Trastornos del metabolismo de las biopterinas

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS

BIOPTERINAS

Dra. Daniela Muñoz Ch. Dra. Diane Vergara G.

Neuróloga Infantil Becada Neurología Pediátrica

24 enero 2014

Introducción

Neurotransmisor Clasificación bioquímica

Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33

García-Cazorla A et al. Errores congénitos de los neurotransmisores en Neuropediatría. Rev neurol 2005; 41: 99-108

Se sintetiza en la neurona

Se presenta en la terminal

presináptica y se libera en

cantidades suficientes para

ejercer una acción determinada en la

neurona postsinápticaAdministrado en

cantidades suficientes

reproduce la acción de la molécula

endógena

Existe un mecanismo

específico para eliminarse del

espacio sináptico

Aminas biógenas: catecolaminas e

indolaminasAcetilcolina

Aminoácidos: GABA, glut, NAA, glicina,

serina

Purinas: AMP, ADP, ATP

Neuropéptidos

Enfermedades de neurotransmisores en pediatría

Grupo de trastornos neurometabólicos hereditarios atribuibles a una alteración primaria del metabolismo de neurotransmisores (NT) o su transporte

Grupo en crecimiento, requiere métodos diagnósticos especiales

Primera descripción: convulsiones que responden a piridoxina (1954)

En los últimos años expansión del conocimiento respecto las bases moleculares de estas enfermedades, su expresión fenotípica y opciones de tratamiento

Síntomas determinados por el tipo y severidad del trastorno Lo central: manifestaciones neurológicas

Importante alto índice de sospecha: tratamiento

Pearl PL, et al. Diagnosis and Treatment of Neurotransmitter Disorders. Curr Treat Options Neurol. 2006 Nov;8(6):441-50Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332

Campeau PM, et al. Neurotransmitter diseases and related conditions. Mol Genet Metab. 2007 Nov;92(3):189-97Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–

33

Enfermedades de neurotransmisores en pediatría: grupos clásicos

Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332

• Epilepsia severa precoz (glicina)

• Epilepsia, trastorno del lenguaje expresivo, trastornos psiquiátricos (GABA)

Vía de aminoácidos

• Amplio espectro de manifestaciones

Monoaminas o aminas

biógenas

Clasificación

Pearl PL, et al. Diagnosis and Treatment of Neurotransmitter Disorders. Curr Treat Options Neurol. 2006 Nov;8(6):441-50

TRASTORNOS DE LAS MONOAMINAS

Trastornos de las aminas biógenas o monoaminas

Vía incluye síntesis y catabolismo de Catecolaminas: dopamina, Noradrenalina (NA) y adrenalina Indoleamina: serotonina

Son NT importantes en SNC y SNP, también funcionan como hormonas

Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25

Desde tirosina

Desde triptófano

Trastornos de las monoaminas: vía dopaminérgica

Neuronas dopaminérgicas (mesencéfalo: SNc,

área tegmental ventral)

Vía nigroestriatal

Vía mesolímbica

Vía mesocortical


Control del movimiento voluntario

Cognición y comportamient

oTambién en

hipotálamo (función vegetativa y hormonal)

Manifestaciones extrapiramidales

Trastornos de las monoaminas: vía serotoninérgica


También en pared de intestino y

vasos sanguíneos

Neuronas serotoninérg

icas (núcleos del

rafe)

Proyección difusa al cerebro y médula espinal

Control apetito, sueño, memoria y

aprendizaje, T° corporal, ánimo, comportamiento sexual, función cardiovascular,

contracción muscular,

homeostasis

Trastornos de las monoaminas: vía noradrenérgica y adrenérgica


Neuronas noradrenérgicas

(locus

ceruleus)

Proyección difusa a corteza, cerebelo y médula espinal

Funciones

atención, ánimo, sueño y

cognición

Médula Adrenal Adrenalina Hormona de

estrés

En SNP actúa en neuronas

postganglionares del SNS


Metabolismo de las monoaminas

Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342

Metabolismo de BH4

Además cofactor de: 3 NO sintasasGliceril-eter

monooxigenasa

Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342

Metabolismo de BH4

Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342

Defectos del metabolismo de BH4

Descritos inicialmente en pacientes con hiperfenilalaninemia (HFA) que desarrollaron deterioro neurológico progresivo pese a óptimo control metabólico: HFA maligna Debido a actividad defectuosa de hidroxilasas de fenilalanina,

tirosina y triptofano

Existen 5 condiciones genéticas distintas que afectan la síntesis o regeneración de BH4 Sólo una relativamente benigna

Todas pesquisables por HFA en screening neonatal, excepto GTPCH AD Déficit de SR

Alteración BH4 solo en cerebro


Trastorno del metabolismo de las monoaminas: clasificación clínica

Déficit de BH4

Errores congénitos

del metabolismo

de las pterinas

Con HFA

Déficit de GTPCH AR

Déficit de PTPS

Déficit de PCD

Déficit de DHPR

Sin HFA

Déficit de GTPCH AD

Déficit de SR

Clínica: Síntomas y signos sugerentes

Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25Assmann B, et al. Approach to the Diagnosis of Neurotransmitter Diseases Exemplified by the Differential Diagnosis of Childhood-Onset

Dystonia. Ann Neurol 2003;54(S6):S18–24

Manifestaciones

extrapiramidalesSíntomas

autonómicos

Clínica: Síntomas y signos sugerentes


Encefalopatía grave de inicio precoz, progresiva, asociada a

alteraciones de las monoaminas

Deficiencia de Tirosina Hidroxilasa (TH)

Deficiencia de 1- aminoácido decarboxilasa

(AADC)

Déficit de triptófano hidroxilasa (TPH)

ECM de las Pterinas• Déficit de Sepiapterina

Reductasa (SR)• Deficiencia de GTPCH I

(AR)

Clínica marcada

con trastorno

s del movimien

to

•Deficiencia de GTPH autosómica dominante (Segawa- distonía sensible a DOPA)

Clasificación

Enfermedades de los NT que se presentan entre

los 0 y 2 años

Enfermedades de los NT que se presentan a partir de los 2 años

Diagnóstico

Historia clínica Examen físico Estudio:

Bioquímico Ensayo enzimático (para algunos trastornos) Estudio de mutaciones genéticas


Diagnóstico diferencial

Distonías relacionada

s con trastornos neurometa

bólicos

Distonías primarias y paroxística

s de la infancia

Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25

DYT-1Coreoatetosis kinesogénica

paroxísticaDistonía no kinesogénica

Distonía inducida por ejercicio

Diagnóstico diferencial


Screening en RN de HFA

Blau N et al. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies.. Mol Genet Metab. 2011;104 Suppl:S2-9

Estudio

Medición en sangre y orina de pterinas y metabolitos de aminas biógenas

Concentración NT en LCR Dado que hay trastornos de la vía de las pterinas que cursan sin

hiperfenilalaninemia Fenilalanina hepática intacta

Desafíos técnicos Labilidad de BH4 en LCR muestra en N líquido o hielo seco Almacenar -80°C Variabilidad en niveles de NT durante el día Alteraciones secundarias de los metabolitos de monoamina en LCR:

convulsiones, hipoxia, infecciones o condiciones neurogenéticas correlacionar con la clínica


Estudio


Estudio

Actividad enzimática No de rutina, se prefiere

estudio genético Puede ser útil para evaluar

actividad GTPCH en fibroblastos en pacientes con sospecha de forma AD, particularmente si el perfil de NT en LCR es atípico y el screening GCH1(-)

Test de carga de fenilalanina Útil en trastornos del

metabolismo pterinas SIN HFA

Carga oral de PHE Falsos positivos y negativos,

interpretar con precaución

Carga oral PHE

↑ PHE/tirosina

Déficit en metabolismo

BH4

PHE/tirosina normal


Si normaliza con carga

PHE+ BH4 > orientador

Diagnóstico


Diagnóstico

Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530

Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFAA

Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa

También llamada distonía respondedora a dopa, DYT5a o Distonía hereditaria progresiva con marcada fluctuación diurna

Descrita por Segawa et al. en 1971: enfermedad hereditaria de los ganglios basales con marcada fluctuación diurna

Mutación en el gen de GTP ciclohidrolasa 1 Clínicamente existen 2 tipos:


Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25

Depende de la familia o el loci de la

mutación

Distonía postural

• Síntomas similares inter e intrafamiliar

Distonía de acción

• Síntomas con variaciones intrafamiliares

Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA

A.1

Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Fisiopatología

Mutación en el gen de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH-1) Ubicado en cromosoma14q22.1-q22.2 Deficiencia parcial de la actividad de la enzima

>100 mutaciones en región codifcante independientes descritas La misma intrafamiliar, distintas interfamiliar Aprox 40% no se determina la mutación

Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201

Herencia AD, mayor penetrancia en mujeres (87%) que en hombres (38%)

Alteraciones en deleción de intrones genómicos, deleción grande del gen, duplicación o inversión intragénicaMutación de un gen regulador que

modifique función enzmática aún no determinada


A.1


Defecto afecta la síntesis de BH4

Debiera afectar triptofano hidroxilasa (TPH) tanto como la TH (vía serotonina igual de afectada que la de dopamina)

Mutación heterocigota déficit parcial de BH4

TH > TPH afinidad por BH4

En condiciones en que BH4 está marcadamente disminuida afectación de TH=TPH síntomas de vía serotonina


TH se afecta selectivamente por su mayor afinidad a BH4


A.1




A.1

Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Clínica

En la mayoría de los casos el síntoma inicial es postura distónica de una extremidad inferior, pie equinovaro, alrededor de los 6 años

Progresa a todos los miembros y tronco (adolescencia) Rigidez se agrava progresivamente hasta los 20 años La progresión se relentece en la 2° década Se hace estacionaria en los 30 Luego de 10 años aparece temblor postural 8-10 Hz en

EESS, se expande a todos los miembros a los 30 La locomoción se preserva Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–

33Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201


Distonía fluctuante Temblor

CI normal Espectacular respuesta a L-DOPA


A.1




A.1


En el tipo Distonía de acción, además aparecen movimientos de una extremidad superior o retrocollis de acción alrededor de los 8 años Puede asociarse a crisis oculógiras Tortícolis y calambre del escribidor aparecen en la adultez En la familia hay casos de inicio en la adultez con calambre

del escribidor, tortícolis o rigidez generalizada con temblor postural, sin posturas distónicas ni progresión aparente

Predominancia masculina Inicio en la niñez:


Marcada predominancia femenina (4:1)

Estancamiento del crecimiento longitudinal con

el inicio de la distonía

Marcada fluctuación diurna, luego se atenúa

en la adultezPostural 18:1

Acción 2:1

Inicio precoz: RDSM


A.1

Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Examen físico

Rigidez no plástica Casos con temblor sin rueda dentada Asimetría rigidez y temblor

En niñez ROT ↑, clonus (+), con plantares flexores Enfermedad avanzada: pulsión, sin freezing Cerebelo y sensibilidad sin alteraciones Inicio precoz: hipotonía tronco, RDSM motor, camptocormia

en la niñez tardía, parkisonismo en la adultez Talla baja se recupera si se inicia tratamiento antes de la

adolescencia



A.1

Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Estudio

RM cerebro: normal Fenilalanina sérica normal

Adecuada conversión intrahepática de fenilalanina a tirosina

Medición en LCR de NT Niveles bajos de ácido

homovanílico, neopterina, 3-O-metildopa (y BH4)

Análisis genético Rendimiento 50% (aún no

se conoce todas las mutaciones)


Considerar presentaciones atípicas: similar a diplejia espástica, distonía de ee asimétrica, calambre del

escribiente


A.1

Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Tratamiento

L-Dopa en dosis bajas muestra marcado beneficio Asilada 20 mg/kg/d o 4-5 mg/kg/d asociada a inhibidor de decarboxilasa

20% pacientes presentan diskinesias: Movimientos coreicos con ascenso rápido de dosis o inicio con dosis alta Responde con la disminución de dosis o titulación adecuada

Anticolinérgicos: efecto marcado sobre distonía, no en temblor

BH4: asociado con L-dopa se ha reportado efecto moderado, sin efecto en monoterapia (Se usa muy raramente)

Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25|

Efectividad mantenida en algunas familias

Necesario en algunas familias años después del

inicio del tto

Respuesta incompleta en distonía de acción y trastornos asociados

Retrocolis de acción y crisis oculógiras pueden empeorar inicialmente

Más riesgo de diskinesia inducida por L-dopa


A.1

Déficit de Sepiapterina Reductasa (SR)

Trastorno de NT sensible a dopa

Muy infrecuente Causado por mutación del

gen SPR (2p14-p12) Hasta el momento 14

mutaciones diagnosticadas Herencia AR

Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterin reductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32

Arrabal L, et al. Genotype–phenotype correlations in sepiapterin reductase deficiency. A splicing defect accounts for a new phenotypic variant. Neurogenetics 2011,12:183–91



A.2

Déficit de Sepiapterina Reductasa (SR)

Clínica: inicio de síntomas <1 año Trastorno motor

respondedora a dopa con fluctuaciones diurnas, en la mayoría de los casos asociados con DI y disfunción neurológica severa

Tríada Crisis oculógiras Hipertonía paroxística Hipotonía



Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530Leuzzi V, et al. Very early pattern of movement disorders in sepiapterin reductase deficiency. Neurology 2013 Dec 10;81(24):2141-2

Retraso en el diagnóstico promedio 9,1 años


A.2

Diagnóstico: análisis de LCR metabolitos de aminos biógenas y especies pterinas

Déficit de Sepiapterina Reductasa (SR): clínica



A.2

Déficit de SR: Clínica


Manifestaciones cardinales: distonía y fluctuación diurna

no son universales (79%)A menudo ausentes

precozmente

>65%

45-65%

Distonía sólo 50% pctes con dx >4 años

Relacionados con alteración vía de dopamina y serotonina


A.2

Déficit de SR: Clínica



Relacionados con alteración vía de dopamina y serotonina

Síntomas particulares son edad específicos

MicrocefaliaSíntomas pueden interrumpirse por movimientos

voluntariosDSM normal: mutaciones que conservan función

parcial


A.2

Déficit de SR: Diagnóstico

Fenilalanina sérica normal, pterinas normales en orina

Estudio de LCR ↑ pterinas (↑ ↑sepiapterina) ↓ ácido 5 hidroxindolacetico y ácido

homovanílico

Actividad sepiapterina reductasa en fibroblastos: confirma

Análisis mutación




A.2

Déficit de SR: Tratamiento

Sustitución de los precursores L-dopa y 5-hidroxitriptifano

L-dopa/carbidopa o benserazida (5 mg/kg/d) + 5-hidroxitriptofano (2,5 mg/kg/día)

L-dopa/carbidopa (2 mg/kg/día) Frecuencia 2-5 veces al día

Raro: + selegilina o sertralina



Mejoría clínica rápida (en horas) del déficit motor Parcial o total

Vómitos severos en algunos pacientes con 5-hidroxitriptofano

Sin efecto sobre el rendimiento cognitivo DI leve asevera

CI normal 3/21 pacientes


A.2

Defecto del metabolismo de las pterinas con HFAB

Defecto del metabolismo de las pterinas con HFA


B

Déficit de GTPCH autosómica recesiva

Mutación rara de GTPCH (solo 5 de 104 alelos mutantes) <10% casos déficit GTPCH 1

Causa reducción severa de BH4 hiperfenilalaninemia (HFA) Distonía respondedora a dopa de herencia AR generalmente por déficit

de otras enzimas, sin HFA Fenotipo más complejo, respuesta moderada a L-dopa (síndromes DRD

plus) Manifestación cardinal HFA Casos reportados de Sd. DRD-plus de GCH1 AR sin HFA

Clínica Inicio en la infancia, generalmente con RDSM, piramidalismo, distonía,

temblor, convulsiones y disfunción autonómica

Diagnóstico diferencial: otros trastornos de NT, trastornos metabólicos, PC

Thony B, Blau N. Mutations in the BH4-Metabolizing Genes GTP Cyclohydrolase I, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase, Sepiapterin Reductase, Carbinolamine-4a- Dehydratase, and Dihydropteridine Reductase. Hum Mutat 27(9), 870–878, 2006

Sato H et al. Early replacement therapy in a first Japanese case with autosomal recessive GTPCH 1 deficiency with a novel point mutation. Brain Dev. 2013 May 6. pii: S0387-Bruggemann N et al. Beneficial Prenatal Levodopa Therapy in Autosomal Recessive Guanosine

Triphosphate Cyclohydrolase 1 Deficiency. Arch Neurol. 2012;69(8):1071-1075Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–

33


B.1

Déficit de GTPCH autosómica recesiva

La mayoría en screening neonatal por HFA

↓ biopterina y neopterina en orina

LCR: ↓ HVA, 5-HIAA y pterinas

Medición de actividad de enzima puede ser útil para confirmar el diagnóstico

Identificación de mutación en GCH1 homocigota o heterocigota compuesta

Suplementación BH4 Dosis 1-10 mg/kg/d

aumentan la actividad de la fenialanina hidroxilasa hepática normalización niveles fenilalanina

Cantidad que ingresa al cerebro es insuficiente para síntesis de NT

L-dopa y 5-hidroxitriptofano Inhibidores de monoamino

oxidasa

Diagnóstico Tratamiento


Bruggemann N et al. Beneficial Prenatal Levodopa Therapy in Autosomal Recessive Guanosine Triphosphate Cyclohydrolase 1 Deficiency. Arch Neurol. 2012;69(8):1071-1075


B.1

Déficit de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa (PTPS)

Trastorno más frecuente del metabolismo de BH4

Forma más prevalente y heterogénea de HFA no atribuida a deficiencia de fenilalanina oxidasa

Frecuente pesquisa en screening neonatal

Fenotipo PKU+ manifestaciones neurológicas de déficit de monoaminas

Mutación gen PTS (cr 11q22.3-q23.3)

2 presentaciones: forma típica/severa vs atípica/periférica




B.2

Déficit de PTPS: fisiopatología

Mutación gen PTS (cr 11q22.3-q23.3) 6 exones >50 mutaciones descritas,

alta heterogeneidad alélica Aparente buena relación

genotipo-fenotipo 2/3 asociadas con forma

severa Fenotipo severo: cambio de

marco de lectura o alteración de unión de proteína a zinc o de oligomerización

Pérdida de actividad PTPS disminuye sustancialmente niveles BH4 alteración producción de dopamina y serotonina


B.2

Thony B, Blau N. Mutations in the BH4-Metabolizing Genes GTP Cyclohydrolase I, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase, Sepiapterin Reductase, Carbinolamine-4a- Dehydratase, and Dihydropteridine Reductase. Hum Mutat 27(9), 870–878, 2006



Déficit de PTPS: Clínica

Inicio en periodo lactante Inicial hipotonía axial, luego hipertonía apendicular,

bradikinesia, rigidez en rueda dentada, distonía generalizada y marcada fluctuación diurna También dificultades en deglución, crisis oculógiras, somnolencia,

irritabilidad, hipertermia y crisis generalizada, coreoatetosis, hipersalivación, rash con eczema y muerte súbita

Síntomas neuropsiquiátricos



Forma leve (20%)

• Curso neurológico normal

• Pronóstico excelente

Forma severa(80%)

• Compromiso neurológico

• RNPT y BPN

LCR con HVA y 5-HIAA bajo

LCR con HVA y 5-HIAA normal


B.2

Déficit de PTPS: Estudio

HFA en test gota de sangre frecuente

En orina ↓ biopterina, ↑ neopterina

Puede haber ↑ prolactina en sangre

LCR ↑ neopterina ↓ otros metabolitos biopterinas, HVA y

5-HIAA


Niu D-M. Disorders of BH4 metabolism and the treatment of patients with 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency in Taiwan. Brain Dev. 2011;33(10):847-55



B.2

Déficit de PTPS: Tratamiento

Administración BH4 Normaliza niveles de

fenilalanina Iniciar con 2 mg/kg/d y

ajustar para mantener [PHE] <120 uM

No cruza BHE

Asociado a L-DOPA y 5-hidroxitriptofano Dosis óptima difícil de

determinar Precaución con efectos

secundarios

L-dopa inicio con

2 mg/kg/d

↑1mg c/2-5 días

Target 10-

15mg/kg/d


Niu D-M. Disorders of BH4 metabolism and the treatment of patients with 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency in Taiwan. Brain Dev. 2011;33(10):847-55

Leuzzi V et al. Phenotypic variability, neurological outcome and genetics background of 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency. Clin Genet 2010: 77: 249–257


B.2

Forma severa de la enfermedad:

outcome mejora si tratamiento se

inicia precozmente

5Hidroxitriptofano

inicio 1mg/kg/d

↑1mg c/2-5 días

Target 5mg/kg

/d

OutcomeSerie Taiwanesa (n=12) • CI 96.7 (±9.7; rango: 86–119)

Serie italiana (n=19)

• Forma leve (n=6): DSM normal• Forma severa (n=13) 12

compromiso neurológico grave, DSM normal 4/13

Déficit de dihidropteridina reductasa (DHPR)

Defecto en la regeneración de BH4 luego de la hidroxilación de sustratos y la acción de la carbinolamina dehidratasa

↓ BH4 ↓ serotonina y dopamina

Usualmente detectada en screening neonatal por HFA

Clínicamente es más severa que otros trastornos del metabolismo de las pterinas RDSM pese a tratamiento

Causado por mutación en gen QDPR (4p15.31) >34 mutaciones descritas Buena relación genotipo-fenotipo

Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–

33Thony B, Blau N. Mutations in the BH4-Metabolizing Genes GTP Cyclohydrolase I, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase, Sepiapterin

Reductase, Carbinolamine-4a- Dehydratase, and Dihydropteridine Reductase. Hum Mutat 27(9), 870–878, 2006


B.3

Déficit de DHPR: Clínica y diagnóstico

Inicio en periodo RN o infancia precoz: dificultades para alimentarse, disfunción bulbar, hipersalivación, microcefalia

Evolucionan con RDSM, hipertonía tronco y miembros, diskinesias, temblor, distonía, coreoatetosis y convulsiones

Mayor riesgo de muerte súbita Prueba de la gota de sangre RN:

HPA ↓ Actividad DHPR marcadamente

LCR: ↓ HVA, 5-HIAA y folato, ↑biopterina. No siempre déficit BH4

RNM: se puede ver alteraciones SB y calcificaciones de ganglios basales Reversibles con suplementación de

ácido folínico


33


B.3

Deterioro neurológico también atribuible a ↓ folato en cerebro

DHPR mantiene folato en su forma activa, ↑q-BH2 ↓folato en cerebro

Déficit de DHPR: Tratamiento

Suplementación BH4

Restricción PHE en la dieta

Precursores de monoaminas (l-dopa y 5-hidroxitriptofano)

IMAOs (selegilina, etc)

Suplementar ácido folínico


33


B.3

Se ha registrado buen pronóstico con tratamiento precoz

Déficit de Pterin-4α-carbinolamina dehidratasa (PCD)

Se requiere para la regeneración de BH4

Mutación gen PCDB 10q22 9 mutaciones descritas

En RN HPA leve con ↑ 7 biopterina persistentemente en orina PHE se normaliza

Se ha reportado hipotonía neonatal transitoria, la mayoría asintomática

La mayoría no desarrolla síntomas o signos neurológicos, no se detecta alteraciones NT

Pronóstico excelente en general


33Thony B, Blau N. Mutations in the BH4-Metabolizing Genes GTP Cyclohydrolase I, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase, Sepiapterin

Reductase, Carbinolamine-4a- Dehydratase, and Dihydropteridine Reductase. Hum Mutat 27(9), 870–878, 2006


B.4

Resumiendo

Campeau PM, et al. Neurotransmitter diseases and related conditions. Mol Genet Metab. 2007 Nov;92(3):189-97

Resumiendo

Campeau PM, et al. Neurotransmitter diseases and related conditions. Mol Genet Metab. 2007 Nov;92(3):189-97

En nuestra paciente: antecedente familiar de trastorno de la marcha en 3 generaciones, en

familiares de primera línea.Inversión y rotación interna de EEII, con

fluctuaciones diurnas que inició a los 9 años

Conclusiones

Grupo de trastornos neurológicos en expansión Muchos se presentan en periodo lactante o infancia

precoz Importante reconocerlos porque frecuentemente

se diagnostican erroneamente y muchos tienen buena respuesta clínica a tratamiento

Descripción de espectro fenotípico ha mejorado por mayor conciencia de los clínicos, tests bioquímicos más confiables, tests genético moleculares han mejorado

Trastornos del metabolismo de las biopterinas

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