Zoonosis emergentes por patógenos parásitos: las …Los signos más frecuentes son afecciones de...

Rev. sci. tech. Off. int. Epiz., 2004, 23 (2), 661-676

Zoonosis emergentes por patógenos parásitos: las leishmaniosis

M. Gállego

Unidad de Parasitología, Facultad de Farmacia, Universitat de Barcelona, Av. Joan XXIII, s/n, 08028 Barcelona, España

ResumenLas leishmaniosis constituyen un grupo de enfermedades causadas pordiferentes especies de protozoos tripanosomátidos del género Leishmania Ross,1903, que afectan al hombre y a otros mamíferos, presentándose bajo distintasformas clínicas (tegumentarias y viscerales). El ciclo heteroxeno de lasleishmanias incluye, además, la existencia de un hospedador invertebrado(dípteros de la familia Phlebotomidae denominados flebotomos). La enfermedades cosmopolita, estando únicamente ausente de la Antártida. Diferentesfactores ligados tanto a la actividad humana como a los cambios climáticosinfluyen en su distribución y hacen que se considere una enfermedad re-emergente. El perro es el principal reservorio para alguna de las especies deLeishmania, presentándose de forma simultánea los signos cutáneos y viscerales. Los signos más frecuentes son afecciones de la piel (dermatitisexfoliativa, úlceras, alopecia periorbital y onicogrifosis). Los signos oculares(queratoconjuntivitis y uveítis) y las linfoadenopatías son habituales. El diagnóstico clínico es difícil de establecer, debido a la gran variedad de signosclínicos presentes en las formas sintomáticas, y debe ser confirmado pormétodos parasitológicos, serológicos y de biología molecular. Se han utilizadodiferentes estrategias para controlar la enfermedad, entre las que se incluye eltratamiento de los animales infectados. Sin embargo, son habituales lasrecaídas y existe el riesgo de desarrollo de resistencia a los fármacos.

Palabras claveCambio global – Leishmania – Leishmaniosis – Salud pública – Zoonosis.

IntroducciónLas leishmaniosis constituyen un conjunto de parasitosisdel hombre y de los mamíferos, con afectación visceral y tegumentaria, de distribución cosmopolita (África, Asia,Europa, Norteamérica y Sudamérica) (94). Hasta la fecha,se consideraba únicamente ausente en Australia y laAntártida, pero recientemente se ha descrito un caso deparasitismo por Leishmania en canguros en Australia (113).

El ciclo biológico de las leishmanias se desarrolla en elinterior de células macrófagas del sistema fagocíticomononuclear de mamíferos. Además, se completa con elconcurso de hospedadores invertebrados, flebotómidos, encuyo tubo digestivo el parásito se multiplica. Este ciclobiológico comprende la intervención de dos formasevolutivas principales: la intracelular en el hospedador

vertebrado, denominada amastigota, y la extracelular en elhospedador invertebrado, la forma promastigota.

Se conocen unas 30 especies de Leishmania de las que unas20 pueden causar enfermedad en el hombre (13). En elhombre, las leishmaniosis se presentan bajo distintasformas clínicas:

a) leishmaniosis cutánea en la que los parásitos quedanaislados en los macrófagos de la zona de la picadura,debido a la instauración de una fuerte respuesta inmune detipo celular;

b) leishmaniosis mucocutánea, por diseminación de losparásitos hacia las mucosas, y

c) leishmaniosis visceral, en la que los parásitos sediseminan a órganos internos, bien sea por circulaciónlinfática o sanguínea, dado que se produce un fallo de larespuesta de tipo celular.

Un gran número de especies de animales, selváticos y domésticos, actúan como hospedadores principales yreservorios de las especies de Leishmania que afectan alhombre (13). Entre ellas destaca el reservorio canino cuyasintomatología es frecuentemente a la vez cutánea y visceral (31).

HistoriaLas lesiones cutáneas producidas por Leishmania en elhombre son objeto de descripciones desde la Antigüedad(668-626 a.C.). En el Nuevo Mundo, las lesionesdesfigurativas de la cara, aparecen en diversas obrasesculturales precolombinas y las primeras descripcionesclínicas, debidas a los Españoles, datan del siglo XVI (63).

El primer trabajo en el que se detallan los agentesresponsables de las leishmaniosis data del año 1885, en elque se describen unos cuerpos intracelulares que aparecíanen las lesiones cutáneas de un paciente de Delhi (25). En elaño 1891 se nominó por primera vez a estos cuerpos,dándoles el nombre de Sporozoa forunculosa (43) y,posteriormente, el de Helcosoma tropicum (130). En 1903,se observan unos cuerpos en la sangre de una rata infectaday se los relaciona con tripanosomátidos (75). Pocos mesesmás tarde, se señala la presencia de unas estructurassimilares en las improntas de bazo de unos pacientes confiebre prolongada (41). En 1903, se designó a dichosprotozoos como Leishmania donovani en homenaje aLeishman y Donovan (114).

En el año 1904, se relacionan los agentes responsables dela úlcera cutánea tropical con la leishmaniosis, al mismotiempo que se consigue cultivar los protozoosresponsables, observándose la existencia de formas libresque presentan flagelo (112). Finalmente, en 1906 seincluyen en el género Leishmania los agentes responsablesde las afecciones cutáneas y se les da el nombre específicode Leishmania tropica (78).

Los primeros estudios sobre la leishmaniosis canina sedeben a Nicolle (88) quien reproduce la leishmaniosiscanina experimental, mientras que el descubrimiento delos dípteros responsables de la vehiculación de estosprotozoos, los flebotomos, no pudo realizarse hastamuchos años más tarde (118).

A partir de este momento, aparecen continua yperiódicamente trabajos publicados sobre las distintasvertientes de estudio de la leishmaniosis, que no hancesado hasta la fecha.

Agente etiológico y clasificaciónLas especies del género Leishmania pertenecen al grupo delos protozoos kinetoplástidos tripanosomátidos. Dada ladificultad en establecer una taxonomía basándose en lascaracterísticas morfológicas, se han utilizado diferentescriterios para su clasificación. Entre ellos, cabe destacar ladistribución geográfica, el cuadro clínico que ocasionan, elcomportamiento del parásito en el vector y la electroforesisde isoenzimas (106). Con esta última técnica, se establecenlos zimodemas como unidades taxonómicas.

Con respecto al comportamiento del parásito en el vector,las leishmanias se dividieron en tres secciones (72):Suprapilariana (con multiplicación del parásito en elintestino medio y anterior del vector), Peripilariana(multiplicación en el intestino posterior, seguida de unamigración anterior) e Hipopilariana (multiplicación en elintestino posterior). Una posterior clasificación, completala anterior sobre la base de los caracteres delcomportamiento en el vector, el poder patógeno en elhámster, el comportamiento en el cultivo y la distribucióngeográfica (73). Se eliminan las secciones y se reagrupan endos géneros Leishmania y Sauroleishmania. El primeroincluye a su vez dos subgéneros, Leishmania (en el Viejo y Nuevo Mundo) y Viannia (en el Nuevo Mundo),implicados en la etiología de las leishmaniosis humana. Elgénero Sauroleishmania incluye especies parásitas dereptiles sauriomorfos no patógenas para el hombre ni paraotros mamíferos.

La aplicación de la electroforesis de isoenzimas al estudiode las leishmanias ha permitido efectuar diversasclasificaciones para el género Leishmania (111, 124, 125).El subgénero Leishmania incluye nueve complejos en elViejo Mundo: L. donovani, L. infantum, L. tropica, L. killicki,L. aethiopica, L. major, L. turanica, L. gerbilli y L. arabica ycuatro en el Nuevo Mundo: L. mexicana, L. amazonensis, L. enrietti y L. hertigi. En el subgénero Viannia del NuevoMundo se incluyen cuatro complejos filogenéticos: L. braziliensis, L. guyanensis, L. naiffi y L. lainsoni.

Importancia para la saludpública y la sanidad animalLas manifestaciones clínicas de la enfermedad puedenabarcar un amplio abanico de signos, que van desde lasformas inaparentes en personas inmunocompetentes hastalas formas muy graves que pueden tener un curso fatal sino se tratan (94). Las leishmaniosis se presentan con unamplio espectro de manifestaciones clínicas en el hombre(57, 60, 94):

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a) la leishmaniosis visceral humana, o kala azar, es la formamás grave. Se caracteriza por la presencia de fiebre, pérdidade peso, espleno- y hepatomegalia y anemia;

b) la leishmaniosis mucocutánea humana produce lesionesque pueden llevar a una destrucción masiva y desfigurativade mucosas, fundamentalmente la nasal y bucal;

c) la leishmaniosis cutánea se manifiesta con la presenciade llagas o úlceras en las partes expuestas del cuerpo talescomo cara, brazos y piernas.

Las lesiones pueden curar de forma espontánea, pero laforma difusa no cura, y pueden presentarse recaídasdespués del tratamiento. Las leishmanias pertenecen algrupo de los parásitos oportunistas, detectándose un grannúmero de casos de coinfección leishmaniosis-virus de lainmunodeficiencia humana (VIH) (94), fundamentalmenteen los países del área mediterránea.

En el perro, la leishmaniosis suele cursar a la vez consignos cutáneos y viscerales. Éstos son objeto de unadescripción detallada en un apartado posterior.

Distribución geográfica de la leishmaniosis e influenciadel cambio globalLa distribución de las leishmaniosis humanas por países y territorios queda reflejada en distintas obras deorganizaciones internacionales de la salud (92, 93, 95).

La Organización Mundial de la Salud considera que sonendémicas en 88 países de las regiones tropicales y subtropicales, 72 en desarrollo y 16 desarrollados. Seestima que, en el mundo, unos 350 millones de personasestán expuestas a contraer la enfermedad y que unos 12 millones la padecen (94). Más del 90% de los casos deleishmaniosis visceral humana ocurren en Brasil,Bangladesh, India y Sudán, mientras que los casos deleishmaniosis cutánea ocurren principalmente en Brasil,Perú, Afganistán, Irán, Arabia Saudí, Sudán y Siria (37).Globalmente, la incidencia anual es de 1,5 a 2 millones denuevos casos de leishmaniosis cutánea y 500.000 nuevoscasos de leishmaniosis visceral (94). Sin embargo, existendiversos motivos por los que la subdeclaración de laenfermedad es importante:

a) son enfermedades de transmisión rural, localizadas enzonas remotas,

b) la distribución en las zonas endémicas esfrecuentemente discontinua,

c) muchos casos no son diagnosticados por falta deatención médica o por ser asintomáticos, y

d) es enfermedad de declaración obligatoria en sólo 40 países de los 88 afectados de leishmaniosis (14, 37).

Todo ello hace suponer que la incidencia real de laleishmaniosis sea muy superior a la declarada y, por tanto,a la de los datos de que se dispone oficialmente por partede las organizaciones mencionadas.

La Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE) incluyea la leishmaniosis entre el grupo de las enfermedadestransmisibles que se consideran importantes desde elpunto de vista socioeconómico y/o sanitario y cuyasrepercusiones en el comercio internacional de animales yproductos de origen animal son considerables (Lista B).Estas enfermedades son por lo general objeto de uninforme anual aunque en algunos casos, de acuerdo con lodispuesto en los Artículos 1.1.2.2. y 1.1.2.3. del Código Sanitario para los Animales Terrestres, pueden serobjeto de informes más frecuentes (http://www.oie.int/esp/maladies/es_classification.htm#ListeB)(90). A pesar de ello, los casos de leishmaniosis enanimales, fundamentalmente en el perro, están aún mássubdeclarados que los de las leishmaniosis humanas.

La OIE ha recibido informes sobre la presencia de casos deleishmaniosis en perros de 42 países: 16 de Europa, 6 deÁfrica, 8 de Asia y 12 de América. Además existe lasospecha de la enfermedad en perros, sin confirmación, en3 países de África (Fig. 1). Se dispone también de datosrespecto a la leishmaniosis canina de otros 15 países (Fig. 1) (32, 35, 36, 39, 49, 56, 58, 77, 87, 97, 116, 120,126). Sin embargo, algunos de estos países estánconsiderados como no endémicos para la leishmaniosis ylos casos detectados son el resultado del desplazamiento delos animales afectados a las zonas endémicas.

En los últimos años, se viene considerando a laleishmaniosis como una enfermedad emergente y/o re-emergente junto con otras también transmitidas porartrópodos (13, 38, 55). Existen diversos factores, queestán actualmente en discusión, dependientes tanto delcomportamiento humano como de los cambiosmedioambientales, que pueden incidir en la presencia decasos de las enfermedades parasitarias donde hasta hacepoco estaban ausentes. Entre los factores dependientes delcomportamiento humano se puede citar la migración, ladeforestación, la construcción de carreteras, la existenciade conflictos, los cambios económicos, el desarrollocomercial, la modificación del comportamiento humano,etc. Entre los cambios medioambientales, producidos enocasiones como consecuencia de la actividad humana,destaca el cambio climático con un incremento de latemperatura. Otros factores medioambientales que puedeninfluir son la vegetación, la precipitación y la humedad, eltipo de suelo y su grado de absorción de agua, el tipo,cantidad y pH del agua, etc. (13, 38, 51, 69, 99, 101, 123).También la adopción de nuevos y secundarios reservorios


y de nuevas especies vectoras ha permitido la emergenciade la leishmaniosis (13). Todo ello ha llevado a laimplementación de sistemas de control remoto y deinformación geográfica para predecir la variacióngeográfica de las enfermedades transmisibles, entre las quese encuentra la leishmaniosis (66, 70, 100).

La mencionada migración de las poblaciones, incluyendola urbanización, puede resultar en un incremento de ladensidad de la población en un área geográficadeterminada y, por consiguiente, en un incremento de latasa de transmisión. Los desplazamientos de personas yanimales a áreas endémicas en los periodos de actividad delos flebotomos vectores son una de las causas importantesde la detección de casos humanos y caninos en zonas ypaíses considerados no endémicos. Los conflictos, quecausan la migración en masa de la población afectada,conducen a una disminución de los servicios médicos. Laguerra del Golfo es un claro exponente de la aparición dela leishmaniosis en áreas con nula o baja endemicidad; así,la detección de casos de leishmaniosis en soldadosamericanos una vez regresados a su país (96). En el sur deSudán, los flebotomos transmiten las leishmanias entre lapoblación de roedores. Cuando individuos de la poblaciónno inmune, como los trabajadores de la construcción o losrefugiados, entran en el área, son picados por los vectores

infestados y desarrollan lesiones usualmente más aparentesque las de la población autóctona (99).

La deforestación llevada a cabo en algunas zonas deAmérica Latina ha conducido a un incremento de laleishmaniosis. El bosque autóctono ha sido sustituido poráreas dedicadas a la agricultura, con la construcción degranjas y la llegada de habitantes. Se ha incrementado lapoblación del zorro, reservorio de la leishmaniosis visceralen la zona, y las poblaciones de flebotomos se han vueltoperidomésticas (99). En la región del Amazonas, lamigración humana, acompañada por sus perros infestados,ha conllevado también un incremento de la prevalencia dela leishmaniosis. La situación contraria, la urbanización omigración de la población de zona rural hacia la zonaurbana, tal como ha sucedido en Brasil, Colombia yVenezuela, se ha traducido por la proliferación desuburbios pobres en los que pueden subsistir losflebotomos, donde hay abundantes perros, las condicionessanitarias son pobres y prevalece la malnutrición. Todo elloha comportado un incremento de la leishmaniosis visceralzoonótica (38).

Los cambios económicos pueden influir en el descenso de losprogramas de control (101), así como en un estado de

Casos de leishmaniosis canina declarados a la OIE

Casos sospechosos declarados a la OIE

Casos declarados a otras fuentes

Angola, Argelia, Marruecos,Sudáfrica, Túnez, Togo

Albania, Andorra, Chipre, Croacia,República Checa, España,

Finlandia, Francia, Grecia, Italia, Malta, Países Bajos, Portugal,

Reino Unido, Suecia, Suiza

Alemania, Austria,Bélgica, Dinamarca

Rep. Popular China, Irán, Siria, Turquía

Corea, India, Jordania, Kuwait, Israel, Líbano, Omán, Pakistán

Canadá, Estados Unidos

América

Asia

Oceanía

Europa

Africa

Ecuador, Guatemala

Argentina, Belice, Bolivia, Brasil,Guayana Francesa, Panamá,

Paraguay, República Dominicana,Surinam, Venezuela

Djibouti, Gabón, Malaui

Egipto, Gambia, Kenia, Senegal, Sudán

Fig. 1Distribución geográfica de la leishmaniosis canina (datos de la Organización Mundial de Sanidad Animal [OIE])

malnutrición de la población, responsable de los cambios desusceptibilidad del hospedador hacia las leishmanias (38).

Los cambios en el comportamiento de la poblaciónhumana, tales como la homosexualidad y ladrogodependencia han influido decisivamente en laepidemiología del síndrome de inmunodeficienciaadquirida (SIDA) y, en consecuencia, en un notableincremento en los últimos años de la casuística de parásitosoportunistas como las leishmanias (9, 13, 94). Así, si bienla leishmaniosis en el área mediterránea fue controladacomo consecuencia de la disminución de las poblacionesde flebotomos durante las campañas de desinsectaciónllevadas a cabo para el control de la malaria existenteanteriormente en la zona (13), en la actualidad laleishmaniosis visceral se presenta en un 50% de los casosen individuos coinfectados con el VIH (55).

No siempre la actividad humana tiene una incidencianegativa en la distribución de enfermedades. Así, elincremento de los conocimientos médicos y de losservicios sanitarios, el desarrollo de vacunas y laimplementación de programas de vacunación y de control,la vigilancia epidemiológica, etc., tienen una acciónneutralizadora de la expansión de las enfermedades (101).

Otro factor que puede incidir en la modificación de ladistribución geográfica de una enfermedad transmisible,como la leishmaniosis, es la aparición de nuevos genotiposde los parásitos o de sus vectores, debido a unamodificación permanente de los mismos, dependientes depresiones selectivas. La existencia de resistencias, tanto porparte de los vectores de los agentes infecciosos como deéstos, puede llevar a un incremento de la tasa detransmisión, debido a un aumento del periodo de vida delagente infeccioso y del vector (101). El papel vectorial delas leishmanias está reservado a pocas especies deflebotomos (93), algunas de las cuales presentan especiescrípticas o distintas poblaciones, diferenciablesexclusivamente por métodos de caracterización bioquímica(79). Es posible que estas especies crípticas o las distintaspoblaciones de una misma especie presenten diferentecomportamiento vectorial.

Se ha especulado en numerosas ocasiones en la influenciade los cambios medioambientales en la distribucióngeográfica de determinadas enfermedades. Uno de losprincipales exponentes es el aumento de la temperatura dela Tierra (51, 99). Sin embargo, no existe, en muchoscasos, una clara demostración de este impacto (69) y lashipótesis al respecto son contradictorias. Dicha influenciapodría incidir tanto a nivel de los agentes patógenos comode sus vectores y potencialmente, a lo largo del tiempo,también en las características genéticas de ambaspoblaciones (69).

Una hipótesis propugna que, como consecuencia delcalentamiento del globo, aumentará la densidad de la población de vectores y tendrá lugar una expansiónde los mismos hacia el Norte (99). La otra hipótesis considera que, si bien es cierto el argumentoanteriormente mencionado, éste pecaría de ser demasiadosimplista, ya que un aumento de la temperatura no significa necesariamente un aumento de la densidadpoblacional de los vectores, puesto que tal aumento puede resultar perjudicial para el vector o, al menos, paraalguna especie en concreto y, además, los cambios en las condiciones de vida de las personas pueden alterar la posibilidad de contacto con el vector (59).

Existen datos evidentes de que la leishmaniosis por L. infantum es prevalente únicamente en las zonascuyas temperaturas oscilan entre 5°C-10ºC en enero y 20ºC-30ºC en julio. Ello sugiere que la temperatura esuno de los principales factores que previenen la expansión de la enfermedad hacia zonas del norte deEuropa (70). En Italia, hay dos especies de flebotomosvectores de L. infantum, Phlebotomus perniciosusy P. perfiliewi, las dos con diferentes requerimientosecológicos. La primera está presente en regiones coninviernos comparativamente cálidos y veranos suaves,mientras que la segunda se encuentra en áreas coninviernos relativamente fríos y no se ve afectada portemperaturas estivales elevadas. El incremento de latemperatura en modelos estadísticos permite observar unainfluencia positiva, con un incremento de P. perfiliewien Italia, extendiéndose hacia el norte y sudeste de Europa, mientras que disminuye la abundancia de P. perniciosus en Italia, sin embargo, extendiéndose haciaSuiza (70).

La presencia de una determinada flora y fauna, puedeinfluir también en la distribución de distintasenfermedades como la leishmaniosis, haciendo que éstaincremente o disminuya en un área geográfica concreta (4,27, 82, 84, 117). Diversas especies vegetales han sidocitadas en Israel por ejercer un efecto nocivo sobre losflebotomos que se encuentran en su proximidad y sealimentan de sus jugos vegetales (117). El papel dediversos animales como fuente de alimentación de losflebotomos para que puedan desarrollar su ciclogonotrófico ha sido también considerado como facilitadorpara el posterior desarrollo de las leishmanias en su tubodigestivo. También el carácter oportunista de losflebotomos, por ejemplo el de P. perniciosus en la PenínsulaIbérica (27) puede influir en el bajo número de casoshumanos de leishmaniosis en focos donde la seroprevalencia de la leishmaniosis canina es elevada. Lapresencia de una determinada especie animal ha sidotambién citada por diversos autores como posibleregulador de la leishmaniosis en el hombre (4).



Biología, ecología yepidemiologíaLas leishmanias son transmitidas por las hembras deinsectos dípteros flebotómidos (Fig. 2) a través de supicadura. Debe tenerse presente, sin embargo, la posibilidad de otras vías de transmisión tales como latransfusión sanguínea (50), la transmisión congénita (80) y la transmisión sexual (108).

en las que el hombre se ha introducido, más o menosaccidentalmente, en su ciclo biológico. Se establecen trestipos epidemiológicos en función del hospedadorvertebrado (48):

a) ciclo enzoótico o primario, el más primitivo, en el quediversas especies de mamíferos salvajes actúan comohospedadores vertebrados del parásito, con la introducciónaccidental del hombre en el ciclo bio-ecológico;

b) ciclo zooantroponótico o secundario, en el que ladesaparición del reservorio salvaje del entorno humanopermite la adopción, por parte del parásito, de animalesdomésticos susceptibles, entre ellos el perro, tal y comoocurre en las leishmaniosis por L. infantum;

c) ciclo antroponótico o terciario, en el que el reservorioanimal desaparece y el hombre es el único hospedadorvertebrado del parásito.

El reservorio de una enfermedad es aquel animal quegarantiza la existencia y supervivencia del agente etiológicoy es la fuente de infección del hombre en un área endémica(91). Para que un animal pueda ser considerado reservorioprincipal, debe reunir una serie de condiciones en mayor omenor grado (1, 64):

a) el animal debe estar representado en número suficienteen el nicho ecológico donde aparece la enfermedad y ser lobastante longevo para asegurar que es fuente dealimentación para el insecto vector;

b) el curso de la infección en el animal tiene que ser crónicapara que los parásitos estén presentes en cantidad y tiemposuficientes para asegurar la infección de los flebotomos;

c) se requiere que la enzootia sea lo suficientementeabundante para justificar los casos humanos. El contactoentre el flebotomo y el humano tiene que estar garantizadoy su área de distribución debe coincidir con la de laleishmaniosis humana;

d) los aislados de Leishmania obtenidos del reservorio, unavez caracterizados, deben ser los mismos que los delhombre y el vector en el mismo nicho ecológico.

En los focos de leishmaniosis que existen en el mundo sehan citado una gran variedad de animales, mamíferos,como reservorios de distintas especies de Leishmaniaen el Viejo Mundo (37 especies) y en el Nuevo Mundo (25 especies) (31). Éstos pertenecen a distintos grupostaxonómicos y son tanto silvestres como domésticos (12, 31, 93). Entre ellos, merece la pena destacar el perro,por su proximidad al entorno humano. Tanto en el Viejocomo en el Nuevo Mundo, este animal ha sido halladoparasitado por distintas especies de Leishmania: L. infantum, principalmente en los países de la cuencamediterránea y Oriente Medio, L. tropica y L. donovani en elViejo Mundo, L. chagasi (actualmente consideradasinónimo de L. infantum), L. braziliensis, L. panamensis,

Fig. 2Hembra de flebotomo (Phlebotomus perniciosus)

Los flebotomos incluyen seis géneros de los que sólo dostienen importancia médica por ser transmisores deleishmanias: Phlebotomus en el Viejo Mundo y Lutzomyia enel Nuevo Mundo (93). Los flebotomos, concretamente lashembras, se infestan cuando pican para ingerir sangre deun hospedador parasitado. Ésta contiene macrófagos omonocitos infestados con las formas amastigotas de lasleishmanias en el interior de las vacuolas lisosomales. En elintestino de los flebotomos, los parásitos desarrollan unacompleja serie de transformaciones morfológicas y funcionales que comporta la diferenciación de lospromastigotes procíclicos, que se multiplican. Éstosmaduran a promastigotes metacíclicos o infectivos que, alser incapaces de fijarse a la pared del intestino, se dirigenhacia las regiones bucales donde bloquean la faringe de losflebotomos y son regurgitados en el transcurso de unaingesta sanguínea subsiguiente. Los promastigotes quepenetran por la lesión producida durante la picadura sonfagocitados por los macrófagos en cuyo interior setransforman en amastigotes y se multiplican cerrando elciclo (26). La multiplicación de los parásitos, tanto de losamastigotes como de los promastigotes es por divisiónbinaria, no habiéndose comprobado la existencia deestadios de reproducción sexual.

Este ciclo biológico común presenta distintas modalidadesepidemiológicas, dependiendo del tipo de hospedadorvertebrado. Esencialmente, las leishmaniosis son zoonosis


L. mexicana y L. peruviana, en el Nuevo Mundo (31, 33, 34, 58, 77). A pesar del aislamiento de estasespecies de Leishmania del reservorio canino, este animaltan sólo tiene confirmada su importancia epidemiológicaen la cadena de transmisión de L. infantum,principalmente, y de L. braziliensis y L. peruviana. Sedesconoce el papel que pueda jugar en la transmisión alhombre de las otras especies de Leishmania por cuanto suhallazgo ha sido ocasional.

El perro actúa como principal reservorio de laleishmaniosis humana por L. infantum, por lo menos paraaquellos zimodemas que han sido aislados en amboshospedadores (47). De los 38 zimodemas de esta especiedescritos, tan sólo ha podido dilucidarse el ciclo completode 5, habiéndose aislado e identificado 12 a partir delreservorio canino. Esto hace que muchos investigadorescuestionen la presencia de otros posibles reservorios de L. infantum o el posible carácter antroponótico de algunasde las cepas (9, 45, 47). La posibilidad de que otrosanimales actúen como reservorios domésticos o selváticosha sido también señalada (45). Entre estos animales se hacitado al chacal, el lobo, el zorro, la rata, el gato y el caballoen el Viejo Mundo y el zorro cangrejero en el NuevoMundo (2, 16, 23, 24, 83, 98, 102, 109, 122).

El papel epidemiológico de estos animales domésticos,próximos al entorno humano, no ha sido aclarado todavía;son escasísimos los estudios sobre la seroprevalencia de laleishmaniosis en los mismos así como los aislamientos ytipificaciones de las cepas aisladas (102, 105). El hecho deque frecuentemente se trate de casos cutáneos, conabundantes formas amastigotas en la piel y con pocossignos clínicos, hace sospechar la posibilidad de que seconstituyan en un buen reservorio de la enfermedad (105).

Las seroprevalencias de la leishmaniosis canina indicadorasde enzootia canina son elevadas, llegando a alcanzar un30% (52), si bien difieren de un foco a otro y tambiéndependen de la procedencia de la muestra estudiada (zonarural o urbana, consultas veterinarias, etc.) y del tipo detécnica empleada para efectuar el estudio de la prevalencia(distintas técnicas serológicas, cultivo, reacción en cadenade la polimerasa [PCR]) (18, 52, 104).

Diversos autores mencionan que no todos los perros conserología positiva son infestantes para los flebotomosvectores y actúan, en consecuencia, como fuente dediseminación (3, 53, 110). Esta capacidad la presentaríanaquellos animales que están en un estado avanzado de laenfermedad, con síntomas aparentes de una leishmaniosis.Sin embargo, posteriormente se ha observado que elporcentaje de flebotomos infestados a partir de animalesseropositivos con distinta sintomatología (asintomáticos,oligosintomáticos y sintomáticos) es variable para cada unode los grupos, sin existir diferencias significativas (81).

Inmunología, patología y sintomatología de laleishmaniosis caninaEl establecimiento y la inmunología de la infección porLeishmania han sido ampliamente revisados por diferentesautores (6, 26). Los trabajos realizados al respecto en elmodelo canino han permitido observar que en los casos deleishmaniosis canina se producen cambios en lassubpoblaciones de linfocitos, con una disminución precozde las células T CD4+, durante el periodo prepatente, unincremento de las células CD8+ y un incremento tambiénde anticuerpos específicos frente a Leishmania (19, 85). Alcontrario de lo observado en el modelo murino, en elmodelo canino no se observa una clara dicotomía en larespuesta Th1/Th2, asociadas a la inmunidad protectora oa la progresión o susceptibilidad de la enfermedad,respectivamente. Los resultados han sido contradictorioscuando se ha intentado relacionar el nivel de lasinmunoglobulinas G (IgG) con la evolución de laenfermedad. En general, en los perros infectados ysintomáticos se detecta un incremento en el nivel de IgGtotales relacionado con el incremento de las IgG2, mientrasque los resultados son dispares con respecto a lacorrelación entre las IgG totales y las IgG1; el niveldetectado de éstas últimas es muy variable (19, 30, 121),con valores altos asociados a la patología (62, 107).

Existen varios factores que determinan el tipo de respuestainmune y, por lo tanto, de las diferentes formas clínicas dela leishmaniosis, tales como el genotipo del parásito, eltamaño del inóculo, la zona de inoculación, el número depicaduras recibidas, la saliva del flebotomo, la respuestainmune y ciertos factores genéticos ligados al hospedador,la existencia de infecciones concomitantes, etc.

La leishmaniosis canina se caracteriza por presentarse bajouna gran diversidad de síntomas. A diferencia de laleishmaniosis humana, en la leishmaniosis canina suelenpresentarse de forma concomitante la afectación cutánea yvisceral (31). Sin embargo, la existencia de un númeroimportante de animales seropositivos en zonas endémicassin signos clínicos, ha sido puesta de manifiesto por variasencuestas epidemiológicas. Este número puede alcanzarcifras de hasta un 30% o incluso superiores (3, 44, 86) ypuede ser el reflejo de la cronicidad con que se presentaesta afección, con un periodo asintomático prolongado.

El parásito presenta dos tipos principales de mecanismosde patogenicidad (42):

a) la producción de lesiones inflamatorias no supurativas,y

b) la deposición de inmunocomplejos circulantes en elglomérulo renal, vasos sanguíneos y articulaciones.

La formación crónica de granulomas es responsable de laslesiones cutáneas, hepáticas, entéricas y óseas y, en parte,de las lesiones renales y oculares. Por otro lado, ladeposición de inmunocomplejos es la causa de desarrollode glomerulonefritis, de algunas de las lesiones oculares y de la vasculitis.

Los signos clínicos más comunes en la leishmaniosiscanina son lesiones cutáneas (alopecia, dermatitis, úlcerascutáneas, onicogrifosis), signos oculares (conjuntivitis,queratoconjuntivitis, blefaritis, uveítis), y de afectaciónvisceral (fiebre, linfoadenopatía local o generalizada,pérdida de peso progresiva, débil o marcada pérdida delapetito, anemia, hepato-esplenomegalia, glomerulonefritisy fallo renal crónico) (10, 17, 21, 22, 29, 42, 67, 68, 76,115, 119, 126). De acuerdo con la ausencia o presencia de uno o varios de los signos mencionados anteriormente,los animales pueden ser divididos en tres grupos: asintomáticos, oligosintomáticos (1-2 síntomas) ysintomáticos (> 2 síntomas) (3).

La afección puede iniciarse con una lesión cutánea,localizada o múltiple, el chancro de inoculación, que suelepresentarse a nivel de la cabeza (morro, hocico, bordeexterno y cara interna de las orejas) (128). La presencia y diseminación del parásito a nivel cutáneo puedemanifestarse con la aparición de lesiones generalizadas,simétricas y no pruriginosas que se caracterizan por lapresentación de descamaciones epidérmicas y alopeciadifusa, especialmente a nivel de la cabeza. Son clásicas ladespigmentación y depilación periorbital (signo de lasgafas) que puden afectar también a otras regiones delcuerpo (borde de las orejas, trasero, cola, punto de apoyoa nivel de las patas) (10, 17, 21, 31, 42, 67). Son frecuentesotros signos cutáneos como la hiperqueratosis y lapresencia de caspa, particularmente evidente cuando seacaricia al perro a contrapelo. También pueden aparecerlesiones ulcerativas a nivel del cráneo, del borde de lasorejas, de los puntos de apoyo, de los cojinetes plantares ydel morro, de los espacios interdigitales y zonasmucocutáneas, lesiones nodulares o dermatitis pustular.Otro de los signos frecuentes es la onicogrifosis,denominada en ocasiones como “uña de faquir” por losveterinarios (31). Ocasionalmente, se han descrito lesionescutáneas de despigmentación nasal, hiperqueratosis nasal y plantar y placas eritematosas.

Las formas nodulares de la leishmaniosis canina sonmucho menos frecuentes. La general ausencia de signossistémicos y la evolución positiva de la enfermedadsugieren que los perros que padecen lesiones nodularesdesarrollan una inmunidad celular adecuada (17).

Generalmente, y al cabo de pocos meses, se produce unavisceralización de la infección, si bien, y de formaexcepcional, ésta puede producirse al cabo de varios años.

Las alteraciones oculares, relativamente frecuentes, puedenafectar al segmento anterior, los párpados (granulomas), laconjuntiva (hiperemia y conjuntivitis), la córnea(queratitis), el iris (uveítis), o al segmento posterior,produciéndose hemorragias de retina, corioretinitis y, enocasiones, desprendimientos de retina. También puedenpresentarse úlceras, queratoconjuntivitis, cataratas y glaucoma (21).

La pérdida de apetito, con la consiguiente pérdida de peso,puede evolucionar a un cuadro de caquexia (Fig. 3) (20, 21, 28). Otra causa de la caquexia puede ser unincremento del factor de necrosis tumoral segregado porlos macrófagos a nivel esplénico. En ocasiones, eladelgazamiento no es debido a la pérdida de apetito ya queéste se encuentra conservado o incluso aumentado (31). Como consecuencia del adelgazamiento, se produceun cuadro de astenia y de debilidad que puede presentarsetambién asociado a una depresión psicológica porabandono, a un estado de gestación previo o comoconsecuencia de una época de caza intensa. La amiotrofíaes particularmente marcada a nivel de la cara, dando alanimal un aspecto senil, atónico y triste (31). También sepresenta hipertermia, manifestada por una polidipsia.


Fig. 3Perro con leishmaniosis (caquexia)

Otros signos clínicos que pueden presentarse en el perrohan sido ampliamente revisados por Blavier y col. (17).Entre ellos están los signos osteoarticulares (la poliartritis,usualmente no erosiva y acompañada de dolor y,ocasionalmente, de atrofia muscular) y las lesionesosteolíticas y osteoproliferativas a nivel óseo. Puedenpresentarse también signos musculares que pueden dejarpaso a una cojera del animal afectado o a una atrofia delmúsculo masticatorio. Se han descrito también lesionescardiovasculares (pericarditis difusa fibrosa, vasculitissistémica con hemorragias en múltiples órganos,tromboembolismo, hiperviscosidad sanguínea asociada aedema), digestivas (vómitos, colitis crónica, diarreahemorrágica asociada a veces a una pancreatitis). Los

signos respiratorios son raros, habiéndose descrito algúncaso de rinitis y de neumonía. En perros infestadosexperimentalmente se han descrito desórdeneshemostáticos, con trombocitopenia y trombopatía (127).Estos desórdenes hemostáticos son responsables de laepistaxis, frecuente a nivel nasal, en perros naturalmenteinfestados (20).

La leishmaniosis canina puede afectar también el sistemanervioso central, produciendo alteraciones del equilibrio(89). Se han descrito dos casos de afectación de lasmeninges por L. infantum en animales que presentabansignos neurológicos tales como letargia, paresis y rigidezcervical (129).

Se ha podido comprobar la regresión espontánea de laenfermedad en animales seropositivos en los que la cepa sehabía podido aislar (45).

Diagnóstico de laboratorioLa analítica puede orientar al diagnóstico pero no esespecífica. Suele caracterizarse por una anemianormocítica, normocrómica y no regenerativa, leucopeniay trombopenia por afectación del sistema hematopoyético.Hay una elevación de la creatinina y urea por la deposiciónde inmunocomplejos en el glomérulo, lo que desembocaen una insuficiencia renal, con proteinuria e intoxicaciónurémica. La hiperproteinemia es también característica,con una inversión del cociente albúmina/globulinas,estando la hipoalbuminemia asociada a un incremento delas globulinas alpha-2, beta y gama. También se detectaproteinuria glomerular y azotemia, sintomática o asintomática (7, 17, 68).

El diagnóstico de la leishmaniosis canina tampoco puedebasarse exclusivamente en el diagnóstico clínico, dada la diversidad de signos con que puede presentarse laenfermedad en el perro, por lo que debe acompañarse deldiagnóstico de laboratorio. Éste se basa, generalmente, enla aplicación conjunta de varios métodos de diagnóstico:parasitológicos, inmunológicos y de biología molecular.

El diagnóstico parasitológico implica la visualización delagente patógeno, las leishmanias, por lo que se consideracomo el mejor método y el definitivo. Sin embargo, susensibilidad varía en función de factores relacionados conlas condiciones de la toma de muestras y en cómo se llevaa cabo el cultivo (3, 44). En la leishmaniosis canina, elproducto patológico suele ser la médula ósea, obtenida porpunción costillar tras colocar al animal en posición dedecúbito lateral (21). Otro producto patológico puede serel aspirado ganglionar, de fácil ejecución cuando existelinfoadenopatía, obtenido generalmente por punción delganglio poplíteo. La sensibilidad de la técnica depende de

la muestra utilizada para efectuar el diagnóstico (3). Enaquellos casos en que la leishmaniosis canina se presentatambién con manifestaciones a nivel de la piel, comopueden ser ulceraciones, puede procederse también, y deforma simultánea, a la obtención de muestras de dichaslesiones (42).

Con cualquiera de los productos patológicos obtenidospuede procederse a la confección de improntas o frotispara la observación de las formas amastigotas tras latinción con el colorante de Giemsa o análogos como elDiff-Quick (93, 103). La detección del parásito mediantetécnicas inmunológicas, técnica de la inmunoperoxidasa,en diversos productos patológicos ha sido tambiénutilizada para efectuar un diagnóstico directo de lasleishmaniosis (42).

La sensibilidad del examen directo puede incrementarse sise realiza el cultivo de la muestra en medios adecuadospara ello, como el medio Novy-McNeal-Nicolle (NNN) y los medios líquidos para cultivos de células de insectos omamíferos (Schneider, medio del Roswell Park MemorialInstitute [RPMI], etc.), habitualmente enriquecidos consuero bovino fetal desactivado o bien efectuando lainoculación a animales de experimentación sensibles a lasleishmanias presentes en la zona (103).

El xenodiagnóstico es otra técnica que se ha utilizado parael diagnóstico de la leishmaniosis canina (8). La técnicaprecisa la utilización de colonias de laboratorio de especiesde flebotomos susceptibles a la especie de Leishmania quese encuentra en la zona geográfica y consiste en dejar quelos flebotomos piquen e ingieran sangre de un posiblepaciente.

Actualmente, la puesta a punto de técnicas de biologíamolecular es una interesante alternativa en el diagnósticode la leishmaniosis. Para detectar la presencia de ácidodesoxirribonucleico (ADN) del parásito una de las técnicasmás utilizadas es la amplificación del material genómicodel parásito por PCR. Presenta la ventaja de incrementar lasensibilidad y permitir trabajar con muestras de sangre(46), sin embargo su sensibilidad varía en función de lapreparación de la muestra (71).

Los tests serológicos son también de gran utilidad en eldiagnóstico de la leishmaniosis. En general, presentan unamayor sensibilidad que el examen directo y son de más fácilrealización que el cultivo (103). Éstos se utilizan de formacomplementaria a los métodos parasitológicos. Existe unagran variación de técnicas, entre las que merece destactar lainmunofluorescencia indirecta (IFI), el métodoinmunoenzimático (ELISA: enzyme-linked immunosorbentassay), el Dot-ELISA, el test de aglutinación directa (DAT),el Western blot (WB) y la inmunocromatografía. Lasensibilidad y especificidad de las técnicas serológicas varíanen función del antígeno empleado, los laboratorios que las


aplican, las poblaciones estudiadas y el título de corteestablecido (103, 104).

La respuesta celular se detecta mediante la reacción dehipersensibilidad retardada o test de Montenegro, queimplica la inoculación de promastigotes atenuados, y el testde linfoproliferación in vitro. Sin embargo, un resultadopositivo en estas técnicas no implica estar frente a una infección aguda de la leishmaniosis canina (61).

Profilaxis y tratamientoLa ausencia, hasta la fecha, de vacunas efectivas frente a lasleishmanias hace que se tengan que poner en práctica otrasmedidas destinadas al control de esta enfermedadtransmisible. El tratamiento de los animales infectados hasido considerado como un buen método de control de laenfermedad humana y canina (8, 53). Sin embargo,algunos estudios realizados no demuestran la utilidad deesta medida. En un estudio llevado a cabo en Italia, en elque se adoptó la estrategia de tratar a los perrosasintomáticos y oligosintomáticos y suprimir a los perrossintomáticos, el control efectuado al cabo de dos añospermitió observar que la prevalencia no variabademasiado, pero el número de perros oligosintomáticos y sintomáticos disminuía considerablemente (54).

La eliminación de los perros seropositivos también ha sidotenida en cuenta, aunque es de difícil implementacióntanto por razones éticas como sociales (86). Esta medidaprofiláctica no parece dar buenos resultados. En un estudiollevado a cabo en Brasil, se observó que la eliminación delos perros seropositivos no se correlacionaba con unadisminución de la prevalencia de la leishmaniosis humana(40). Entre los factores que pueden influir en este hechoestá el que los perros sintomáticos y los asintomáticos sonigualmente infectivos para los vectores (81), así como elposible potencial como reservorio del humanoasintomático, siendo posible la transmisión humano-vector-humano.

Killick-Kendrick y col. (65) proponen como método decontrol alternativo, el uso de collares impregnados deinsecticida, especialmente en lugares donde se produce unaumento de la prevalencia de la enfermedad. Este métodoha sido utilizado en diversos países con esperanzadoresresultados.

Otras medidas profilácticas están destinadas a la luchacontra las formas adultas de los flebotomos vectores (5).Entre ellas está el tratamiento residual de las paredes de lashabitaciones humanas y de los habitáculos de los animalescon insecticidas.

Hay pocos trabajos en los que se haga una revisión sobrelos fármacos utilizados en el tratamiento de laleishmaniosis canina y de la posología a utilizar. Entre losfármacos más utilizados, tanto en el tratamiento de laleishmaniosis humana como la canina, están los derivadosantimoniales pentavalentes: el antimoniato de N-metilglucamina y el estibogluconato sódico. El primero deellos es más utilizado, en general, en Europa y el segundoen América. También se utilizan frecuentemente fármacosantifúngicos como la anfotericina B y el ketoconazol,diamidinas aromáticas (pentamidina), glicósidos(aminosidina) y un análogo de la hipoxantina (alopurinol).Además, se utilizan otros fármacos como coadyuvantes alactuar sobre el sistema inmunitario (levamisol, bacilo deCalmette y Guérin [BCG], interferón-gamma y lasinterleucinas 2 y 12) (11, 15, 74). En la actualidad, se estánintroduciendo otros fármacos como la miltefosina, deaplicación oral (57).

Se han descrito resistencias al tratamiento para algunos deestos compuestos, principalmente de los derivadosantimoniales que, además, adolecen de variosinconvenientes como la lentitud en actuar, su precio, y nopermitir una curación parasitológica (13, 15, 86).



M. Gállego

SummaryLeishmanioses are a group of parasitic diseases that affect man and othermammals. They are caused by different species of trypanosomatids of the genusLeishmania Ross, 1903 and have tegumentary and/or visceral manifestations. Thedistribution of this re-emerging disease, which is found throughout the world(except in Antarctica), is influenced by various factors linked to both human activityand climatic change. The heteroecious life cycle of the Leishmania includes aninvertebrate host (sandflies of the Phlebotomidae family). The dog is the mainreservoir for many of the Leishmania species, simultaneously presenting bothcutaneous and visceral clinical signs. The most frequent signs are skinabnormalities (dry exfoliative dermatitis, ulcers, periorbital alopecia andonychogryphosis), but ocular signs (keratoconjunctivitis and uveitis) andlymphadenomegaly are also common. Clinical diagnosis is difficult because of thegreat variety of symptoms and should, therefore, be confirmed by parasitological,serological and molecular methods. Several strategies are used to control thedisease, including the treatment of infected animals. However, treatment failure iscommon and there is a risk that drug resistance will develop.

KeywordsGlobal change – Leishmania – Leishmaniosis – Public health – Zoonosis.

Emerging parasitic zoonoses: leishmaniosis

M. Gállego

RésuméLes leishmanioses constituent un groupe de maladies dues à différentes espècesde protozoaires trypanosomatides appartenant au genre Leishmania Ross, 1903, quitouchent l’homme et d’autres mammifères. Elles présentent diverses formescliniques (tégumentaires et viscérales). Le cycle hétéroxène des Leishmania fait enoutre intervenir un hôte invertébré (diptères de la famille des Phlebotomidaeappelés phlébotomes). La maladie présente un caractère cosmopolite, seull’Antarctique demeurant indemne. Différents facteurs, liés tant à l’activité humainequ’aux changements climatiques, influent sur sa distribution géographique etexpliquent qu’elle soit considérée comme une maladie réémergente. Le chien, quiprésente simultanément les signes cutanés et viscéraux, constitue le principalréservoir de certaines espèces de Leishmania. Les signes les plus fréquents sontles affections cutanées (dermatite exfoliative, ulcères, alopécie péri-orbitale etonychogriffose). Les signes oculaires (kérato-conjonctivite et uvéite) ainsi que leslymphoadénopathies sont fréquents. Le diagnostic clinique reste difficile à établiren raison de la grande diversité des manifestations cliniques apparaissant dans lesformes symptomatiques. Il doit être confirmé par des méthodes parasitologiques,sérologiques et faisant appel à la biologie moléculaire. Différentes stratégies deprophylaxie ont été mises en œuvre, parmi lesquelles le traitement des animauxinfectés. Toutefois, les rechutes sont fréquentes et il existe un risque de voir sedévelopper une résistance aux médicaments.

Mots-clésChangement climatique – Leishmania – Leishmaniose – Santé publique – Zoonose.

Zoonoses émergentes dues à des parasites : les leishmanioses

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