HEPATOPATIAS AUTOINMUNES

MI Alarcón Torres.

Servicio de Análisis Clínicos.

Hospital Universitario de Gran Canaria-HUGCDN

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Hepatitis Colestasis

Clínicos, Bioquímicos

Radiológicos

Histopatológicos

Hepatitis

Autoinmune

HAI Tipo I y II

Cirrosis Biliar Primaria

(CBP)

Colangitis Esclerosante

Primaria (CEP)

Sindromes de

Superposición

• HAI / CBP

• HAI / CEP

• CBP / CEP ?

Espectro de la enfermedad hepática

autoinmune (EHAI)

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

• Por fallo de la tolerancia, el sistema inmune actúa contra los hepatocitos, conductos biliares interlobulares, conductos biliares intra y extrahepáticos

• Enfermedad extrahepática asociada 40-70%

• HAI: Hepatopatía crónica progresiva en que la diana antigénica son los hepatocitos

• CBP y CEP: La diana antigénica son los colangiocitos de los conductos biliares

• Síndrome de Solapamiento: HAI + CBP/CEP

Características de la enfermedad

hepática autoinmune (EHAI)

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Hepatitis autoinmune (HAI)

HAI

R Liberal et al. Diagnostic criteria of autoimmune hepatitis. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May; 13(0): 435-440

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Enfermedad hepática inflamatoria progresiva con:

• Evidencias bioquímicas de necrosis hepatocelular

(↑ALT/AST)

• Hipergammaglobulinemia y Presencia de autoanticuerpos

• Ausencia de otras causas conocidas de hepatitis

Afecta a niños y adultos (mujeres 70%)

Prevalencia 10-20/100.000

HLA-DR3 / DR4

Hepatitis autoinmune (HAI) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Hepatitis autoinmune (HAI)

Biopsia hepática

• Infiltración portal con abundantes células plasmáticas

• Necrosis hepatocelular periportal extensa

• Formación en roseta en área periportal

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

HAI-1 80% HAI-2 20% HAI-3

Hepatitis autoinmune (HAI)

• ANA

• SMA

• p-ANCA

• Anti-SLA

• Anti-LP

• Anti-ASGP-r

• Anti-LKM 1

• Anti-LC1

• Anti-ASGP-r

• Anti-SLA

• Anti-LP ( ausencia de ANA y SMA)

Mujeres 20-40 a Niños 2-14 a

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

-4 SI FÁRMACOS

HEPATOTÓXICOS

+3 REMISIÓN Y

RECIDIVA

+3 NEGATIVO

+2 REMISIÓN RESPUESTA TRATAMIENTO -3 POSITIVO MARCADORES

VIRALES

+1 DR3 o DR4 HLA -4 POSITIVO AMA

-3 Hallazgos atípicos 0 <1:40

-3 Cambios biliares +1 1:40

-5 Nada de lo anterior +2 1:80

+1 Rosetas +3 >1:80 ANA, SMA, anti-LKM

+1 Células plasmáticas 0 <1.0

+3 Hepatitis interfase HISTOPATOLOGÍA +1 1.0-1.5

+2 PRESENTES OTROS AUTOANTICUERPOS +2 1.5-2.0

+2 PRESENTES OTRAS ENFERMEDADES

AUTOINMUNES NO

HEPÁTICAS

+3 >2.0 g-GLOBULINA o IgG

(veces límite superior

valor de referencia)

-2 > 60 g/día +2 <1.5

+2 <25 g/día ALCOHOL -2 >3 FAL/AST(GOT)

+1 NO FÁRMACOS HEPATOTÓXICOS +2 MUJER SEXO

PRES FACTOR CARACTERÍSTICA PRESENTE FACTOR CARACTERÍSTICA

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA HAI SEGÚN EL GRUPO

INTERNACIONAL SOBRE LA HAI (GIHAI)

En Pretratamiento: >15 HAI Cierta; 10-15 HAI Probable

Postratamiento: >17 HAI Cierta; 12-17 HAI Probable; <10 HAI Improbable

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

• Anticuerpos positivos: ANA positivo > 1: 80 SMA positivo > 1: 80 LKM1 positivo > 1: 80

• IgG elevada > 1,5 veces

• Anti-VHC negativo

• No medicamentos hepatotóxicos o alcohol

• Biopsia hepática compatible con HAI

Hepatitis autoinmune (HAI)

definitiva

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

• Títulos bajos de de ANA, ASMA, LKM-1 (<1:80) o ausentes

• Ligeras elevación de gammaglobulinas o IgG

• Presencia de otros autoanticuerpos hepáticos: - Ac anti-receptor de asialoglicoproteína - Ac antígeno hepático soluble (SLA) - Ac anti-hígado/páncreas (LP) - Ac anticitoplasma de neutrófilos (p-ANCA) - Ac anti-citosol hepático 1 (LC1) • Evidencia de la hepatitis después de interrumpir medicamentos hepatotóxicos o alcohol

• Anti-VHC positivo sin evidencia de viremia por PCR

Hepatitis autoinmune (HAI)

probable

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Cirrosis Biliar Primaria (CBP)

CBP

CL Bowlus et al. The diagnosis of primary cirrhosis. biliary . Autoimmun Rev. 2014 Apr-May; 13(0): 441–444

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Enfermedad autoinmune crónica lentamente progresiva que

induce a células del sistema inmune (linfocitos T) a la destrucción de

conductos biliares intrahepáticos.

Afecta habitualmente a mujeres (9/1) entre 40-60 años

Se caracteriza por producir colestásis crónica y disminución de

excreción de bilis

Factores genéticos y ambientales

Histología: Colangitis y destrucción

de conductos biliares

Prevalencia 5/100.000

Cirrosis Biliar Primaria (CBP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

MANIFESTACIONES CLINICAS Puede no presentar síntomas y ser detectada de forma casual

Cirrosis Biliar Primaria (CBP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Autoanticuerpos asociados:

Anti-mitocondriales (MA-M2): Complejo piruvato deshidrogenasa de 74 kDa (nativa)

Anti-M2-3E (BPO): Complejo formado por proteína subunidad E2de a-2-oxoacido deshidrogenasa de la membrana mitocondrial (BCOADH), PDH y 2-oxoglutarato DH (OGDH)

Anti-Sp100: Proteína nuclear granular o nuclear dots

Anti-PML: Componentes de los “nuclear bodies” de la leucemia promielocitica (PML-NB)

Anti-gp210: Proteína de la membrana nuclear o complejo poro nuclear, nucleoporina

Cirrosis Biliar Primaria (CBP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Diagnóstico de laboratorio Marcadores serológicos: Patrón colestásico - Elevación de Fosfatasa alcalina, hiperbilirubinemia

- Presencia de autoanticuerpos: Complejo PDH (95% SE y 96% ES), IgM elevada

- Déficit de vitaminas liposolubles: A, D, E, K

Diagnóstico por imagen - Ecografía abdominal

- Resonancia nuclear magnética, colangioresonancia y colangiografia

retrógrada

Diagnóstico confirmatorio Biopsia hepática: - Infiltrado inflamatorio (linfocitos) en la región portal y daño del conductillo biliar

- Estadío de 0 a 4: Ausencia de fibrosis 0 – Cirrosis 4

• No todos los pacientes están en etapa de cirrosis

Cirrosis Biliar Primaria (CBP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

A destacar

Para el diagnóstico de CBP se requieren 2 de los 3 criterios clave:

1- Elevación persistente de la ALP en el suero (1,5x) 2- Presencia de anticuerpos Anti-mitocondriales (AMA) ANA específico (Sp100, PML y gp210) 3- Biopsia de la histología hepática compatible con CBP

Cirrosis Biliar Primaria (CBP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Colangitis Esclerosante Primaria

(CEP)

CEP

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Enfermedad inflamatoria progresiva con destrucción de

los conductos biliares intra y extrahepáticos

Colestasis clínica - Colangitis recurrente

Se asocia a EII, colitis ulcerosa (CU) (90%)

Menos frecuentemente se asocia a E de Crohn

Afecta predominantemente a hombres (70%)

Prevalencia 3/100.000

HLA-B8 y DR3

Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Frecuentemente, es asintomática en las etapas iniciales

Fatiga y prurito, en algunos casos

Un 10-15% de pacientes debutan con fiebre, ictericia y

dolor abdominal

Complicaciones de Colestasis:

Esteatorrea, déficit de vit. liposolubles y osteoporosis

Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO • Marcadores serológicos: Patrón colestásico con elevación de ALP y GGT

• Elevación de Cu urinario con ceruloplamina baja

• Hipergammaglobulinemia (30%), elevación IgM (50%), hiperbilirubinemia

• Presencia de anticuerpos (90%):

• Anti-citoplasmana de neutrófilo patrón periférico (p-ANCA):

Catepsina, Lactoferrina, Catalasa y, Enolasa

DIAGNÓSTICO POR IMAGEN Estudio de vías biliares • Colangiografía retrógrada endoscópica

• Colangiografía por resonancia magnética

BIOPSIA HEPÁTICA • No es necesaria para establecer el diagnóstico

• Establecer la etapa de la enfermedad y pronóstico

• Estadíos 0-4

Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Diagnóstico ERCP Diagnóstico MR- ERCP

Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Autoanticuerpos citoplasmáticos

Musculo liso (SMA) Mitocondrias (MA) Ro 52

Otros ac asociados a EHAI

LKM-1 LC1 SLA/LP gp-210 Sp100 PML p-ANCA

Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)

AUTOANTICUERPOS ASOCIADOS

• Diagnóstico

• Clasificación

• Pronóstico

• Presencia más importante que el título

• Título no se corresponde con la actividad

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Ac anti-Músculo liso (SMA)

Antígeno “diana” Actina y F-actina Asociación clínica HAI-1 CBP, CTD Método de detección IFI Hep2, RS/RK/RL, ELISA, IBlot (F-Actina) Tinción Citoplasmática fibrilar lineal en Hep-2 Fibrillas en estómago de rata

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)

Anticuerpos anti-músculo liso - SMA

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Antígeno diana Citocromo P450 2D6 (CYP2D6) Ac anti-LKM 2 (CYP2D9)

Asociación clínica • Marcador de HAI-2, • Títulos significativos: 1/40 adultos y 1/10 <18 años • No se correlaciona con actividad • Hepatitis C: 5-10% Prevalencia: 1% adultos Metodo de detección: IFI, ELISA y IB Tinción Citoplasma Hep-2 Neg Difusa en túbulos distales Fuerte en túbulos proximales Citoplasma de hepatocitos Positivos

Ac anti-LKM 1 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)

Anticuerpos anti-LKM

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Antígeno Citosol hepático

(Formiminotransferasa ciclodeaminasa-FTCD) Asociación clínica Marcador de HAI-2 (30%) Actividad Enfermedad Prevalencia: 1-2% Metodo de detección IFI, ID, CIE, ELISA y IBlot Tinción RL Microsomas hepáticos Citoplasma Neg en Hep-2

Ac anti-LC1 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Antígeno Ag soluble hepático Proteina citosólica asociada a UGA-s-tRNA (seleno cistein tRNA sintasa) Asociación clínica Sin otros Ac–HAI 3 Ocasionalmente en VHC Peor pronóstico y mas severa Metodo de detección ELISA y IBlot

Ac anti-SLA/LP Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Antígeno “diana” • Complejo Piruvato DH subunidad E2 (PDC-E2/M2) Ag mas importante en la patogénesis de la CBP • Cadena ramificada del complejo E2 (BCOADC-E2) • 2-oxo-glutarato DH del complejo E2 (OGDC-E2) • Proteína unión, Binding protein, E3 BP/proteina X Asociación clínica

Cirrosis Biliar Primaria. (prevalencia 95%)

Método de detección

IFI, ELISA, IBlot (anti-M2, anti-3E-BPO)

Tinción

• Células HEp-2 Citoplasmático Moteado Reticular

• Riñón de rata, túbulos renales distales y proximales

Ac anti-Mitocondriales (AMA) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)

Anticuerpos anti-mitocondriales- MA

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Antígeno “diana” Complejo multiprotéico unido a la matriz nuclear Cuerpos Nucleares (“Nuclear bodies”) al menos 4 antígenos: Sp100, Sp140, PML y SUMO1/2 Asociación clínica MUY ESPECÍFICO de CBP, con MA Neg (50%) EHAI menos severa Prevalencia 30% Método de detección: IFI, IB y ELISA Tinción: Citoplasma Negativo y Puntos nucleares

Patrón Múltiples Puntos Nucleares: Sp100

Ac anti-Sp100 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Ac anti-Sp100 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Antígeno “diana” Laminina, Nucleoporina • Glicoproteína 210 del complejo de poro nuclear (gp210) • Proteína 62 del complejo de poro nuclear (p62) Asociación clínica Cirrosis Biliar Primaria: • gp-210: prevalencia 30 %, • 50% con MA Neg • p-62: prevalencia 14-32 % • Alta especificidad • Mas severa, peor pronóstico Método de detección: IFI y IB

Tinción con Refuerzo perinuclear Complejo poro nuclear

Ac anti-gp 210 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

EHA Definición y prevalencia Pronóstico y Tratamiento

HAI I y II Mayoría mujeres

Patología crónica que cursa con inflamación, fibrosis hepática y evoluciona a cirrosis e insuficiencia hepática

Tratamiento: Corticoides Pronóstico: Cirrosis avanzada descompensada, trasplante hepático.

CBP Mayoría mujeres

Colestasis crónica que cursa con lesión de conductos biliares de pequeño tamaño.

Tratamiento: Ácido ursodeosicólico (AUDC) Pronóstico: Variable Si progreso, trasplante hepático Buen pronóstico.

CEP Mayoría hombres

Enfermedad colestásica inflamatoria y progresiva de los conductos biliares inter y extrahepáticos que origina estenosis múltiple y lleva a la aparición de cirrosis biliar, hipertensión portal e insuficiencia hepática

Tratamiento: Ácido ursodeosicólico (AUDC) Pronóstico: Normalmente progresivo, trasplante hepático Complicaciones: colangiocarcinoma

Enfermedad hepática autoinmune (EHAI) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

HAI-1 Insuficiencia hepática crónica, etc Síntomas inespecíficos: fatiga, malestar, fiebre, dolor abdominal

HAI-2

CBP Asintomático Síntomas inespecíficos: Fatiga, dolor abdominal, ictericia

CEP Asintomático Síntomas inespecíficos: Fatiga, prurito, dolor abdominal, déficit de vit liposolubles, ictericia

Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)

Clínica inespecífica

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

HAI-1 ↑AST, ALT, GGT moderado ↑TBIL ALP ↑ o N ↑ IgG, IgM policlonal ↓Albumina y ↓C4

HAI-2

CBP Perfil bioquímico de colestasis:

↑ALP, GGT (AST y ALT N o ligeramente ↑) ↑TBIL tardíamente

CEP Perfil bioquímico de colestasis:

↑ALP, GGT (AST y ALT N o ligeramente ↑) ↑TBIL tardíamente ↑ IgG, IgM

Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)

Perfil bioquímico

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)

Perfil autoanticuerpos

HAI-1 ANA, SMA, p-ANCA,

SLA/LP,Anti-ASGP-R

HAI-2 Anti-LKM1 y LC1

HAI-3 Anti- SLA/LP

CBP MA, M2, Sp100, gp210, PML

CEP P-ANCA

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

MUCHAS GRACIAS

ialator@gobiernodecanarias.org

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015