GLIOBLASTOMA MULTIFORME

TEMA: GLIOBLASTOMA MULTIFORME

INTRODUCCIÓN

Los tumores primarios del Sistema Nervioso Central son la 5ta más común neoplasia primaria, con el promedio de incidencia de 5 a 10 casos por 100000 habitantes por año.

Aproximadamente 50 % de estos tumores son astrocitomas de los cuales 50 % son clasificados como Glioblastoma multiforme (GBM). Aunque esto representa sólo 1-2 % de las neoplasias malignas.

INTRODUCCIÓN

GBM es diagnosticado en 15000 -

20000 pacientes por año, muchos de

los cuales mueren de esta enfermedad.

El diagnóstico de GBM es inicialmente

hecho o sugerido en base a estudio de

imágenes y es importante para todo

radiólogo conocer las manifestaciones

radiológicas de estos tumores.

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Aunque GBM ha sido reportado en

pacientes de todos los grupos de

edades, es más común en adultos

mayores, con un pico de prevalencia

entre 65 y 75 años de edad.

Esto ocurre más comunmente en

blancos que en personas de África,

Asia o Latinoamérica.

La presentación clínica de los pacientes con

un GBM varía dependiendo de la

localización del tumor y de las estructuras

afectadas, de forma directa por obstrucción

o invasión, o de forma indirecta debido a

efecto de masa y edema.

Los pacientes pueden presentar signos

localizantes tales como déficits neurológicos

focales, ataque convulsivos o síntomas no

localizados como cefalea severa.

Los tumores del lóbulo temporal

pueden manifestarse en actividades

convulsivas no motoras (por ejemplo,

alucinaciones olfatorias) o cefaleas, y

los tumores del lóbulo frontal pueden

manifestarse con cambios de

conducta.

GBM puede comprometer corteza

motora resultando en convulsiones

tónico-clónicas generalizadas.

Raramente, GBM es detectado como

un hallazgo incidental, por ejemplo la

TC cerebral de un paciente realizada

por trauma. En este caso la pregunta

es si el crecimiento del tumor es

verdaderamente incidental o quizás

ha sido precipitado por el evento

traumático.

La diseminación de GBM ocurre más

comunmente por extensión local y se

extiende a través del LCR en menos

del 2 % de los pctes. Las metástasis

hematógenas son menos común y

usualmente ocurre en pctes que han

tenido cirugía.

PERSPECTIVA HISTÓRICA

La genética y los datos histopatológicos sustentan el concepto de un cambio de un bajo grado de glioma a un alto grado de glioma, culminando en GBM.

Las investigaciones actuales indican que diferentes genes son responsables del GBM primario o de novo, comparado con un GBM secundario que crece en un glioma preexistente.

ETIOLOGÍA Y GENÉTICA

El mejor avance en la Biología

molecular ha sido identificar el número

de anormalidades genéticas que

predisponen al desarrollo de GBM.

Los oncogenes y el mal funcionamiento

de los genes supresores del tumor han

sido identificados en pctes con GBM.

Estudios in vitro han demostrado una

parcial detención del crecimiento en

GBM después de insertar un gen

normal p53 dentro de las células de

GBM y después de administrar

directamente proteínas normales p53

en las células de las colonias del

GBM.

Un específico camino para el desarrollo de

GBM compromete mutaciones del p53, en

los estadíos del astrocitoma; la pérdida de

genes supresores del tumor en los

cromosomas 9, 13 o 19 produce

Astrocitoma anaplásico y

subsecuentemente la pérdida de genes

supresores del tumor en el cromosoma 10

produce la transformación a GBM.

Estudios recientes sugieren que el

GBM primario, el cual crece de novo

puede tener una base genética

diferente del GBM secundario, el cual

crece de un glioma de bajo grado

preexistente.

CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS

La OMS ha realizado un estandar

internacional de Clasificación y

gradación de estas comunes

neoplasias.

La OMS incorpora un sistema de

gradación de 4 grados que se aplican

al Astrocitoma y a otras neoplasias del

Sistema Nervioso Central.

Esta escala combina criterios

histopatológicos, clínicos e

información pronóstica acerca del

comportamiento biológico y las

características histológicas de estos

tumores.

Los tumores obstructivos están divididos en dos categorías: circunscritos (grado I) o difuso (grado II, III y IV)

El tumor de grado I, tales como astrocitoma pilocítico y astrocitoma giganto-celular subependimario, y generalmente bien circunscrito y tiene bajas tasas de recurrencia después de la excisión quirúrgica. En adición, los tumores grados I no tienen la tendencia inherente de otros gliomas a progresar a tumores de altos grados

Figure 1. Typical GBM in the right fron intemporal región, (a) Axial

contrast material-e nhanced Tl-weighted magnetic resonance (MR)

image demónstrales a mass with irregular ring enhancement, a large

área of central necrosis, perilesional edema, and early suhfalcine

herniation

Figure 1. Typical GBM in the right fron intemporal región, (b)

Photograph shows a gross pathologic specimen of a frontotemporal

GBM.

Figure 1. Typical GBM in the right fron intemporal región (c)

PhotomicTO}iraph (original magníficat ion, x40; he-matoxylin-eosin stain) of

a typical GBM shows a ring of viable tumor cells (straighl arrows) bordering

on ar-t-as o/ necrosis (arrowheads), referrcd to as pseudo-palisading. Note

[he extensive neovascularity (curved airows).

Un importante concepto en la

comprensión de las características

patológicas de astrocitos de alto grado

es que un simple astrocitoma

infiltrativo (por ejemplo, grado II - IV)

frecuentemente contiene múltiples

áreas de características histológicas

variables.

Un astrocitoma es visto en las

imágenes radiológicas porque éste

produce significativo efecto de masa,

edema, necrosis o hemorragia. Estas

imágenes características se

correlaciona bien con los cambios

histopatológicos vistos en los tumores

de alto grado como un rápido

crecimiento celular que conduce hacia

la hipercelularidad y

neovascularización.

Diversas variantes histológicas en el

Astrocitoma grado IV o GBM han sido

descritas, incluyendo el GBM de

células gigantes, previamente

llamadas sarcoma monstrocelular, y

GBM de células pequeñas, la cual es

relativamente menos común.

Figure 3- Four hisiologic variants of GBM. (a) Photomicmgraph

(original magnification, xlOO; hematoxylin-eosin siain) of a gianí cell

GBM, previously known as monstrocellular sarcoma, demónstrales a

single, largc, muliínucleaied giant cell with abundant clear cytoplasm

(arrows).

Figure 3- Four hisiologic variants of GBM (b) Photomicrograph

(original magnifica-lion, x40; hematoxylin-eosin siain) of a small cell

GBM demónstrales large numbers of small uniform cells with scant

cytoplasm. Note the pseudopalisading (curved arrows) and extensive

neovascularity (straight arrows).

Figure 3- Four hisiologic variants of GBM (c) Phoiomicrograph

(original magníficat ion, x40; hematoxylin-eosin stain) of a gliosarcoma

shows a predominante of elongatcd spindle cclls.

Figure 3- Four hisiologic variants of GBM. (d) Photomicrograph

(original magnification, x40; hcmatoxylin-eosin stain) of a GBM with

chondroid metaplasia (arrows).

CORRELACIÓN RADIOLÓGICA-PATOLÓGICA

La más importante característica

reconocida por Radiología y exámenes

patológicos completos es la presencia

de hemorragia o necrosis.

En los astrocitomas hay patrones

heterogéneos, los cuales son

claramente demostrados con imágenes

de RM con gadolinio.

GBM HEMISFÉRICOS

La más común imagen de GBM es una

gran masa localizada en la sustancia

blanca supratentorial, usualmente en el

centro semiovale.

El completo tumor produce a su alrededor

edema vasogénico y usualmente se

produce efecto de masa.

Los diagnósticos diferenciales con el GBM

hemisférico incluyen: metástasis solitaria,

lesión desmielinizante, y el absceso atípico.

Un angiograma donde se evidencia la

irregular neovascularización, con el

temprano drenaje de venas es considerado

típico del GBM.

Figure 5- Neovascularity in GBM. (a) Left vertebral angiogram shows a

small tangle of abnormal arterial ves-seis (long arrows) and early draining

vein (short arrow). This angiographic appearance could also be seen in a

small arteriovenous malformation.

Figure 5- Neovascularity in GBM. (b) Sagittal gadolinium-enhanced Tl-

weighted image shows an irregular, thick-walled enhancing mass with

central nonenhancing regions corresponding to necrosis.

Estas características vasculares

pueden estar correlacionadas con

hallazgos en la tomografía de emisión

de Positrones (PET). Esta imagen

técnica usa más comunmente la

glucosa radiactiva (usualmente fluor-

18 fluordesoxiglucosa) y puede

demostrar sangre y actividad

metabólica.

Usualmente, a pesar de las imágenes atípicas características, los patólogos analizan cortes claros, aunque en raros usos la gliosis reactiva alrededor de un absceso ha sido confundido con un glioma de bajo grado.

Aunque muchos GBM crecen en la profundidad de la sustancia blanca, estos tumores pueden ser vistos en localizaciones periféricas. Los dx diferenciales incluyen meningioma atípico, hemangiopericitoma, metástasis durales u otros procesos durales.

Figure 9- Peripheral (IBM. (a) Coronal gadolinium-cnhanccd Tl-

weightcd image shows a broad-based, densely enhancing mass with

surrounding edema

Figure 9- Peripheral (IBM. (b, c) Coronal scction (b) and enlarged view

(c) of a gross pathologic specimcn from a similar case.

Raramente GBM aparece como un quiste de paredes pequeñas con un nódulo en su pared. Este “quiste con un nódulo”, la morfología es más sugestiva de lesión benigna, tales como astrocitoma pilocítico, ganglioma, o pleomórfico xantoastrocitoma. Estas grandes lesiones circunscritas usualmente ocurre en niños (astrocitoma pilocítico) y tiende a ocurrir en localizaciones específicas tales como cerebelo o tractos ópticos, o son superficialmente localizados en niños y adultos jóvenes (pleomorfismo xantoastrocitoma)

PATRONES DE DISEMINACIÓN

Hay 3 patrones de diseminación vistos

en GBM, más frecuentemente, ellos

metastatizan de su localización original

por extensión directa, comunmente en

los tractos de sustancia blanca. Un

clásico ejemplo de extensión de una

lesión primaria en el lóbulo temporal

hacia el lóbulo frontal vía fascículo

uncinate.

Menos común, GBM, como otras neoplasias

del SNC, pueden extenderse vía LCR.

Menos del 2 % de GBM se extienden a

través del LCR, dentro del SNC o a través

de la vía ventrículo-peritoneal o los shunt

ventrículo-pleural

La extensión subependimaria de GBM es

otra rara pero característico patrón de

diseminación que se correlaciona con un

pobre pronóstico.

Figure 14. Dissemination of a primary GBM vía cere-brospinal fluid pathways

and subependymal sprcad. (a, b) Axial (a) and coronal (b) gadolinium-

enhanced MR images of the same patient demónstrate leptomeningeal

seeding by cerebrospinal fluid pathways (arrowheads) and subependymal

spread (arrows) of a GBM.

Figure 14. Dissemination of a primary GBM vía cere-brospinal fluid pathways

and subependymal sprcad. (c) Photo-graph of an autopsy specimen from a

similar case shows diffusc subependymal spread of GBM (arrows).

Tal vez el mucho menos modo de

diseminación es la extensión

hematógena hacia sitios

extraneurales. Esta vía es una rara

causa de lesiones osteoblásticas y es

visto primariamente en pacientes

quienes tienen un tratamiento

quirúrgico de GBM.

GBM multifocal

Hay 3 caminos que pueden resultar en GBM multifocal.

Primero, un GBM primario puede extenderse usualmente a través del LCR o a través de la sustancia blanca a otras localizaciones.

Segundo, en un pcte con un astrocitoma de bajo grado, múltiples áreas de degeneración maligna puede ocurrir, dando el crecimiento a GBM multifocal.

La lesión del GBM multifocal tiende a hacer grande con un compromiso de la sustancia blanca profunda con múltiples metástasis.

Si un astrocitoma difuso es

hemisférico o aún bihemisférico, el

término gliomatosis cerebre es usado.

En la escala de gradación de la WHO

II, gliomatosis cerebri es considerado

una lesión grado III-IV

Ocasionalmente las neoplasias difusas

son clínicamente ocultas y tienen

áreas de degeneración focal o

multifocal típica del GBM.

Tercero, en un pcte con

anormalidades genéticas, múltiples

áreas de GBM pueden crecer de novo,

sin la presencia de una lesión de bajo

grado.

GBM DE CUERPO CALLOSO

Una común y usual característica que

aparece en un astrocitoma difuso es la

llamada Glioma mariposa.

La extensión a través del cuerpo

calloso, puede ocurrir en patrones

simétricos dando un crecimiento que

parece una mariposa.

Figure 18. Butierfly ÜBM. (a) Axial T2-weighted MR ¡mage shows a buttcrflv

GBM arising from iht splcnium of thc corpus callosum.

Figure 18. Butierfly ÜBM. (b) Photograph of an autopsy specimen from a

diffcrent case .show u (IBM of thc same región.

Figure 19. Butterfly GBM. (a, b) Axial contrast-en-hanced CT sean (a) and

ga-dolinium-enhanced Tl-weighted image (b) demónstrate a butterfly GBM

arising from the genu of the corpus callosum in two dif-ferent patients.

Figure 19. Butterfly GBM. (c) Photo-graph of a gross pathologic specimen

from a different case shows the GBM dif-fusely involving the genu of the

corpus callosum.

El GBM puede crecer en una parte del

cuerpo calloso y dar un crecimiento

exofítico en el lumen de los

ventrículos. Este tipo de manifestación

puede dar, erróneamente, dentro del

dx diferencial de masas primarias

originadas intraventricular tales como

papilomas del plexo coroideo,

meningioma, neurocitoma central,

astrocitoma gigante celular

subependimario.

Figure 21. GBM arising from the spienium of the corpus callosum

mimicking the appearance of an intraventricular tumor, (a) On the

axial T2-weighted MR image, the tumor is seen in the atrium of the

right lateral ventricle and seems primarily intraventricular.

Figure 21. GBM arising from the spienium of the corpus callosum

mimicking the appearance of an intraventricular tumor, (b) On the coronal

T2-weighted view, how-ever. one sees more clearly the broad base of

attachment and the abnormal signa! intensity in ihe spienium. which is

where the tumor originated before growing exophytically into the ventricle.

GBM en Fosa Posterior

El más com´pun astrocitoma en la fosa

posterior es el astrocitoma pilocítico

juvenil, el cual se presenta con más

frecuencia en el cerebelo, hipotálamo y

nervio óptico y sus tractos.

La prevalencia de GBM primario de

cerebelo es extremadamente pequeño

comparada con la prevalencia de esta

lesión en la localización supratentorial.

La imagen característica de éste tumor

son relativamentes similares al GBM

en otras localizaciones. El diagnóstico

diferencial incluye metástasis,

hemangioblastoma, o posiblemente un

meduloblastoma atípico.

Figure 22. GBM of thc cerebellum. (a) Coronal ancient gadolinium-enhanced

Tl-weighted image shows an enhancing mass in the cerebellum, cfose to the

cerebeílopontine angle. Differential diagnostic considcrations íncluded

meningioma and schwannoma, but the lesión proved to be a primary

cerebellar GBM at pathologic examínation.

Figure 22. GBM of thc cerebellum. (b) Photograph of a gross pathologic

specimen from a different case demónstrales a cerebellar GBM ¡n the same

location.

El astrocitoma del tronco cerebral es

vista en niños y más comunmente es

un tumor difuso, fibrilar de graduación

histológica baja.

Estos tumores representan un cambio

significativo en el manejo clínico.

Debido a que la biopsia quirúrgica

inicial está asociada con riesgo de

injuria de estructuras vitales, algunos

médicos usan radioterapia sin biopsia

en casos seleccionados.

GBM extraaxial

Ambas neoplasias gliales benignas y malignas ocasionalmente se menifiestancomo un proceso leptomeníngeo difuso, usualmente como resultado de diseminación a través del LCR por tumores primarios intraaxiales.

Las características radiológicas en caso de Glioblastomatosis leptomeníngeaprimaria consiste en un crecimiento difuso o focal de las leptomeninges, usualmente con realce del material de contraste.

Figure 24. Primary leptomeningeal glioblastomatosis. (a) Axial

gadolinium-enhanced Tl-weighted image reveáis diffuse

leptomeningeal enhancement.

Figure 24. Primary leptomeningeal glioblastomatosis. (b) Sagittal

gadolinium-enhanced Tl-weighted image of the cervical spine shows a

similar appearance.

Figure 24. Primary leptomeningeal glioblastomatosis. (c) Photograph of the

corresponding pathologic specimen from the región of the pons shows

diffuse leptomeningeal thickening. These findings are nonspecific and may

be seen with me t asta tic distase, with granulomatous disease such as

tuberculosis or sarcoidosis, or in cases of bacterial meningitis.

De hecho, el diagnóstico de la

glioblastomitosis leptomeníngea es

generalmente hecha por el patólogo.

Aún más raro es la ocurrencia de

glioblastomitosis leptomeníngea cuyas

imágenes características son

virtualmente indistinguible de las que

produce la glioblastomitosis

leptomeníngea.

Figure 25- Primary Icptomeningeal gliosarcomatosis. (a) Axial

gadolinium-cnhanced Tl-weighted image shows an enhancing mass in

the quadrigeminal píate cistern.

Figure 25- Primary Icptomeningeal gliosarcomatosis. (b) Photograph of

the corresponding pathologic spccimcn shows the mass.

GBM espinal

El glioma más común de la médula espinal es el ependimoma, sin embargo también se pueden encontrar GBM en los cordones de la sustancia blanca de la médula espinal.

Al examen radiológico, el GBM espinal se observa como una gran masa intramedular en la médula espinal: la masa demuestra un aumento variable del contraste y evidencia de hemorragia y necrosis.

Figure 26. Spinal CiBM. (a) Sagittal T2-weighted MR image

demónstrales a hypcrintense mass that has greatly cxpanded the spinal

cord.

Figure 26. Spinal CiBM. (b) Photo-graph of thc corrcsponding patho-

logic specimcn shows the expanded spinal cord with necrosis

Figure 26. Spinal CiBM. (c) Axial gadollnium-enhanced Tl-weighted

image of the same patient shows an área of intramedullary enhancement.

Figure 26. Spinal CiBM. (d) (Coronal gadolinium-enhanced Tl-weightcd

image of the brain in the same patient shows diffuse lep-tomeningeal

spread vía cerebrospinal fluid pathways.

GLIOSARCOMA Y FIBROSARCOMA

El Gliosarcoma, el cual contiene una proporción sustancial de células mesenquimatosas malignas, es muy similar a otras GBM.

En las imágenes de TC, muchos GBM, son de baja a intermedia atenuación, excepto en las áreas de hemorragia o en contraste, el Gliosarcoma puede mostrar alta atenuación en la porción variable del tumor (debido a la presencia de tejido fibroso); y baja atenuación únicamente en el centro necrótico.

Figure 27. Gliosarcoma. (a) Axial unenhanced CT sean demónstrales a

right temporal mass with high attenuation (arrows), characteristic of

gliosarcoma.

Figure 27. Gliosarcoma. (b) Axial unenhanced CT sean demónstrales a

high-attenuation gliosareoma of the corpus callosum.

Figure 27. Gliosarcoma. (c) Axial contrasl-en-hanced Tl-weighted

image shows dense helero geneous enhancement of the lumor.

Gliosarcoma puede aparecer en

alguna localización donde aparece

también el GBM, pero usualmente se

encuentra en el cuerpo calloso.

Este tumor está relacionado con el

fibrosarcoma del SNC, el cual resulta

de una degenereación

gliosarcomatosa

GBM Pediátricos y Congénitos

Aunque GBM ocurre más

frecuentemente en pacientes de 65 - 75

años, también ha sido reportados en

pacientes de todas las edades,

incluyendo recién nacidos.

Más comúnmente, “GBM congénito”

representa una diferenciación glial

maligna en un tumor neuroectodérmico

primitivo.

Terapia y Pronóstico

El tratamiento inicial del GBM involucra

resección quirúrgica o minimización del

tumor tanto como sea posible, baasdo

en la localización y extensión del tumor

al momento del diagnóstico

La Cirugía es usualmente seguida por Radioterapia, y dependiendo de las circunstancias clínicas por varias formas de quimioterapia.

El tratamiento radiactivo puede ser administrado tanto como irradiación completa o focal del cerebro (con rayos gamma) o braquiterapia.

La respuesta quimioterapéutica es optimizada con la combinación de múltiples drogas, aunque el régimen de una sola droga son también efectivas.

El promedio de vida de un paciente

quien es tratado con Cirugía,

Radiación y Quimioterapia desde el

momento del diagnóstico se estima en

16 a 18 meses.

CONCLUSIONES

GBM es una neoplasia ubicua que puede afectar a cualquier parte del SNC y tiene una amplia variedad de síntomas clínicos y características radiológicas.

El diagnóstico tanto radiológico y patológico, es hecho en base a las características singulares de necrosis, hipervascularidad y hemorragia.

CONCLUSIONES

El examen patológico de estos tumores revelan diversas variaciones distintivas, y es posible que en futuras investigaciones patológicas se demuestren que estas variaciones son en realidad entidades separadas que confluyen en un final común hacia neoplasias cerebrales altamente malignas.

En el presente, la gran similitud en el comportamiento biológico de estos tumores proporciona una distinción de aquellos erlativamente menos importantes.

CONCLUSIONES

Los defectos genéticos que se encuentran

en éstos tumores están descritos, la

exacta naturaleza de sus específicas

contribuciones en la naruraleza destructiva

del GBM pueden llegar a ser clasificados y

guiar a modos más específicos de terapia.

Éstos avances pueden alterar aún el

pronóstico sombrío de estas neopalsias

cerebrales fatales.