Tratamiento Enf Crohn

8/16/2019 Tratamiento Enf Crohn

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Medicine. 2016;12(5):217-26 217

Actualización del diagnóstico y tratamiento

de la enfermedad de Crohn M. Chaparro* y J.P. Gisbert Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. España. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS-IP). Madrid. España. Centro deInvestigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD). Madrid. España.

Resumen

Introducción. La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatorio crónico del tubo digestivo, deetiología desconocida, que puede afectar a cualquier segmento del mismo, desde la boca hasta el ano.

Curso clínico. La EC tiene un curso crónico, recidivante, pudiendo aparecer complicaciones tales como

estenosis o fístulas a lo largo de su evolución. En la actualidad, no se dispone de un tratamiento curativo

para esta enfermedad, por lo que el objetivo terapéutico se limita al control de la actividad inflamatoria

para prevenir la aparición de complicaciones y que el paciente pueda disfrutar de una buena calidad de

vida.

Tratamiento médico. Los esteroides, los inmunosupresores (tiopurinas y metotrexato) y los fármacos bio-

lógicos (infliximab, adalimumab y vedolizumab) han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la EC.

Tratamiento quirúrgico. No obstante, una proporción relevante de pacientes será refractaria a estos tra-

tamientos o perderá respuesta a lo largo del tiempo, por lo que, finalmente, muchos deberán someterse

a cirugía. El tratamiento quirúrgico no es curativo en la EC, por lo que, en ausencia de un tratamiento

preventivo eficaz, la recidiva será la norma.

AbstractUpdate on the diagnosis and treatment of Crohn’s disease

Introduction. Crohn’s disease (CD) is a chronic inflammatory disorder of the digestive tract of unknown

etiology, which can affect any segment thereof, from the mouth to the anus.

Clinical course. The CD has a chronic, relapsing course, complications such as stenosis or fistulas along

its evolution may appear. Currently, there are no curative treatment for this disease, so the therapeutic

objective is limited to the control of inflammatory activity to prevent the onset of complications and the

patient can enjoy a good quality of life.

Medical treatment. Steroids, immunosuppressants (thiopurines and methotrexate) and biologic agents

(infliximab, adalimumab and vedolizumab) have proven effective in the treatment of CD.

Surgical treatment. However, a significant proportion of patients will be refractory to these treatments or

lose response over time, so that ultimately many will undergo surgery. Surgical treatment is not curative

in CD, so that in the absence of an effective preventive treatment, relapse is the norm.

Palabras Clave:

- Esteroides

- Tiopurinas

- Anti-TNF

Keywords:

- Steroids

- Thiopurine

- Anti-TNF

ACTUALIZACIÓN

*Correspondencia

Correo electrónico: [email protected]


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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

Introducción

La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatoriocrónico del tubo digestivo que puede afectar a cualquier seg-mento del mismo, desde la boca hasta el ano, siendo la loca-lización más frecuente el íleon terminal y el colon. Además,la EC se caracteriza porque la afectación del tubo digestivoes segmentaria y transmural, a diferencia de lo que ocurre en

la colitis ulcerosa, donde la afectación es exclusivamente có-lica, continua y localizada en la mucosa.

La etiología de la EC es desconocida. Se sugiere que, enindividuos genéticamente predispuestos, la participación dediversos agentes desencadenantes (quizá infecciones, el taba-co o algunos componentes de la dieta) podrían desencadenaruna respuesta inflamatoria desproporcionada e incontroladaen la mucosa intestinal, principalmente mediada por linfoci-tos T, contra antígenos luminales de la microbiota intestinal.

Con respecto a su historia natural, la EC tiene un cursocrónico, recidivante, en el que alternan períodos de remisión(en los que el paciente se encuentra asintomático) con recidivas

(en las cuales el paciente presenta de nuevo síntomas de la en-fermedad). Además, a lo largo de la evolución, es frecuente laaparición de complicaciones tales como el desarrollo de este-nosis intestinales y fístulas. Finalmente, una elevada propor-ción de pacientes requiere someterse a cirugía. Sin embargo, eltratamiento quirúrgico no es curativo en esta enfermedad, sinoque la recurrencia (esto es, la reaparición de la enfermedad) esla norma en ausencia de un tratamiento preventivo eficaz.

Manifestaciones clínicas

La diarrea crónica es el síntoma de presentación más fre-

cuente de la EC1. Aunque en algunos pacientes la forma depresentación de esta puede ser muy aguda, asemejándose in-cluso a una apendicitis en el caso de afectación del íleon ter-minal, en la mayoría de los casos el comienzo suele ser insi-dioso. De hecho, los síntomas pueden ser semejantes a los delsíndrome de intestino irritable que, por otro lado, es muchomás frecuente que la EC. Esto hace que, con frecuencia, lademora diagnóstica sea de varios meses o incluso años2,3. Noobstante, la presencia de sangre en las heces y la pérdida depeso, o el retraso del crecimiento en niños, debe hacernossospechar una enfermedad inflamatoria intestinal.

Además, en una considerable proporción de pacientes laEC se acompaña de manifestaciones extraintestinales que, enalgunos casos, pueden incluso preceder el diagnóstico de en-fermedad inflamatoria intestinal, siendo las más frecuenteslas manifestaciones osteoarticulares (sobre todo la artropatíaaxial y periférica)4. Finalmente, hasta el 10% de los pacientescon EC presentan fístulas perianales en el momento deldiagnóstico.

Diagnóstico

No existe ningún criterio que sea, de manera aislada, patog-nomónico de la EC, por lo que a veces llegar al diagnóstico

definitivo no es sencillo. Clásicamente se habían sugerido los

criterios de Lennard-Jonnes que incluían una serie de pará-metros macroscópicos y microscópicos5. Sin embargo, en elúltimo consenso sobre el diagnóstico de la EC de la EuropeanCrohn’s and Colitis Organisation se propuso que el diagnósticode EC debe establecerse en base a una combinación de datosclínicos, endoscópicos, radiológicos e histológicos1.

En el caso de que se sospeche una EC, debe realizarseuna ileocolonoscopia con toma de biopsias de los distintos

segmentos (tanto de los sanos como los que presenten unaspecto inflamado). La afectación segmentaria del intestino,

junto con la presencia de úlceras y aspecto mucoso “en em-pedrado” son hallazgos sugerentes de EC6. Con respecto a lahistología, tampoco existen hallazgos patognomónicos; la pre-sencia de un infiltrado inflamatorio crónico, junto con la irre-gularidad de las criptas y la presencia de granulomas son ha-llazgos sugerentes de EC7.

Con independencia del resultado de la colonoscopia, serecomienda completar el estudio del intestino delgado paraconocer la extensión de la enfermedad1. Tanto la enterografíapor resonancia magnética (enterografía-RM) como la ente-

rografía por tomografía computadorizada (enterografía-TC)han demostrado una elevada precisión diagnóstica para elestudio de la afectación del intestino delgado por la EC8. Laenterografía-TC tiene la ventaja de ser una prueba más acce-sible y más rápida pero, como inconveniente, expone al pa-ciente a radiación ionizante. Teniendo en cuenta que confrecuencia estas exploraciones deberán repetirse a lo largo dela evolución, actualmente la enterografía-RM es la pruebade elección para el estudio del intestino delgado8.

En el caso de que los resultados de estas exploracionessean negativos, si persiste la sospecha de EC, podría comple-tarse el estudio mediante cápsula endoscópica, siempre queno haya estenosis intestinales que lo contraindiquen. La en-

teroscopia debería quedar reservada para el tratamiento decomplicaciones, como la estenosis, en el intestino delgado1.

Clasificación de la enfermedad

La clasificación empleada con más frecuencia en la actuali-dad de la EC es la de Montreal, que tiene en cuenta tresparámetros: la edad en el momento del diagnóstico (A), lalocalización (L) y el comportamiento de la enfermedad (B).Con respecto a la localización, el “modificador” de tracto di-gestivo superior (L4) puede añadirse a otras localizaciones.La enfermedad perianal no se incluye dentro del fenotipofistulizante, sino que se considera un “modificador” (p) den-tro de los otros fenotipos (tabla 1)9.

Cuantificación de la actividadde la enfermedad de Crohn

Se han diseñado múltiples índices para graduar la actividadclínica de la EC. Sin embargo, el uso de los mismos quedarestringido a estudios de investigación. Dentro de los índicesclínicos, el más utilizado es el Crohn’s Disease Activity Index (tabla 2), que considera siete variables clínicas y solo una ana-

lítica (el hematocrito). La medida de la actividad y de la res-


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ACTUALIZACIÓN DEL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN

puesta a los tratamientos en los ensayos clínicos se basa eneste índice pero, por su complejidad, no se emplea en la prác-tica clínica.

Debemos tener en cuenta que, en la EC, la correlaciónentre la presencia de inflamación y los síntomas es escasa.Por ello, son necesarios otros parámetros, más objetivos quelos síntomas clínicos, para valorar la respuesta al tratamiento.Entre los marcadores serológicos, la proteína C reactiva es elque ha demostrado una mejor correlación con la actividadendoscópica. No obstante, debido a que es un marcador ines-pecífico de inflamación, puede elevarse debido a otras causas,por lo que su especificidad es baja10. En este sentido, la cal-protectina fecal ha demostrado una alta precisión diagnósticapara las lesiones endoscópicas en la EII y podría ser un buenmarcador para el control de la actividad inflamatoria11-13.

Finalmente, la endoscopia constituye el patrón oro para valorar la presencia de inflamación en los pacientes con EC. La cicatrización mucosa se ha propuesto como objetivo tera-

péutico, por asociarse a un mejor pronóstico de la enfermedad,

a una menor necesidad de hospitalizaciones y a un menor ries-go de cirugía. No existe consenso en la actualidad sobre ladefinición de cicatrización mucosa. Hoy en día, no hay eviden-cia que apoye la necesidad de monitorizar la enfermedad me-diante endoscopia, salvo en el control de la recurrencia pos-quirúrgica. En este sentido, sería necesario confirmar lapresencia de actividad en pacientes asintomáticos con eleva-ción de reactantes de fase aguda, y también en aquellos en los

que se plantee algún cambio en el tratamiento. No obstante,la evidencia que apoya esta recomendación es escasa.

Fármacos empleados para el tratamientode la enfermedad de Crohn

Aminosalicilatos

Los aminosalicilatos son fármacos que contienen en su es-tructura química la molécula del ácido 5-aminosalicílico

(5-ASA). Sulfasalazina fue el primero en emplearse para eltratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. La efi-cacia de sulfasalazina ha sido evaluada en cuatro ensayos clí-nicos controlados, tres de los cuales demostraron que erasuperior al placebo en la inducción de la remisión en la EClocalizada en el colon. Sin embargo, su efecto es claramenteinferior al de los esteroides sistémicos1.

En los años 80 se desarrollaron nuevas formulaciones deaminosalicilatos de liberación retardada dependiente del pHo del tiempo de tránsito y, por tanto, teóricamente más ade-cuadas para la EC localizada en el intestino delgado. Sin em-bargo, la eficacia de los aminosalicilatos en la EC sigue sien-do controvertida14. En el mantenimiento de la remisión

inducida por el tratamiento médico, el beneficio de mesala-cina frente a placebo es discreto o inexistente, por lo que enla actualidad no se recomienda1.

Antibióticos

Actualmente, el tratamiento antibiótico estaría recomendadoúnicamente en el caso de que existan complicaciones sépti-cas, síntomas atribuibles a sobrecrecimiento bacteriano oenfermedad perianal. Basándonos en la evidencia de los en-sayos clínicos, el tratamiento antibiótico no puede recomen-darse para el control de la actividad de la EC15.

Corticoides

Los corticoides son el tratamiento de primera línea para lainducción de la remisión en los pacientes con EC activa. Sueficacia y su potencia en el control de la inflamación de la ECse demostró inicialmente en dos ensayos clínicos realizadoshace más de 30 años y está bien establecida16,17.

Budesonida es un esteroide con un efecto local y una dis-ponibilidad sistémica muy baja y, por tanto, con menos efec-tos secundarios que los esteroides clásicos. Como inconve-

niente, su potencia es menor que la de los esteroides clásicos

TABLA 1

Clasificación de Montreal de la enfermedad de Crohn

Edad al diagnóstico A1: ≤ 16 años

A2: 17-40 años

A3: > 40 años

Localización

L1: ileal

L2: cólica

L3: ileocólica

L4: gastrointestinal alta

Comportamiento B1: inflamatorio

B2: estenosante

B3: fistulizante

p: añadir a cualquiera de las anteriores

TABLA 2

Cálculo del índice de actividad de la enfermedad de Crohn(Crohn’s Disease Activity Index)

Variable Suma x factor Subtotal

1. Número de deposiciones líquidas o muy blandas X 2

2. Dolor abdominal (no: 0, leve: 1, moderado: 2, grave:

3)

X 5

3. Estado general (bueno: 0, regular: 1, malo: 2, muymalo: 3, terrible: 4)

X 7

4. Número de las siguientes 6 manifestacionesclínicas

Artritis/artralgia

Iritis/uveítis

Eritema nodoso/pioderma/aftas

Fisura anal/fístula/absceso

Otras fístulas

Fiebre > 38,5ºC en la última semana

x 20

5. Toma de antidiarréicos (no: 0, sí: 1) x 30

6. Masa abdominal (no: 0, dudosa: 2, sí: 5) x 10

7. Hematocrito

47%: hematocrito en hombres

43%: hematocrito en mujeres

x 6

8. Porcentaje de peso corporal por debajo del pesoestándar

x 1

Para el cálculo de los apartados 1, 2 y 3 hay que sumar lo ocurrido en los 7 días previos a laconsulta.


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y su coste más elevado18. El tratamiento con budesonida serecomienda para inducir la remisión en la EC ileal o ileoce-cal con actividad leve. Los brotes moderados pueden ser tra-tados con budesonida o con corticoides sistémicos, depen-diendo de las condiciones clínicas del paciente. En los brotesgraves es necesario el ingreso hospitalario y la administra-ción intravenosa de esteroides15.

Con respecto a los esteroides convencionales, se reco-

mienda la administración de 1 mg/kg/día de prednisona, yaque la mayor eficacia se ha observado en los estudios queemplean esta pauta17. Sin embargo, no se han realizado estu-dios que comparen distintas dosis. En general, la pauta inicialdebe mantenerse hasta alcanzar la remisión clínica y despuésreducirse de forma progresiva. Aunque no está bien estable-cida la pauta de descenso, esta debe ser progresiva; por ejem-plo, bajando unos 10 mg semanales hasta llegar a 20 mg/día

y, a partir de ahí, bajando 5 mg por semana hasta su retirada.Los pacientes que no alcanzan la remisión con el trata-

miento con esteroides se consideran corticorrefractarios15.Por otro lado, algunos pacientes recidivan al disminuir la

dosis o al suspender el tratamiento con esteroides; esto es loque se conoce como corticodependencia15.Los esteroides no son eficaces en el mantenimiento de la

remisión de la EC19. Además, se asocian con una relevanteproporción de efectos adversos, lo que limita considerable-mente su uso20. Los efectos adversos de aparición más precozson los cambios estéticos (acné, cara de luna llena o edemas),las alteraciones del sueño y del estado de ánimo, la dispepsia

y la intolerancia a la glucosa. Los efectos que se asocian conel tratamiento a largo plazo son la osteoporosis, las cataratas,la miopatía y un mayor riesgo de padecer infecciones. Anteel uso de esteroides debe prevenirse la aparición de osteopo-rosis, por lo que se recomienda la administración simultánea

de calcio (1.000-1.200 mg/día) y vitamina D (400-800 mg/día)a todos los pacientes que reciben este tratamiento15.

Inmunomoduladores

Tiopurinas Azatioprina y mercaptopurina son eficaces en la EC cortico-dependiente. En una revisión sistemática de la ColaboraciónCochrane cuyo objetivo era estimar la eficacia de las tiopuri-nas en la inducción de la remisión en los pacientes con EC,se observó que eran más eficaces que el placebo, con una oddsratio (OR) de 2,3 y un número necesario a tratar (NNT) de 521.Debido a su lento inicio de acción, la respuesta fue más ele-

vada en los estudios con un seguimiento de más de 16 se-manas.

Se han publicado diversos estudios y tres metaanálisis conel objetivo de evaluar la eficacia de las tiopurinas en el mante-nimiento de la remisión de los pacientes con EC. Un me-taanálisis de la Colaboración Cochrane incluyó seis ensayosclínicos, con un total de 530 pacientes tratados con azatioprinao con placebo. El porcentaje de remisión fue del 71% en lospacientes tratados con azatioprina y del 52% en los que reci-bieron placebo (OR 2,3; NNT 6). Además, se observó un efec-to dosis-dependiente, con una OR máxima de 4 para la dosis

de 2,5 mg/kg/día que, por tanto, es la dosis que se recomienda

en la actualidad22. La dosis recomendada de mercaptopurinaes de 1,5 mg/kg/día. En ausencia de estudios comparativosdirectos, azatioprina y mercaptopurina actualmente se consi-deran equivalentes en cuanto a eficacia y seguridad.

Las indicaciones del tratamiento con fármacos tiopuríni-cos son la corticodependencia y la corticorrefractariedad15.El estudio realizado por Markovitz et al. sugirió que la admi-nistración de tiopurinas de forma precoz en niños, tras el

diagnóstico de la EC, podría mejorar la historia natural de laenfermedad, disminuyendo el riesgo de complicaciones23.Sin embargo, este efecto beneficioso en pacientes con ECdesde el momento de comienzo, no ha sido demostrado enpoblación adulta y actualmente no se recomienda24,25.

Por otro lado, el tratamiento con fármacos tiopurínicosse asocia con frecuencia a la aparición de efectos adversosque se han descrito en aproximadamente un 25% de los pa-cientes26. Entre los efectos adversos más frecuentes seencuentra la intolerancia digestiva, la hepatotoxicidad y lasreacciones de hipersensibilidad. La mielotoxicidad es el efec-to adverso potencialmente más grave, descrito en aproxima-

damente el 4% de los pacientes. La determinación de la ac-tividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT), enzimaimplicada en el metabolismo de azatioprina, podría identifi-car a un grupo de pacientes con un riesgo especialmente ele-

vado de desarrollar mielotoxicidad. Sin embargo, el hecho deque la actividad de la TPMT sea normal no descarta total-mente la aparición de complicaciones, por lo que siempre serecomienda la monitorización analítica periódica con hemo-grama y perfil hepático15.

En conclusión, las tiopurinas son fármacos eficaces parael mantenimiento de la remisión de la EC libre de esteroides.Debido a que estos fármacos tienen un mecanismo de acciónlento, no deberían administrarse en monoterapia con el ob-

jetivo de inducir la remisión de la enfermedad.

Metotrexato Metotrexato ha demostrado ser eficaz en el mantenimientode la remisión libre de esteroides en los pacientes con EC27,28.Las indicaciones del tratamiento con metotrexato son simi-lares a las de las tiopurinas, pero en la actualidad habitual-mente se emplean en los pacientes refractarios o con intole-rancia a estas29. La dosis recomendada es de 25 mg semanalespor vía parenteral (intramuscular o subcutánea), ya que suabsorción por vía oral es más baja y variable que por víaparenteral. Algunos autores recomiendan disminuir la dosisa 15 mg semanales a los seis meses de tratamiento si elpaciente está en remisión. Se recomienda la administraciónconjunta de 5 mg de ácido fólico una vez a la semana.

Hasta el 20% de los pacientes deben suspender el trata-miento por la aparición de efectos adversos30. Entre los máscomunes se encuentra la intolerancia digestiva (náuseas, vó-mitos, diarrea y estomatitis). Las principales complicacionesderivadas del tratamiento con metotrexato a largo plazo sonla aparición de fibrosis hepática y neumonitis, siendo ambasexcepcionales. Metotrexato es abortivo y teratógeno, por loque no debe administrarse en los pacientes (tanto hombrescomo mujeres) que deseen procrear31. En cuanto a la moni-torización del tratamiento, se recomienda una estrategia si-

milar a la de las tiopurinas, con análisis periódicos de hema-


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tología y medición de las concentraciones de enzimashepáticas.

Fármacos biológicos

Anticuerpos contra el factor de necrosis tumoralLos dos anticuerpos monoclonales IgG1 anti-TNF (antifac-

tor de necrosis tumoral) aprobados en Europa para el trata-miento de la EC son infliximab y adalimumab. Certolizumabes un anti-TNF que consiste en un fragmento Fab del anti-cuerpo unido a una proteína, y está aprobado en EstadosUnidos. Los anti-TNF han demostrado su eficacia en la in-ducción y el mantenimiento de la remisión en los pacientescon EC moderada-grave32-34, con un NNT de tan solo 1,635.

Aunque no hay estudios comparativos directos de la eficaciade los diversos anti-TNF, los resultados de un reciente me-taanálisis sugieren que todos son similares. Por tanto, la elec-ción de uno u otro dependerá de las circunstancias y de laspreferencias del paciente.

En general, los fármacos anti-TNF están indicados enlos pacientes con EC activa que no responde al tratamientocon corticoides y en aquellos que presentan actividad a pesardel tratamiento con fármacos inmunosupresores. Sin embar-go, se ha observado que los pacientes responden mejor a es-tos fármacos cuanto más precozmente los reciben36. Por tan-to, cada vez se utilizan de forma más temprana, incluso enpacientes que no han recibido previamente inmunomodula-dores, como “puente” al inicio de acción de estos.

Infliximab se administra en perfusión intravenosa, en do-sis de 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 como inducción, y cada8 semanas como tratamiento de mantenimiento. Adalimu-mab se administra por vía subcutánea; la dosis de inducción

es de 160 mg y 80 mg en las semanas 0 y 2, y 40 mg cada2 semanas como tratamiento de mantenimiento.En general, los anti-TNF pueden considerarse fárma-

cos seguros, y la mayoría de los efectos adversos a estos fár-macos pueden ser considerados “efectos de clase” (asociados atodos los anti-TNF). En el caso de infliximab, pueden apare-cer reacciones infusionales (dentro de las dos primeras horasdesde la infusión), que habitualmente se controlan con facili-dad enlenteciendo la infusión y administrando antihistamíni-cos, paracetamol o incluso esteroides cuando sea necesario.

También se ha descrito la aparición de reacciones de hipersen-sibilidad tardía (a partir de las 24 horas de la infusión), queconsisten en dolores articulares, debilidad, fiebre, mialgias ymalestar.

La aparición de infecciones es uno de los riesgos asocia-dos al tratamiento con los fármacos anti-TNF. La presenciade una infección activa, como por ejemplo un absceso, es unacontraindicación para el tratamiento con estos fármacos, porel riesgo de septicemia. También se ha descrito la posibilidadde reactivación de una tuberculosis latente o la aparición deuna tuberculosis de novo36-38.

Antes de iniciar el tratamiento con anti-TNF se debeevaluar de forma estricta la indicación del mismo y tener encuenta la relación riesgo-beneficio de este. Además debendescartarse posibles contraindicaciones, como serían la pre-

sencia de tuberculosis activa o latente sin tratamiento, proce-

sos infecciosos activos (incluidos abscesos abdominales operianales no drenados), insuficiencia cardiaca grave, antece-dentes de enfermedades desmielinizantes o neuritis óptica.En el caso de que el paciente presente antecedentes de linfo-ma o de una neoplasia no hematológica, se debe considerarsu situación oncológica y la indicación del tratamiento y, encaso de duda, consultar con un oncólogo15.

Vedolizumab Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que seune específicamente al heterodímero 47, bloqueando de for-ma selectiva la migración de los linfocitos al intestino, sin afec-tar su migración a otros órganos como el sistema nerviosocentral. Este fármaco ha demostrado ser eficaz en el tratamien-to de la EC y de la colitis ulcerosa tanto en pacientes naïve como en refractarios o con intolerancia a los anti-TNF39-41.

La pauta posológica recomendada de vedolizumab es de300 mg administrados mediante perfusión intravenosa en lassemanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas a partir de entonces. Debe

valorarse interrumpir el tratamiento en los pacientes que no

hayan presentado respuesta tras 14 semanas. En los pacientesque pierden la respuesta inicial a lo largo del tiempo podríaaumentarse la frecuencia de administración a 300 mg/4 se-manas.

Vedolizumab está indicado en los pacientes con EC ocolitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientesadultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presen-ten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamientoconvencional o a un anti-TNF.

En general, el perfil de seguridad de vedolizumab es si-milar al de otros fármacos biológicos. No se han descritocasos de leucoencefalopatía multifocal progresiva. No obs-tante, futuros estudios aportarán información sobre el perfil

de seguridad de vedolizumab a largo plazo.

Estrategias de tratamientoen la enfermedad de Crohn

Para establecer la estrategia de tratamiento óptima en lospacientes con EC deben tenerse en cuenta diversos factores,como son la localización de la enfermedad, el fenotipo, elgrado de actividad y la respuesta del paciente a los tratamien-tos previos. En primer lugar, debe comprobarse que la EC esla causa de los síntomas del paciente y descartar otras posi-bles etiologías. Además, puesto que no existe una buena co-rrelación entre los síntomas del paciente y la presencia deinflamación intestinal activa, es aconsejable comprobar obje-tivamente la presencia de actividad de la enfermedad (me-diante colonoscopia o enterografía-RM) antes de modificarlos tratamientos.

Tratamiento médico para la inducciónde la remisión en la enfermedad de Crohn

Tratamiento del brote leve de enfermedad de CrohnBudesonida en dosis de 9 mg/día es el tratamiento de elec-

ción en los pacientes con un brote leve de localización ileo-


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cólica. En el caso de que la EC se localice exclusivamente enel colon, podría indicarse el tratamiento con 5-ASA , ya queaunque su eficacia parece muy limitada, son fármacos muyseguros. Si el paciente no responde al tratamiento con5-ASA, los corticoides sistémicos serían el tratamiento deelección, ya que budesonida, con la formulación comerciali-zada actualmente en España, no alcanza a tratar la mucosade todo el colon. La dosis recomendada sería de 1 mg/kg de

prednisona15.Si a pesar del tratamiento con corticoides sistémicos los

síntomas persistieran, el paciente presentaría un brote corti-corresistente y estaría indicado el tratamiento con fármacosbiológicos para inducir la remisión y proceder como en elcaso de un brote grave. Asimismo, estaría indicado el trata-miento de inducción con fármacos biológicos en los pacien-tes que presentan un brote estando en tratamiento con in-munosupresores15.

Brote moderadoLos corticoides constituyen el tratamiento de elección en la

inducción de la remisión en los pacientes con EC con activi-dad moderada. En el caso de que la actividad de la enfer-medad no se controlara con los esteroides orales deberíaprocederse como en el caso de un brote grave. Si el pacienteestuviera previamente en tratamiento con fármacos inmuno-supresores, estaría indicado el tratamiento con fármacos bio-lógicos para la inducción de la remisión y como tratamientode mantenimiento de la misma15.

Brote graveEn los pacientes con un brote grave de EC que no hayanrecibido previamente tratamiento con fármacos inmunosu-presores, los esteroides sistémicos a una dosis equivalente a

1 mg/kg de prednisona serían el tratamiento de elección. Sia pesar del tratamiento con esteroides los síntomas persistie-ran, el paciente presentaría un brote corticorresistente y es-taría indicado el tratamiento con fármacos biológicos parainducir la remisión. En los pacientes naïve a los fármacos in-munosupresores podrían iniciarse ambos tratamientos, losinmunosupresores y los biológicos, simultáneamente. De estemodo, los biológicos podrían inducir la remisión y mantenerlamientras se alcanza el efecto de los fármacos inmunosupreso-res (aproximadamente 3-4 meses). Pasado este tiempo, si elpaciente se encuentra en remisión clínica y endoscópica, po-dría suspenderse el fármaco biológico y mantener el inmuno-supresor como tratamiento a largo plazo. Asimismo, estaríaindicado el tratamiento de inducción con estos fármacos en elcaso de que el paciente presente un brote estando en trata-miento con fármacos inmunosupresores, ya que en este caso,además, los fármacos biológicos serían el tratamiento de elec-ción para el mantenimiento de la remisión15.

Tratamiento de mantenimiento de la remisiónde la enfermedad de Crohn

El consumo de tabaco se asocia con una mayor necesidad deesteroides y de intervenciones quirúrgicas y con una mayor

pérdida de respuesta al tratamiento biológico, por lo que es

imprescindible instar al paciente a que deje de fumar. La efi-cacia de mesalacina en el mantenimiento de la remisión de laEC es controvertida y la mayoría de los autores no reco-miendan su uso. Del mismo modo, no se recomienda el tra-tamiento con esteroides para el mantenimiento de la remi-sión en la EC.

Los fármacos tiopurínicos están indicados como trata-miento de mantenimiento en los pacientes que han presen-

tado corticodependencia o corticorrefractariedad. Meto-trexato también podría ser una alternativa de tratamiento enpacientes corticodependientes con intolerancia a las tiopuri-nas.

En los pacientes que han presentado un brote de la en-fermedad estando en tratamiento con inmunosupresores de-bería investigarse el cumplimiento del tratamiento y confir-mar que están recibiendo la dosis óptima del fármaco. Si estoes así, estaría indicado el tratamiento con fármacos biológi-cos como inductores de la remisión y para el mantenimientode la misma. Algunos pacientes con una gravedad especial,como enfermedad muy extensa, comienzo grave, patrón fis-

tulizante o enfermedad perianal, podrían ser candidatos arecibir tratamiento de mantenimiento con biológicos desdeel inicio, aunque no hubieran sido tratados previamente coninmunosupresores15.

Tratamiento de la enfermedad de Crohnen situaciones especiales

Enfermedad perianalLa enfermedad perianal es una importante causa de morbili-dad en los pacientes con EC, debido a la frecuente apariciónde complicaciones asociadas, como abscesos, estenosis anal o

incontinencia fecal. La aproximación diagnóstica inicial escrucial en el tratamiento de la enfermedad fistulizante peria-nal. Es necesario conocer el número y localización de lostrayectos fistulosos, su relación con los esfínteres, descartarla presencia de colecciones o abscesos y valorar la presenciade actividad inflamatoria en la mucosa rectal. La exploraciónbajo anestesia se considera el patrón oro, y además permiteel drenaje de colecciones y la colocación de sedales. Es pre-ferible disponer previamente de una técnica de imagen (re-sonancia magnética pélvica o ecografía endoanal), que apor-tará información anatómica adicional al cirujano. En caso deque existan síntomas que hagan sospechar la presencia de unabsceso perianal (fiebre, dolor, fluctuación), la solicitud de laspruebas de imagen no debería retrasar la realización de unaexploración bajo anestesia15.

Para el tratamiento de las fístulas perianales en la EC sehan empleado diversos fármacos. Los antibióticos, metroni-dazol y ciprofloxacino, mejoran la sintomatología del pacien-te y disminuyen el débito a través de la fístula. La tasa derecidiva al suspenderlos es de hasta un 60%, ya que, aunqueson efectivos para disminuir los síntomas, habitualmente nologran cicatrizar el trayecto fistuloso.

En cuanto al tratamiento con tiopurínicos, existe un me-taanálisis que incluye cinco estudios controlados frente aplacebo que confirma la eficacia de estos fármacos en el tra-

tamiento de las fístulas perianales en la EC (OR 4,44)42

. No


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obstante, hay que ser cautos a la hora de interpretar estosresultados, ya que se trata de un análisis ad hoc y los ensayosclínicos no contemplaban como objetivo primario el cierrede las fístulas en los pacientes con enfermedad perianal aso-ciada.

En la última década se ha producido un gran avance enel tratamiento de las fístulas perianales gracias a la apariciónde los fármacos anti-TNF. Infliximab fue el primer fármaco

que demostró en un ensayo clínico aleatorizado controladofrente a placebo ser eficaz en la inducción y el mantenimien-to de la cicatrización de los trayectos en las fístulas perianalesde los pacientes con EC (36% frente a 19%, p < 0,05)43. Másrecientemente, adalimumab también ha demostrado una ma-

yor eficacia que el placebo en el tratamiento de las fístulasperianales (33% frente a 13%, p < 0,02)44. Finalmente, nodisponemos de datos suficientes sobre la eficacia de vedoli-zumab en el tratamiento de las fístulas perianales.

La eficacia de otros tratamientos médicos en las fístulasperianales, como ciclosporina o tacrólimus, no está bien es-tablecida.

La European Crohn’s and Colitis Organisation recomienda eltratamiento con fármacos anti-TNF como segunda línea, enlos casos en los que la enfermedad perianal no se ha controla-do con los tiopurínicos o en aquellos pacientes que han tenidointolerancia a los mismos45. Sin embargo, actualmente, la ma-

yoría de los autores sugiere que los fármacos anti-TNF com-binados con el abordaje quirúrgico (limpieza de trayectos/ cavidades y colocación de sedales) debe considerarse el trata-miento de primera línea en los pacientes con fístulas peria-nales complejas, debido a la baja tasa de cicatrización de lostrayectos fistulosos que se consigue con los fármacos inmu-nomoduladores46.

La monitorización de la respuesta de las fístulas periana-

les a los tratamientos médicos se ha realizado, hasta hacepocos años, mediante la exploración física. En la actualidad,se recomienda la realización de pruebas de imagen, resonan-cia magnética o ecografía endoanal, que permiten explorar elestado de los trayectos fistulosos y descartar la presencia decomplicaciones (como pequeñas colecciones o abscesos o in-cluso nuevos trayectos fistulosos), con el objetivo de optimi-zar el tratamiento. No está establecida la periodicidad con laque deben realizarse estos controles mediante técnicas deimagen, pero algunos autores recomiendan repetirlos cada6 meses hasta confirmar la cicatrización de los trayectos fis-tulosos.

Recurrencia posquirúrgica Aproximadamente el 70% de los pacientes con EC requerirátratamiento quirúrgico en algún momento de su evoluciónpara controlar la actividad de la enfermedad. Desafortunada-mente, la resección quirúrgica no es curativa y la recurrenciaendoscópica ocurre hasta en el 90% de los pacientes al año dela cirugía45. En ausencia de tratamiento médico profiláctico,hasta un 25% de los pacientes presentarán una recurrenciaclínica de la EC al año de la cirugía. Se ha demostrado que lagravedad de las lesiones endoscópicas es el factor que mejorpredice la aparición de recurrencia clínica47 (tabla 3).

Se han investigado distintas opciones terapéuticas con la

intención de modificar la historia natural de la enfermedad y

prevenir la recurrencia posquirúrgica. Metronidazol, admi-nistrado los tres meses posteriores a la cirugía, y ornidazol,durante el primer año tras la cirugía, han demostrado ser máseficaces que el placebo en la prevención de la recurrenciaposquirúrgica47,48. Sin embargo, debido a sus frecuentes efec-tos adversos, no puede recomendarse su administración ruti-naria como tratamiento de mantenimiento.

Los fármacos tiopurínicos son eficaces en la profilaxis dela recurrencia posquirúrgica en general. Sin embargo, su efec-to protector también es limitado, ya que no han demostradoser más eficaces que el placebo en la prevención de las formasmás graves de recurrencia endoscópica (Rutgeerts i3 e i4), queson precisamente las que tienen un mayor riesgo de recurren-cia clínica49. Los fármacos anti-TNF son los que han demos-trado una mayor eficacia en la prevención de la recurrenciaposquirúrgica. A modo de ejemplo, en un estudio realizadopor Regueiro et al., el 91% de los pacientes tratados con in-fliximab permanecían sin recurrencia endoscópica al año de lacirugía, frente al 15% de aquellos del grupo placebo50.

Por tanto, la recurrencia posquirúrgica clínica debe pre-

venirse diagnosticando de forma precoz la recurrencia en-doscópica (fig. 1). Para ello deben realizarse colonoscopiasde control a los 6-12 meses de la cirugía e intensificar eltratamiento médico, y repetir de nuevo las endoscopias, enfunción de los hallazgos45. No está establecido cuál debe serel intervalo entre revisiones en aquellos pacientes que pre-senten una endoscopia normal, pero algunos autores reco-miendan repetir las exploraciones cada tres años. Debido allimitado efecto de las tiopurinas, algunos autores sugierenrealizar la profilaxis de la recurrencia posquirúrgica con anti-

TNF en pacientes con riesgo muy elevado de recurrencia oenfermedad muy agresiva, aunque no hayan recibido trata-miento previo con tiopurinas. No obstante, aún no está bienestablecido el grupo de pacientes que podría beneficiarse deesta estrategia terapéutica.

Pérdida de respuesta a los tratamientos de la enfermedadde Crohn

Ante la presencia de síntomas que sugieran la pérdida de res-puesta al tratamiento de mantenimiento del paciente, debecomprobarse objetivamente (mediante endoscopia o explo-ración radiológica) que los síntomas se deben a la presenciade inflamación activa. Asimismo, es importante asegurar elcumplimiento del tratamiento por el paciente.

En el caso de los fármacos anti-TNF, se ha descrito que al

menos un tercio de los pacientes puede perder su eficacia ini-

TABLA 3

Índice de Rutgeerts para la valoración de la recurrencia posquirúrgica

PuntuaciónHallazgos endoscópicos en el neoíleon

al año de la cirugía

Porcentaje derecurrencia clínica

a los 5 años

0 Sin lesiones 5-10%

1 Menos de 5 aftas 5-10%

2 Más de 5 aftas rodeadas de mucosanormal, lesiones confinadas a 1 cm de la

anastomosis

20-40%

3 Ileítis aftosa difusa con mucosa inflamada 50-70%

4 Inflamación difusa con úlceras de gran tamaño, nódulos o estenosis

90-100%


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cial a lo largo del tiempo51-53. En esta situación clínica, podríaincrementarse la dosis del fármaco biológico, en el caso deinfliximab aumentando la dosis a 10 mg/kg durante 8 semanaso acortando el intervalo entre infusiones a 5 mg/kg/4 semanas;en el caso de adalimumab se podría intensificar la dosis de40 mg durante 2 semanas a 40 mg semana. Un elevado por-centaje de pacientes que ha perdido respuesta a un anti-TNFresponde de nuevo a la dosis “intensificada”.

Otra posibilidad, en el caso de pérdida de respuesta a unanti-TNF, es el cambio a otro anti-TNF. En el estudioGAIN se incluyeron pacientes con EC que habían perdidorespuesta a infliximab, y se observó que el 21% de los quefueron tratados con adalimumab alcanzaron la remisión,frente al 7% de los que recibieron placebo54.

El cambio a otro anti-TNF en el caso de pérdida de res-puesta al primero se asocia a un menor coste que el aumentode la dosis del anti-TNF que llevaba previamente el pacien-te, pero disminuye las opciones futuras de tratamiento. Portanto, en la actualidad se recomienda aumentar la dosis delanti-TNF antes de cambiar a otro fármaco.

La optimización del tratamiento basándonos en los nive-les de anti-TNF y de anticuerpos contra el fármaco podríaser útil en el manejo de estos pacientes (fig. 2). No obstante,esta estrategia no está aún validada. Por otro lado, se ha ob-servado una gran variabilidad interindividual en cuanto a las

concentraciones séricas del fármaco, así como diferencias en

función de la técnica empleada, por lo que en la actualidadno se han establecido los niveles de fármaco que podrían

considerarse terapéuticos55

.

Resección intestinal

Sin tratamiento o mesalacina AZA/MP y/o anti-TNF

Lesiones endoscópicas i2-i4Lesiones endoscópicas i0 u i1

Abandono del tabaquismo

Ileocolonoscopia 6-12 meses

Continuar el mismo tratamiento

Intensicar tratamiento

Intensicar tratamiento

Ileocolonoscopia 6-12 meses

i0 u i1 i2-i4

Alto riesgo de recurrencia

o tratamiento previo con IMMo anti-TFN

Bajo riesgo de recurrencia

Fig. 1. Algoritmo de la prevención de la recurrencia posquirúrgica en la enfermedad de Crohn. AZA: azatioprina; IMM: inmunomoduladores; MP: mercaptopurina;TNF: factor de necrosis tumoral. Para más información sobre la interpretación de la graduación de las lesiones endoscópicas, véase la tabla 3.

Niveles

de fármaco

anti-TNF

Anticuerpos anti-TNF

No

Bajo

Alto

Problema de

biodisponibilidad

o farmacocinético

Sí

Problema de

inmunogenicidad

debido a la

presencia de

anticuerpos

contra el fármaco

Aumentar la dosis

del mismo fármaco

anti-TNF

Probablemente el TNF no tiene un papel principal

Cambiar a fármaco con distinta diana terapéutica

Cambiar a otro

fármaco anti-TNF

Fig. 2. Algoritmo para la optimización del tratamiento con anti-TNF en lospacientes que han perdido respuesta, basado en los niveles de fármaco y deanticuerpos.


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Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaranque para esta investigación no se han realizado experimentosen seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que eneste artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datosde pacientes.

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Importante Muy importante

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✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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Colitis ulcerosa

M. Barreiro-de Acosta*Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela. La Coruña. España.

ResumenIntroducción. La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica de origen desconoci-

do que tiene como síntomas principales la diarrea crónica y la presencia de rectorragias.

Curso clínico. En su curso alternan periodos de remisión y de actividad (brotes), aunque una minoría

puede tener un curso fulminante y, en otros, presentar una actividad crónica continua. Puede afectar al

recto, al colon izquierdo o a la práctica totalidad del colon (extensa).

Complicaciones. Las complicaciones locales son el megacolon tóxico, la hemorragia, la perforación y el

cáncer.

Diagnóstico. En su diagnóstico emplearemos principalmente la colonoscopia con biopsias. La intensidad

de los brotes puede ser variable, y de ella depende el tratamiento.

Tratamiento. Los aminosalicilatos orales y rectales serán la base del tratamiento en las formas leves. Los

corticoides solamente se usarán en las fases agudas. Los inmunosupresores y las terapias biológicas se

emplearán en las formas más graves. En ocasiones será necesaria una intervención quirúrgica ante el

fracaso del tratamiento médico.

AbstractUlcerative colitisIntroduction. Ulcerative colitis is a chronic inflammatory bowel disease unknown origin whose main

symptoms of chronic diarrhea and the presence of rectal bleeding.

Clinical course. In its course alternating periods of remission and activity (flares), although a minority

can have a fulminant course and, in others, present a chronic continuous activity. It can affect the

rectum, the left colon or substantially all of the colon (large).

Complications. Local complications include toxic megacolon, bleeding, perforation and cancer.

Diagnosis. In its diagnosis mainly we employ colonoscopy biopsias. La intensity of flares can be variable,

and it depends on the treatment.

Treatment. Oral and rectal aminosalicylates are the mainstay of treatment in mild forms. Corticosteroids

are used only in acute phases. Immunosuppressive and biologic therapies are used in the most severe

forms. Sometimes surgery at the failure of medical treatment will be necessary.

Palabras Clave:

- Colitis ulcerosa

- Diarrea crónica

- Rectorragia

- Diagnóstico

- Tratamiento

- Brotes

Keywords:

- Ulcerative colitis

- Chronic diarrhea

- Rectal bleeding

- Diagnosis

- Treatment

- Flares

ACTUALIZACIÓN

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria in-testinal (EII) crónica que, a diferencia de la enfermedad deCrohn (EC), afecta exclusivamente al colon. Otra de sus ca-

racterísticas es que solamente afecta a la capa mucosa, lo que,como se expondrá a continuación, condicionará tanto su sin-tomatología como su tratamiento. Normalmente se caracte-riza por una afectación continua (sin presencia de áreas sanasintercaladas) desde el recto, que en la mayoría de los casos va

a estar afectado.

*Correspondencia

Correo electrónico: [email protected]


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EpidemiologíaLa CU es globalmente la más prevalente de las enfermeda-des inflamatorias intestinales, variando mucho tanto su inci-dencia como su prevalencia entre distintas áreas, siendo enEuropa y Norteamérica donde se encuentran cifras más ele-

vadas. En estas zonas, las tasas de incidencia oscilan entre 10 y 24 casos por 100.000 habitantes año y las tasas de

prevalencia entre 180 y 400 casos por 100.000 habitantes1.Estas cifras son mucho más bajas en el hemisferio sur y en

Asia. Sin embargo, como se explicará posteriormente en laetiopatogenia cuando se expliquen los factores ambientales,la incidencia se está incrementando en los países que hanadoptado un estilo de vida más industrializado. A diferenciade la EC, la CU tiene un patrón bimodal de incidencia conun primer pico, que es el más común, entre los 15 y los 30años, y un segundo pico entre los 50 y los 70 años. Reciente-mente, un estudio epidemiológico nacional ha revelado ungran incremento de los nuevos casos de CU en edad pediá-trica, si bien este incremento no es tan marcado como ha

sucedido en la EC. En la CU no parece haber un predominiode ninguno de los dos sexos en cuanto a la prevalencia de laenfermedad.

Etiopatogenia

La etiología de la CU sigue siendo desconocida, sin embargose ha demostrado la influencia de factores genéticos, micro-biológicos, ambientales e inmunológicos en el desarrollo deestas enfermedades.

Factores inmunológicosLa homeostasis intestinal requiere una respuesta inmune a lamicrobiota innata controlada, la cual es reconocida por losreceptores tipo y el dominio de oligomerización de unión anucleótidos (NOD) similares a los receptores de las célulasepiteliales e inmunológicas. Este proceso de reconocimientocontribuye a la tolerancia, pero cuando el proceso está malregulado se produce la inflamación.

Factores genéticos

Parece que la influencia es menor que en la EC; sin embargola historia familiar de EII continúa siendo el principal factorde riesgo independiente para padecer una CU. Este riesgo esmayor cuando se analizan solamente los familiares de primergrado, ya que se ha descrito que entre el 5 y el 15% de lospacientes con CU tienen un familiar de primer grado quepadece la misma enfermedad. Otro factor que se ha compro-bado es la alta concordancia de la CU en gemelos monoci-góticos que oscila entre el 6 y el 13%. Sin embargo, nos en-contramos ante una enfermedad poligénica y, a diferencia dela EC donde existía un gen ( NOD2 / CARD15 ) que se encuen-tra presente en múltiples poblaciones, en la CU se ha tenido

que esperar a los estudios de todo el genoma para obtener

resultados más robustos. En estos estudios, las asociacionesmás interesantes se han encontrado en la región HLA-DRA.De todas formas, actualmente se han encontrado unos 50 loci que confieren susceptibilidad para padecer CU, aunque enmás de 20 se ha observado solapamiento con la EC2.

Factores microbiológicos

Son muchos los estudios microbiológicos recientes que estánintentando dar más luz a la patogenia de la CU. Se ha descu-bierto que la flora intestinal de los pacientes con CU difieremucho de la de los controles sanos, y se sabe que algunasbacterias como Escherichia coli y Bacteroides pueden tener unpapel perjudicial en la patogenia. Normalmente el sistemainmunitario intestinal mantiene un equilibrio entre la tole-rancia a la flora comensal y una adecuada respuesta a patóge-nos entéricos. Sin embargo, estudios realizados en modelosanimales que desarrollan una inflamación crónica intestinaltras la colonización de bacterias comensales, pero que per-

manecen libres de enfermedad en condiciones “libres” debacterias, sugiere un papel primario de la microbiota en lapatogenia de la CU.

Factores ambientales

Son múltiples los factores ambientales que se han relaciona-do con la patogenia de la CU. Es una enfermedad muchomás prevalente en los países más desarrollados e industriali-zados. En parte, esto puede explicarse por un mayor y mejoracceso a la sanidad en estos medios, pero también se ha pos-tulado la teoría de que en estos países más desarrollados se

habría reducido el número de exposiciones a infecciones en-téricas en la infancia, con una consecuente restricción en lamaduración del sistema inmune de la mucosa, que podría darcomo resultado una respuesta inmune inapropiada cuandoestos individuos se expongan a microorganismos infecciososcon mayor edad. Un dato curioso son los fenómenos migra-torios, se ha observado un aumento del riesgo de CU en laspoblaciones que han emigrado desde países menos desarro-llados como Bangladesh al Reino Unido o de Cuba a EstadosUnidos3. En nuestro medio observamos que las personas queemigraban hacia países más desarrollados e industrializadosde Europa tenían mayor riesgo de desarrollar CU que la po-blación que había emigrado a zonas menos desarrolladas

como Sudamérica4.Episodios previos de gastroenteritis por Shigella o Salmo-

nella se ha visto que aumentan el riego de desarrollo de unaCU, sugiriendo que estas infecciones pueden alterar la flora

y provocar el comienzo de un proceso inflamatorio en suje-tos genéticamente predispuestos5.

Otros factores ambientales han sido ampliamente estudia-dos y, con respecto al tabaco, se ha observado que los no fu-madores tienen un riesgo mayor que los fumadores de padecerCU 6. También se ha descrito un factor protector de desarrollode la enfermedad en los pacientes previamente apendicecto-mizados. Mucha más controversia existe con otros factores

como la toma de anticonceptivos orales o el estrés.


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COLITIS ULCEROSA

Manifestaciones clínicasLas manifestaciones clínicas dependen de la extensión de laenfermedad y del grado de actividad.

Manifestaciones intestinales

El síntoma más característico es la rectorragia. La diarreasuele ser diurna y nocturna, el número de deposiciones estáincrementado y su volumen disminuido en la mayoría de lospacientes debido a la inflamación del recto. Cuando la afec-tación rectal es intensa, se produce la emisión frecuente depequeñas cantidades de sangre y moco, aisladas o junto a es-casa cantidad de heces líquidas. Asimismo, estos pacientespueden presentar el denominado “síndrome rectal”, términoque incluye urgencia, incontinencia y tenesmo rectal (sensa-ción de defecación incompleta). En estos casos, el pacienterefiere que al notar la necesidad de defecar solo consigueexpulsar moco y sangre, los llamados esputos rectales. Otros

síntomas, tales como dolor abdominal, fiebre o pérdida depeso, se producen de forma prácticamente exclusiva en lasformas extensas de la CU, pero suelen ser menores que enpacientes con EC. El dolor abdominal también es menos ca-racterístico que en la EC, y se presentará con más frecuenciaen hemiabdomen izquierdo y en forma de retortijones (dolorcólico) que se modifican con la deposición.

Manifestaciones extraintestinales

En los pacientes con CU no es nada fuera de lo común lapresencia de manifestaciones extraintestinales (MEI) en

otros órganos y sistemas. Se consideran MEI primarias aque-llas que afectan a la piel, ojos, articulaciones e hígado. Lasentidades específicas más comunes son las artritis periféricas,el eritema nodoso, el pioderma gangrenoso, la uveítis y lacolangitis esclerosante primaria. Así, ante cualquier signo osíntoma de manifestación extraintestinal, el gastroenterólogodebería investigar, normalmente contando con la ayuda deotros especialistas como dermatólogos, reumatólogos u of-talmólogos, para llegar al correcto diagnóstico de la MEI,pues como veremos puede marcar el posterior curso de laenfermedad. La prevalencia de MEI en CU varía entre el 15

y el 20%. Otro dato que parece común es que los pacientesque han tenido una MEI podrían tener una mayor predispo-

sición a tener otras7.

Formas de inicio

El diagnóstico inicial de la CU surge, en general, al estudiara un paciente con diarrea crónica, con o sin rectorragia ypérdida de peso. La enfermedad, además del recto, puedeafectar por continuidad a un segmento variable del colon y,aunque la mayoría de los pacientes presentan diarrea consangre en las deposiciones, no existe ningún síntoma ni signopatognomónico de la CU. En la exploración física podemos

encontrar en ocasiones a un paciente con aspecto adelgaza-

do, y la presencia de dolor abdominal difuso, a veces conpalpación de un asa de sigma engrosada. Puede haber febrí-cula, pero la fiebre, el dolor intenso, los signos peritoneales,la taquicardia y la hipotensión suelen ser indicativos de en-fermedad grave. Por el contrario, en aquellos enfermos conafectación leve y no extensa, la exploración física puede seranodina. El tacto rectal mostrará frecuentemente que el rec-to está vacío (la irritación hace que se pierda la función de

contención fecal) y el guante saldrá manchado de sangre.

Patrones evolutivos

El curso clínico de la CU es muy distinto entre grupos depacientes. Así un pequeño grupo de pacientes tendrá un cur-so fulminante (5%) y otro pequeño grupo será el de los pa-cientes que experimentan un único brote inicial. Sin embar-go, la gran mayoría de los pacientes con CU presenta uncurso intermitente con períodos sintomáticos y otros de re-misión de la enfermedad. Asimismo, existe un grupo de pa-

cientes (10%) con actividad crónica continua a pesar de rea-lizar un tratamiento adecuado8.El curso clínico está influenciado por el tratamiento ad-

ministrado al paciente. Datos de ensayos clínicos indican quelos pacientes con CU asignados a recibir mantenimiento conplacebo presentan entre un 50-70% de recaídas al año. En laépoca previa a la administración sistemática de terapias demantenimiento, el 80% de las CU tenían un segundo broteen el primer año. Los salicilatos que como veremos son elfármaco más comúnmente empleado en el tratamiento deestos pacientes, reducen significativamente la tasa de recidi-

vas; sin embargo, a pesar del tratamiento con estos fármacos,la CU presenta un elevado porcentaje de recaídas. Otros fac-

tores que influyen en la evolución posterior con un empeo-ramiento del curso clínico de la CU son la intensidad delbrote inicial, la aparición en edad joven, la existencia de bro-tes en los años previos y la necesidad de terapia esteroideapara entrar en remisión.

La extensión de la CU es un factor de importancia juntocon la actividad de la CU por las implicaciones terapéuticasque conllevan. De acuerdo con la clasificación de Montreal,la CU (tabla 1) se clasifica en cuanto a extensión en9:

TABLA 1

Clasificación de Montreal de la colitis ulcerosa

Extensión (E)

E1 Proctitis ulcerosa: afección limitada al recto (el límite superior de la inflamaciónno supera la unión rectosigmoidea)

E2 Colitis izquierda: afección limitada al colon izquierdo (el límite superior de lainflamación no supera el ángulo esplénico)

E3 Colitis extensa (pancolitis): afección que se extiende más allá del ángulo esplénico

Gravedad (S)

S0 Colitis en remisión (colitis silente): no hay síntomas de la enfermedad

S1 Colitis leve: 4 o menos deposiciones al día con sangre, sin fiebre, leucocitosis, taquicardia, anemia ni aumento de la VSG

S2 Colitis moderada: criterios intermedios entre leve y grave, siempre con signos deafección sistémica leves (véase índice de Truelove-Witts, tabla 3)

S3 Colitis grave: 6 o más deposiciones diarias con sangre, fiebre (> 37,5) o taquicardia(> 90 latidos/min) o anemia (Hb < 10,5 g/dl) o aumento de la VSG (> 30 mm/h), amenudo con signos de afección (toxicidad) sistémica grave

VSG: velocidad de sedimentación globular.


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1. Proctitis ulcerosa (E1). Pacientes con enfermedad cir-cunscrita al recto, algunos autores sugieren que el procesoinflamatorio no supere los 15 cm desde el esfínter anal. Re-presenta entre el 25-30% del global de la CU.

2. CU distal o colitis izquierda (E2). Se incluyen los pa-cientes con afectación de recto, sigma y colon descendentehasta el ángulo esplénico. Son las formas más comunes deCU, llegando en algunas series a superar el 50% de todos los

pacientes con CU 10.3. Colitis extensa (E3). Cuando la inflamación rebasa el

ángulo esplénico, casi siempre precisa terapia sistémica yconlleva mayor riesgo de brotes graves.

La extensión de las CU no permanece estable en el tiem-po, se ha descrito que más de un tercio de las mismas puedenprogresar hacia formas más extensas de la misma, tanto desdeproctitis a colitis izquierdas o extensas, como de colitis iz-quierdas a colitis extensas. Los pacientes con extensión de lacolitis muestran un mayor número de recaídas, una mayornecesidad de desarrollo de MEI y una mayor necesidad detratamientos más agresivos11.

Uno de los aspectos más característicos de las MEI esque su curso no siempre es paralelo a la actividad de la EII;así mientras la epiescleritis, el eritema nodoso y la artritisperiférica suelen asociarse con momentos de actividad de laenfermedad, otras como el pioderma gangrenoso, la uveítis yla colangitis esclerosante primaria tienen un curso totalmen-te independiente de la actividad. En la tabla 2 se muestra larelación de las principales MEI con la actividad de la enfer-medad, así como la respuesta de las mismas al tratamientoespecifico de la EII.

Índices de actividad en la colitis ulcerosa

La gran dificultad para evaluar la gravedad y la actividad dela CU, debido principalmente a su gran heterogeneidad y alhecho de ser un proceso inflamatorio que cursa con períodosde actividad o brote y con períodos de remisión, ha llevado aque se hayan desarrollado diferentes sistemas de medida que,basándose en variables concretas y objetivas, permiten valo-rar la gravedad de la enfermedad y establecer la eficacia delos tratamientos.

Uno de los grandes problemas de los índices de actividaden esta enfermedad es que tienen una gran dificultad a lahora de presentar una visión global de la misma. La causa es

que la mayoría de ellos están dedicados en exclusividad a as-pectos parciales de la enfermedad como son la sintomatolo-gía, los marcadores de laboratorio, los hallazgos endoscópi-cos o la calidad de vida.

Otro problema es la aplicabilidad de estos índices, por unlado la dificultad de que se reproduzcan estos resultados enla práctica clínica diaria y, por otro, la capacidad de los mis-mos de poder establecer un valor pronóstico futuro. En la

EII no existe ningún índice de actividad “perfecto” capaz decontentar a todos los que se dediquen al tratamiento e inves-tigación de estas enfermedades.

En los últimos años, tras el auge de la medicina basada enla evidencia, y con la introducción de nuevas armas terapéu-ticas para esta enfermedad, los índices de actividad se hanconvertido en unas herramientas necesarias y fundamentalespara validar las respuestas terapéuticas de los nuevos fárma-cos que se intentan introducir en el mercado. Estos índices,fácilmente reproducibles en poblaciones diferentes y con ca-pacidad de repetirse en distintos momentos evolutivos de laenfermedad se han convertido en la capacidad de valoración

más “objetiva” de la actividad de la enfermedad en un mo-mento determinado. Los índices tienen todos una naturalezanumérica (o cuantitativa) por la necesidad de la evaluaciónestadística en los ensayos clínicos.

Índice de Truelove-Witts

El primer intento de establecer criterios clínicos que valo-rasen la actividad de la CU fue realizado en los años 50 por

Truelove y Witts en el primer ensayo clínico controladorealizado en EII, que consistía en valorar el tratamiento es-teroideo de la CU 12. Este índice dividía la enfermedad en

leve, moderada o grave siguiendo seis variables clínicas yanalíticas de fácil disponibilidad (frecuencia de las deposi-ciones, sangre en las heces, temperatura, pulso, hemoglobi-na y velocidad de sedimentación glomerular –VSG–). Esteíndice sigue siendo hoy utilizado en la práctica clínica dia-ria en los pacientes graves hospitalizados (tabla 3). Con losaños, este índice ha sufrido varias modificaciones, entre lasque se incluían otros parámetros de laboratorio. A pesar deque la mayoría de los índices desarrollados posteriormenteno han logrado desplazar al de Truelove-Witts en este gru-

TABLA 2

Relación de las principales manifestaciones extraintestinalescon la actividad de la enfermedad

Manifestación Relación con Respuesta al tratamientoextraintestinal la actividad de la EII

Eritema nodoso Fuerte Buena

Artritis periférica tipo 1 Fuerte Buena

Pioderma gangrenoso Intermedia Regular

Artritis periférica tipo 2 Intermedia Regular

Uveítis Intermedia Regular

Sacroileítis/espondilitis Débil Mala

Colangitis esclerosante Débil Mala

EII: enfermedad inflamatoria intestinal.

TABLA 3

Índice de Truelove-Witts

Clínica Grave (3) Moderado (2) Leve (1)

Número de deposiciones > 6 4-6 < 4

Sangre en heces +++ + -

Hemoglobina V < 10 10-14 > 14

(g/l) H < 10 10-12 > 12

Albúmina (g/l) < 3 3-3,2 > 3,2

Fiebre (ºC) > 38 37-38 < 37

Taquicardia > 100 80-100 < 80

VSG > 30 15-30 < 15

Leucocitos (x1000) > 13 10 – 13 < 10

Potasio < 3 3-3,8 > 3,8

Inactiva: 9-10; leve: 11-15; moderada: 16-21; grave: 22-27.VSG: velocidad de sedimentación globular.


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po de pacientes graves, presenta una serie de problemas odeficiencias:

1. En ocasiones no es capaz de reflejar con exactitud lagravedad, y de modo erróneo pacientes con gran repercusiónclínica son clasificados como moderados.

2. Tendencia a sobrevalorar algunos brotes distales que,sin tener una grave repercusión general, suelen presentar unelevado número de deposiciones y la mayoría con sangre.

3. No se puede clasificar a aquellos pacientes en los que,por alguna razón, falte alguno de los parámetros de labora-torio.

Índice de actividad de la Clínica Mayo

Es otro de los índices de actividad más utilizados en la prác-tica clínica. En los últimos años se ha convertido en el índicede elección de los grandes ensayos clínicos para evaluar laeficacia de las terapias biológicas en la CU 13. Este índice quesolamente mide 4 variables (tabla 4) tiene su principal venta-

ja, a la hora de valorar la respuesta a fármacos, en que incor-pora los hallazgos endoscópicos en la valoración. Se sueleconsiderar como una respuesta positiva al tratamiento unadisminución de más de dos puntos, y se considera que unpaciente se encuentra en remisión clínica al presentar menosde tres puntos. Además, en ocasiones, ante la ausencia de va-loración endoscópica, se puede utilizar el denominado índicede la Clínica Mayo parcial, que solo evalúa los 3 parámetrosclínicos.

Otros índices de actividad

Posteriormente se han elaborado otros índices de actividadclínica, la mayoría incluyen parámetros endoscópicos, peroen definitiva ninguno ha llegado a aplicarse con regularidadcomo los dos descritos. En Japón se propuso el índice de Seo,que incluyó un análisis por regresión múltiple con una varia-ble independiente (la gravedad clínica) y 18 variables depen-dientes clínicas, biológicas y endoscópicas. Evidentemente,la gran dificultad en los cálculos no permitió la aplicabilidadclínica del mismo. La escala de Lichtiger se propuso para

valorar la eficacia de fármacos en las formas más graves de laenfermedad, las principales diferencias son que incorporala sensación subjetiva de dolor del paciente e incluye la nece-sidad de tratamiento con antidiarreicos como una variable de

valoración. La máxima puntuación en esta escala es de 21,definiéndose como respuesta clínica la presencia de una pun-tuación inferior a 10 puntos en dos días consecutivos.

Por el hecho de que la CU es una enfermedad crónica degente joven, uno de los aspectos más en boga es la mejoría enla calidad de vida. Prácticamente la totalidad de los grandesensayos clínicos en esta enfermedad incluyen la mejoría en lacalidad de vida entre los endpoints , si bien normalmente es un

valor secundario. Para valorar la calidad de vida pueden uti-lizarse índices globales o generales para cualquier enferme-dad o índices específicos y validados en las enfermedades

inflamatorias intestinales. En este último grupo está el IBDQ( Intestinal Bowel Disease Questionary), que incluye manifesta-ciones intestinales y sistémicas, así como factores emociona-les y sociales, habiendo sido ampliamente utilizado en inves-tigación y recientemente validado en castellano.

Al ser una enfermedad tan heterogénea y con diferentesmétodos diagnósticos, existen varios índices específicos paradistintos aspectos independientes de la CU; existen índicesendoscópicos como el índice de Baron o la escala de Gomes,índices histológicos como el de Geboes, índices gammagrá-ficos, etc.

Hay una situación especial, afortunadamente no muy ha-

bitual, en la CU que es la reservoritis. Tras una anastomosisileoanal con reservorio, los índices de actividad habituales noson aplicables, ya que los pacientes con reservorio tienen unnúmero medio elevado de deposiciones. Se han desarrolladoíndices específicos que valoran la actividad en estos pacien-tes, siendo el más generalizado el de la Clínica Mayo, tam-bién denominado PDAI (Pouchitis Disease Activity Index), queincluye parámetros clínicos, endoscópicos e histológicos.

Complicaciones

Megacolon tóxicoEsta entidad es una complicación grave que se caracteriza porla aparición de un cuadro tóxico sistémico y una dilataciónaguda del colon, total o segmentaria (más de 6 cm de diáme-tro), no obstructiva, debida a la inflamación aguda de todas lascapas del colon con necrosis de la mucosa. Se presenta conmás frecuencia en la CU extensa y su prevalencia de megaco-lon tóxico ha disminuido en los últimos años, debido al mejordiagnóstico de las colitis graves y fulminantes. Su incidenciaen la CU es inferior al 5%. En un número significativo decasos, esta complicación es la manifestación inicial de la EII ose diagnostica en los 2-3 primeros meses. Se observa en pa-

cientes con brote grave que evolucionan a un estado tóxico,con fiebre alta y distensión abdominal. La radiología simplede abdomen nos muestra un colon dilatado y existe riesgo alto

TABLA 4

Índice de ka Clínica Mayo

Puntuación

0 1 2 3

Frecuencia de deposiciones Normal 1-2 deposiciones/día > normal 3-4 deposiciones/día > normal > 5 deposiciones/día > normal

Hemorragia rectal Nunca Hilos hemáticos Sangrado mezclado con heces Rectorragia sin heces

Aspecto de la mucosa Normal Eritema, disminución patrón vascular,friabilidad leve

Eritema marcado, friabilidad, erosiones,desaparición patrón vascular

Úlceras, sangrado espontáneo

Valoración médica Normal Leve Moderada Grave


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de perforación. Se han descrito como factores predisponentesel empleo de anticolinérgicos, opiáceos o antidiarreicos y lasituación de hipopotasemia; también la realización de una co-lonoscopia o un enema opaco. La mortalidad en estos pacien-tes depende de la existencia de perforación, de la edad, y de laprecocidad o no de la intervención quirúrgica. Aunque el tra-tamiento inicial de estos pacientes es médico, un porcentajesignificativo precisará cirugía.

Hemorragia masiva, perforación y estenosis

La hemorragia masiva es muy poco frecuente y ocurre enmenos del 1% de los pacientes con CU; aparece en pacientescon afectación extensa y puede requerir cirugía. La perfora-ción puede presentarse con o sin megacolon asociado, gene-ralmente en pacientes con brotes graves de pancolitis; es másfrecuente en el sigma. Es la complicación más letal, con cifrasde mortalidad cercanas al 50%, si se demora la cirugía. Laestenosis es muy rara con los tratamientos actuales de la CU

y obliga a excluir un carcinoma o una EC.

Cáncer colorrectal

Los pacientes con CU de larga evolución presentan un mayorriesgo de cáncer colorrectal que la población general, habién-dose descrito un riesgo del 2,4% en comparación con la po-blación general14. La afectación extensa, confirmado reciente-mente con datos del estudio CESAME15 y la enfermedad delarga evolución constituyen los principales factores de riesgo,

junto con la existencia de una colangitis esclerosante primariaasociada. Diferentes guías clínicas, incluidas las de la ECCO,aconsejan realizar un cribado endoscópico para la detección

precoz de displasia mucosa, a partir de los 8 años de evoluciónde colitis extensas y desde el momento del diagnóstico, en casode presentar una colangitis esclerosante primaria asociada16.

Complicaciones extraintestinales

En pacientes con CU se observan con frecuencia alteracio-nes de otros sistemas, distintos del tracto digestivo, debido aque la respuesta inflamatoria alcanza al resto del organismo.Su intensidad puede ser tal que pasen a un primer plano,antecediendo incluso al diagnóstico de la CU y condicionan-do el tratamiento. Un 25-35% de los pacientes con EII pre-

sentan MEI. Mientras que algunas MEI aparecen en el senode un brote de actividad de la EII y suelen ser tratables porlos mismos medios que la enfermedad de base, otras parecenseguir un curso independiente y requieren un manejo espe-cífico (tabla 2). No se entrará en profundidad en esta actua-lización al estudiarse específicamente en otra.

Diagnóstico

Clásicamente se confirmaba el diagnóstico de la CU basán-dose en los criterios de Lennard-Jones (tabla 5)17. Sin embar-go, en la actualidad, la radiología baritada (enema opaco) no

es de utilidad en el diagnóstico inicial, quedando su utilidad

relegada a situaciones especiales como son la presencia deestenosis infranqueables con el colonoscopio. Como se expli-cará en el apartado de diagnósticos diferenciales, para confir-mar el diagnóstico es importante descartar la presencia deprocesos infecciosos con coprocultivos.

Criterios clínicos

El cuadro clínico depende de la extensión de la enfermedad ydel grado de actividad. El síntoma más característico es la dia-rrea con sangre. El número de deposiciones está incrementado

y su volumen disminuido en la mayoría de los pacientes debidoa la inflamación del recto. Cuando la afectación rectal es inten-

sa, se produce la emisión frecuente de pequeñas cantidades desangre y moco, aisladas o junto a escasa cantidad de heces líqui-das. Asimismo, estos pacientes pueden presentar el denomina-do “síndrome rectal”, término que incluye la urgencia, inconti-nencia y tenesmo rectal. Otros síntomas, tales como dolorabdominal, fiebre o pérdida de peso, se producen de formaprácticamente exclusiva en las formas extensas de la

Tratamiento Enf Crohn

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