Unidad III y Cuestionarios[1]

1

Inflamación

UNIDAD IIMECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE

Prof. Miguel Marzal MInmunología Básica

Facultad de Medicina HumanaUSMP

Inflamación• Respuesta fisiológica localizada y protectora de

los tejidos vascularizados frente a un daño

(trauma, infecciones, etc.)

• Clínicamente: Presencia de enrojecimiento, hinchazón, dolor y calor.

• Histológicamente: Presencia de edema e infiltración de leucocitos en los tejidos

• Participan:

– mediadores solubles

– componentes celulares.

Estructuras extraños Tejidos dañados

Estructuras extrañas Estructuras propias

(autoinmunidad)Reconocimiento

Inmunidad innata Inmunidad adaptativa

INFLAMACIÓNEfectos vasculares

Acumulación de células inflamatorias

Destrucción del estímulo generador

Remoción (incluyendo células inflamatorias)

Reparación (restauración de la estructura y función normal)

¿Qué es la inflamación?

AGUDA CRÓNICA

Neutrófilos, Complemento, IFN tipo I

Macrófagos, Linfocitos T: Granulomas

Infección resuelta

Infección controlada

Tipos de Inflamación

Inflamación difusa en

mucosas o piel

Edema, mucus, contracción del

músculo lisoGranulomaFormación de

pus, abscesoTipo de lesión

Eosinofilia,IgE elevada

Algunas veces, genera

anafilaxis

Respuesta de fase aguda

Efecto crónico de TNF y

neutrofilía

Respuesta de fase agudaNeutrofília

Efecto sistémico

IL-3, IL-4, IL-5LeucotrienosQumiocinas

HistaminaGránulos de los

mastocitos

TNF, IL-12, IL-18IFN-γ,

Qumiocinas

Complemento, GM-CSF, TNF, Quimioquinas

Mediadores

Linfocitos Th 2 Lifociitos B

Linfocitos Th 2 Lifociitos BLinfocitos Th 1 NingunoCélula efectora

adaptativa

MastocitosEosinólifos

MastocitosMarcófagos

NKNeutófilosCélula efectora

innata

¿ ?¿ ?MacrófagosMacrófagosCélula iniciadora

SchistosomiasisHelmintos

MicobacteriasHepatitis B

SchistosomiasisStaphylococcusIniciador

Inflamación crónica

(Por eosinófilos)

Inflamación aguda

(H. Inmediata)

Inflamación crónica

(Granulomatosa)

Inflamación aguda

(Piogénica)

ActivaciActivacióón deln delComplementoComplemento

C3aC3a y C5ay C5a

C3b, C3biC3b, C3bi

HISTAMINAHISTAMINA

MastocitoMastocitoMacrófagoMacrófago

Foco infecciosobacteriano

QUIMIOATRACTANTESQUIMIOATRACTANTESQUIMIOATRACTANTES

PéptidosPéptidosformiladosformilados LTB4LTB4

IL-1, TNFIL-1, TNF αααααααα↑ Moléculas de adhesión

↑ Permeabilidad vascular

OpsoninasOpsoninas

AnafilotoxinasAnafilotoxinas

IL-6IL-6 Respuesta de fase agudaRespuesta de fase aguda

IL-8IL-8Neutrófilos

El macrófago activado por los microorganismos secreta

citoquinas y quimioatrayentes

Citoquinas

IL-1, IL-6, TNFαααα IL-12, IL-18

Hígado

Médula ósea

Hipotálamo

Producción de Proteínas de Fase Aguda

Movilización de neutrófilos

Aumento de la temperatura corporal

Células T CD4

Diferenciación a TH1

2

Defensa contra infecciones


Prof. Adriana Paredes AInmunología Básica


Características Generales de la Inmunidad frente a Microorganismos

• Mediada por la inmunidad innata y especifica.

• La inmunidad innata es importante para determinar la naturaleza de la respuesta inmunitaria específica.

• El sistema inmune es capaz de responder de diferentes formas a los microorganismos.

• La supervivencia y patogenicidad de los microorganismos están influenciadas por su capacidad para evadir la inmunidad protectora.

• La lesión tisular y enfermedad producida por las infecciones pueden ser debido a la respuesta del huésped.

Fases de la Respuesta inmunitaria frente a microorganismos

1.Defensa contra bacterias

Inhibición de la sintesis proteica x toxina diftéricaDifteríaCorynebacterium

diphtheriae

Inflamación aguda y enfermedad sistémica x endotoxina. Meningitis

Neisseria meningitidis(meningococo)

Contracción muscular irreversible x toxina tetánicaTétanosClostridium tetani

Aumento de HCl y perdida de agua en epitelio intestinal x toxina colérica

DiarreaVibrio cholerae

Aumento de HCl y agua en epitelio intestinal x toxinas. Secreción de citokinas de macrófago x endotoxina (LPS)

Infecciones tracto uirinario, gastroenteritis, shock sépticoEschericha coli

Inflamación aguda x componentes de pared celular; toxina pneunmolisina.**

Pneumonía, meningitisStreptococcuspneumoniae

(pneumococos)

Inflamación aguda x toxinas (daño de membranas x streptolisina O). ** Polisacárido capsular inhibe fagocitosis.

Faringitis. Piel (impétígo, ericipelay celulitis).

Sistémico: Fiebre escarlata

Streptococcus pyogenes(grupoA)

Inflamación aguda x toxinas

Activación de LT x enterotoxinas(superAg): Necrosis dérmica, shock, diarrea.

Local: Infec. de piel y tej. blandos; absceso pulmonarSistémico: Síndrome shocktoxico; envenenamiento x

alimentos

Staphylococcus aureus

Mec. de patogenicidadEnfermedad humanaMicroorganismo

BACTERIAS EXTRACELULARES 1.1. Defensa contra bacterias extracelulares

3

Inflamación y daño del pulmón x citotoxina

Enfermedad de los legionarios

Legionellapneumophila

Daño de la membrana celular x Listeriolisina

ListeriosisListeria

monocitogenes

Activación de macrófagos, inflamación granulomatosay destrucción de tejidos

Tuberculosis, LepraMycobacterium


BACTERIAS INTRACELULARES1.2. Defensa contra bacterias intracelulares

2. Respuesta inmunitaria frente a hongos

Inmunidad Innata

• Neutrófilos (sustancias fungicidas)

• Macrófagos

Inmunidad adaptativa

• Respuesta celular– Th1 protectiva , Th2

perjudicial– Puede haber

inflamación granulomatosa (ejem. Histoplasmosis)

• (Respuesta humoral: Inmunodiagnóstico) Infección pulmonar con

inflamación granulomatosa

HistoplasmosisHistoplasma capsulatum

Necrosis isquemica y daño celular x invasión y trombosis de los vasos sanguíneos

AspergilosisAspergillus fumigatus

Desconocido. Se une a proteínas del complemento

CandidiasisCandida albicans


HONGOS

3. Defensa contra virus

Inflamación agudaAumento de inflamación x reactividad cruzada, vasodilatación, extravasación de líquidos y shock hipovolémico

Fiebre DengueFiebre Hemorrágica

Shock x Dengue Dengue

Múltiple: Muerte de LT CD4, inmunosupresión.SIDAHIV

Infección aguda: Lisis celular (tropismo x LB)Infección latente: Proliferación de células B

Mononucleosis infecciosaProliferación de células B

LinfomasEpstein Barr

Daño de hepatocitos infectados x LTC Hepatitis viralHepatitis B

Inhibición de síntesis proteica, inmunosupresión

Infecciones de piel o sistémicasHerpes simplex

Inhibición de síntesis proteica (tropismo x nervios periféricos)EncefalitisRabia

Inhibición de síntesis proteica (tropismo x células epiteliales ciliadas)PneumoníaInfluenza

Inhibición de síntesis proteica (tropismo x neuronas motoras)PoliomelitisPolio


VIRUS

4

Respuesta Inmunológica frente a Infecciones Virales

Anticuerpos

RESPUESTA ANTIVIRAL

• Barreras naturales• Interferón tipo I• Células NK• Macrófagos• Complemento vía

alternativa

• Linfocitos: LTC CD8+ LT CD4+LB

• Anticuerpos• Citokinas

INNATA ADAPTATIVA

Actividad antiviral de los Linfocitos T • Participan en la inmunidad específica.

• Función principal: Eliminar directamente (lisis) células infectadas por virus, impidiendo la replicación viral.

• Linfocitos antivirales: La mayoría son LTC CD8+, que reconocen péptidos virales citosólicos asociados a moléculas MHC I en APC y en células infectadas (Ejemplo: pp89 de CMV murino).

• Presencia de LTCD4+ citotóxicos y LTγδγδγδγδ (Mucosas y piel). (Ejemplo: Virus del sarampión). Reconocen péptidos virales citosólicos asociados a moléculas MHC II en APC y en células infectadas.

• Producen citocinas pro inflamatorias con actividad citotóxica y antiviral (IFN-γγγγ y TNF-αααα).

• Experimentalmente transferencia adoptiva de LT CD8+ confieren protección antiviral (virus de la gripe murina).

• Participan en la activación y proliferación de células inmunocompetentes

Actividad Antiviral de los Anticuerpos

ADCC por NK, Mo y NeuAc unido a célula

infectada

Opsonización para fagocitosis de virus recubiertos o de células Infectadas

Lisis de células infectadas

Ac + complementoCélulas infectadas por virus

Bloqueo de receptores del virus

Lesiones en la cubierta víricaAc + complemento

Bloqueo de la eliminación de la cubierta vírica

Bloqueo de la penetración en la célula

Bloqueo de la unión del virus a la célula

Sólo Ac

Virus libre

MECANISMOAGENTEDIANA

4. Defensa contra parásitos

Características parasitarias importantes en la

infección y la respuesta inmuneA. Complejidad estructural: Formas, tamaños, modos de

entrada al hospedador y al microhábitat celular o tisularB. Complejidad biológica: Ciclos Biológicos complejosC. Complejidad evolutiva: Adaptación al hospedador específico

y al microhabitat, cronicidadE. Complejidad fisiológica: Estadios de desarrollo, localización,

mecanismos de sobrevivencia y evasión de la Respuesta Inmune.

F. Complejidad antigénica: Antígenos metabólicos o exoantígenos (Excresión-Secreción) , Antígenos somáticos ( estructurales o endoantígenos), Antígenos heterófilos(presentes en otros organismos), Producción de autoantígenos en el hospedero, Antígenos funcionales y antígenos de reactividad cruzada

5

Respuesta Inmune y Parasitismo

Relación

H ↔ P

El parásito es incapaz de

establecerse en el Hospedador:

Resistencia Innata

El parásito se establece en el

Hospedador, pero la respuesta inmune es capaz de eliminarlo:

Resistencia adquirida

El Hospedador controla la infección, pero no

elimina completamente al parásito: Premunición

El parásito se establece en el Hospedador, pero

la respuesta del hospedador termina

produciendo daño a si mismo:

Inmunopatología, Inmunosupresión.

El parásito se establece en el Hospedador y se

multiplica: Enfermedad o muerte (gran cantidad de

parásitos)

El Hospedador controla al parásito, no lo elimina completamente; pero tiene

inmunidad a nuevas infecciones: Inmunidad concomitante

Protozoarios

Inmunidad celularInmunidad humoral ¿?

FilariosisFilaria

ADCC x eosinófilosMacrófagos

SchistosomiosisSchistosoma

Metazoarios

Anticuerpo y macrófagos (fagocitosis)AmebiasisEntamoeba

histolytica

AnticuerposAnticuerpos y respuesta celular

Tripanosomiosis africana Tripanosomiosis

americanaTrypanosoma

Macrófagos, LT CD4+ TH1 activados

Leishmaniosis cutánea, muco-cutánea. DifusaLeishmania

Anticuerpos y LTC CD8+MalariaPlasmodium

Mec. de Inmunidad ProtectivaEnfermedad humanaParasito

PARASITOS

Esquema General de la Defensa contra Parásitos

• Factores genéticos• Barreras corporales y fisiológicas

• FMN:

• PMN:

• Células NK:

• Sistema del Complemento

• Plaquetas:

• Citocinas: Th1 o Th2

Resp. Innata Resp. Adaptativa

• Linfocitos

T CD4+/ LTCD8+

• Linfocitos B y anticuerpos

Respuesta Adaptativa frente a Plasmodium spAnticuerpos

IgM, IgG

Células T citotóxicas

TNFIFN-αIL-1

Anticuerpos

IRO, IRN

Proteína catiónicaeosinófilica

IFN-α

IL-1

Anticuerpos¿citocinas?

Respuesta Innata frente a Leishmnia sp Respuesta Adaptativa en Leishmaniasis

Inmunidad protectora

• Células CD4 ++++ Th1:

IL-2IFN-gIL-12

• Activación del

macrófago

Inmunidad no protectiva

• Células CD4 +

Th2:

IL-4IL-5IL-10

• Inhibición del Macrófago

L. CUTANEA L. MUCO-CUTANEA L. VISCERAL

6

Respuesta Inmune frente a Schistosoma sp

SCHISTOSOMULA

GM-CSF

IFN-γ

Respuesta adaptativa frente a nematodos intestinales: Ascaris lumbricoides

Eosinófilo

QuimiotaxisMastocito

CAPILAR SANGUINEO

ECF-P

ADCC

GANGLIO LINFATICO

LUMEN

ECF

IL-4IL-5

IgE

LTh2

FcR-IgE

↑ Mucus

↑ Peristaltismo: Favorece la

expulsión del parásito

Respuesta adaptativa frente a nematodos intestinales

Granulospreformados:

Histamina, heparina,

proteasas, PAF, Sustancia de reacción lenta

Tolerancia y Autoinmunidad

UNIDAD IIIDESORDENES DEL SISTEMA INMUNITARIO

Prof. Adriana Paredes A.Inmunología Básica


A. Tolerancia

¿Qué es la tolerancia inmunológica?

• Es la falta de respuesta frente a antígenos

inducida por exposición de estos antígenos a los

linfocitos bajo ciertas mecanismos especiales

¿Qué es la Autotolerancia?

• Es la capacidad del SI normal de reconocer y

responder frente a Ag extraños pero NO frente a los

antígenos propios

• Cuando fallan los mecanismos de autotolerancia se

favorece al desarrollo de la Autoinmunidad

7

Anergia

Mecanismos para la inducción de Autotolerancia¿Dónde se induce a la tolerancia?

y

¿Cuántos tipos de

tolerancia se conocen?

Tolerancia Central: Eliminación de Linfocitos auto reactivos

presentes en los órganos generativos

Tolerancia Periférica: Eliminación o Anergia de Linfocitos auto reactivos presentes en los tejidos

periféricos

Cen

tral

o G

en

erat

iva:

(órg

ano

s li

nfo

ides

pri

mar

ios)

Per

ifér

ica:

(órg

ano

s li

nfo

ides

sec

un

dar

ios)

Maduración de clonas no reactivas para antígenos propios en los órganos

generativos

Linfocitos inmaduros

con receptores para Ag. propios

Ag. Propios en órganos linfoides

generativos

Ag. Propios en tejidos periféricos

Precursor Linfoide

Respuesta Inmune frente a Ag. Extraños

Linfocitos Maduros

Clonas de linfocitos inmaduros

¿Cómo se induce la

tolerancia en linfocitos T?

Tolerancia central de LT (Selección Negativa)

Afinidad Baja

Afinidad Alta

Afinidad Intermedia

Auto-antígenos

Proteínas circulantes

Proteínas celulares

Proteínas periféricas (AIRE)

Tolerancia central

Selección Negativa

Desarrollo de LT

reguladores

Tejidos Periféricos

Tolerancia periférica: Anérgia

Respuesta Normal

Anergia

Reconocimiento del Ag Respuesta de LT

No proliferan

No producen IL-2

8

Tolerancia periférica: Depleción

Respuesta Normal

Muerte Celular Inducida por Activación:

Receptores de Muerte

Muerte Celular Pasiva:

Proteínas pro-apoptóticas

Reconocimiento del Ag Respuesta de LT

Ausencia de

Inflamación Caspasa 9

Caspasa 8FADD

FADD

(Bcl 2)

(Bim)

Tolerancia periférica: Inmunosupresión

Respuesta Normal

Función efectora de LT

Supresión

Reconocimiento del antígeno

Proliferación y diferenciación de LT

Foxp 3

CD4+CD25+

Ag extraños inmunogénicosAg propios tolerogénicos

Corta vida: La respuesta inmune

elimina al antígeno.

Durante toda la vida: La

activación repetida de LT induce

apoptosis.

Persistencia del

Antígeno

SI: Frente a microbios, las señales

secundarias promueven la

sobrevivencia y activación de LT.

NO: La deficiencia de señales

secundarias puede dar lugar a la

anérgia de LT o apoptosis

Presentación con

señales secundarias

(inmunidad innata)

NO: Los Ag microbianos están

concentrados en los órganos linfoides

periféricos.

SI (algunos Ag propios): Altas

concentraciones inducen

selección negativa y LT reg

(Toler. central)

Presencia en órganos

primarios

Tipo de antígeno

¿Es el tipo de antígenos importante para inducir tolerancia de LT?

¿Cómo se induce la

tolerancia en linfocitos B?

Tolerancia central(selección negativa)

RAG1 y RAG2

Tolerancia periférica

Muerte mediada por FAS - FASL

↓ CXCR5

9

B. Autoinmunidad

Componentes de la Respuesta Autoinmune

¿Cómo se

originan las

enfermedades

autoinmunes?

Susceptibilidad Genética Infección, Inflamación

Daño de tejidos: Enfermedad autoinmune

¿Que factores están asociados al

desarrollo de autoinmunidad?

Factores Asociados al desarrollo de Autoinmunidad

Factores ambientales internos:Neoplasia-Autoinmunidad(ovario, pulmón y mama)

Hormonas

Factores físicos o químicos que alteren la estructura molecular del

antígeno

Asociación con HLA susceptibles a desarrollo de autoinmunidad

Infección: Exposición de Ag. propios al SI

Activación inespecífica por señales vecinas

Muerte celular por necrosisEfecto de los superantígenos

Mimetismo molecular

Genes asociados a la regulación de los mecanismos de

autotolerancia

Factores AmbientalesFactores GenéticosGenes asociados con autoinmunidad

No conocidoFalla en la regulación negativa

de LBAuto Ac. MultiplesSHP-1

No conocidoDeficiente desarrollo y funcion

de LT reguladores, falla en AICD de LTCD4+

Ac anti-DNA, anti-eritrocito, Enf. de

Bowel

IL2;IL2R

αααα/ββββ

IPEXDeficiencia de LT reguladorasInfiltrado linfocitico

multi-organosFoxP3

Sindromelinfoproliferativo auto

inmune (ALPS)

Falla en AICD (act. de muerte celular

inducida) de LTCD4+, falla en la eliminación de LB auto-

reactivos

Ac anti-DNA, complejos inmunes

(nefritis, artritis), linfoproliferación

Fas/Fas-L

Polimorfismo de CTLA-4 (varias enf. AI)

Falla en la Anergia de LT CD4+

LinfoproliferaciónCTLA-4

SLEDeficiencia de eliminación de CI, Falla en Tolerancia de LB

LESC4

Sindrome poliendócrinoauto inmune (APS)

Falla en Tolerancia CentralDestrucción de

órganos endócrinosAIRE

Enfermedad en Humanos

Mecanismo de falla de la Autotolerancia

Fenotipo en ratones

Gen

10

¿Las infecciones pueden provocar enfermedades autoinmunes?

Auto-tolerancia

(anergia)

Inducción de co-estimuladores en las APCs

Mimetismo molecular

Activación de LT

Autotolerancia: anergia o deleción

Autoinmunidad

Autoinmunidad

Activación de APC

Mecanismos de daño autoinmune• Autoanticuerpos circulantes

– Lisis por complemento– Interacción con receptores celulares– Inmunocomplejos circulantes– ADCC

• Linfocitos T– LT CD4+ polarizadas hacia respuesta TH1– LT CD8+ activadas con acción citolítica

• No específicos– Reclutamiento de leucocitos en lesiones

autoinmunes

Autoanticuerpos para colágeno e inmunoglobulinas.Inmunocomplejos depositados en la membrana sinovial permiten la fijación del complemento e inflamación local con degeneración del cartílago articular y finalmente la desmineralización del hueso.

Artritis Reumatoide

Membrana sinovial

hueso

Cartílago articular (hialino)

Articulaciónsana

HiperplasiaSinovial “vellosa”

hueso

Erosión del cartílago articular

Factor reumatoideo

inflamación

Infiltrado inflamatorio

Desmineralización del hueso

Articulacióncon artrosis

Inmunoterapias Selectivas• Anticuerpos monoclonales o antagonistas

– Sinapsis de LT (esclerosis multiple)– TNF alfa (AR)– Receptor de TNF alfa (AR)– Receceptor de CCR5 y CXCR3

• CTLA-4– Regulación negativa de LT activadas (psoriasis)

• Citocinas Reguladoras– IFN beta (inhibición de IL-12 en esclerosis multiple)– IL-10 e IL-4 para revertir células TH1 a TH2

• Restauración de la Tolerancia– Desensibilización antígeno específica– Remplazo de Stem Cell– Terapia Génica

ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE

1. Describa como el sistema inmune tolera la mayoría de autoantígenos y como la tolerancia puede ser alterada.

2. Usando como ejemplo el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), describa los factores genéticos y ambientales asociados al desarrollo de autoinmunidad.

11

Tumores y Trasplantes

Prof. Miguel MarzalINMUNOLOGÍA BASICA



• El tumor (o Cáncer) es el crecimiento (proliferación) progresivo y descontrolado de la progenie de una sola célula transformada.

• El crecimiento de un tumor maligno estádeterminado, en parte, por su capacidad de proliferar y por su habilidad para invadir tejido del huésped y hacer metástasis en tejidos distantes.

¿Qué es un tumor?

El sistema inmune protege contra el crecimiento de tumores (VIGILANCIA INMUNOLÓGICA)

Clínica y experimental: Individuos inmunodeficientes presentan mayor incidencia de algunos tipos de tumores.

El rechazo a tumores muestra características de inmunidad adaptativa (especificidad y memoria) y es mediada por los linfocitos.

Experimental: Los trasplantes de tumores son rechazados por animales previamente expuestos a ese tumor. Esta inmunidad frente a tumores trasplantados puede ser transferida por linfocitos hacia otros animales que portan el tumor

La respuesta inmune contra tumores inhibe el crecimiento tumoral.

Observaciones clínicas e histopatológicas:Infiltrado linfocítario alrededor de algunos tumores y agrandamiento de los ganglios correlaciona con un mejor pronóstico.

CONCLUSIÓNEVIDENCIA

¿El sistema inmune protege contra tumores?

Cél

ula

s tu

mo

rale

s e

xpre

san

dif

ere

nte

s ti

po

s d

e a

ntí

gen

os

tu

mo

rale

s

¿Quéantígenos tumorales reconoce el sistema inmune?

Células normales del cuerpo expresan

antígenos propios asociados a MHC

¿Cuál es el mecanismo principal de la

respuesta inmune frente a tumores?

Inducción de respuestas de LT anti-tumoral

(cross-priming)

Fase efectora o respuesta

antitumoral por LTC

12

¿Cómo los tumores evaden la

respuesta inmune?

¿Quéestrategias

se usan para

aumentar la

respuesta inmune frente a

tumores?

¿Qué es un trasplante?

• Es el proceso por el cual se toma células, tejidos u órganos de un individuo y se colocan a otro individuo.

• El individuo que provee el tejido u órgano se llama donante y el que lo recibe se llama receptor (huésped).

• El tejido u órgano trasplantado se llama injerto.

• Cuando el tejido u órgano no es aceptado se llama rechazo.

¿El rechazo a tejidos trasplantados es producto de una reacción inmune?

El rechazo al injerto puede ser mediado por

linfocitos T.

La depleción o inactivación de linfocitos por drogas o anticuerpos

reduce el rechazo a tejidos.

El rechazo a injertos es mediado por linfocitos.

La habilidad para rechazar un injerto puede ser transferida a

través de linfocitos de individuos sensibilizados hacia individuos

vírgenes

El rechazo al injerto muestra memoria y

especificidad (típicos de la respuesta adaptativa)

Exposición previa a moléculas MHC del donante da lugar al rechazo acelerado del injerto.

CONCLUSIONEVIDENCIA

El rechazo a injertos de piel es el resultado de una respuesta anti-injerto mediada por células T.

(Peter Medawar)

13

¿Cómo se da el reconocimiento de aloantígenos por sistema inmunitario?

RECEPTOR

DONANTE

DONANTE

RECEPTOR

RECEPTOR

En los trasplantes:

¿Por qué los LT normales rechazan

moléculas MHC alogénicas, pero

aceptan moléculas MHC

propias?

¿Cuáles son los tipos y mecanismo de

rechazo a aloinjertos?

Activación del complemento,

daño endotelial, inflamación y

trombosis

Daño celular parenquimal, inflamación intersticial

Endotelialitis

Reacción de HS IV crónica en la pared del vaso,

proliferación de células de músculo liso ,

oclusión de vasos.

¿Qué drogas se usan?

Bloquea unión de CD40L hacia el CD40 de macrófago (experiemenatl)

Inhibe la activación de macrófagos y endotélio

Anti CD40L

Bloquea la unión de B7 hacia CD 28; usado par inducir tolerancia (experimental)

Inhibe la activación de LT

CTLA4-Ig

Bloque la unión de a IL-2Inhibe la proliferación de linfocitos T

Anti IL-2R

Unión a CD3, facilita la fagocitosis y la lisis mediada por complemento.

Depleta las células TAnti CD3

Inhibe la secreción de citokinas por macrófagos

Reduce la inflamaciónCorticosteorides

Inhibe la señalización de IL-2Bloque la proliferación de linfocitos

Rapamicina

Inhibe la síntesis de GuaninaBloque la proliferación de linfocitos

Micofenolato

Inhibición del factor de trascripción NFAT

Bloquea citokinas de LTCiclosporina y FK506

MECANISMOACCIÓNDROGA ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE

1. Investigue y explique en que consiste la inmunoterapia actual contra el cáncer.

2. Investigue y explique en que consiste el trasplante de células madres y cuales son sus actuales aplicaciones.

14

Reacciones de HipersensibilidadReacciones de Hipersensibilidad


Prof. Adriana Paredes A.Inmunología Básica


Reacciones de Hipersensibilidad

• La Respuesta Inmunológica inadecuada pueden ocasionar lesión de los tejidos.

• “Sensibilidad”, término clínico para definir la respuesta detectable (sensible) frente al Ag durante los subsiguientes encuentros con el mismo Ag.

• “Hipersensibilidad”, respuesta descontrolada o excesiva contra el Ag, ocasionando alteraciones hístologicas importantes.

• “Hiposensibilidad” , “anergía”• “ALERGIA”, sinónimo de hipersensibilidad. “Alergeno”

Tipos de Hipersensibilidad:• De acuerdo al tiempo de reacción: Inmediatas o

Retardadas• De acuerdo a la inmunopatología: Tipo I, II, III, IV y V

•Drogas anti-inflamatorias

•Corticosteroides

•Quimiotaxina•MIF

•Linfocinas

Monocitos

Macrófagos

Linfocitos T

(IV)RETARDADA

•Anti-histamínico

•Drogas adrenérgicas

•Cromolin

•Histamina

•Factor quimiotacticoeosinofílico de anafilotoxina•LT

•PAF

•Quininas

MAST

BAS

IgE y otras Igs

(I, II, III, V)INMEDIATA

QuimioterapiaComponente

QuímicoComponente

CelularComponente Inmunológico

Tipo

Características de la Hipersensibilidad Inmediata y Retardada

•Activación de macrófagos, inflamación mediada por citocinas•Lisis directa de células diana, inflamación mediada por citocinas

1.LT CD4+ (hipersensibilidad retardada)

2.LT CD8+ (citólisis mediada por LT)

Tipo IV:Mediada por Linfocitos T

•Reclutamiento y activación de leucocitos, mediados por el complemento y por el receptor Fc.

Inmunocomplejos de antígenos circulantes y anticuerpos IgG o IgM

Tipo III:Mediada por

Inmunocomplejos

•Opsonización y fagocitosis de células• Reclutamiento y activación de leucocitos (neutrófilos y macrófagos), mediados por el complemento y por el FcR•Anomalías en las funciones celulares. Ej. Señalización de los receptores hormonales

Anticuerpos IgM e IgG contra antígenos de la

superficie celular o matriz extra-celular

Tipo II:Mediada por Anticuerpos

•Mastocitos y sus mediadores (aminas vasoactivas, mediadores lipídicos, citocinas)

Anticuerpos IgETipo I:

Hipersensibilidad Inmediata

Mecanismos de lesión tisular y enfermedad

Mecanismos Inmunopatológicos

Tipos de Hipersensibilidad

TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD (Clasificación de Gell y Coombs)

Reacciones de Hipersensibilidad Reacciones de Hipersensibilidad

Tipo ITipo I

(Mediada por IgE: Alergia (Mediada por IgE: Alergia --

Hipersensibilidad Inmediata)Hipersensibilidad Inmediata)

Cual es el mecanismo de las reacciones de Hipersensibilidad Tipo I?

15

A que nivel se produce la reacción? Mecanismos inductores y efectores de Hipersensibilidad tipo I

Alergeno

Efectos farmacológicos

Vasos sanguíneos

Vías aéreas

Infiltración celular

Efectos clínicos

Asma

Eccema

Fiebre

Efecto retroalimentación

Sobre el sistema inmune

Efectos Biológicos de los Mediadores de Hipersensibilidad Tipo I

Lesión Tisular

Lesión Tisular

IL-5

Eotaxina 1 y 2

FcR I

IL-4, IL-13

IL-4

Eotaxina 1 y 2

MCP 1

Como actúa el Mastocito:


Tipo IITipo II

(Mediada por Antígenos Celulares

o Tisulares)

16

Hipersensibilidad Tipo II o Citotóxica de Anticuerpos contra Células y Tejidos

• Producida por Ac (distintos a IgE) contra Ag celulares o de la matriz extracelular, causando lesiones mediante el reclutamiento y activación de células inflamatorias e interfiriendo con las funciones normales de la célula.

• Los Ac son “específicos” para el Ag en las células blanco o matriz extracelular, y se hallan fijados a dichas células o tejidos o están libres en la circulación.

• Es una reacción NO sistémica: afecta solo a las células que presentan el Ag. Y en su mayoría son auto-anticuerpos.

• Los depósitos tisulares de Ac son detectable mediante examen morfológico, y están asociados a activación de complemento, inflamación y lesión tisular.

Hipersensibilidad Tipo II

Mecanismos Efectores de

Hipersensibilidad Tipo II

Mecanismos Citotóxicos Tipo II

Enfermedades causadas por Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II

Enfermedades de Hipersensibilidad Tipo II Tipo II

A. Reacciones contra células sanguíneas y plaquetas

1. Reacciones de Transfusión

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2. Enfermedad Hemolítica del Recién Nacido3. Anemia Hemolítica Autoinmune

4. Reacciones inducidas por drogas

5. Reacciones de Leucocitos y plaquetas


Tipo IIITipo III

(Mediada por Inmunocomplejos (Mediada por Inmunocomplejos

Circulantes)Circulantes)

� Lesiones provocadas por cantidades excesivas de complejos Ag-Ac circulantes que se no se eliminan fácilmente y se depositan en los tejidos, particularmente en los vasos sanguíneos.

� El depósito del inmunocomplejos provoca la activación del complemento (vía clásica), la activación de macrófagos (FcR) y reclutamiento de polimorfonucleares, desencadenando la inflamación y daño de los vasos y tejido adyacente.

� Puede ser sistémica o localizada

� Puede ser HS IIIA o HS IIIB

Características Generales:

PMN

Tipos de Inmunocomplejos Circulantes según el Ag

Organos Infectados. Riñón

Ag microbianos: Streptococcus viridans

α–hemolítico, Plasmodium vivax,

Hepatitis viral

2. Infección persistente

PulmónAg de Hongos, plantas o animales: Enfermedad

del granjero3. Antígeno inhalado

Riñón, articulaciones, arterias, piel

Ag propios: Lupus Eritematoso Sistémico

1. Autoinmunidad

SITIO DE DEPOSITO DEL COMPLEJO

ANTIGENOCAUSA

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ENFERMEDAD AUTOINMUNE

+++Dengue HemorrágicoHígado++++Hepatitis

CorazónCerebro

+++Tripanosomiasis

++MalariaCorazón+++Endocarditis bacterial

Ojos++++Lepra

POR AGENTES MICROBIANOS

+++++CrioglobulinemiaPulmónAlveolitis alérgica

+++Vasculitis cutánea

Músculo++Poliomiosis, dermatomiosis

MúsculoHígado

+++Poliarteritis

Cerebro+++++LES+++Artritis Reumatoide

OtrosPielArticulaciónRiñónSistema Vascular

Complejos circulantes

SITIO DE DEPOSITO DE INMUNOCOMPLEJOS

Enfermedades Asociadas a Inmunocomplejos VASCULITIS (HS IIIA):Inmunocomplejos en la pared de los Vasos Sanguíneos

A B

Histamina y5-hidroxitriftamina aumentan la permeabilidad vascular

Los inmuno-complejos se pueden depositar en la pared del vaso, y causar lesión.

VASCULITIS CUTANEA (HS IIIB):

Reacción de Arthus o Vasculitis experimental

5 – 10 h después, se observa edema y

hemorragia (eritema) en sitio de inoculación

Inoculación del Ag vía SC o ID

C3a y C5a

A LAS 24 h

Depósito de inmunocomplejos en el glomérulo del riñón

• Complejos de tamaño grande se depositan en la Memb. Basal del GR (MBG)

• Complejos pequeños atraviesan MBG y se depositan en el epitelio del glomérulo


Tipo IVTipo IV

(Mediada por C(Mediada por Céélulas: lulas:

Hipersensibilidad Retardada)Hipersensibilidad Retardada)

� Es iniciada por linfocitos T CD4+ activados de respuesta Th1y por LT CD8+ citotóxicos, los cuales producen citocinas que activan a macrófagos, inducen la inflamación y lesión tisular.

� La lesión tisular puede ser parte de la respuesta inmune intensa contra microorganismos intracelulares resistentes a fagocitos y anticuerpos

� Los LT que causan la lesión tisular pueden ser autoreactivos o específicos para antígenos protéicosextraños unidos o presentes en las células o tejidos.

� Las citocinas de LT pueden inducir por si mismas alteraciones del tejido adyacente. Ejemplo: IFNγγγγ induce a la expresión de MHC II en células que constitutivamente no la expresan.

Características Generales:

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PRIMER CONTACTO:

Sensibilización

SEGUNDO CONTACTO: Linfocitos Sensibilizados

IFN γγγγ

IL-1

TNFαααα y ββββ

PGE

ROI

Dermatitis por contacto con Hiedra venenosa

A. Apariencia Clínica (24-48 h)

B. Histología de la reacción a Ag solubles de Mycobacteriumleprae

A B

Hipersensibilidad tipo Tuberculina (Rx Mantoux o PPD)

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Tipo VTipo V

(Mediada por auto(Mediada por auto--anticuerpos: anticuerpos:

EstimulatoriaEstimulatoria o Neutralizante)o Neutralizante)

Características Generales• Reacción mediada por auto-anticuerpos que reaccionan

con un componente de la superficie celular e induce o neutraliza la actividad de la célula correspondiente.

• No hay daño citotóxico en el tejido, en la célula o en la molécula blanco, solo malfunción.

• Ejemplos: Enfermedad de Basetow Graves (anti TSH)Miastenia Gravis (anti Acetilcolina)Enfermedad de Eaton – LambertLupus (anti factor VIII)Sindromes paraneoplásicosRash mobiliforme inducido por sulfonamidasAnemia perniciosa clasica (anti vit B12)

Enfermedad de Basetow-Graves: Hipertiroidismo

La IgG se une a un receptor TSH de la célula tiroidea y la estimula produciendo hormona tiroidea.

HS V: EstimulatoriaMiastenia Gravis

Fibra muscular

IgGLa IgG

inhibe el receptor de Acetilcolina y lo bloquea

HS V: Neutralizante

ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE

1. Investigue y explique en que consiste las pruebas de Prick Test y cual es su valor diagnóstico para alergias

2. Investigue y explique los mecanismos inmunológicos que desencadenan la Anemia Hemolítica del recién nacido

3. Investigue y explique como se desarrolla el mecanismo de hipersensibilidad inducido por la Penicilina.

4. Investigue y explique como se desarrolla el mecanismo de hipersensibilidad en Hepatitis B.

INMUNODEFICIENCIAS

Prof. Miguel MarzalINMUNOLOGÍA BASICA



21

¿Qué son las inmunodeficencias?

Desordenes serios o fatales causados por defectos de uno o más componentes del sistema inmune o por disminución de la

inmunidad

¿Qué tipos de inmunodeficiencias se conocen?

1. Inmunodeficiencias congénitas o primarias• Defectos en la maduración de linfocitos• Defectos en la activación y función de linfocitos• Defectos en la inmunidad innata.

2. Inmunodeficiencias adquiridas o secundarias

Inmunodeficienciascongénitas o primarias

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Variable. Infecciones bacteriales piogénicas

Variable. Depende de que componente de la inmunidad innata este disminuido

Deficiencias de inmunidad innata

Infecciones virales y microbios intracelulares (P, carinii; Mycobateriasatípicas y hongos)

Oncovirus (Linfomas por EBV)

Órganos linfoides con reducción de zonas de LT.

Reacciones de HSR reducida a antígenos comunes.

Reducción de la proliferación de LT frente a mitógenos in vitro.

Deficiencias de LT

Infecciones bacteriales piogénicas

Órganos linfoides con ausencia o reducción de folículos y centros germinales.

Deficiencias de LB

CONSECUENCIASHISTOPATOLOGÍA Y

RESULTADOS DE LABORATORIO

TIPO DE INMUNODEFICIENCIAS

Inmunodeficiencias Primarias¿Cómo se generan los defectos en

la maduración del linfocito?

Defectos en la activación y función efectora de los linfocitos

Defectos en la expresión y señalización de TCR

Expresión defectiva de MHC II

Deficiencia selectiva de isotipos de Ig

Síndrome de DiGeroge

Síndrome de Chédiak-HIgashi

Inmunodeficiencias de LT

Dilección de la cadena pesada de IgDeficiencia de C2 y C4

Agammaglobulinemía asociada a X

Inmunodeficiencias de LBDeficiencia de C3

SCID autosómico recesivo debido a otras causas

SCID autosómico recesivo debido a deficiencia de ADA y PNP

Deficiencia en la expresión de moléculas

de adhesión en Leucocitos

SCID asociado a X

Enfermedad granulomatosa crónicaSíndrome de hiper IgM

asociado a X.

Inmunodeficiencia severa combinada (SCID)

DEFECTOS EN LA INMUNIDAD INNATA

DEFECTOS EN LA ACTIVACIÓN Y FUNCION

DEL LINFOCITODEFECTOS EN LA MADURACIÓN

DEL LINFOCITO

Enfermedades por inmunodeficiencias

Los pacientes con síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X son incapaces de activar completamente sus células B

Inmunodeficiencias Secundarias

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Inmunodeficiencias Secundarias

Reducción de la fagocitosis de microbios

Extirpación del bazo

Reducción del lugar de desarrollo de los leucocitos

Metástasis de cáncer a Médula Ósea

Disminución de los precursores de la médula ósea para todos los leucocitos

Tratamientos de irradiación y quimioterapia en cáncer

Desarreglo metabólico que inhibe la maduración y función de linfocitos

Malnutrición calórico-proteica

Depleción de LT CD4+Infección por VIH

MECANISMOCAUSAVIH

Infección de las células T CD4 por VIH.

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Respuesta inmunitaria al VIH.INFECCIONES

OPORTUNISTAS

ACTIVIDAD DE APREDIZAJE

1. Investigue y explique los mecanismos inmunológicos involucrados con la Inmunodeficiencia Severa Combinada (SCID)

2. Investigue y explique como monitorear o realizar el seguimiento inmunológico de un paciente con HIV.

Unidad III y Cuestionarios[1]

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Transcript of Unidad III y Cuestionarios[1]