Tratamiento de la Hepatitis Autoinmune - alehlatam.org · Historia natural de la Hepatitis...

Tratamientode la Hepatitis Autoinmune

Bogota, 2017

Dra.AlejandraVillamil

SeccióndeHígadoyTrasplanteHepático

HospitalItalianodeBuenosAires

Linf B

Plasmocito

Linf TCD4 +

MacrófagoTracto portalEscenario 1

Escenarios de la inmunogenicidad hepática

NK T cell

Hepatocitos

Célula de Kupffer

Sinusoide HepáticoEscenario 2

DúctuloBiliar

Kita, Gastroenterology 2001

Ubicación estratégica decélulas delsistema inmune innato para garantizar unarespuesta rápida yefectiva anteexposición antigénica

DongZ,CellMollImmunol 2007Szabo G,SeminarsLiverDis2007

Hepatitis AutoinmuneSindrome clínico multisistémico secundario a inflamación

hepática inmunomediada intermitentemente progresiva

ü Hiperγglobulinemia y autoanticuerpos

ü Compromiso histológico compatible

ü Respuesta a tratamiento inmunosupresor

Granheterogeneidad clínica yactividad fluctuante eneltiempo

Hepatitis AutoinmuneSindrome clínico multisistémico secundario a inflamación

hepática inmunomediada intermitentemente progresiva

ü Hiperγglobulinemia y autoanticuerpos

ü Compromiso histológico periportal

ü Respuesta a tratamiento inmunosupresor

- Progresión a la cirrosis

- Elevada morbi-mortalidad hepática

- 6-20 % de los trasplantes hepáticos

Historia natural

de la Hepatitis Autoinmune no tratada

Kirk AP, Gut, 1980

Sobrevida(%)

Lasmuertes resultaban mayormente deinsuficiencia hepatocelular ohemorragia gastrointestinal

Sobrevida del40%a5años

Años de seguimiento

Soloway, Gastroenterology 1972

Enfermedad autoinmune “Made in Argentina” ?

Estas observaciones serían extrapolables a otrospaíses de América latina

Historia natural de la Hepatitis Autoinmune

no tratada vs con tratamiento inmunosupresor

Kirk AP, Gut, 1980

Eltratamiento inmunosupresor mejora significativamente lasobrevida delospacientes conhepatitisautoinmune

Porcentaje desupervivencia

Notratados

Tratados Tratadossincirrosis

Tratadosconcirrosis

A5años A15años

Tratamiento Inmunosupresor en Hepatitis Autoinmune

Eladecuado controldelaactividad inflamatoria hepática

üProlonga lasobrevida ydemora lanecesidad detx hepático

üHomologa laexpectativa devida aladecontroles sanos deigual sexo yedad

üMejora lacalidad devida delospacientes

AASLDPracticeGuidelines,Hepatology 2010

Hepatitis Autoimmune:Objetivos del Tratamiento

§ Inducir remisión

§ Prevenir progresión de enfermedad

§ Minimizar recaídas de enfermedad

§ Mejorar sobrevida

Krawitt. N Engl J Med 2006 Czaja Hepatology 2002

Hacia un nuevo concepto de la remisión:Vayamos por más!

Evolución a lo largo de las Guía Clínicas

Reducir transaminasas a 1.5-2 x VN

Histología:- Confinar la inflamación al tracto portal - Eliminar la hepatitis de interfase- Enlentecer la progresión a la cirrosis

Minimizar la inmunosupresión para mantener la“remisión”

Normalizar las transaminasas

Histología:- Eliminar la inflamación portal- Eliminar la hepatitis de interfase- Evitar la progresión a la cirrhosis

Combinar drogas inmunosupresoras paraInhibir los mecanismos patogénicos enmúltiples sitios

Guía AASLD 2002 Guías AASLD 2010

Noes ungiro semántico,es unprofundo cambio conceptual

Cambios en la Frecuencia de “Remisión” según las Guías 2002 vs. 2010

2010 AIHPractice Guideline

2002 AIHPractice Guideline

Remission26%

27%

74 % Remission

73%

Hacia un nuevo concepto de la remisión:Vayamos por más!

Alcanzar remisión es sinónimo denoprogresión

Muratori L. Hepatology 2011

A quién, cómo y cuando?

Hepatitis Autoimmune:Objetivos del Tratamiento

§ Inducir remisión

§ Prevenir progresión de enfermedad

§ Minimizar recaídas de enfermedad

§ Mejorar sobrevida

Krawitt. N Engl J Med 2006 Czaja Hepatology 2002

A quién, cómo y cuandotratar en hepatitis autoinmune?

Notodos somos iguales

A quién, cómo y cuandotratar en hepatitis autoinmune?

Notodos soniguales eneluniverso delahepatitisautoinmune

Pediátricosvs adultos

Mayoresvs <65años

Embarazadas

Historia natural de la Hepatitis Autoinmune

Actividad inflamatoria al momento de presentación

Cirrosis

Hepatitis periportal Hepatitis en puenteo necrosis

17 % 82 %

Mortalidad a 5 años del 58 % Mortalidad a 10 años del 80 %

Roberts, Gastroenterology 1996

Mortalidad a15años10%

Mortalidad a5años45%

Requerimiento de tratamientoen Hepatitis Autoinmune

Requerimiento deTratamiento Inmunosupresor

Enfermedad severa

Enfermedad leve

Requerimiento de tratamientoen Hepatitis Autoinmune

Enfermedad severa

Enfermedad leve§ Severidad histológica§ Severidad bioquímica§ Enfermedad sintomática

Schalm SW,AmJGastroenterol 1977Baggenstoss AH,HumanPathology1972 Cooksley WGE,Hepatology 1986

Evidencia que justifica lanecesidaddetratamiento inmunosupresor

Quién debe ser tratado?

Enfermedadsevera

AST > x 10 AST> x5 +Ig G x 2

Necrosis en puenteo

Necrosis multiacinar

Indicaciones Absolutas

Riesgo- beneficio bien definido

Hepatitis Autoimmune:Tratar a quien debe ser tratado

Krawitt. N Engl J Med 2006 CzajaHepatology2002

Indicaciones Relativas

ü Enfermedad sintomática (astenia, artralgia, ictericia)

ü TGP y/o globulinas < criterio absoluto

ü Hepatitis de Interfase

Riesgo-beneficio notanbien definidopero justificado

Tratamiento en Hepatitis Autoinmune Leve:Tratar o no tratar, esa es la cuestión!

Enfermedad severa Enfermedad leve

§ Resolución completa12vs 63%

§ Resolución más lenta§ Sobrevida a10años

67vs 98%

Schalm SW,AmJGastroenterol 1977Baggenstoss AH,HumanPathology1972

Czaja,LiverInt 2009FeldJJ,Hepatology 2005

Cooksley WGE,Hepatology 1986

Es una población tansegura?

§ Severidad histológica§ Severidad bioquímica§ Enfermedad sintomática




§ Resolución más lenta§ Sobrevida a10años

67vs 98%

Schalm SW,AmJGastroenterol 1977Baggenstoss AH,HumanPathology1972 Cooksley WGE,Hepatology 1986

Sedebe balancear ladecisión detratar conelriesgodeefectos colaterales secundarios altratamiento




§ Resolución más lenta§ Sobrevida a10anos

67vs 98%

EASLGuidelines,JHepatol 2015

Sedebiera considerar tratar apacientes jóvenes conbajoriesgo depresentar efectos colaterales

Czaja A,ExpertOpinioninDrugSafety2008

La hepatitis autoinmune asintomática notratada tiene un curso clínico fluctuante e impredecible.

Una proporción de pacientes asintomáticosse vuelven sintomáticos en el follow up.

Asintomático no es sinónimo de leve.

Kogan J,JClin Gastroenterol 2002

Pronóstico de hepatitis autoinmune sintomáticaversus asintomática: Un estudio de 68 pacientes

Lalanne C,JAutoimmune Disorders 2016

Tratamiento en Hepatitis Autoinmune:

Todos debieran tratarse???

?

TratamientoenHepatitisAutoinmune:QuienesNOdebensertratados

üAusencia depautas clínicas,bioquímicas ehistológicasdeactividad inflamatoria

üAltoriesgo decomplicaciones por eltratamiento• Mujeres postmenopáusicas• Osteopenia• Aplastamientos vertebrales• Inestabilidad emocional/Psicosis• HTAmalcontrolada• DBTdedificil control

• Cirrosis inactiva

Ladecisión detratar onotratar SIEMPREdebe ser guiada por eljuicio clínico,considerando riesgo/beneficio

Czaja A,LiverInt 2009 Koretz H,DigDisScience1980

HepatitisAutoinmuneenotrosescenarios:Elpacientemayorde65años

Peng M,ExperimentalandTher Med 2013

Uncambio epidemiológico

Verslype C,Aliment Pharmacol Ther. 2005

Existe unaumento enlaedad depresentación delahepatitisautoinmuneEdad media:65años

§ Mayores niveles deinmunoglobulinas yFAN§ Menor scoreinflamatorio§ Igual respuesta ainmunosupresión§ Menor tasa derecaida postsuspensión

Chen J,Aliment Pharmacol Ther 2014

HepatitisAutoinmuneenotrosescenarios:Elpacientemayorde65añosManifestaciones bioquímicas ehistológicas

Unnuevo inmunofenotipo?

Morii K,Geriatr Gerontol Int 2016

HepatitisAutoinmuneenotrosescenarios:Elpacienteconcirrosisdescompensada

WangK,Krawitt,Clin Rev Allergy Immunol 2016

Corticoides yCirrosis§ Favorecenlaretenciónhidrica y

alteracioneselectroliticas(hipernatremia,hipokalemia)

§ Por su metabolismo hepático,presentanexacerbación desus efectos colaterales.

§ Requieren ajuste dedosis

§ Disminuyen laresistencia aagentesinfecciosos yenmascaran lossintomas ysitios deinfeccion.

HepatitisAutoinmuneenotrosescenarios:Elpacienteconcirrosisdescompensada

Cirrosis Descompensada

Esteroides Sin=64

Esteroides Non=18

40/64Secompensaron

9/64Muerte otrasplante hepatico

15/64Persistieron descompensados

Mayoredad

Peor sobrevida

Larespuesta delabilirrubina yelMELDa7días deinicio deesteroidestiene valorpronóstico

Causa demuerte:infección

WangK,Krawitt,Clin Rev Allergy Immunol 2016

Cuáleselmejortratamiento?

HepatitisAutoinmuneRegímenes Terapéuticos de Ataque

Monodroga Combinado

Prednisona(40-60 mg/día)

Prednisona (20mg/día )

+Azatioprina (1-2mg/kg/día)

Menores efectos adversos por esteroides( 10 % vs 44 % )

Summerskill, Gut 1975Cook CG, Q J Med 1971

Igual efectividad terapéutica

Summerskill, Gut 1975

Caída de mortalidad a < 10 % a 10 años

HepatitisAutoinmuneRegímenes Terapéuticos de Ataque

Monodroga Combinado




Menores efectos adversos por esteroides( 10 % vs 44 % )

10mg+50mg

15mg+50mg

15mg+50mg

20mg+50mg

30mg+50mg

Prednisona + Azatioprina

HepatitisAutoinmune:MenúalaCartaComo elegir un régimen terapéutico?

Prednisona

SeveridaddeenfermedadLabilidadEmocionalPostmenopausiaOsteoporosisHipertensiónCosméticaObesidadDiabetesAcné

20mg

30mg

30mg

40mg

60mg

HepatitisAutoinmuneRegímenes Terapéuticos de Mantenimiento

Monodroga Combinado




Taperingprogresivo deesteroides postremisión hastaresolución

Tiempos ydosis varían según cada caso individual

Comoahorrarefectosadversos:Budesonida enHepatitisAutoinmune

Estudio prospectivo doble ciego randomizado controlado deBudesonide + Aza vs Prednisona + Aza

Manns MP,Gastroenterology 2010

üTasas deremisión acorto plazo comparablesüMenos efectos colaterales esteroideo-específicos

Nodebe administrarse apacientes concirrosisEventos tromboembólicos descriptos

Apuntar a la mínima dosis efectivade inmunosupresión!

Objetivo primario:Alcanzar laremisión completa delaenfermedad

Hepatitis Autoinmune

Respuesta al Tratamiento

RemisiónCompleta

ü Desaparición de Síntomasü TGP < x 2

ü Mejoría histológica

RespuestaIncompleta

ü Mejoría parcial

FracasoTerapéutico

ü Deterioro intratratamiento

13 %9 %

65 % a 12 meses80 % a 36 meses



RemisiónCompleta

ü Desaparición de Síntomasü TGP < x 2

ü Mejoría histológica

RespuestaIncompleta

ü Mejoría parcial

FracasoTerapéutico

ü Deterioro intratratamiento13 %9 %


IntoleranciaaDrogas

13 %

ü Eventoadversopordrogasqueprevienelarespuestaterapéutica

Cómo es la respuesta esperable?:Remisión clínica, bioquímica e histológica durante

el tratamiento esteroide

Duration of Therapy (months)

Czaja A, 2003Considerar timing!!!

Hepatitis AutoinmunePatente de respuesta ideal al Tratamiento

Mejoria bioquímica(bilirrubina, transaminasas, globulinas)

90% dentro de 2 primeras semanas3a6meses

Mejoria histológica12meses

Remisión

12 a 36 meses80%

En ausencia de respuesta

Re-considerar eldiagnóstico

Chequear compliance

Cómo ir evaluando «respuesta»?

Mejoria bioquímica(bilirrubina, transaminasas, globulinas)

90% dentro de 2 primeras semanas

3a6meses

Mejoria histológica

12meses

Remisión

12 a 36 meses80%

Lab

Lab?Biopsia?

Lab?Biopsia?Fibroscan?

Necesidad deseguimiento estricto para re-evaluar eldiagnósticooreforzar lainmunosupresión.

“Transientelastography inautoimmunehepatitis:Timingdeterminestheimpactofinflammationandfibrosis”

Hepatitis Autoinmune:Cómo evaluar respuesta?

Lavalidación delaelasticidad hepática como marcador noinvasivodefibrosisparamonitorearlaprogresion delaenfermedadbajo

tratamientotendráunaltompacto enelmanejo deestos pacientes

Hartl J,JHepatology 2016

Excelente sensibilidad diagnóstica para distinguir fibrosissevera denosevera a6meses postinicio detratamiento.

Cut-offóptimo:16kPa

Lainflamaciónhepáticatienealtoimpactoenlaelasticidaddurantelosprimerosmesesdetratamientoinmunosupresor.

Hepatitis Autoinmune:Rol de la biopsia hepática

Utilidad endiagnóstico yevaluación derespuesta

Pacientes con2biopsias consecutivas

Patología asociada40%

§ Esteatosis/NASH

§ Colangiopatía

Variaciones eninflamacióny/ogrado defibrosis

70%

Entodos condicionó uncambio enelmanejo terapéutico

PutraJ,Pathology2016

Predictores de Respuestaen Hepatitis Autoinmune:

282pacientes conHAI

Remisión completa

59%

NorespuestaRespuesta incompleta

41%

MastransaminasasMenor nivel deInmunoglobulina

Menos transaminasasMayornivel deInmunoglobulinaMás jóvenesMás cirrosis aldiagnóstico

Lapresencia decirrosis yedad más joven aldiagnóstico sonlosprincipalesfactores inependientes denorespuestadependinetes de

Muraori P,DigLiverDis2016

La terapia no debe iniciarse con la intención de que su duración sea indefinida.

Noexiste untiempo mínimo omáximo detratamiento preestablecido



RemisiónCompletaü Desaparición de Síntomas

ü TGP < x 2ü Mejoría histológica

RespuestaIncompleta

ü Mejoría parcial

FracasoTerapéutico

ü Deterioro intratratamiento13 %9 %


IntoleranciaaDrogas

13 %

ü Eventoadversopordrogasqueprevienelarespuestaterapéutica

Recaidapost-suspensión

20a90%dentrodelaño

üAumentodeTGP>x3üAumentodegammaglob x2

Qué implica la recaída bioquímica?Indudablemente lareaparición delahepatitisdeinterfase

Progresió

nalacirrosis

Lapresencia demúltiples recaidas favorece laprogresión alacirrosis38%vs 4%

Elnúmero derecaidas correlaciona conlaprogresión deenfermedad yelpronósticoyunriesgo incrementado deefectos adversos alamedicación (54vs 26%)

La recaida de hepatitis autoimmune post suspensión incrementa el riesgo de cirrosis y

trasplante hepático

Montano-Loza AJ et al. Liver Int 2007

Czaja,AJ,Hepatology 1984

Riesgo derecaida postsuspensión (%)0 20 40 60 80 100

Células plasmáticas

Cirrosis inactiva

HepatitisdeInterfase

Histología normal

La histología de fin de tratamientoprevée el riesgo de recaída

Czaja,AJ,LiverInternational2003

Pese alriesgo derecaida NOdebe mantenerse lainmunosupresiónindefinidamente conremisión bioquímica ehistología benigna

Qué se debe hacercon el paciente recaído?

Necesidad dereiniciar lainmunosupresión

PlanA PlanB

Mantenimiento indefinidoconazatioprina

Mantenimiento indefinidoconbajas dosis deesteroides

87%nopresentan recaidas94%actividad inflamatoria mínima oinactiva

Objetivo mínimo:Mantener transaminasas por debajo dex3para minimizar lahepatitisdeinterfase

Impacto de la respuesta al tratamientoen la sobrevida o requerimiento de Trasplante

Paci

ente

s (%

)

Pacientes conbuen pronóstico

Pacientes con requerimientode Tx o muerte

100

80

60

40

20

0

91 %

9 % 16 %

58 %

26 %

No respuesta Respuesta incompleta Remisión completa

Tan P, Liver International 2005

41 % de ambos grupospresentaron recaidas

post-suspensión

Impacto de la respuesta al tratamientoen la sobrevida o requerimiento de Trasplante

Paci

ente

s (%

)

Pacientes conbuen pronóstico

Pacientes con requerimientode Tx o muerte

100

80

60

40

20

0

91 %

9 % 16 %

58 %

26 %

Tan P, Liver International 2005

41 % de ambos grupospresentaron recaidas

post-suspensión

Lapersistencia deactividad histológica pese aremisión bioquímicacorrelaciona conprogresión defibrosisycaida ensobrevida.

Resistentes al tratamienton = 22

Intolerantes al tratamienton = 13

Remisiónn = 65

Pacientes con Hepatitis Autoinmunecon necesidades insatisfechas

Mortalidad o requerimiento de trasplante59%Dhaliwal HK,AmJGastroenterol 2015

Pacientes que no logran remisión completa o parcial

Mortalidad o requerimiento de trasplante

Czaja, J Clin Gastroenterol 2005

59%

Necesidad de tratamientos con mayor eficacia

Necesidad de tratamientos con menos efectos adversos

(corto y largo plazo)

Evolucióndelasdrogasinmunosupresoras

ü Esteroidesü Azatioprina

ü Ciclosporinaü Tacrolimusü Micofenolato

ü Basiliximab / Daclizumabü Rapamicina (sirolimus)

ü Everolimus

Mayor inmunosupresión

Mayor eficacia

Menosefectos adversos

Desde la “arena” del Trasplante...

... a hacer “agua” en la autoinmunidad !

ü Grupos reducidos de pacientes

ü Criterios de inclusión no comparables

ü Objetivos no definidos

ü Dosis variables

ü Sin grupos controles adecuados

ü Experiencias extrapoladas del trasplante

Ausencia deestudios randomizados

“La falta de estudios clínicos controlados ha abonado

el terreno para el uso empírico de más nuevos y potentes

inmunosupresores, aún antes de tener suficiente información

médica sobre sus resultados.” Czaja A, 2005.

Celulas Tactivadas

CPA

CPAreposo

ProliferaciónCélulas T

Señal 2coestimulación

Señal 1MHC/pept.

ReconocimientoTCR/CD3

Señal 3R-IL2

B7

CD 40 CD 40

CD 28

MHC IITCR/CD3

IL-2

Sitio de acción de inmunosupresores

Esteroides

SirolimusEverolimus

AzatioprinaMicofenolato

Gatillo

CiclosporinaTacrolimus

BasiliximabDaclizumab

Injuria

EtanerceptInfliximab

Posibilidad deactuar sobre todos lospuntos delareacción inflamatoria

Sitio de acción de potencialesInmunoterapias que abren nuevos horizontes

Algunas experiencias enbajos números depacientes abren unpanoramaalentador para elpaciente norespondedor

Uso de nuevos inmunosupresores en pacientes “difíciles de tratar”

Manejo en centros especializados

Uso en pacientes refractarios al tratamiento convencional

Estrategia guiada por larespuesta

üCiclosporinaü TacrolimusüMicofenolato

üRituximab /Infliximabü Rapamicina (sirolimus)

ü EverolimusüAcidoursodesoxicólico

Evaluación MMF

Pacientes respondedores a esteroides con efectos colaterales o recaidas frecuentes

Pacientes refractarios al tratamiento convencional con / sin AZA

Remisión 75 % Interrupción o disminución de esteroides

Remisión 0 %

Aún ante mejoría bioquímica, no mejora la histología

Sharzehi K,CanJGastroenterol.2010Zachou K,JHepatol 2011Aw MM,JHepatol 2009

Hennes EM,AmJGastroenterol.2008Hlivko JT,Clin Gastroenterol Hepatol.2008

Czaja AJ,JClin Gastroenterol.2005

El rol del micofenolato sería el de permitir el retiro

o disminución de los esteroides, pero no tendría

ningún lugar en el manejo del paciente no respondedor.

Es tansolouna cuestión

demás inmunosupresión?

Conocer la patogenia abre nuevas perspectivas:Hace falta más inmunosupresión?

“Treat to Target”üAnticuerposmonoclonales

üMoleculasantigénicasrecombinantes

üTransferenciadeTregs

üSensibilizaciondeNK(glicolipidos)

§ CD3§ CD20§ TNF-α§ IL17

Herold NEJM 2002Burak, Can J gastroenterology 2013

Weiler-NormannC,JHepatol2013LonghjMs,Hepatology2008Lapierrep,Hepatology2013

En resúmenv Eltratamiento inmunosupresor debe iniciarse

aldiagnóstico

v Elobjetivo debe ser lacompleta normalizacionclinica,bioquimica ehistologica

v Debendiferenciarse pacientes norespondedoresdepacientes intolerantes

v Eluso dedrogas desegunda linea debe reservarsepara ptes seleccionados norespondedores

v Solodebiera aplicarse encentros experimentados

Eltrasplantehepáticoeseltratamientodeelecciónparaquienesprogresanalainsuficienciahepáticairreversible

Sumate alRegistro Latinoamericano deEnfermedades Autoinmunes

Información:[email protected]

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