, la correlación entre ambos índices resulto muy significativa (p < 0.0001; R= 0.68, R=0.74 y R= 0.54, respectivamente; Figura 3). Cuando solamente los 100 municipios con más FdR son tomado en cuenta, la correlación entre ambos índices no fue significativa (r = 0.08, p = 0.39, Figura 4). Los IDH de estos municipios varían entre 0.50 y 0.87, mostrando que ciertos municipios con aparente desarrollo alto pueden de todos modos tener ciertas características permitiendo la continuación del ciclo de vida de la Taenia solium.

Estamos consciente que antes de empezar acciones preventivas, necesitamos validar el índice propuesto. Una vía para lograr este objetivo podría ser, por ejemplo, la realización de un estudio de seroprevalencia en los municipios más afectados para evaluar la frecuencia del contacto con el parásito que la población presenta.

su población total es superior a 1 millón 300 000 personas correspondiente a 1.61% de la población total de estos 21 Estados.

Se evaluó la correlación entre el puntaje obtenido considerando los FdR y el IDH. A nivel estatal, la correlación fue altamente significativa (p < 0.0001), tomando en cuenta el número o el % de casas con factores de riesgos (R= 0.68 y R=0.74, respectivamente). Tomando en cuenta todos los municipios, la correlación fue extremadamente significativa (p < 0.0001; R= 0.54; Figura 3). Un análisis complementario fue realizado, tomando en cuenta solamente los 100 municipios que presentaron más factores de riesgos. En este caso, la correlación no resulto significativa (R= 0.08, p = 0.39, Figura 4).



39

Estados

GuerreroYucatánZacatecasHidalgoCampecheGuanajuatoQuerétaroDurangoChiapasNayaritOaxacaSan Luis PotosíMichoacán SinaloaTlaxcalaPueblaTabascoVeracruz MéxicoQuintana RooChihuahuaMorelosSonoraJaliscoBaja California SurCoahuila AguascalientesColimaTamaulipasBaja CaliforniaCd de MéxicoNuevo León

Número total de casas804,801

502,948

372,513

662,341

211,555

1,266,235

449,923

398,342

1,072,239

288,522

934,055

631,336

1,066,061

709,748

272,365

1,373,171

558,882

1,982,612

3,687,193

362,762

910,198

460,370

703,956

1,801,306

174,441

714,967

289,444

177,672

867,935

853,254

2,386,605

1,190,804

Ausencia de excusado (Número casas)152,603

63,811

30,656

49,215

15,637

92,702

30,781

26,533

62,810

15,142

47,305

30,360

48,992

31,902

11,636

57,130

23,189

71,728

133,118

11,114

26,736

12,927

16,639

34,858

3,166

12,835

4,421

2,085

9,200

7,697

10,377

8,368

Posición(Número casas sin excusado)1

5

14

8

20

3

13

17

6

21

10

15

9

12

24

7

18

4

2

25

16

22

19

11

31

23

30

32

27

29

26

28

Ausencia de excusado (% casas)18.96

12.69

8.23

7.43

7.39

7.32

6.84

6.66

5.86

5.25

5.06

4.81

4.60

4.49

4.27

4.16

4.15

3.62

3.61

3.06

2.94

2.81

2.36

1.94

1.81

1.80

1.53

1.17

1.06

0.90

0.43

0.70

Posición (% casas sin excusado)1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

Tabla 1. Número y proporciones de casas sin excusado a nivel estatal.



40

Estados

OaxacaGuerreroYucatánSan Luis PotosíVeracruz ChiapasHidalgoCampechePueblaTamaulipasMichoacán DurangoZacatecasSonoraGuanajuatoQuerétaroSinaloaChihuahuaBaja CaliforniaBaja California SurNayaritTlaxcalaMéxicoQuintana RooMorelosCoahuila TabascoNuevo LeónJaliscoAguascalientesColimaDistrito Federal


804,801

502,948

631,336

1,982,612

1,072,239

662,341

211,555

1,373,171

867,935

1,066,061

398,342

372,513

703,956

1,266,235

449,923

709,748

910,198

853,254

174,441

288,522

272,365

3,687,193

362,762

460,370

714,967

558,882

1,190,804

1,801,306

289,444

177,672

2,386,605

Ausencia de drenaje (número casas)264,922

181,550

97,945

117,798

309,863

171,335

93,365

29,590

169,104

100,043

114,794

42,518

37,618

68,127

113,875

37,880

55,531

58,834

49,537

9,805

16,229

14,618

194,169

17,693

20,402

30,859

23,399

31,424

37,139

4,795

1,882

7,178

Posición (Número casas sin drenaje)2

4

11

7

1

5

12

23

6

10

8

17

19

13

9

18

15

14

16

29

27

28

3

26

25

22

24

21

20

31

32

30

Ausencia de drenaje (% casas)28.36

22.56

19.47

18.66

15.63

15.98

14.10

13.99

12.31

11.53

10.77

10.67

10.10

9.68

8.99

8.42

7.82

6.46

5.81

5.62

5.62

5.37

5.27

4.88

4.43

4.32

4.19

2.64

2.06

1.66

1.06

0.30

Posición (% casas sin drenaje)1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

Tabla 2. Número y proporciones de casas sin drenaje a nivel estatal.



41

Tabla 3. Número y proporciones de casas sin agua entubada a nivel estatal.

Estados

GuerreroOaxacaChiapasVeracruz TabascoSan Luis PotosíPueblaCampecheHidalgoMorelosMichoacán Baja California SurNayaritQuintana RooZacatecasMéxicoGuanajuatoDurangoQuerétaroSinaloaChihuahuaJaliscoBaja CaliforniaSonoraTamaulipasNuevo LeónYucatánDistrito FederalTlaxcalaCoahuila ColimaAguascalientes


934,055

1,072,239

1,982,612

558,882

631,336

1,373,171

211,555

662,341

460,370

1,066,061

174,441

288,522

362,762

372,513

3,687,193

1,266,235

398,342

449,923

709,748

910,198

1,801,306

853,254

703,956

867,935

1,190,804

502,948

2,386,605

272,365

714,967

177,672

289,444

Ausencia de agua entubada (número casas)226,471

209,241

229,595

369,320

97,279

83,471

157,534

19,847

56,486

35,867

80,379

12,409

19,604

20,761

19,670

189,257

63,018

19,407

20,831

31,589

38,697

64,254

28,987

22,128

25,370

26,962

11,388

37,316

4,113

10,422

2,139

2,655

Posición(Número casas sin agua entubada)3

4

2

1

7

8

6

23

12

15

9

27

25

22

24

5

11

26

21

16

13

10

17

20

19

18

28

14

30

29

32

31

Ausencia de agua entubada (% casas)28.14

22.40

21.41

18.63

17.40

13.22

11.47

9.38

8.53

7.79

7.54

7.11

6.79

5.72

5.28

5.13

4.97

4.87

4.63

4.45

4.25

3.57

3.39

3.14

2.92

2.26

2.26

1.56

1.51

1.46

1.20

0.92

Posición(% casas sin agua entubada)1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32



42

Tabla 4. Número de cerdos de traspatio a nivel estatal.

Estados

Veracruz TabascoPueblaGuanajuatoSan Luis PotosíCoahuila OaxacaGuerreroHidalgoMichoacán MéxicoDurangoChiapasTamaulipasSinaloaQuerétaroZacatecasYucatánCampecheTlaxcalaJaliscoColimaMorelosAguascalientesNayaritNuevo LeónSonoraQuintana RooDistrito FederalBaja CaliforniaChihuahuaBaja California Sur

Número total de casas1,982,612

558,882

1,373,171

1,266,235

631,336

714,967

934,055

804,801

662,341

1,066,061

3,687,193

398,342

1,072,239

867,935

709,748

449,923

372,513

502,948

211,555

272,365

1,801,306

177,672

460,370

289,444

288,522

1,190,804

703,956

362,762

2,386,605

853,254

910,198

174,441

Cerdos de traspatio (número)68,599

38,997

33,757

28,447

26,297

20,872

19,836

18,397

16,145

15,171

14,697

14,427

11,742

9,524

9,372

8,676

8,207

7,150

5,715

5,591

5,660

4,279

3,847

3,300

2,425

2,292

2,101

1,381

1,079

777

695

336

Posicion(Número cerdos de traspatio)1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

Cerdos de traspatio (% casas)3.46

6.98

2.46

2.25

4.16

2.92

2.12

2.28

2.43

1.42

0.4

3.62

1.09

1.09

1.32

1.92

2.2

1.42

2.7

2.05

0.31

2.41

0.83

1.14

0.84

0.19

0.3

0.38

0.045

0.091

0.076

0.19

Posicion (% cerdos de traspatio)4

1

7

11

2

5

13

10

8

16

24

3

20

20

18

15

12

16

6

14

26

9

23

19

22

28

27

25

32

30

31

28



43

Tabla 5. Clasificación final de las entidades federativas considerando los 4 factores de riesgos evaluados.

* El número corresponde a la suma de posiciones que obtuvo cada estado en el número de casas con los 4 FdR (Tablas 1-4), mientras menor sea el valor, mayor impacto presentan los FdR.

Estado

Veracruz GuerreroEdo. MéxicoPueblaOaxacaGuanajuatoSan Luis PotosíMichoacán HidalgoChiapasTabascoSinaloaJaliscoYucatánChihuahuaQuerétaroTamaulipasDurangoCoahuila ZacatecasSonoraCampecheMorelosBaja CaliforniaNuevo LeónNayaritQuintana RooTlaxcalaDistrito FederalColimaAguascalientesBaja California Sur

Clasificación estados con más casas reuniendo los FdR*

7

16

21

22

23

27

35

36

41

46

51

58

62

62

64

68

70

72

73

74

79

85

85

92

93

98

101

102

105

109

116

119

Clasificación estados con la proporción más elevada de casas con los FdR*

14

24

27

27

28

31

39

41

43

48

49

50

51

57

60

66

69

79

80

80

82

82

83

84

85

88

97

101

102

108

114

120

Estado

GuerreroSan Luis PotosíCampecheOaxacaHidalgoVeracruz PueblaDurangoZacatecasYucatánGuanajuatoTabascoMichoacán QuerétaroChiapasNayaritSinaloaChihuahuaMorelosTlaxcalaCoahuila Edo. MéxicoQuintana RooTamaulipasBaja California SurSonoraColimaJaliscoBaja CaliforniaAguascalientesNuevo LeónDistrito Federal



44

Tabla 6. Municipios con más factores de riesgos en México: Ubicación estatal y población en riesgo.

Núm. municipios más afectados3597654433333322221111

Total: 100

Estado

GuerreroEstado De MéxicoSan Luis PotosíVeracruzHidalgoPueblaMichoacánNuevo LeónJaliscoOaxacaChihuahuaChiapasGuanajuatoQueretaroCampecheSinaloaDurangoZacatecasYucatánNayaritTamaulipas

Población de los municipios afectados253,464

141,347

49,827

121,807

22,317

10,204

19,082

281,195

8,941

2,544

24,918

32,788

16,780

11,047

16,192

11,276

11,459

16,703

1,839

6,235

321,953

1,381,918

Población estatal total3,388,768

15,17,5862

2,585,518

7,643,194

2,665,018

5,779,829

4,351,037

4,653,458

7,350,682

3,801,962

3,406,465

4,796,580

5,486,372

1,827,937

822,441

2,767,761

1,632,934

1,490,668

1,955,577

1,084,979

3,268,554

85,935,596

% de la población de los municipios en riesgo 7.5

0.93

1.9

1.6

0.83

0.17

0.44

6.0

0.12

0.06

0.73

0.68

0.3

0.60

1.96

0.40

0.70

1.12

0.09

0.57

9.85

1.61%

IDH más bajo- IDH más alto de los municipios0.55-0.76

0.64-0.73

0.67-0.75

0.50-0.81

0.62-0.69

0.63-0.71

0.67-0.73

0.70-0.86

0.52-0.78

0.63-0.67

0.54-0.59

0.55-0.66

0.67-0.71

0.65-0.66

0.69-0.73

0.71-0.74

0.60-0.66

0.72

0.81

0.53

0.87

0.50-0.87



45

Figura 1. Representación gráfica de los 10 entidades federativas con el número más elevado de casas que reúnen los 4 factores de riesgos.

Figura 2. Representación gráfica de los 10 entidades federativas con el porcentaje más elevado de casas con los 4 factores de riesgos.



46

Figura 3. Correlación a nivel municipal (todos municipios incluidos) entre la escala de FDR y los IDHs (r = 0.53, r < 0.0001).

Figura 4. Correlación a nivel municipal (100 municipios con más factores de riesgos) entre la escala de FdR y los IDHs (r = 0.08; p = 0.39).



47

Conflicto de interesesLos autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Fuentes de financiamientoNo existió una fuente de financiamiento particular para este trabajo.

Conclusiones

Se propone una nueva metodología para definir los municipios, en los cuales la aplicación de medidas preventivas y curativas para impedir la transmisión de la Taenia solium podría ser importante. Aunque se requiere validar esta metodología, los datos obtenidos podrán ayudar a la implementación de campañas de control.



48

1. Sciutto E, Fragoso G, Fleury A, Laclette JP, Sotelo J, Aluja A, et al. Taenia solium disease in humans and pigs: an ancient parasitosis disease rooted in developing countries and emerging as a major health problem of global dimensions. Microbes Infect 2000; 2: 1875-90.

2. Fleury A, Sciutto E, de Aluja AS, Carpio A. Cysticercosis: a preventable, but embarrassing neglected disease still prevalent in non-developed countries. In Sing A, ed. Zoonoses - Infections Affecting Humans and Animals, ISBN 978-94-017-9456-5, Springer, 2015: 335-54

3. Fleury A, Sciutto E, S. de Aluja A, Larralde C, Agudelo S, Garcia GM, et al. Control of Taenia Solium Transmission of Taeniosis and Cysticercosis in Endemic Countries: The Roles of Continental Networks of Specialists and of Local Health Authorities. In: Foyacat-Sibat H (Eds). Neurocysticercosis. InTech, ISBN: 980-953-307-458-5, 2013: 93-112.

4. Del Brutto OH, Sotelo J. Neurocysticercosis, an update. Rev Infect Dis 1988;10:1075-87. 5. Flisser A. Neurocysticercosis in Mexico. Parasitol Today 1988; 4: 131-7. 6. Vazquez V, Sotelo J. The course of seizures after treatment of cerebral cysticercosis. New Engl J Med

1992; 327: 696-7017. Jiménez-Marcial ME, Velásquez-Pérez L. Morbility at the Instituto Nacional de Neurología y

Neurocirugía Manuel Velasco Suárez, 1995-2001. Gac Med Mex 2004;140: 155-62. 8. Velásquez Pérez L, López Vivanco JC. Información epidemiológica sobre la morbilidad hospitalaria

en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía de la ciudad de México en el periodo de 2002- 2007. Revista Ecuatoriana de Neurología, 2009; 18: no.1-2.

9. Fleury A, Moreno García J, Valdez Aguerrebere P, de Sayve Durán M, Becerril Rodríguez P, Larralde C, et al. Neurocysticercosis, a persisting health problem in Mexico. PLoS Negl Trop Dis 2010; 4: e805.

10. Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica semana 42; 2007. Aspectos relevantes sobre el binomio Teniasis/Cisticercosis. Sistema Único de información vol. 24 no.42.

11. Larralde C, Padilla A, Hernández M, Govezensky T, Sciutto CE, Gutiérrez G, et al. Seroepidemiología de la cisticercosis en México. Salud Públ Méx 1991;34:197-210.

12. Morales J, de Aluja AS, Martínez JJ, Hernández M, Rosas G, Villalobos N, et al. Recombinant S3Pvac-phage anticysticercosis vaccine: Simultaneous protection against cysticercosis and hydatid disease in rural pigs. Vet Parasitol 2011;176:53-8.

13. Garcia HH, Gonzalez AE, Tsang VC, O’Neal SE, Llanos-Zavalaga F, Gonzalvez G, et al. Elimination of Taenia solium Transmission in Northern Peru. N Engl J Med 2016; 374: 2335-44.

14. Instituto nacional de estadística, geografía e informática, 2010, censo nacional de viviendas, http://www.inegi.org.mx/est/lista_cubos/consulta.aspx?p=pob&c=1. Consultado agosto 2016.

15. Instituto nacional de estadística, geografía e informática, Censo Agrícola, Ganadero y Forestal 2007, http://www.inegi.org.mx/est/contenidos/proyectos/Agro/ca2007/Resultados_Agricola/default.aspx.Consultado agosto 2016.

16. Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo, índice de desarrollo humano en México, México, Marzo 2014. http://www.mx.undp.org/content/dam/mexico/docs/Publicaciones/PublicacionesReduccionPobreza/InformesDesarrolloHumano/UNDP-MX-PovRed-IDHmunicipalMexico-032014.pdf

Referencias


RevisiónTécnica de Klingler para la visualización del hipotálamo.

49

La Técnica de Klingler para la visualización del hipotálamo, a 42 años de su descripción original en nuestro país.

Klingler´s Technique for visualization of the hypothalamus, 42 years after its original description in our country.

Revisión

Jiménez-Ruiz, Amado1, Ruiz-Razura, Adriana2.

Abstract

The development of neuroscience, especially the use of magnetic resonance imaging has evolved descriptive neuroanatomy to a radiological point of view, with excellent results. However, gross anatomical dissection, will always be the best way to visualize the different central nervous system structures, to learn basic morphology, understand function and its correlation with pathological processes. We analyze a book that was published in 1974 at Universidad de Guadalajara where the author exemplifies the visualization of the hypothalamus through Dr. Josef Klingler´s technique. Although published 42 years ago, it is still current today. We hope this article encourages the new generation of neuroscience students to learn the roots of the classic teachings of neuroanatomy in its most basic and primary form.

1Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde” 2Centro Universitario de Arte, Arquitectura y DiseñoUniversidad de Guadalajara

Resumen

El desarrollo de las neurociencias, en particular el uso de la imagen por resonancia magnética ha evolucionado la descripción de la anatomía cerebral hacia un punto de vista radiológico con excelentes resultados. Sin embargo, la disección anatómica cerebral, seguirá siendo la mejor forma para visualizar las diferentes estructuras cerebrales, aprender su morfología, entender su función y hacer las diferentes correlaciones anatomo-clínicas. Analizamos un libro publicado en 1974 en la Universidad de Guadalajara en donde el autor ejemplifica la visualización del hipotálamo a través de la técnica del Dr. Josef Klingler, que a pesar de ser publicado hace 42 años, sigue siendo vigente hoy. Esperamos que este artículo incite a las nuevas generaciones a interesarse por las raíces de la enseñanza clásica de anatomía cerebral en su forma más básica y primaria.

Palabras claveHipotálamo, neuroanatomía, anatomía, sistema límbico

KeywordsHypothalamus, neuroanatomy, anatomy, limbic system



50

Correspondencia: Amado Jiménez-RuizMedicina InternaHospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”Calle Coronel Calderón 777, El Retiro, C.P. 44280 Guadalajara, Jalisco.email: [email protected]: 3331287330

Introducción

Si la estructura no nos dice algo sobre la función, no la hemos

observado correctamente.

Szent-Györgi

El hipotálamo es una estructura diencefálica la cual coordina diferentes funciones autonómicas y del comportamiento, así como la síntesis de diferentes hormonas. Del griego hypo que significa “debajo” y thalamus que significa “cama”, es una estructura pequeña pero altamente compleja dentro del sistema nervioso central que nos ha fascinado por décadas, y a la cual cada vez se le atribuyen más funciones incluyendo su papel en proceso de inflamación, envejecimiento celular y adiposidad1. Guarda una relación íntima con el sistema endócrino, jugando un papel muy importante en la regulación del apetito y la saciedad, muy ad hoc con el estudio de la epidemia de obesidad que vivimos en nuestro país y en el mundo entero. La estimulación cerebral profunda en distintos núcleos hipotalámicos a través de la implantación precisa de electrodos comienza a estudiarse como tratamiento de obesidad, cuando otras intervenciones han fallado.2

El estudio imagenológico de elección para visualizar dicha estructura es la resonancia magnética en donde se pueden apreciar con una claridad nunca antes vista sus límites y relaciones anatómicas, así como una gama de lesiones incluyendo anormalidades del desarrollo, tumores primarios y secundarios, enfermedades infecciosas e inflamatorias.3

Sin embargo para conocer las diferentes patologías es preciso describir primero su morfología y función normal.

Discusión

En 1974 se publicó en la Universidad de Guadalajara el libro titulado El Hipotálamo Visto a Través de la Técnica de Kingler (sic Figura 1) en la que el Dr. Amado Ruiz Razura, en aquel entonces estudiante de medicina, ejemplifica de manera magistral como acceder a esta estructura anatómica mediante la disección quirúrgica, para su posterior estudio macro y microscópico.4 El Dr. Josef Klingler (1888-1963), destacado médico alemán, describió hace más de 80 años métodos avanzados para preservación, disección macroscópica y el modelamiento en tercera dimensión del cerebro, sobre todo de los tractos de substancia blanca. Su trabajo sirvió como mapa para lo que después se convertiría en los fundamentos de la neurocirugía estereotáctica e influyó profundamente en la correlación de la función neurológica con su estructura.5-7

A través de sus 70 páginas el Dr. Ruiz Razura describe una serie de pasos con minucioso detalle de la preparación y disección cerebral que a continuación señalamos:

A partir de la apertura de la bóveda craneal y la extracción encefálica, se pasa a un proceso de fijación química. Primero, se coloca el cerebro en agua destilada, se prepara solución fijadora con 5 partes de formalina comercial y 95 partes de agua destilada, quedando la pieza sumergida por completo. Después de 24 horas se renueva la solución fijadora y se repite el proceso dos semanas después. Posteriormente se lava y se deja 24 horas en agua destilada, para después sacarse y colocarse en un refrigerador a 8-10 grados centígrados por un periodo de por lo menos 8 días. Al terminar



51

muy fino a través del tercer ventrículo que pase por la mitad del septum pellucidum, cortando la comisura blanca anterior, abriendo por su parte medial el acueducto mesencefálico o del Silvio. Posteriormente se realiza una incisión para separar los tubérculos mamilares de un lado y otro. Aquí se abre el quiasma óptico, y ya una vez en la base del cráneo, se revela de manera exitosa el hipotálamo. (Figura 4, 5).

Por la parte inferior el hipotálamo tiene forma de embudo, con un pequeño vértice que va a terminar en el tallo hipofisario. Disecando más se ve claramente que la glándula hipofisaria cuelga a través de él. Siguiendo el trayecto, en su porción más baja podemos disecar el tuber cinereum, el espacio perforado posterior, y por delante la lámina terminalis y la lámina supra óptica.

Ruiz-Razura relata cómo realizar la técnica para fijación y disección cerebral, enseñada por su maestro el Dr. Adolfo Ballesteros Guadarrama, que en aquel año de 1978 fungía como Jefe del Laboratorio de Neuroanatomía en la Facultad de Medicina de la Universidad de Guadalajara. Fue la primera vez fuera de la ciudad de México, que se usó esta técnica traída por el Dr. Ballesteros después de su posgrado en la Universidad de Bacel, Alemania.

se coloca en un recipiente con agua destilada o formalina al 5%. Cuando no se esté trabajando con la pieza se debe mantener cubierto con gasas húmedas con alcohol al 50% y glicerina, para su mejor preservación.

Posteriormente se procede primeramente a limpiar la corteza, eliminado la piamadre, los restos de vasos meníngeos, obteniendo un cerebro en formal de coral (Figura 2).

Usando pinzas y bisturí se separa el extremo superior de ambos hemisferios a nivel del surco del cuerpo calloso, disecando esta última estructura desde la rodilla al rodete, teniendo cuidado de no lesionar los pilares anteriores y posteriores del fórnix, así como sus fibras transversales.

Una vez separado el cuerpo calloso (Figura 3) se observa la presencia de los ventrículos laterales, así como la cabeza del núcleo caudado, la cola, el tálamo y el septum pellucidum que separa los ventrículos. También podremos percatarnos de los agujeros de Monro.

En el paso más crítico se separa el trígono cerebral o fórnix, el pilar anterior y posterior, quedando borrado los agujeros de Monro. Se realiza un corte

Figura 1. Portada de libro Figura 2. Cerebro extraído de la caja craneana.



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Figura 3. Demostración clara del cuerpo calloso ya delimitado en algunas porciones. Observese las relaciones con el lóbulo de la ínsula, cerebelo, núcleo caudado, cola y cabeza.

Figura 4. Acercamiento de nuestra pieza final. Con claridad se observa el IV ventrículo, acueducto de Silvio, pedúnculos cerebelosos, glándula pineal, tálamos, III ventrículo, y hacia el fondo el hipotálamo. Figura 5. Pieza final, en su vista postero inferior.



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Conclusiones

En la enseñanza de la neuroanatomía muchas veces debemos imaginar las estructuras desde los libros, pero esta técnica nos proporciona una oportunidad para conocer en detalle una estructura muy importante en las neurociencias y analizarla a detalle.

Es tiempo de volver a visitar esta técnica no solo en el pregrado sino en el posgrado (enseñanza de neuroanatomía para el neurólogo, neurocirujano y psiquiatra) ya que la enseñanza clásica nos dice que debemos conocer la estructura y morfología, antes de pasar a las funciones normales y después a los procesos patológicos.

La resonancia magnética y otros métodos de imagen aunque utilísima en conocer las estructuras cerebrales, nunca sustituirá el conocimiento adquirido de visualizar, palpar y hasta oler un cerebro humano en nuestras manos, en especial un área tan difícil de imaginar pero tan importante en la homeostasis corporal como lo es el hipotálamo.

En palabras del Dr. Amado Ruiz Razura: “Y esto se vuelve ameno porque, qué más que el observar las estructuras anatómicas con nuestros propios ojos; así, estudiamos con gusto y se nos quedan grabadas por el resto de nuestras vidas y no cometer el error de querer estudiar la neuroanatomía a machete o a través de los ojos de un autor cualquiera”.





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Referencias


RevisiónCinc y Ataxia SCA2 como modelo

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Importancia del cinc en el sistema nervioso: la Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2 como modelo.

Importance of the zinc in the nervous system: spinocerebellar Ataxia Type 2 as a model.

Revisión

Velázquez-Palacio Raúl 1, Rodríguez-Labrada Roberto 2, Velázquez-Pérez Luis 3.

Centro Provincial de Higiene, Epidemiología y Microbiología1

Centro para la Investigación y Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias2

Centro para la Investigación y Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias2,3

Resumen

El efecto de la deficiencia de Zn en el desarrollo y la función del cerebelo se ha estudiado en modelos animales y en los seres humanos. Tiene una función de moduladora sobre la corteza cerebral, el hipocampo y el cerebelo. La dishomeostasia de este oligoelemento está estrechamente relacionada con diversas afecciones neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Esclerosis Lateral Amiotrófica y la SCA2. En esta última, existe una asociación entre los niveles de cinc y la expansión poliglutamínica, lo que brinda nuevas evidencias sobre el papel del cinc en los mecanismos fisiopatológicos de las enfermedades neurodegenerativas. El desarrollo de un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con SCA2 demostró la seguridad y efectividad de la suplementación de cinc. El incremento de los niveles de zinc se asoció con una mejoría del síndrome cerebeloso, alteraciones cognitivas, la disminución de la peroxidación lipídica y la reducción de la latencia sacádica. La SCA2 constituye un modelo para la comprensión de las funciones del cinc en el Sistema Nervioso y en especial en el cerebelo y a su vez indica la necesidad de extender este tipo de estudios a otras formas de Ataxias Espinocerebelosa y afecciones neurodegenerativas que comparten los mismos mecanismos fisiopatológicas.

Palabras claveSCA2, Oligoelementos, cinc, Homeostasis del cinc



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Abstract

The effect of zinc deficiency in the development and function of the cerebellum has been studied in animal models and human beings. In the central nervous system, it exerts a modulatory function on synaptic transmission of the brain cortex, hippocampus and cerebellum. Zinc dishomeostasia is related with differents neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s, amyotrophic lateral sclerosis and spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2). It has shown a significant association between zinc levels and CAG expansion, suggesting new evidences on the role of zinc in the pathophysiological mechanisms of neurodegenerative diseases. The performance of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in SCA2 patients demonstrated the efficacy and safety of Zn supplementation. The increase of zinc levels was associated with improvement of cerebellar syndrome, cognitive abnormalities, the decrease of lipid peroxidation and the reduction of saccadic latency, indicating the efficacy of the zinc supplementation for the symptomatic treatment of SCA2. This findings identifies the SCA2 disease as a valuable model for understanding the functions of zinc in the CNS, focus in the cerebellum. Besides, it indicates the need to extend these studies to other forms of Spinocerebellar Ataxias and neurodegenerative diseases which share the same pathophysiological mechanism.

KeywordsSCA2, Trace elements, Zinc, Zinc Homeostasis

Correspondencia: Luis Velázquez Pé[email protected]ón particular: Avenida de los Álamos # 25, entre Constitución e Independencia, Reparto Santiesteban, Holguín, Cuba. CP:80100.



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Introducción

El sistema nervioso requiere de la actividad homeostática de un grupo de oligoelementos y otras sustancias que facilitan su funcionamiento normal. Dentro de ellos, el cinc, hierro, calcio y otros tienen un papel importante en la fisiología del mismo, y por tanto su dishomesotasia causa importantes alteraciones en un grupo de afecciones neurológicas, y en especial las neurodegenerativas. El cinc es un ion pequeño de aproximadamente 0,65 Å, que se une principalmente a nitrógeno (N) y a los donantes de azufre (S).1 Se conoce que el cuerpo humano contiene aproximadamente 2 gramos y que está presente en una gran variedad de alimentos, especialmente en los que son ricos en proteínas.

El cinc es uno de los micronutrientes más importantes en los sistemas biológicos ya que tiene un grupo de funciones significativas. Dentro de ellas, están las estructurales, catalíticas y reguladoras de mecanismos celulares. Este oligoelemento interviene en la respuesta sistema inmune facilitando la producción de linfocitos y cicatrización de heridas, entre otras.2

En relación a las funciones endocrinas activa un grupo específico de hormonas, es fundamental para el desarrollo de las gónadas (ovarios y testículos), así como en la reproducción y en la fertilidad. También interviene en la formación de insulina y otras proteínas. Se ha descrito su relación en el funcionamiento del olfato y el gusto.

Se sabe que después del hierro, es el oligoelemento más abundante en el tejido nervioso.3 Se considera que entre el 30 y 40% del zinc celular se localiza en el núcleo, el 50% en el citoplasma, y el resto, en membrana plasmática y otras estructuras.2 En el interior del núcleo, el zinc se asocia a ácidos nucleicos4, de ahí sus funciones enzimáticas y estructurales relacionadas con la expresión génica debido a su participación en los procesos de síntesis y degradación de ADN,5 así como en

la transcripción y síntesis de ARN,6 mientras que el que se localiza en el citoplasma forma parte de más de 300 enzimas o complejos enzimáticos y proteínas del citoesqueleto.7

Se considera que los iones de cinc liberados en la hendidura sináptica actúan sobre los receptores ubicados en las membranas pre y postsinápticas adyacentes. Estos modulan la actividad de numerosos receptores para el glutamato,8 el GABA9, el ATP10 y neuropéptidos opiáceos.10

Existen evidencias morfológicas sobre estudios realizados en el tejido nervioso de fallecidos, que sugieren la participación del mismo en un grupo de afecciones degenerativas.11

Por otra parte, se conoce que interactúa con las proteínas ß-amiloide y su proteína precursora, las que están involucradas en los procesos degenerativos del tejido cerebral de pacientes con la enfermedad de Alzheimer.12

Otras investigaciones han puesto en evidencia la relación del cinc con procesos de daño oxidativo, evidenciándose cambios en su actividad metabólica que influyen en un grupo de afecciones neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El zinc es un componente de la enzima superóxidodismutasa 1, la que se relaciona con la mutación que provoca la ELA, lo cual constituye otra evidencia de la relación del mismo con esta afección.13, 14

En correspondencia con estas observaciones, trabajos recientes demuestran la disminución significativa de los niveles de cinc en el líquido cefalorraquídeo y su impacto negativo sobre enfermedades como el Parkinson y Alzheimer.15 Se plantea que modula la neurotransmisión glutamatérgica por acción en los receptores NMDA.16 Estas evidencias sugieren que el cinc actúa como un neurotransmisor / neuromodulator del sistema nervioso.

Sin embargo, existe otro grupo de afecciones neurodegenerativas tales como las Ataxias Espinocerebelosas, fundamentalmente las



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producidas por mutaciones en las regiones codificadoras de los genes respectivos, en las que no existen reportes sobre la relación del cinc con las mismas. Sin embargo, en la ataxia SCA2, se ha reportado una disminución significativa, de los niveles del mismo tanto en suero como en líquido cefalorraquídeo, en los pacientes cuando se comparan con los controles, lo que pudiera constituir una evidencia indirecta de la relación del mismo con la fisiopatología de esta enfermedad. 17,18 Teniendo en cuenta las estrategias actuales sobre las investigaciones en el campo de las ataxias espinocerebelosas para la búsqueda de biomarcadores neuroquímicos, el desarrollo de estrategias de intervención, realizamos la presente revisión en la que abordaremos la relación fisiológica del cinc en el cerebelo y en otras estructuras del sistema nervioso, su papel en la transmisión GABAergica, su relación en la protección antioxidante, su comportamiento en la Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2 y su relación con algunas manifestaciones clínicas tales como las funciones cognitivas, la conducción nerviosa periférica y central. Finalmente se abordará el efecto de la suplementación con cinc en los enfermos con SCA2 y su efecto posterior sobre el deterioro cerebeloso, movimientos oculares y estrés oxidativo.

Relación funcional en el Sistema Nervioso Central

El cinc confiere estabilidad estructural a una gran variedad de proteínas y actúa como cofactor en la actividad catabólica de varias enzimas. Es evidente que los iones del mismo juegan un papel en la señalización extracelular del sistema nervioso.2 Particularmente este puede ser co-liberador, conjuntamente con los neurotransmisores clásicos, y de esta forma actuar modulando la transmisión sináptica.19 Lo anterior se sustenta en la elevada concentración de este oligoelemento en las vesículas sinápticas de un elevado número de neuronas. De hecho alrededor del 10-15% del total del cinc cerebral puede ser secuestrado en vesículas sinápticas20 y se ha identificado un transportador específico de este oligoelemento (CincT-3) en las vesículas.21

Otra evidencia de su participación del cinc en

la modulación sináptica es que la activación de las neuronas que contienen cinc provocan un incremento en la concentración del mismo a nivel extracelular evidenciando que este se libera desde las vesículas sinápticas.22 Por otro lado, existen evidencias que demuestran que la concentración micromolar de cinc puede modular la función de algunos receptores para el GABA, NMDA y los de glicina.22 Sin embargo, la mejor evidencia del papel neuromodulador de los iones de este oligoelemento es a nivel de las sinapsis de las fibras nerviosas hipocampales, donde se liberan concentraciones que modulan las transmisiones GABAérgicas y glutamatérgicas.23

Cerebelo: papel del cinc y sus transportadores

En varios estudios de marcaje para la localización del cinc en la corteza cerebelosa se ha encontrado una baja concentración del mismo, predominando en la capa de células granulosas, a nivel de la sinapsis que se forman en los glomérulos.24 En el cerebelo de los ratones, existen grandes niveles de los transportadores (CincT-1, 3, 4 y 6) fundamentalmente en las células gliales de Bergman, las que se localizan en la capa de células de Purkinje. Esto sugiere que estas células pueden jugar un papel importante en la homeostasis cerebelosa del cinc.25

La presencia de múltiples transportadores de cinc (incluidos los exportadores e importadores) sugiere que las neuroglias de Bergman pueden captar y subsecuentemente excretar cinc y esto indica la posible existencia de un pool importante de este microelementos en la corteza cerebelosa. El transportador CincT-1 se encuentra en el soma de las células de Purkinje, sin embargo se expresa débilmente en la capa de células granulosas.25

Los transportadores CincT-3 y CincT-4 de las vesículas sinápticas se expresan también en la capa de células granulosas, presentes en las terminaciones nerviosas pero no en los cuerpos celulares. El doble marcaje del transportador Cinc-T3 y de la enzima glutamato decarboxilasa revela que el CincT-3 se localiza en las terminales



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de las células de Golgi (interneuronas GABA érgicas) las que están presentes en los glomérulos cerebelosos y en un número reducido de terminaciones de las células en cesta y estrelladas de la capa molecular24, 25.

La expresión del cinc quelable y del CincT3 en las vesículas sinápticas de las terminaciones de Golgi sugiere que el cinc puede ser liberado sinápticamente por las células de Golgi para modular la transmisión sináptica de las células granulosas. A pesar de que las células de Purkinje y las glías de Bergman presentan una variedad de transportadores de cinc, los niveles de cinc quelable son bajos. No se ha detectado ni CincT-3 ni cinc en las trepadoras ni en las paralelas24, 25.

Esto puede predecir que las células de Purkinje están expuestas a bajos niveles de cinc. Sin embargo recientemente se demostró que la adición de óxido nítrico (NO) causa un gran incremento en la concentración intracelular de cinc en las células de Purkinje. Teniendo en cuanta que existe poco cinc quelable asociado a las células de Purkinje, dicha respuesta puede sugerir que sus fuentes principales provienen de almacenes intracelulares, que se movilizan por proteínas que se unen al cinc o provenientes de almacenes extracelulares permeables a este elemento. Como el NO es un mediador liberado durante la isquemia, es posible que los transportadores de cinc de las células de Purkinje y de las glías de Bergman jueguen un papel neuroprotector26.

Modulación de la Transmisión GABAergica

Numerosos estudios demostraron que los receptores GABAA son inhibidos por concentraciones micromolares de cinc. Por tanto si el cinc se libera por las terminaciones de las células de Golgi, este podría modular la actividad de los receptores GABAA expresados por las células granulosas. Estas células expresan un número diferente de subunidades receptoras de GABAA, por lo que presentan gran variedad de subtipos de estos receptores.

La causa de esta alta sensibilidad al cinc no está bien esclarecida pero sugiere que las células en cesta/estrelladas liberan cinc, modulando posiblemente la inhibición GABAergica27.

Modulación de la transmisión glutamatérgicas

El cinc también puede modular los receptores glutamato, mediante la inhibición de los NMDA en las células granulosas. Su liberación desde las células de Golgi modula estos receptores regulando las sinapsis vecinas dentro del glomérulo28.

Las células de Purkinje poseen pocos receptores sinápticos NMDA. Sin embargo, poseen cantidades considerables de receptores NMDA extrasinápticos. Estos contienen subunidades de NR1/NR2D, aunque su sensibilidad al cinc no está esclarecida29.

Parece ser que el sitio donde las sinapsis liberadoras de cinc modulan la transmisión sináptica es en el glomérulo cerebeloso. Tanto el cinc quelable como el transportador de la vesícula sináptica CincT-3 están presentes en las terminaciones de las células de Golgi. A pesar de que existe evidencia de que el cinc exógeno puede modular los receptores NMDA de las células granulosas y los receptores GABAA, no existen hasta ahora evidencias directas de que el cinc sináptico endógeno tenga tales efectos. Por el contrario, las células de Purkinje parecen un target menos objetivo para la modulación de la neurotransmisión mediada por el cinc sináptico30.

Otras posibles funciones del cinc en el cerebelo

Estudios recientes demostraron que subtipos específicos de canales iónicos no activados por ligandos pueden ser modulados por iones de cinc, como sucede con los canales de potasio TASK-3 y 2-PK. Estos canales contribuyen al potencial de reposo de las neuronas y son importantes para la determinación de la excitabilidad neuronal31, 32.



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El cinc también modula la actividad específica de los canales iónicos sensibles a pH acido. Estudios recientes indican que estos canales son inhibidos por bajos niveles de cinc pero su actividad se restablece ante altas concentraciones de este oligoelemento.32

Estos canales son importantes en procesos fisiológicos tales como el aprendizaje y la memoria. La presencia de los canales pH sensibles (quimiosensibles) en el cerebelo sugieren que bajo condiciones de pH ácido, como la hipercapnia, las neuronas cerebelosas pueden volverse más excitables hasta el punto de activarse los mecanismos de excitotoxicidad, los que pueden controlarse por la liberación de cinc bajo estas condiciones.31

Dado el papel funcional del cinc en el cerebelo, se impone conocer cómo se encuentra este oligoelemento en el sistema nervioso de los enfermos con ataxias espinocerebelosas y su relación con parámetros clínicos y moleculares. Dentro de las Ataxias, donde único existen reportes es en la SCA2. Esta es la segundo forma molecular más frecuente a nivel mundial, reportándose un efecto fundador en Cuba. A continuación se presentan algunas de las principales características de este tipo de ataxia.

Principales características de Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2

La SCA2 es una enfermedad hereditaria grave, con un curso inexorablemente progresivo, cuya edad de inicio es alrededor de los 30 años. Es producida por una mutación que se localiza en el brazo largo del cromosoma 12 (12q 23-24.1) y consiste en el aumento del número de repeticiones del triplete CAG en la región codificante del gen ATXN2.33 Existe una relación inversa entre la edad de inicio y el tamaño de la expansión poliglutamínica. Se presenta la anticipación genética en el 80% de las transmisiones padres e hijos. El curso clínico a la invalidez es alrededor de los 10 años, mientras que el tiempo de duración hasta la muerte es de 16 a 20 años. En Cuba, existe la más alta concentración de sujetos afectados. Se han diagnosticado 1 800 enfermos y 10 mil familiares asintomáticos. Cada

año nacen 22 niños con la mutación y mueren 30 enfermos.

Las manifestaciones clínicas más frecuentes son un síndrome cerebeloso en el 100% de los afectados, sacadas enlentecidas en el 98% de los enfermos, neuropatía periférica, trastornos cognitivos y alteraciones disautonómicas.34,35 Otras manifestaciones de menor prevalencia en la SCA2 son la hipotonía (62%), temblor cinético de miembros superiores e inferiores (58%), contracturas musculares dolorosas (57%), signo de Romberg (41%), arreflexia osteotendinosa de miembros inferiores (41%) apalestesia en los miembros inferiores (30%), hiporreflexia osteotendinosa (11%), clonus (10%), hiperreflexia osteotendinosa, signo de Babinski y trastornos de la sensibilidad superficial (5%).34,35

Desde el punto de vista de la fisiopatología celular, los estudios inmunohistoquímicos han demostrado que la Ataxina 2 tiene una localización citoplasmática en el cerebro normal y que se expresa en las células de Purkinje y en grupos específicos de neuronas corticales y del tallo cerebral. Subcelularmente los mayores niveles de ataxina 2 se concentran en el complejo de Golgi y el retículo citoplasmático.36 Una vez sintetizada de forma expandida, la proteína ataxina 2 adquiere una conformación incorrecta, por lo que es ubiquinada para luego ser degradada por el proteosoma celular 26 S, sin embargo se ha demostrado la disfunción de este mecanismo, lo que produce la acumulación de la proteína mutada en la célula 37. De esta manera la ataxina 2 sufre un proceso de agregación, espontánea,38 o mediada por la enzima transglutaminasa,39 resultando con esto la formación de inclusiones fundamentalmente citoplasmáticas, ya que inclusiones intranucleares ubiquinadas se han detectado sólo en el 1 al 2 % de las neuronas pontinas de pacientes con SCA2, aunque no en las células de Purkinje, las cuales son el principal sitio blanco de la neurodegeneración en

la SCA2.40, 41

La acumulación de inclusiones de la proteína en la célula desencadena una serie de efectos que conducen a la muerte celular y por ende a la neurodegeneración asociada a esta enfermedad. Tales efectos pueden ser la activación de vías



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apoptóticas, estrés oxidativo, alteraciones de la expresión génica, disregulación de mecanismos de neuroprotección, interferencia con el transporte axonal, ruptura de estructuras subcelulares como el complejo de Golgi, disfunción del proteosoma y afectación de la excitotoxicidad.40, 41, 42

Concentraciones en suero y LCR de cinc en la SCA2La organización mundial de la salud plantea que las personas con concentraciones de cinc por debajo de 10,7 µmol/l son consideradas con riesgo de padecer deficiencia de este metal.43 El 48.9 % de la población mundial y el 45,8% de la población de América Latina y el Caribe se consideran el riesgo.44

Una de las principales características bioquímicas de la SCA2 es la disminución significativa de los niveles de Zn, Cu y Fe en el suero y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes.34 Este oligoelemento reviste una gran importancia para el mantenimiento de la homeostasis y desempeña diversos roles en el funcionamiento correcto del sistema nervioso.45 Una de las funciones más conocidas del cinc es la modulación de la neurotransmisión glutamatérgica. En tal sentido, se conoce que cuando estos iones se unen a los receptores NMDA impiden la interacción de estos últimos con las moléculas de glutamato, lo que detiene las señales de excitación nerviosa enviadas a las neuronas.45,46 Teniendo esto en cuenta, la disminución de los niveles normales de Zn podría alterar la regulación de la neurotransmisión glutamatérgica, activando mecanismos que conducen a la excitotoxicidad. Otros autores asocian al Zn con los fenómenos de plasticidad neuronal y los procesos de aprendizaje y memoria.46

El cinc es un importante cofactor de numerosas enzimas.45 Unas de las de mayor importancia en el proceso patológico de la SCA2 son las proteínas miembros de la familia de las endopeptidasas Zn-dependientes,47 las que en condiciones normales deben participar en la degradación de la proteína mutada, pero su función se debe comprometer ante la deficiencia de este oligoelemento.

La disminución de los niveles de cinc en el líquido cefalorraquídeo y el suero de sujetos enfermos con SCA2 pudiese tener relación con la alteración

genética que provoca la enfermedad. 34 La Ataxina-2 mutada y agregada en forma de inclusiones pudiera atrapar estos metales divalentes formando complejos de poca solubilidad y limitando su utilización en los procesos fisiológicos donde estos se requieren.

Ensayo clínico con cinc en SCA2

Dada la importante reducción de los niveles de cinc el suero y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes cubanos con SCA2, desde hace ya más de una década se han desarrollado un conjunto de investigaciones encaminadas a la caracterización de esta alteración y su tratamiento. En este sentido, se realizó inicialmente un ensayo preclínico con sulfato de cinc en un modelo animal transgénico de SCA2 durante un año de tratamiento. Después de este periodo, los ratones suplementados mostraron una mayor supervivencia, recuperación de funciones motoras y conductuales, así como preservación de la capa de neuronas de Purkinje, en comparación con los ratones controles.

Estos resultados justificaron el desarrollo de un ensayo clínico Fase II, monocéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego en el que se incluyeron en total 36 pacientes, con diagnóstico clínico y molecular de SCA2. Este ensayo tuvo una duración de 6 meses, durante los cuales los pacientes recibieron una dosis de 50mg/día de sulfato cinc o placebo y se sometieron al Programa de Rehabilitación que desarrolla en el CIRAH.

Al finalizar el tratamiento, en ambos grupos se apreció un incremento de los niveles de cinc, sin embargo este resultó significativamente mayor en el grupo que recibió el medicamento. Este hallazgo indica que la dishomeostasia del cinc en pacientes con SCA2 no se debe a deficiencias en su absorción, sino a posibles efectos fisiopatológicos relacionados con la mutación SCA2 y limitación de su disponibilidad medioambiental, lo que ha sido demostrado recientemente en tres regiones de alta prevalencia de la enfermedad. En relación con los niveles de cinc en el LCR se demostró un incremento estadísticamente significativo en los valores de este oligoelemento en el grupo tratado



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con sulfato de cinc, pero no en el grupo que recibió placebo.

Los niveles de cinc en el suero durante el estudio basal, no correlacionaron con el tamaño de la expansión poliglutamínica, el tiempo de evolución ni la escala SARA. Sin embargo, al final de la suplementación se observó una correlación de las concentraciones séricas de cinc solo con el número de repeticiones del CAG, confirmando la estrecha relación entre la fisiopatología de la enfermedad y la dishomeostasia del cinc.

Los estudios de eficacia del tratamiento sobre el síndrome cerebeloso revelaron un incremento significativo del porcentaje de mejoría para la marcha, estabilidad postural y adiadococinesia en el grupo suplementado con sulfato de cinc, en comparación con el placebo. Este resultado sugiere la acción del medicamento sobre la función cerebelosa y se sustenta en la función neuromoduladora del cinc a nivel del cerebelo y su interacción con los mecanismos de aprendizaje motor y plasticidad neuronal inducidos por la neurorehabilitación.

El grupo de pacientes tratados con sulfato de cinc mostró una mejoría significativa de las funciones antioxidantes que protegen contra el daño oxidativo a lípidos, lo que fue demostrado por la disminución de los niveles de MDA en el suero.18

En relación con los movimientos oculares sacádicos, se observó un comportamiento diferente para los dos grupos de estudios, ya que el grupo que recibió el sulfato de cinc presentó una disminución progresiva de la latencia, resultando estadísticamente significativa al final del tratamiento. Teniendo en cuenta la estrecha relación entre la latencia sacádica y las funciones cognitivas, en especial la atención y las funciones ejecutivas48, estos resultados sugirieron la mejoría de las funciones cognitivas en estos pacientes.

Por otro lado, el suplemento con sulfato de cinc produjo una ligera mejoría en las variables que exploran la conducción nerviosa periférica en el nervio sural, indicando la recuperación parcial del daño mielínico y axonal en este nervio. Estos hallazgos sugieren el posible papel del cinc en la modulación de la conducción nerviosa periférica, específicamente sobre la vaina de mielina y corroboran resultados previos obtenidos por otros investigadores.49, 50

Los análisis de seguridad del tratamiento con sulfato de cinc demostraron que los eventos adversos observados eran leves y no estaban relacionados con el medicamento, por lo que no producen cambios sobre el estado general de salud de los pacientes, ni sobre el curso evolutivo de la enfermedad.



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Conclusiones

Desde hace varias décadas se vienen generado un número cada vez más importante de evidencias a favor del papel del cinc en el funcionamiento del sistema nervioso. La identificación de transportadores de cinc en diversas estructuras nerviosas y el efecto modulador de este ion sobre las transmisiones sinápticas han abierto un camino en la investigación sobre la homeostasis de este oligoelemento en múltiples enfermedades neurodegenerativas y el estudio de su relación con los mecanismos fisiopatológicos. En este sentido, la SCA2 representa un modelo valioso en la comprensión de las funciones del cinc en el SNC y en especial en el cerebelo, pues la dishomesotasia que presentan estos pacientes está estrechamente ligada a los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad y es sensible a la suplementación oral de este oligoelemento.





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RevisiónEnriquecimiento ambiental dependiente de la edad y cognición.

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Efectos del enriquecimiento ambiental dependiente de la edad en el comportamiento, funciones cognitivas y neuroquímica.

Effects of age-dependent environmental enrichment on behavior, cognitive function and neurochemical features.

Revisión

Andrea Mora-Gallegosaa, Sofía Salasa, Jaime Fornaguera-Tríasab

aCentro de Investigación en Neurociencias, Universidad de Costa Rica, Costa Rica bDepartamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad de of Costa Rica

Resumen

El envejecimiento se ha relacionado con un decaimiento cognitivo, que incluye efectos en detrimento del aprendizaje y la memoria. También se ha sugerido que el enriquecimiento ambiental puede ayudar a prevenir los declives cognitivos relacionados con la edad, pero existen resultados contradictorios en este tema debido, por ejemplo, al amplio espectro de protocolos de enriquecimiento ambiental utilizados, pero principalmente en relación con la edad en la que se inicia el enriquecimiento. Se ha reportado que animales jóvenes pueden beneficiarse más del enriquecimiento ambiental en comparación con animales maduros, reflejado a niveles conductual y neuroquímico. En nuestros estudios, ratas jóvenes y adultas maduras fueron sometidas a enriquecimiento ambiental y ambos grupos mostraron diferencias en relación con la habituación a un ambiente novedoso, y en el desempeño en una prueba de memoria espacial. Los animales jóvenes son claramente más activos en un ambiente novedoso y en la prueba de laberinto radial en comparación con ratas maduras. Estrategias cognitivas relacionadas con la memoria espacial de trabajo y de referencia evaluadas mediante el laberinto radial señalan que ratas maduras y jóvenes tienen diferentes estrategias para solucionar tareas, pero específicamente las ratas jóvenes enriquecidas presentan un mejor desempeño en esta tarea. Estos resultados correlacionan de manera positiva con el recambio de la DA en el estriado ventral (EV) y de glutamato y GABA en el hipocampo. Basándonos en estos resultados, concluimos que periodos tempranos del neurodesarrollo han mostrado ser más sensibles al enriquecimiento ambiental, y por otro lado, la cautela que muestran las ratas maduras parecen ser una estrategia efectiva para resolver tareas de memoria de trabajo y de referencia.

Palabras claveenvejecimiento, enriquecimiento ambiental, habituación, aprendizaje espacial, memoria, recambio de DA, GABA y Glu



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Abstract

Aging is associated with cognitive decline, which includes detrimental effects on learning and memory. It has been suggested that environmental enrichment may help to prevent the age-dependent declining, but there are contradictory results. This may be due, at least in part, to the wide spectrum of protocols of environmental enrichment used, but in particular to the age at which the enrichment starts. It has been reported that young animals may profit more from the environmental enrichment than mature ones at behavioral and neurochemical levels. Nevertheless, in our study, young and mature adult rats were submitted to environmental enrichment and both groups showed specific differences in habituation to a novel environment, working and reference memory in a spatial task. Young rats are clearly more active in a novel environment and radial maze test, compared to mature rats. Cognitive strategies related to working and reference memory were evaluated with radial maze test, and our results show that mature and young rats have different strategies to solve tasks, although young enriched rats have a better performance on this test. These results are correlated with DA turnover in ventral striatum (VS) and glutamate and GABA in hippocampus. Based in our results, earlier developmental periods are shown to be more sensitive to environmental enrichment, and on the other side, the cautiousness showed by mature rats seems to be an effective strategy to solve reference and working memory tasks.

Keywordsaging, environmental enrichment, habituation, spatial learning, memory, DA turnover, GABA, Glu

Correspondencia: Centro de Investigación en Neurociencias, Universidad de Costa Rica Rodrigo Facio Campus, 2060 San Pedro, Costa Rica.Tel.: +506 25 11 8250. Correo electrónico: [email protected]



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Introducción

En 1890, William James propuso el concepto de plasticidad como la capacidad estructural del sistema nervioso central para adaptarse progresivamente a la experiencia. El concepto posteriormente fue extendido por otros como Santiago Ramón y Cajal quien realizó aportes sobre la adaptación funcional y morfológica de los grupos neuronales que ocurren durante procesos de aprendizaje y memoria.1,2 En 1949, Donald Hebb estableció que la persistencia de una neurona excitando a otra de forma repetida, genera cambios metabólicos y estructurales que incrementan la eficiencia de disparo de la primera neurona. Esta evidencia llevó al estudio de los efectos de la estimulación física y social sobre la estructura y química neuronal relacionada a procesos de aprendizaje y memoria.3 En condiciones de laboratorio, modelos animales de diferentes condiciones de alojamiento se han utilizado para evaluar los efectos mencionados anteriormente. Estos modelos difieren en grados de estimulación física, social y sensorial, por ejemplo, desde un ambiente “empobrecido” (ausencia de otros congéneres, objetos y espacio reducido) hasta una estimulación en niveles sensoriales, motores, sociales, conocido como “enriquecimiento ambiental” .4

En particular, el Enriquecimiento Ambiental (EA) ha brindado evidencia sobre el efecto de estas condiciones de alojamiento en la facilitación del aprendizaje y memoria.5

Diferentes investigaciones han resaltado el desempeño incrementado del EA en diferentes paradigmas de aprendizaje comparado con otras condiciones. La evidencia se ha presentado, por ejemplo, en memoria espacial utilizando el laberinto de agua de Morris,6 el laberinto radial de 8 brazos.7 Esta evidencia se ha reportado no solamente a nivel conductual, sino también con cambios en la morfología cerebral, neuroquímica y la funcionalidad de diferentes áreas cerebrales como el hipocampo (HPC).2,8 Esta región también se ha visto involucrada con el comportamiento

adaptativo de los roedores a su ambiente.9,10 También se ha encontrado evidencia en este sentido en otras regiones cerebrales, como lo es el estriado ventral (EV) específicamente en los paradigmas que incluyen motivación y reforzamiento donde además se ha encontrado un incremento en la actividad de las neuronas dopaminérgicas en esta región.11

Dentro de las variaciones de los protocolos de EA, la edad en la cual empieza este tipo de alojamiento, se ha reportado como crítico y esencial para tener los efectos más pronunciados7, aunque los resultados en este tema también han sido inconsistentes.12,13,14 Leggio demostró que el enriquecimiento ambiental iniciado inmediatamente post-destete y prolongado hasta al menos 3 meses, induce a los animales a ser más eficientes en su desempeño en tareas espaciales. Además, otros han reportado que el enriquecimiento ambiental puede prevenir o retrasar las consecuencias negativas del envejecimiento en paradigmas de aprendizaje y memoria.13

La investigación en modelos animales en ratas ha demostrado que animales más viejos son menos eficientes en procesos de aprendizaje. Por ejemplo, utilizando diversos protocolos del laberinto de agua de Morris, algunas investigaciones han reportado que las ratas envejecidas tienen un aprendizaje más lento15 y un déficit en memoria espacial de referencia16. Debido a que estas habilidades cognitivas parecen estar disminuidas con el envejecimiento,15 la implementación de un modelo de estimulación como el EA, que incremente memoria espacial y el mejore el aprendizaje, constituye un camino promisorio para el mejoramiento de esas habilidades en diferentes edades. En el presente artículo, se pretende discutir la literatura relacionada con el EA y hacer referencia a nuestro más reciente trabajo en este tema, en relación con la modulación del EA y la edad en la memoria espacial. El objetivo del artículo se centrará en aspectos conductuales relacionados con procesos de habituación a un ambiente novedoso, memoria espacial de trabajo



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y de referencia y neuroquímica en el HPC y el EV en el aprendizaje y memoria, específicamente en su asociación con la motivación y el reforzamiento.17

Efectos en habituaciónLa habituación es un tipo de aprendizaje que se da debido a la exposición repetida a un estímulo particular en el que el animal se vuelve menos responsivo hacia ese estímulo.18 Uno de los estudios pioneros en relación con la habituación19 menciona nueve parámetros característicos de la habituación, compartidos por diversos organismos. Entre esos parámetros, los autores mencionan que entre más débil sea el estímulo (menos aversivo), más rápida será la habituación, pero también señalan que, dado que un estímulo particular evoca una respuesta, la aplicación repetida del estímulo resulta en una disminución de la respuesta. Otro parámetro se refiere a que, si se da un entrenamiento en series repetidas de habituación, esta ocurrirá más rápidamente.19

Estos parámetros relacionados con la habituación de las ratas a un ambiente novedoso, han sido típicamente estudiados en la prueba de campo abierto. Aunque la prueba de campo abierto varía entre laboratorios, normalmente se utiliza un aparato circular, cuadrado o rectangular con paredes alrededor y su tamaño varía, de 25 cm2 a 250 cm2.20 La habituación en este contexto, se alcanza después de la exposición repetida a la prueba o incluso en la cinética intraprueba.21,4 Esta prueba ha sido utilizada para estudiar el comportamiento espontáneo en un ambiente novedoso e inescapable, siendo la locomoción y la exploración dos de los comportamientos más frecuentemente estudiados.22,20

La exposición a un ambiente novedoso incrementa el comportamiento exploratorio en la rata, mostrando, por ejemplo, altos niveles de exploración vertical (exploración sobre las dos patas traseras) y locomoción. La exposición a un nuevo ambiente elicita el conflicto entre la exploración y el temor innato hacia la novedad,20 pero se espera que este temor sea superado y que esos comportamientos (exploración vertical y locomoción) disminuyan

después de un breve periodo de tiempo, debido a las características de la habituación previamente mencionadas. Por lo tanto, los animales en los primeros minutos tenderán a explorar su entorno, para obtener información sobre su ambiente, por lo que posteriormente la exploración disminuye, permitiendo al animal evitar situaciones riesgosas.21 La ausencia de este patrón de comportamiento (alta exploración inicial que disminuye con el tiempo), sugiere altos niveles de impulsividad o falta de capacidad inhibitoria, llevando a una alta exposición al peligro.23 Otros estudios han sugerido que la locomoción y la exploración vertical serán reemplazados por otros comportamientos emergentes como el acicalamiento.24,4

Otra variable que se ha descrito para evaluar la habituación en una prueba de campo abierto, es el tiempo destinado en el área central.25 El área central es usualmente delimitada virtualmente en el centro del campo abierto y usualmente corresponde a un cuarto del total del área de la prueba. Se espera que las ratas eviten esta zona puesto que representa un potencial riesgo debido a los altos niveles de exposición que implica permanecer en esta área. Cuando animales jóvenes han sido sometidos a esta prueba, nuestros resultados no muestran diferencias en la exploración del área central, pero se encuentra una clara disminución en el tiempo destinado a esta área en la segunda exposición al campo abierto (datos no mostrados). Estos resultados podrían indicar que la habituación está ocurriendo entre la primera y la segunda exposición al campo abierto, aunque la edad es otro factor que se debe tomar en cuenta para explicar estos resultados. Una posible explicación se refiere a los cambios en el desarrollo del animal que pueden ocurrir entre el primer y segundo campo abierto, pues es un periodo donde ocurren cambios notables en los individuos pues pasan de la adolescencia a la adultez. A nivel cerebral también ocurren cambios importantes durante este periodo temprano del desarrollo, reflejado en comportamientos como la locomoción y la exploración.26 : Sequeira-Cordero reporta estas diferencias en el tiempo del área central entre ratas adolescentes y ratas adultas, lo



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que sugiere que el efecto de la edad puede ser más relevante que las condiciones de alojamiento para esta variable.

Existen relativamente pocos estudios que toman en cuenta la edad y el enriquecimiento ambiental cuando se estudian procesos de habituación.27,28,29 El proceso de habituación parece ser más eficiente en ratas enriquecidas en comparación con otras condiciones de alojamiento.21,28,4,5 Ratas criadas en esas condiciones muestran menores niveles de locomoción y exploración vertical. Por lo tanto, estas ratas destinan más tiempo en otros comportamientos como el acicalamiento, considerado en ciertas condiciones un indicador de habituación, como se mencionó anteriormente.21,28,4 Sin embargo, no existe una clara evidencia de los efectos del envejecimiento sobre los procesos de habituación. En nuestro laboratorio, hemos encontrado que ratas más jóvenes muestran un comportamiento más activo a lo largo de 3 exposiciones al campo abierto en un periodo de dos meses, es decir, que estas ratas recorren una distancia mayor y destinan más tiempo en exploración vertical que ratas más maduras. Sin embargo, cuando se añaden las condiciones de alojamiento, ratas enriquecidas muestran un comportamiento menos activo comparado con sus contrapartes controles. Este resultado concuerda con la teoría de que el enriquecimiento induce modificaciones a diferentes niveles que facilitan la habituación.7

En otro experimento similar al anterior, se comparó el efecto de la edad y el alojamiento en la locomoción en dos campos abiertos que se realizaron en un periodo de dos meses. Los animales que se utilizaron variaron desde 60 hasta 350 días postnatales (DPN), es decir, desde ratas jóvenes hasta ratas envejecidas. Nuestros resultados muestran que aunque la locomoción disminuyó a lo largo de 10 minutos de prueba para ambos grupos de alojamiento, los animales de EA mostraron menores niveles de locomoción comparados con el grupo control (Figura 1a y 1b). Estos resultados apoyan la hipótesis de que el EA disminuye la locomoción a través de un procesamiento de información más eficiente, que por consiguiente,

lleva a la habituación. En relación con la edad, comparamos a las ratas más jóvenes (DPN60) con las más viejas (DPN350) y encontramos que la locomoción disminuye conforme la edad incrementa, lo cual ha sido reportado previamente en la literatura.30 Nuestros propios resultados7, sugieren que ratas jóvenes (DPN60 y DPN90) se benefician más del EA en comparación con estadios más tardíos del desarrollo (DPN350).

En resumen, nuestros datos sobre los procesos de habituación concuerdan con la teoría de habituación como una característica evolutiva, donde las ratas deben extraer información de un ambiente novedoso para evaluar sus posibles riesgos y peligros.21 Por lo tanto, los sujetos deben aprender a discriminar cuando un ambiente es seguro y desplegar otros comportamientos que mantengan su seguridad. Nuestros resultados apoyan esta propuesta en la que una habituación más eficiente se ha observado en animales criados en una condición de enriquecimiento, pues muestran menos locomoción y exploración vertical y altos niveles de acicalamiento. Adicionalmente, encontramos que la edad tiene un impacto importante en la exploración, donde ratas jóvenes exploran más que las adultas y envejecidas.

Efectos en memoria espacialOlton y Samuelson (1976) demostraron que la prueba de laberinto radial es una herramienta muy valiosa para evaluar el aprendizaje y la memoria. Este laberinto consiste de un área central desde la cual se extienden 8 brazos. Todos los brazos son iguales en largo y ancho y al final de cada uno de ellos hay un pequeño orificio con reforzadores, los cuales pueden volverse a colocar entre ensayos, dependiendo del protocolo.31 También existen variaciones en el número de brazos del laberinto, pero normalmente tienen entre 8, 11 y 17 brazos.32 Para evaluar la memoria especial en el laberinto radial, la memoria especial de referencia y la memoria de trabajo se miden a través de la cuantificación de los errores cometidos.32,33,6 Los errores en memoria espacial de referencia y memoria de trabajo se miden a través de la cuantificación de errores cometidos.32,33,6 Los errores en memoria especial de referencia se



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cuentan cuando los sujetos entran a brazos no reforzados, ya que se espera que a través de los ensayos, el animal recuerde cuáles brazos están reforzados y cuáles no lo están.34,33 Por otro lado, los errores en memoria de trabajo espacial, se cuentan cuando una rata entra a un brazo previamente visitado en la misma sesión.32,11,31 Normalmente, se espera que los animales muestren una curva de aprendizaje, disminuyendo el número de errores a través de los ensayos y los días,35 pero puede haber otros factores, como la edad o las condiciones de alojamiento, que pueden mejorar o empeorar este tipo de aprendizaje y parecen afectar el desempeño en la adquisición de la memoria espacial.31,36,7

También, se ha sugerido que la resolución de este tipo de tareas puede ser producto de estrategias de forrajeo y no precisamente una medida de memoria espacial.34 Para resolver este problema, se ha propuesto que no se refuercen todos los brazos sino solamente algunos de ellos y sin un patrón claro de reforzamiento.32 Por ejemplo, una buena estrategia es poner los reforzadores en los brazos 1, 3, 4 y 7, por lo que los ángulos donde se ubican los reforzadores no son iguales. Así, se puede asegurar que la memoria espacial de referencia es lo que se necesita para resolver la tarea7 y no solamente es la aplicación de una estrategia por parte del animal (por ejemplo, alternar entre brazos adyacentes).33

Aunque hay relativamente poca evidencia sobre el desempeño de ratas envejecidas en el laberinto radial, diferentes tipos de investigaciones apuntan a que estas ratas requieren más entrenamiento que ratas jóvenes y adultas para alcanzar criterios de desempeño eficiente.37,31 Como se mencionó anteriormente, hay factores ambientales que pueden contribuir o prevenir el declive cognitivo asociado típicamente con la edad.36 De hecho, el EA provee de estimulación sensorial, motora y cognitiva y por lo tanto, beneficia el aprendizaje y la memoria, especialmente en tareas espaciales.38,21,12,36 Este beneficio se ve reflejado en un aprendizaje más rápido y más preciso en comparación con ratas control, sugiriendo que las ratas enriquecidas aprenden más rápidamente y utilizan mejores estrategias para resolver tareas espaciales.36

En nuestros estudios, evaluamos los efectos del EA en relación con la edad, comparando animales jóvenes y de mediana edad. Encontramos que animales jóvenes enriquecidos tienen un mejor desempeño comparados con animales control y con ratas adultas maduras (enriquecidas y controles), reflejando una disminución de los errores de memoria de trabajo y de referencia y por consiguiente un mejoramiento de la resolución de la tarea a lo largo de los días.7 Adicionalmente, medimos la exploración vertical y el acicalamiento (Figuras 2a y 2b). La exploración vertical fue mayor en ratas jóvenes los primeros días de prueba y fue disminuyendo a lo largo de los días, en contraste con las ratas maduras que se mantuvieron estables durante los días en relación con esta conducta. Además, las ratas jóvenes enriquecidas mostraron conductas más eficientes, pues concluyen la tarea de forma más eficiente y más precisa que los otros grupos (Figura 2a). Contrario a la conducta de exploración, las ratas maduras mostraron mayores niveles de acicalamiento en comparación con jóvenes control y enriquecidas. Además, se vio una tendencia de las ratas jóvenes enriquecidas a disminuir este comportamiento a lo largo de los días (Figura 2b). Tomando en cuenta todos los comportamientos medidos (errores cometidos, exploración vertical y acicalamiento), se encuentra que los animales en enriquecimiento mejoraron sus habilidades espaciales cuando ese alojamiento comienza en edades tempranas, pero no así si comienza en etapas más tardías de la vida.7

Tomando en consideración los resultados anteriormente mencionados, se observa que aunque los animales enriquecidos resolvieron la tarea más rápido, los animales adultos maduros cometieron menos errores en memoria de trabajo espacial y en memoria de referencia. Basándonos en esto, sugerimos que los animales maduros utilizan diferentes estrategias para forrajear y lidiar con situaciones retadoras en comparación con animales jóvenes, los cuales son significativamente más activos los primeros dos días de prueba lo que hace que concluyan la prueba más rápidamente, pero sin una discriminación eficiente sobre cuáles brazos visitar o no. Las ratas maduras son más lentas, pero parecen tomar decisiones de manera más precisa.7



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DPN 60

Minutos1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Dis

tanc

ia (m

)

0

1

2

3

4

5DPN 115-120

Minutos1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Dis

tanc

ia (m

)

0

1

2

3

4

5

CEA

DPN 318

Minutos1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Dis

tanc

ia (m

)

0

1

2

3

4

5

Distancia CA-1

DPN 90

Minutos1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Dis

tanc

ia (m

)

0

1

2

3

4

5DPN 150

Minutos1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Dis

tanc

ia (m

)

0

1

2

3

4

5

CEA

DPN 350

Minutos1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Dis

tanc

ia (m

)

0

1

2

3

4

5

Distancia CA-2

A

B

Figura 1. Distancia recorrida en la prueba del campo abierto. CA-1 fue el primer campo abierto después de haber iniciado el enriquecimiento ambiental y sus respectivos controles. CA-2 fue el segundo. DPN (día postnatal) indica

la edad en la que se realizó el campo abierto.



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Se puede concluir, tomando en cuenta lo anterior, que ratas jóvenes y maduras tienen diferentes estrategias para resolver tareas espaciales, y el enriquecimiento ambiental contribuye a reducir esos errores y mejorar el desempeño general de la prueba. Aparentemente, ratas maduras no son tan sensibles a los efectos de las condiciones de alojamiento como los animales jóvenes, al menos en lo que se puede observar del desempeño en el laberinto radial.7

Efectos en la neuroquímica del cerebro (GABA, Glu y DA)El cerebro posee una gran plasticidad sináptica, mostrando una alta capacidad para modificar conexiones acordes a estímulos externos, por lo que es importante estudiar la influencia de las condiciones de alojamiento, como el enriquecimiento ambiental, en variables relacionadas con el cerebro y el comportamiento.9 En 1960, se llevaron a cabo los primeros estudios para demostrar los efectos del enriquecimiento en el cerebro y cómo estas condiciones de alojamiento mejoran las habilidades de aprendizaje y memoria.38 Estos estudios se llevaron a cabo inicialmente en ratas jóvenes, y posteriormente, las preguntas sobre otros grupos de edad más avanzados, comenzaron a aparecer.38 Hasta ahora, existen resultados controversiales sobre los efectos positivos del enriquecimiento en animales viejos a nivel cerebral. La evidencia sugiere que el envejecimiento y el alojamiento producen cambios a niveles neuroanatómicos y neuroquímicos39,9,2

pero estos cambios parecen variar dependiendo de las regiones cerebrales y los sistemas de neurotransmisores.11,21

Existen regiones cerebrales que se han relacionado con procesos particulares de la plasticidad sináptica,9 como el hipocampo y su rol principal en la neurogénesis,39,40 entre otras funciones cerebrales relacionadas con aprendizaje y memoria. Se sabe también que el estriado ventral es una región involucrada en circuitos relacionados con la motivación y el reforzamiento41 y la corteza prefrontal, considerada la región de la neocorteza más desarrollada y relacionada con control y funciones cognitivas42 y plasticidad.2 En estas

regiones en particular, la dopamina se ha reportado que juega un papel importante en el reforzamiento positivo, que a su vez, mejora procesos de aprendizaje y la formación la memoria.43,17,11,44 Nuestros resultados mostraron altos niveles de DA en el estriado ventral en ratas jóvenes enriquecidas comparadas con grupos control y ratas maduras (enriquecidas y control)7. Tomando en cuenta estos datos y hallazgos conductuales, se puede explicar el desempeño eficiente de las ratas enriquecidas observado en pruebas como el campo abierto y el laberinto radial.39,5 Específicamente, animales jóvenes enriquecidos no solamente terminan la prueba más rápido, sino también encontrando los reforzadores de forma más precisa, reflejando una disminución en las visitas a brazos no reforzados a lo largo de los días en comparación con sus contrapartes controles (datos no mostrados). Esta evidencia también nos permite sugerir que el enriquecimiento puede interferir con procesos de aprendizaje asociados con reforzamiento, activando el sistema dopaminérgico en el estriado ventral, por ejemplo.44

Por otro lado, la dopamina en la corteza prefrontal, se ha reportado que se ve incrementada en sujetos bajo condiciones de estrés y ha sido asociada con problemas en memoria de trabajo.8 Nuestros sujetos jóvenes presentan menores niveles de DA en la corteza prefrontal, especialmente los sujetos jóvenes enriquecidos. Esto podría estar asociado con un comportamiento exploratorio y subsecuentemente una habituación como consecuencia de la optimización de redes corticales necesarias para comportamientos adaptativos.2

Por otro lado, la concentración de Glu en el HPC se ha incrementado en ratas jóvenes enriquecidas comparadas con animales control y envejecidas (control y enriquecidas),7 lo que podría ser importante para promover la plasticidad y aumentar la memoria a través de la generación de la potenciación a largo plazo (PLP) en esta región cerebral.45,5 De forma interesante, también encontramos altos niveles de GABA en el HPC de ratas jóvenes enriquecidas, y aunque inicialmente esto podría resultar contradictorio, considerando que GABA es la principal molécula



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1 2 3 4 5

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)

0

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Figura 2. Frecuencia y tiempo de exploración vertical (a) y acicalamiento (b) a lo largo de los cinco días de prueba del laberinto radial.



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inhibitoria en el sistema nervioso central,45 y tiene un rol importante en la inhibición de la formación de la PLP.46 Sin embargo, se ha reportado que GABA tiene un rol central como modulador,45 lo que podría explicar sus niveles aumentados en cerebros altamente activos. Niveles elevados de Glu y GABA están positivamente correlacionados con un mejor desempeño de las ratas jóvenes enriquecidas en el laberinto radial, lo que sugiere que tienen una asociación directa con la formación de la memoria.46,43,45

Considerándolos juntos, tanto la edad como el alojamiento, modulan diferencialmente los niveles de neurotransmisores en diversas áreas cerebrales. Esto es un tema importante en el estudio de procesos cerebrales y sus resultados conductuales. El estudio de cómo las interacciones y los niveles de neurotransmisores cambian en diferentes procesos de desarrollo, pueden ayudar a caracterizar conductual y cognitivamente el desempeño de diferentes edades, tanto en modelos animales como humanos. Además, esto podría ayudar a encontrar diferentes factores que podrían retrasar el declive cognitivo y motor del envejecimiento y mejorar la calidad de vida a través de la estimulación social y ambiental adecuada.



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Conclusiones

El envejecimiento se ha caracterizado normalmente por un declive a nivel funcional y físico, pero que puede ser prevenido o retrasado por factores ambientales como el enriquecimiento ambiental. Este tipo de alojamiento se ha relacionado con efectos beneficiosos en el comportamiento y la cognición. Nuestro objetivo principal fue mostrar la interacción entre la edad y las condiciones de alojamiento en relación con el comportamiento y la cognición, mostrando diferentes experimentos con la prueba de campo abierto y el laberinto radial. También analizamos los efectos de la interacción en neurotransmisores cerebrales.

En el presente trabajo, hemos descrito los efectos de la edad y el enriquecimiento social y físico sobre la habituación y la memoria espacial. En este sentido, hemos señalado que la estimulación física y social puede mejorar esas habilidades cognitivas e interactuar con la edad como un factor protector, principalmente en estadios tempranos del neurodesarrollo.

Basándonos en nuestros resultados, ratas jóvenes y ratas maduras adultas mostraron diferentes patrones conductuales de habituación y exploración, independientemente de sus condiciones de alojamiento. Ratas jóvenes mostraron una mayor exploración y acicalamiento que las ratas maduras en la prueba de campo abierto. Esto podría sugerir que las ratas adultas maduras extraen y procesan información de su ambiente en una forma diferente comparados con los animales jóvenes. Sin embargo, cuando se analiza el laberinto



radial, se encuentra que a nivel cognitivo, ratas jóvenes enriquecidas superan a sus contrapartes controles y a ambos grupos de ratas maduras. Esto es más evidente cuando se analizan en conjunto las diferentes variables correspondientes a los 5 días de prueba. Las ratas enriquecidas fueron más precisas y cometieron menos errores que los otros grupos a lo largo de los días. Este tipo de condiciones de alojamiento no parecen mejorar el desempeño de ratas adultas maduras, probablemente porque este es un periodo del desarrollo menos sensible a los efectos de las manipulaciones en el ambiente en comparación con las ratas jóvenes. Esto fue también evidente cuando los neurotransmisores cerebrales se relacionaron con el desempeño en el laberinto radial, confirmando un mejoramiento de las ratas jóvenes enriquecidas sobre los demás grupos.

Finalmente, demostramos que los efectos de las condiciones de alojamiento son diferentes cuando comienzan a diferentes edades. Ratas en estadios tempranos del desarrollo parecen beneficiarse más del enriquecimiento ambiental que las ratas maduras, y esta evidencia es consistente con procesos de neurodesarrollo. Sin embargo, las ratas maduras también tienen la posibilidad de mostrar plasticidad cerebral y aprender tareas complejas, pero en una forma más lenta que las ratas más jóvenes. Esto es importante pues nos permite sugerir que el enriquecimiento ambiental puede funcionar como un método de protección o como terapia si se induce en un momento indicado del desarrollo.



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Reporte de CasoEncefalopatía asociada a distiroidismo con anticuerpos antiperoxidasa positivos.

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Encefalopatía asociada a distiroidismo con anticuerpos antiperoxidasa positivos. Caso clínico y revisión de la literatura

Encephalopathy associated to dysthyroidism with positive peroxidase antibodies. Case report and literature review

Reporte de caso

Elsa Sofía Cabrera-Espinosa,1 Guillermo Enríquez-Coronel,1 David Carrillo-Torres,2 Raphael Andrey Clemente-Pérez2

1Servicio de Neurología, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Div. “Manuel Ávila Camacho”, IMSS Puebla. Puebla, México.2Sevicio de Medicina Interna, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Div. “Manuel Ávila Camacho”, IMSS Puebla. Puebla, México

Resumen

Introducción: La Encefalopatía de Hashimoto (EH) es una patología asociada a distiroidismo y a otras enfermedades de carácter autoinmune. La fisiopatología no es precisa y clínicamente la enfermedad se caracteriza por alteraciones neurológicas y psiquiátricas en ausencia de infección cerebral. Los anticuerpos antitiroideos son elevados y los estudios de imagen pueden ser normales. La corticoterapia es el tratamiento de elección.

Reporte de caso: Mujer de 36 años de edad con monoparesia, alteraciones de la conducta y la personalidad, además de hipertiroidismo. Se realiza punción lumbar y se descartan causas infecciosas, metabólicas y neoplásicas de encefalopatía, por lo cual se solicita resonancia magnética de cráneo, con reporte de imágenes compatibles con abscesos cerebrales diversos, de origen por determinar. Al considerarse una probable encefalopatía de Hashimoto, se solicitan anticuerpos anti-tiroglobulina y anti-peroxidasa, detectándose títulos elevados. Se inició corticoterapia y posteriormente esquema de inmunoglobulina con pobre respuesta al tratamiento.

Conclusiones: Este caso asocia una Encefalopatía de Hashimoto con hipertiroidismo, asociación poco frecuente reportada en la literatura. Se sospechó de una vasculitis primaria de SNC debido a los valores elevados de complemento, sin embargo, no se realizó biopsia cerebral para definir un diagnóstico más preciso.

Palabras claveAnticuerpos antitiroideos, antitiroglobulina, Encefalopatía de Hashimoto



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Abstract

Introduction: Hashimoto’s encephalopathy is a condition associated with dysthyroidism and other autoimmune diseases. The pathophysiology is unclear and clinically the disease is characterized by neurological and psychiatric alterations in absence of brain infection. Antithyroid antibodies are high and imaging studies may be normal. Corticosteroid therapy is the treatment of choice.

Case report: A 36-year-old woman with monoparesis, behavior and personality changes and hyperthyroidism. Lumbar puncture was done and infectious, metabolic and neoplastic encephalopathy causes were ruled out. MRI skull was requested, it reports compatible images with various brain abscesses of undetermined origin. Considering a probable Hashimoto encephalopathy, anti-peroxidase and thyroglobulin antibodies were requested, detecting high titers. Corticosteroids and immunoglobulin scheme were started with a poor response to the treatment.

Conclusions: This case associated Hashimoto’s encephalopathy with hyperthyroidism, a rare association reported in the literature. It was suspected a CNS primary vasculitis due to high values of complement; however, brain biopsy was not performed to define a more accurate diagnosis.

KeywordsAntithyroglobulin, antithyroid antibodies, Hashimoto’s encefalopathy

Correspondencia: Elsa Sofía Cabrera-Espinosa. Norte No. 2404 Col. Centro. Puebla, México. CP. 72000Teléfono: 01(222)2424-520Correo electrónico: [email protected]



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Introducción

Reporte de caso

La Encefalopatía de Hashimoto es una patología de naturaleza autoinmune asociada a distiroidismo y a enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico o la enfermedad de Basedow. Se estima una prevalencia de 2.1/100,000 personas, con una edad promedio de aparición entre los 45 y 55 años, con predominio en el género femenino. La fisiopatología no es evidente y clínicamente la enfermedad se caracteriza por alteraciones del estado de conducta y de la personalidad, deterioro de las funciones cognitivas, alteraciones del lenguaje, cefalea, mioclonías, ataxia, convulsiones y en algunos casos eventos vasculares cerebrales. Los títulos de anticuerpos antitiroideos, específicamente los anticuerpos antimicrosómicos están elevados y la resonancia magnética puede ser normal o mostrar datos de atrofia, edema cerebral, lesiones isquémicas y desmielinización. El tratamiento consiste en la administración de corticoides, sin embargo, hay casos refractarios al tratamiento. Hasta el 25% de los pacientes persiste con deterioro cognitivo que en ocasiones se acompaña de trastornos de la marcha.

Mujer de 36 años de edad, previamente sana, quien inicia en junio de 2013 con hemiplejia y hemiparesia en cuerpo derecho, acompañada de cefalea occipito-frontal con periodos de agresividad, agitación, lenguaje obsceno y lipotimia. Se realiza tomografía de cráneo simple en medio privado, la cual reporta imagen hiperdensa en lóbulo frontal izquierdo compatible con hemorragia intraparenquimatosa y subaracnoidea Fisher II, por lo cual ingresa a la Unidad de Cuidados Intensivos de nuestra Unidad Hospitalaria, dos días posteriores al inicio del cuadro clínico, con la siguiente exploración física: consciente, paresia facial derecha, hemiparesia derecha 0/5, hiperreflexia y respuesta plantar flexora. Durante su estancia en UCI, la paciente es manejada con haloperidol y benzodiacepinas

por la agitación psicomotriz e inicia tratamiento con desmopresina por cuadro compatible con diabetes insípida. Se realiza una angiotomografía de cráneo, la cual se reporta con datos de evento vascular cerebral frontal izquierdo no reciente. Al cursar con mejoría clínica, la paciente ingresa al servicio de neurología, persistiendo con hemiparesia y cefalea. Los estudios de laboratorio reportan anemia normocítica normocrómica, pancitopenia, tirotoxicosis e infección de vías urinarias, siendo las dos primeras persistentes durante toda la evolución del cuadro clínico. Se solicita valoración por endocrinología, quienes piden gammagrama tiroideo y ultrasonido de cuello, confirmando el diagnóstico de bocio tóxico difuso multinodular, iniciando tratamiento con bloqueador beta y metimazol. Posteriormente, la paciente presenta síndrome piramidal derecho, parkinsonismo y Babinski bilateral. Se revalora la angiotomografía, descartando hemorragia subaracnoidea por el diagnóstico de encefalopatía multifactorial. Los cuadros psicóticos con agitación extrema reinciden, por lo cual se realiza punción lumbar, negativa a neuroinfección. Las pruebas de autoinmunidad disponibles (Anti-Ro, Anti DNA, Anti Smith, anti ANA, anticardiolipina y antifosfolípidos, a excepción de anticuerpos ANCA que no se determinan en nuestra unidad) y el perfil inmunológico se reportan negativos, al igual que los marcadores tumorales y estudios de imagen en búsqueda de probable neoplasia, el panel viral documenta anticuerpos IgG elevados contra citomegalovirus en un valor de 11.500 (parámetro normal de 0.0-0.400) y la prueba de VIH se reporta negativa. Se solicita resonancia magnética de cráneo, la cual reporta imágenes compatibles con abscesos diversos de origen por determinar (Figura 1). Debido a la pancitopenia persistente desde el inicio de la sintomatología, la paciente es valorada por alergología para determinación de células CD4, reportando una disminución de todas las subpoblaciones de linfocitos CD3 (0.009), CD4 (0.22) y CD8 (0.12). En relación al cuadro clínico y los hallazgos de laboratorio, se sugiere una probable vasculitis primaria del sistema nervioso central asociada a enfermedad de Graves-Basedow e inmunosupresión. Se hace determinación de



82

Figura 1. Resonancia magnética de cráneo realizada al inicio del cuadro clínico, la cual muestra lesiones

hiperintensas en diversas regiones cerebrales.

Figura 2. Resonancia de cráneo con gadolinio realizada posterior a la parada cardiorrespiratoria, cuatro meses después del inicio de la sintomatología, la cual muestra

leucoencefalomalacia extensa.

anticuerpos anti-tiroglobulina, anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea y complemento hemolítico que se reportan con valores de 134.10 UI/mL, 696.58 UI/mL y 308.3 (normal 63.0-145.0) respectivamente, y evidenciando un proceso inflamatorio. Dado el cuadro de distiroidismo asociado a encefalopatía y anticuerpos antiperoxidasa positivos, se confirmó el diagnóstico de encefalopatía de Hashimoto, por lo que la paciente recibió pulsos con metilprednisolona e inmunoglobulinas con escasa respuesta al tratamiento. Debido a la sospecha de probable vasculitis primaria de SNC, la paciente fue enviada a otra unidad hospitalaria para realización de biopsia cerebral, sin embargo, en su estancia hospitalaria

en dicha unidad, la paciente presentó paro cardiorrespiratorio, para posteriormente cursar en estado de coma. Fue trasladada nuevamente a nuestra unidad médica con los diagnósticos de estado vegetativo persistente secundario a estatus multi-infarto, secundario a enfermedad autoinmune con secuelas de vasculitis cerebral, enfermedad de Graves-Basedow e inmunosupresión de origen desconocido (Figura 2). La paciente permaneció hospitalizada cinco meses posteriores al evento cursando con desnutrición severa, infección de vías urinarias por Pseudomonas spp resistente a todo tipo de antibiótico y escara en región sacra. Finalmente fallece en junio 2014.



83

Discusión

La Encefalopatía de Hashimoto (EH) también denominada encefalopatía asociada con enfermedad tiroidea autoinmune1 o encefalopatía sensible a esteroides asociada con tiroiditis autoinmune,2 es una entidad clínica autoinmune e infrecuente que afecta al SNC y se asocia comúnmente a la presencia de anticuerpos antitiroideos. Fue descrita por primera vez en 1966 por Lord Brain3 y desde entonces menos de 150 casos han sido documentados en la literatura.2

Epidemiológicamente se estima una prevalencia de 2.1/100,000 casos4 con una relación hombre mujer de 1:4, aunque también puede afectar a jóvenes y niños.5,6 Se asocia a otras patologías de condición autoinmune como la tiroiditis de Hashimoto, la hashitoxicosis, el síndrome de Sjögren, el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad de Basedow,7 la diabetes mellitus tipo 1, la sarcoidosis y la enfermedad de Biermer.8,9 Recientemente un caso de EH y síndrome de Down también fue documentado.10

La fisiopatología no es precisa y no se ha observado una relación directa entre la enfermedad tiroidea y la EH.11 Se considera a la EH como una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos, los cuales tienen como diana un antígeno localizado en cerebro y tiroides, otra hipótesis postula una vasculitis autoinmune que genera daño en la microvasculatura cerebral.2,12 Sin embargo, la función tiroidea suele ser normal en la mayoría de los pacientes y en otros casos cursan con hipotiroidismo subclínico o hipertiroidismo.13,14 Histológicamente se han descrito el edema cerebral, la infiltración linfocítica perivascular de pequeños vasos (que sugiere una causa autoinmune) y menos frecuente una desmielinización focal.15 Un caso de EH con vasculitis en tronco cerebral y leptomeninges fue descrito.16

La evolución clínica de la EH puede ser de aguda a sub-aguda, crónica, progresiva o recidivante-remitente.17 Clínicamente la EH cursa con alteraciones del estado de conducta (depresión) y de la personalidad

(psicosis y alucinaciones), deterioro de las funciones cognitivas,18 alteraciones del lenguaje, cefalea, mioclonías, corea, distonías, ataxia,19 convulsiones y eventos vasculares cerebrales del tipo stroke-like.17 El estatus epiléptico raramente se presenta en la EH.20 Asimismo, la presencia de opsoclonus con temblor fino y ataxia cerebelosa,21 así como la micrografía y marcha parkinsoniana pueden ser síntomas iniciales de EH.22 De este modo se describen dos presentaciones clínicas de EH: una presentación vasculítica con episodios stroke-like y crisis convulsivas y la presentación difusa progresiva acompañada de demencia y otras alteraciones psiquiátricas.23 En los pacientes pediátricos las convulsiones constituyen el síntoma más frecuente y pueden acompañarse de otros síntomas como hemiparesias recurrentes, depresión, alucinaciones, déficit de atención y dificultad para el aprendizaje, episodios agudos de alteraciones del estado mental y ataxia. La cefalea, el temblor y el mioclonus se han observado ocasionalmente.24 Arya et al. publicaron un caso de EH que debutó como epilepsia mioclónica progresiva.25

Los estudios complementarios reportan anticuerpos anti-tiroideos positivos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea (TPO) y la tiroglobulina (Tg) en valores de 86-100% y 48-70% respectivamente,26 sin embargo, no hay evidencia de que éstos actúen contra el tejido cerebral y una correlación definida entre la severidad de los síntomas neurológicos y la concentración de dichos anticuerpos.

El líquido cefalorraquídeo muestra proteinorraquia hasta en 75% de los casos, pleiocitosis (25%) y en ocasiones bandas oligoclonales (8 a 24%)27 y anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea,28,29 aunque éstos pueden ser indetectables incluso en pacientes con tiroiditis autoinmune u otros trastornos neurológicos.30 La presencia de proteína 14-3-3 ha sido reportada también.31 Un autoanticuerpo contra el extremo amino terminal de la enzima alfa enolasa, un antígeno de la tiroides y el cerebro, se ha identificado como un biomarcador potencial de HE.32 La resonancia magnética de cráneo puede ser normal (en 50% de los casos) o mostrar atrofia, edema cerebral, lesiones isquémicas y



84

desmielinización en secuencia T2 y FLAIR.5,15,33,34 Las lesiones isquémicas pueden ser difusas y se presentan en la región frontal, el núcleo caudado, la cápsula interna y la corteza cingulada anterior.34 Dichas lesiones pueden revertir con el tratamiento y la disminución de los anticuerpos antitiroideos.35 El electroencefalograma muestra anomalías hasta en 89% de los casos consistentes en la actividad lenta difusa y desaparición de la actividad alfa.5 La tomografía de emisión por fotón único (SPECT por sus siglas en inglés) muestra hipoperfusión cerebral,36,37 mientras que la tomografía por emisión de positrones documenta hipometabolismo cerebral.38

Los criterios diagnósticos por Shaw et al., comprenden el deterioro cognitivo con o sin síntomas neuropsiquiátricos, las convulsiones, el déficit neurológico focal y los movimientos anormales, los anticuerpos antitiroideos elevados y la respuesta favorable al tratamiento con corticoides.39 Peschen-Rosin et al., en 1999 eligieron como criterios la presencia de mioclonías, convulsiones generalizadas, trastornos psiquiátricos o déficits neurológicos focales más tres condiciones: EEG anormal, anticuerpos antitiroideos elevados, proteinorraquia, excelente respuesta a los esteroides y resonancia magnética de cráneo normal.40 Sin embargo, aunque los títulos de anticuerpos antitiroideos son elevados, no son confirmatorios de EH.

El diagnóstico de EH es de exclusión ya descartadas las otras causas de encefalopatía (metabólicas, tóxicas, paraneoplásicas, infecciosas y las asociadas a patologías autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico); otros diagnósticos diferenciales son la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, la migraña, el estatus migrañoso y la encefalomielitis aguda diseminada.41 El tratamiento de primera línea es la administración de un gramo de metilpredisolona intravenosa de 3 a 5 días. En casos de escasa respuesta a los esteroides, la administración de fármacos inmunosupresores como la ciclofosfamida, la azatioprina, el micofenolato de mofetilo y el metotrexate pueden emplearse,27 además de las inmunoglobulinas y la plasmaféresis.42 La respuesta terapéutica es favorable en muchos casos,43 otros autores mencionan que sólo en el 50% de los mismos,40 sin embargo, se han reportado también casos refractarios al tratamiento.7,15 En casos donde los esteroides no puedan ser administrados, el levetiracetam puede constituir una alternativa por su efecto antiinflamatorio.44 Recientemente Wong et al., reportaron dos pacientes que no pudieron ser tratados con esteroides y recibieron levetiracetam, mostrando buena evolución clínica.45 Pari et al. documentaron un caso de un paciente con EH con estatus epiléptico no convulsivo, el cual presentó una evolución favorable con la plasmaféresis.38 Entre las secuelas se mencionan las crisis convulsivas en niños y en el adulto el deterioro cognitivo hasta en 25% de los casos46 y problemas de la marcha (Tabla 1).8,47

Manifestaciones neurológicas(prevalencia %)Episodios de stroke-like (25-30%)

Afasia transitoria (73-80%)

Temblor (80-84%)

Convulsiones (60-67%)

Estado de mal epiléptico general-

izado o parcial (12%)

Mioclonías (20-65%)

Ataxia (16-65%)

Deterioro cognitivo (80%)

Manifestaciones psiquiátricas(prevalencia %)Alucinaciones visuales (25-30%)

Psicosis, delirio de percusión (>30%)

Trastornos del sueño:

- Hipersomnia o insomnio (55%)

- Trastornos del estado de ánimo,

síndrome depresivo (90-100%)

- Problemas de la memoria (incierto)

Tabla 1. Resonancia magnética de cráneo realizada al inicio del cuadro clínico, la cual muestra lesiones hiperintensas en diversas regiones cerebrales.

Tomado y modificado de: Mercier E. L’encéphalopathie d’Hashimoto en réanimation: quando doit-on l’évoquer?. Réanimation 2013; 22: 642-647



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Conclusiones

Agradecimientos

La Encefalopatía de Hashimoto es una patología poco frecuente, cuya fisiopatología no es clara. El diagnóstico es difícil debido a las diversas presentaciones clínicas que puede adoptar la enfermedad simulando otras entidades nosológicas. Debe sospecharse EH ante un cuadro neuropsiquiátrico progresivo y/o una encefalopatía sin etiología demostrable (infecciosa, metabólica, vascular o neoplásica) en coexistencia con anticuerpos antitiroideos positivos. El caso descrito sugiere la coexistencia de encefalopatía de Hashimoto con probable vasculitis primaria de SNC sin respuesta al tratamiento farmacológico.

Al familiar de la paciente por autorizar la publicación de este caso clínico y a la institución hospitalaria de procedencia.

Conflicto de interesesNo existen potenciales conflictos de interés para ninguno de los autores, en este informe científico.

Fuentes de financiamientoLos autores no han declarado fuente alguna de financiamiento para este informe científico.



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Reporte de casoEncefalopatía posterior reversible recurrente.

88

Encefalopatía posterior reversible recurrente: reporte de caso.

Posterior reversible encephalopathy syndrome: a case report.

Reporte de caso

Federico Arturo Silva-Sieger,1 Andreina Jose Salas-Guerra,1 Carlos Fernando Guerrero-Gómez,2 Jorge Armando Castellanos-Prada1

1Grupo de Ciencias Neurovasculares-FCV. Bucaramanga, Colombia.2 Servicio de Radiología, Fundación Cardiovascular de Colombia, Bucaramanga, Colombia.

Resumen

Introducción. La Encefalopatía Posterior Reversible (EPR) se caracteriza por la presencia de cefalea, síntomas visuales, convulsiones y alteración de la conciencia, secundaria a edema reversible de la sustancia blanca y cuyo diagnóstico se soporta en el uso de las imágenes. Usualmente se presenta como un episodio único, pero 4 al 11% puede ser recurrente.

Objetivo. Presentar el caso de una paciente con EPR recurrente seguida por 30 meses.

Caso clínico. Paciente de 38 años con cefalea pulsátil y síntomas visuales. Casi un año después presenta un segundo episodio de EPR con compromiso del hemisferio contralateral. Durante el seguimiento no se logra identificar factores precipitantes.

Conclusiones. La EPR es una patología de baja incidencia, usualmente reversible y monofásica, con la posibilidad de recurrencias. A pesar de todos los estudios y el seguimiento realizado, como en el caso estudiado, podría no encontrarse una condición asociada. No hay evidencia que la tuberculosis ganglionar estuviera relacionado con la presencia y recurrencia de esta patología.

Palabras claveCaracterísticas clínicas, síndrome encefalopatía posterior reversible, recurrencia



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Abstract

Introduction. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) is characterized by headache, visual symptoms, seizures, impaired consciousness, reversible edema secondary to white matter and diagnostic is supported on the use of radiological images. It is usually presented as a single episode, but 4 to 11% can be recurrent.

Objective. To present the case of a patient with recurrent EPR followed by 30 months.

Case report. Patient 38 years with throbbing headache and visual symptoms. Almost one year later he has a second EPR episode with of the contralateral hemisphere involvement. During follow-up is not achieved identify or precipitating factors.

Conclusions. The EPR is a disease of low incidence, usually reversible and with the possibility of recurrence. Despite all the studies and monitoring conducted, as in the case studied, it could not be a condition associated. There is no evidence that ganglionic tuberculosis could be related to the presence and recurrence of this disease.

KeywordsClinic characteristics, posterior reversible encephalopathy syndrome, recurrence

Correspondencia: Federico Arturo Silva Sierger. Calle 155A No. 23-58, Tercer piso.Fundación Cardiovascular de Colombia. Floridablanca. ColombiaTeléfono: 577-6399292. Fax: 577-6392744.Correo electrónico: [email protected]



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Introducción

Caso clínico

La Encefalopatía Posterior Reversible (EPR) se caracteriza por una variedad de manifestaciones neurológicas asociadas con edema reversible, el cual compromete predominantemente la sustancia blanca de las regiones posteriores de los hemisferios cerebrales, cuyo diagnóstico es clínico y se soporta en los hallazgos de las neuroimágenes.1

La EPR se manifiesta de manera aguda o subaguda por cefalea generalizada, trastornos visuales, convulsiones, alteración de la conciencia y signos neurológicos focales. La tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética (RM), muestran un patrón imagenológico de edema vasogénico que compromete la sustancia blanca especialmente de la región posterior de los hemisferios cerebrales.2,3 Los signos clínicos y radiológicos son reversibles si se realiza un diagnóstico temprano y tratamiento de la condición asociada. Se presenta un reporte de caso en una mujer con EPR recurrente, sin un factor o enfermedad asociada claramente relacionado con esta condición.

Mujer de 38 años quien en mayo de 2013 inició cefalea hemicránea izquierda pulsátil con irradiación periocular, intensa que aumentaba con el esfuerzo, fonofobia, fotofobia y náuseas, sin antecedentes de cefaleas, migraña ni patologías conocidas. Se realizó RM cerebral que identificó hiperintensidad corticosubcortical parietal postero-inferior izquierda en la secuencia axial FLAIR e hipointensidad en la secuencia T1, sin restricción en la difusión (Figura 1a-1d). El examen neurológico fue normal; el líquido cefalorraquídeo (LCR), hemograma, pruebas hepáticas, función renal, electrolitos, VDRL, HIV, e inmunología fueron normales. La cefalea cedió con flunarizina. La RM cerebral tomada un mes después, mostró resolución completa de la lesión (Figura 1e-1h).

En junio de 2014 inicia cefalea diaria hemicraneana

derecha con irradiación periocular, asociada a fotofobia, fonofobia y nauseas. El examen neurológico fue normal. La RM mostró un área de hiperintensidad subcortical paramediana parietal derecha en la secuencia FLAIR e hipointensa en T1 con restricción de la difusión (Figura 2a-2d). Las pruebas de inmunología, LCR, VIH, VDRL, antiestreptolisinas, prolactina, LH, FSH, TSH y ácido valinilmándelico, fueron normales. Se realizó TAC de tórax y abdomen, ecografía abdominal y de senos normales. La panangiografía cerebral fue normal. Se trató con nimodipina 30 mg cada 8 horas con remisión completa de su dolor. La RM realizada 58 días después fue completamente normal (Figura 2e a 2h).

En marzo de 2015 (22 meses luego del primer episodio de EPR), se diagnostica tuberculosis ganglionar y se inició tratamiento. Durante el seguimiento, la paciente remisión completa de la cefalea, sin presentar episodios similares a los descritos durante los cuadros de EPR.

DiscusiónEn los últimos años el número de casos reportados de EPR ha venido en aumento posiblemente por un mejor conocimiento y una mejor disponibilidad de TAC y RM, observándose un predominio en las mujeres.1 En pacientes trasplantados de médula ósea, se estima una incidencia de 8% asociada a los inmunosupresores mientras que en trasplantes de órganos sólidos, la incidencia va de 0,5% al 5%.4

En la mayoría de los casos la EPR se presenta como un episodio único que usualmente revierte cuando se controla el factor o condición precipitante. El 4 al 11% de los episodios de EPR pueden ser recurrentes, con un tiempo a la primera recurrencia entre 0,5 a 36 meses.5,6 La mayoría de los casos recurrentes publicados han presentado dos episodios, con un número de hasta 4 recurrencias.5,7,8

La EPR es una condición de instauración aguda o subaguda caracterizada por cefalea global asociada a trastornos visuales (visión borrosa, fotofobia, escotomas, diplopía, hemianopsias, amaurosis



91

Figura 1. Imágenes de Resonancia 1,5 U.T. con cortes axiales en Eco Spin para T1 (a), T2 (b), Flair (c), Dwi (d) de primer episodio que muestran baja señal focal corticosubcortical edematosa parietal posterior paramediana izquierda en T1 con hiperintensidad en T2 y Flair, sin alteración de la difusión. En el control realizado 28 días

después en T1 (e), T2 (f), Flair (g), Dwi (h) se aprecia resolución total.

Figura 2. Imágenes de Resonancia 1,5 U. T. con cortes axiales en Eco Spin para T1 (a), T2 (b), Flair (c), Dwi (d) que muestran recurrencia en casi un año de luego del primer episodio observándose sutil baja señal focal subcortical

edematosa parietal posterior paramediana derecha en T1 con hiperintensidad en T2 y Flair con hiperseñal en Dwi. En el control realizado 50 días después en T1 (e), T2 (f), Flair (g), Dwi (h) se aprecia resolución total del foco.



92

y ceguera cortical), nauseas, emesis, confusión, alteración de la conciencia, convulsiones y signos neurológicos focales como hemiparesia y déficit sensitivo.2 El diagnóstico debe sospecharse en el contexto de un paciente con estos síntomas y alguno de los factores de riesgo, en lo que es crucial la sospecha y el juicio clínico.9

Las neuroimágenes cumplen un papel esencial en el diagnóstico y seguimiento; los hallazgos de la TAC se caracterizan por la presencia de lesiones hipodensas corticales relacionadas con enfermedad leve, e hipodensidades corticosubcorticales en pacientes con enfermedad moderada a severa, de predominio posterior y bilaterales.2 La RM permite observar lesiones más pequeñas como zonas isointensas o hipointensas en T1 e hiperintensas en el T2. Las secuencias FLAIR permiten distinguir mejor las lesiones de la sustancia blanca y la corteza cerebral. Las imágenes ponderadas por DWI y los mapas de ADC son útiles para realizar un diagnóstico precoz al diferenciar el edema citotóxico irreversible del edema vasogénico reversible. En la secuencia de difusión el edema citotóxico se observa como imágenes hiperintensas y sugieren isquemia, y el edema vasogénico se expresa como imágenes isointensas o levemente hiperintensas. En los mapas de coeficiente de difusión sucede lo contrario, el tejido comprometido se ve hipointenso y el edema vasogénico hiperintenso.1,2 En el 20% se observa un realce con el medio de contraste y entre el 10 y 25%, puede encontrarse hemorragia intraparenquimatosa o subaracnoidea.9

La EPR afecta la sustancia blanca de la región posterior de los hemisferios cerebrales en el 98% de los pacientes, usualmente en forma bilateral y simétrica.3 Sin embargo, puede afectar otras zonas como el lóbulo frontal (68%), temporal inferior y occipital (40%) y el cerebelo (30%). También se pueden afectar los ganglios basales (14%) y el tallo cerebral (13%), y puede comprometer tanto la sustancia blanca como la sustancia gris (40%).3,9 La RM en los pacientes con EPR recurrente puede mostrar anormalidades bilaterales muy similares a lo observado en episodios únicos de EPR 5. Usualmente se recomienda un control radiológico a los 30 días, lo cual depende de la persistencia de síntomas o si

hay remisión de los mismos.3 En el caso reportado se presentó compromiso inicialmente occipital izquierdo, cefalea, síntomas visuales ipsilaterales. Trece meses después del primer episodio, inicia cefalea hemicraneana con síntomas visuales derechos y la aparición de compromiso de la sustancia blanca ipsilateral en la RM, como un episodio recurrente de EPR contralateral al episodio inicial, con resolución clínica y radiológica completa.

La presentación de la EPR se ha visto asociada con diferentes enfermedades o condiciones asociadas (Tabla 1), los cuales también han sido reportados en EPR recurrente.1,10-13 En la paciente del caso presentado, a pesar de una exhaustiva búsqueda, no fue posible identificar un factor precipitante. Aunque es llamativo, no se puede establecer una asociación clara entre la tuberculosis ganglionar y los dos episodios de EPR. Si bien en la literatura se encuentran casos de tuberculosis en pacientes con EPR recurrente, en estos hay otras comorbilidades como infección por VIH, hipertensión e inicio de antiretrovirales.14,15 En los casos con EPR recurrente, se han encontrado factores comunes como infección, inflamación, disfunción orgánica múltiple y lesión endotelial.4,9,14,15

Uno de los factores aceptados como mecanismo fisiopatológico es la falla de la autorregulación vascular cerebral producto de la elevación de las cifras tensionales, vasodilatación, disfunción endotelial y edema vasogénico. La mayor afectación posterior se puede explicar por la menor inervación simpática de la circulación posterior. La EPR puede cursar sin hipertensión (25-30%) y se plantean otras teorías fisiopatológicas como procesos sistémicos o por toxicidad y aumento de la permeabilidad capilar por disfunción endotelial. El 9 al 14% de los pacientes con síndrome de vasoconstricción cerebral reversible (SVCR) tienen EPR, así como se han descrito pacientes con EPR con vasoconstricción difusa o vasculopatía focal.11,16,17-21 La EPR y el SVCR comparten mecanismos fisiopatológicos similares como la alteración en la autorregulación, predominio en mujeres, curso agudo y autolimitado e incluso algunas características clínicas similares.17,21

El pronóstico del paciente con EPR depende principalmente de un diagnóstico precoz y control



93

oportuno de la condición o enfermedad asociada para evitar el daño celular. La mayoría de los pacientes con EPR recurrente muestran una resolución completa que depende de la enfermedad subyacente y su localización en el encéfalo. Un estudio mostró que la reversibilidad era menor en el tronco cerebral (44%) y en la sustancia blanca profunda (47%), frente a las áreas corticales y subcorticales (76% -91%),11 siendo mejor en para la eclampsia, hipertensión y quimioterapia. Las secuelas incluyen alteraciones visuales, ataxia cerebelosa, epilepsia o áreas de encefalomalacia.5,22 Es importante reconocer que al prolongarse la noxa, el edema vasogénico progresa

a citotóxico y la lesión se hace irreversible, lo cual se observa entre el 11 al 26%.3 La EPR tiene usualmente un pronóstico favorable con una completa recuperación en el 75-90%, secuelas en el 10 a 20% y mortalidad entre el 3 y 6%.9

El diagnóstico diferencial involucra encefalitis infecciosas, autoinmunes o paraneoplásicas, patología neoplásica como el linfoma gliomatosis cerebri, leucoaraiosis subcortical, vasculitis del SNC, leucoencefalopatía multifocal progresiva, lesiones desmielinizantes osmóticas, encefalomielitis aguda y leucoencefalopatías de origen tóxico.9

Encefalopatía hipertensiva

Hipertensión inducida por el embarazo

Preeclampsia, eclampsia.

Enfermedades renales

Insuficiencia renal aguda y crónica, glomerulonefritispostestreptocócica, nefropatía de

cambios mínimos, glomerulonefritis membranosa.

Medicamentos citotóxicos e inmunosupresores

Ciclosporina, tacrolimus, eritropoyetina recombinante, adriamicina, anestésicos,

Anfotericina B, citarabina, cisplatino, inmunoglobulinas,terapia antirretroviral,

acetaminofén, interferón alfa, fludarabina, gemcitabina, metotrexate, rituximab,

sirolimus, vincristina, altas dosis de esteroides.

Enfermedades hematológicas

Púrpura trombocitopénicatrombótica, síndrome hemoliticourémico, anemia de células

falciformes, crioglobulinemias, porfiria.

Vasculitis y enfermedades del tejido conectivo

Lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, púrpura

de Schönlein-Henoch, dermatomiositis, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido

conectivo, síndrome de Behcet, granulomatosis de Wegener.

Postrasplante

Alogénico de médula ósea, órgano sólido, enfermedad injerto contra huésped.

Disfunción endocrina

Aldosteronismo primario, feocromocitoma.

Infección – Inflamación

Sepsis, shock.

Otras causas

Transfusión masiva de sangre, hipercalcemia, hipoparatiroidismo, hipomagnesemia,

exposición a medios de contraste, altas dosis de quimioterapia, lisis tumoral, postca

teterismo cardiaco, abuso de estimulantes, intoxicación por digoxina, veneno de

escorpión, ingestión de averrhoa carambola

Tabla 1. Enfermedades o condiciones asociadas a la encefalopatía posterior reversible



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Conclusiones

La EPR no tiene un tratamiento específico, y las medidas están dirigidas a la condición o enfermedad asociada.23 En aquellos pacientes con patologías hipertensivas, la corrección de las cifras tensionales es fundamental para evitar mayor alteración de la autorregulación cerebral. En caso de estar recibiendo medicamentos relacionados con esta entidad, deben ser suspendidos y se deben tratar las patologías que favorecen su aparición. En un reporte de EPR recurrente, se observó una respuesta favorable al nimodipino.8 En el primer episodio de EPR del caso presentado, la paciente responde a flunarizina y posterior a la recurrencia se dejó con nimodipino, con un control de la cefalea sin nuevas recurrencias clínicas ni en los controles por RM del seguimiento.

Conflicto de interésNo existen potenciales conflictos de interés para ninguno de los autores, en este informe científico.

Fuentes de financiamientoLos autores no han declarado fuente alguna de financiamiento para este informe científico.



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Referencias


Editorial96

REVISTA MEXICANA DE NEUROCIENCIAS MAYO 2017

Editorial

Estimado lector,

Este número de Rev Mex Neuroci contiene información científica importante tanto para la solución de problemas, como para la práctica clínica diaria :Blanco-Hernández y cols.1 presentan una muy importante contribución a la neurología pediátrica, al evaluar el impacto de la prueba de marcha de seis minutos, sobre la frecuencia cardiaca, tensión arterial y saturación parcial de oxígeno. Esta prueba, utilizada para evaluar el estado funcional de pacientes con enfermedades cardiopulmonares y neuromusculares, fue aplicada a 370 individuos de entre 5 a 14 años de edad, con el objetivo de obtener los valores de la distancia recorrida en metros y calcular los percentiles que pueden ser usados como referencia. Los autores demostraron que la edad, talla y peso son los principales factores predictores de la distancia recorrida y que las constantes vitales se modifican mínimamente durante la prueba. Por lo anterior se concluye que prueba es segura, fácil y útil como medida comparativa en la evaluación de niños y adolescentes sanos y en el seguimiento de pacientes con pacientes con enfermedades cardiorrespiratorias y neuromusculares.

Jiménez-Ruiz y cols.2 presentan una serie de más de 200 pacientes tratados en un centro de Guadalajara, con radiocirugía estereotáctica por diversos trastornos intracraneales. Dentro de los objetivos principales del estudio no estuvo valorar la efectividad de la técnica, pero si conocer la localización de las lesiones tratadas, mediante este método, en un periodo de 2 años. El estudio incluyó principalmente lesiones benignas (adenoma hipofisiario y meningiomas) y ejemplifica la variedad de lesiones cerebrales, que pueden ser tratadas mediante radiocirugía con Gamma Knife. En el futuro, la evolución a mediano y largo plazo de los pacientes tratados con éste método, en términos de remanente tumoral y recurrencia, deberán ser analizados, así como la respuesta a diferentes lesiones; benignas o malignas, etc.

Velázquez-Palacio y cols, hacen una excelente revisión, de un tema poco abordado en la literatura; la importancia del cinc en el sistema nervioso: La Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2 como modelo, mientras que Mora-Gallegos y cols revisan los efectos del enriquecimiento ambiental dependiente de la edad en el comportamiento, funciones cognitivas y neuroquímica y Valle-Murillo y Amparo-Carrillo.4 nos entregan la segunda


Editorial 97

parte de la revisión sobre infecciones del sistema nervioso central. En esta segunda parte se abordan las infecciones en pacientes con infección por virus de inmunodeficiencia humana. Jiménez-Ruiz A y Ruiz-Razura A. Analizan un libro publicado en 1974 en donde se ejemplifica la visualización del hipotálamo a través de la técnica de Klingler, que sorprendentemente sigue vigente al día de hoy, a pesar de los grandes avances en la neuroimagen. La revisión es un llamado a las nuevas generaciones a interesarse por las raíces de la enseñanza clásica de la anatomía cerebral en su forma más básica y primaria. Como siempre, invitamos a nuestros lectores a revisar los Casos Clínicos que figuran en este número de Rev Mex Neuroci y que aportan información valiosa para nuestra práctica clínica.

Antonio Arauz


Editorial98

1. 1. Blanco-Hernández G, Hernández RHG, Esmer C, Castro.GS, Núñez BE, Bravo OA: Estandarización de la prueba de marcha de seis minutos en niños mexicanos sanos. Rev Mex Neuroci.

2. 2. Jiménez-Ruiz A, Toledo-Buenrostro V. Topografía de Lesiones Cerebrales Tratadas con Cirugía Estereotáctica mediante Gamma Knife en un Centro de Referencia. Rev Mex Neuroci.

3. 3. Velázquez-Palacio R, Rodríguez-Labrada R, Velázquez-Pérez L. Importancia del zinc en el sistema nervioso: La Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2 como modelo. Rev Mex Neuroci.

4. 4. Mora-Gallegos A, Salas S, Fornaguera TS. Efectos del enriquecimiento ambiental dependiente de la edad en el comportamiento, funciones cognitivas y neuroquímica. Rev Mex Neuroci.

5. 5. Valle-Murillo MA, Amparo-Carillo ME. Infecciones del sistema nervioso central, parte 2: Neuroinfecciones en pacientes con infección por virus de inmunodeficiencia humana. Rev Mex Neuroci.

Referencias

Revista Mexicana de Neurociencia

Estimado Académico:

Por medio de la presente, es un gusto saludarle y extenderle la más cordial invitación a colaborar con la publicación de artículos de investigación original; básica, tradicional o aplicada, casos clínicos o artículos de revisión en la Revista Mexicana de Neurociencia, órgano oficial de difusión científica de la Academia Mexicana de Neurología.

Esta Revista ha sido incluida recientemente en el índice de revistas de CONACyT, y estamos trabajando para que pronto esté disponible en las plataformas OVID y SciELO, especialmente en PubMed.

Estamos seguros que su trayectoria académica le permitirá participar e invitar a colaborar a sus distinguidos colegas, que con su participación enriquecerán nuestra revista.

El Comité Editorial está formado por investigadores de diversas instituciones de nuestro país y del extranjero, que cuentan con reconocida calidad académica.

Esperamos que usted y cada integrante de la Academia Mexicana de Neurología se sientan parte y sumamente orgullosos de la Revista Mexicana de Neurociencia.

Reciba un cordial saludo.Atentamente,

Dra. Carolina LeónCo-Editor

Dr. Ildefonso RodríguezEditor

Dr. Antonio ArauzCo-Editor

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San francisco 1384 Torre B 7, Col. Del Valle, Ciudad de México, C.P. 03100Teléfonos: +52 (55) 5559 9833 / +52 (55) 5575 9312

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NeurocienciaPublicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C.

Revista Mexicana de Neurociencia, 2017; 18(3): 1-98

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