1. Visión Panorámica Del Sistema Inmune

MAFIA TRANSCRIPTORA BQ

ARTURO FERREIRA Autor: Carlos Rivera

VISIN PANORMICA DEL SISTEMA INMUNE

INMUNOLOGIA

DIAZ LAS HERAS PINTO REYES RIVERA RIVERA ROMERO- GARCIA - GONZALEZ TRANSCRIPCIONES DE CTEDRAS

SEMESTRE PRIMAVERA 2012

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VISIN PANORMICA DEL SISTEMA INMUNE

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Al cuestionarnos la razn de la existencia del sistema inmune, debemos considerar su importancia en la defensa de las agresiones exgenas causadas por virus, bacterias y hongos; como tambin de agresiones endgenas causadas por clulas tumorales o clulas en decadencia (la remocin de clulas viejitas que nos lleva a no ser los mismos que hace 5 aos). Asmismo, de este sistema se dice que puede distinguir entre lo propio y lo ajeno, lo cual es importantsimo al considerar la inmensa multitud de agresores ajenos que buscan expandir su genoma en huspedes, as como tambin que la gran cantidad de microrganismos que viven en nosotros como flora normal son parte de lo propio. Esto, sumado al reconocimiento de lo propio en estado alterado, conlleva a postular la afirmacin de que es un sistema crucial para mantener la individualidad.

HITOS FUNDAMENTALES EN EL DESARROLLO DE LA INMUNOLOGA

1) Edward Jenner y el origen de las vacunas. Hace aproximadamente 200 aos (poca en que no se conocan los microrganismos), observ que las ordeadoras de vaca resistan a la viruela. Cuestionndose el por qu, cach que estas comadres tenan una pstula en sus manos, muy similar a la de las vacas infectadas. Entonces postul que las vacas tenan una viruela distinta, que al ser transmitida a los humanos generaba cierta resistencia. As, puso a prueba su hiptesis inyectando pus de las pstulas de las vacas, vacun a ciertos individuos, y observ un 100% de proteccin en ellos. Dicha vacuna se utiliz hasta 1979 para vacunar a toda la poblacin por ley.

2) Charles Janeway y la inmunidad innata. En un congreso se inform que una doctora alemana trabajando en mosca D. melanogaster y obtuvo mutantes extremadamente susceptibles a infecciones micticas. Adems, posean problemas embriolgicos. Ante esto, Janeway le solicit el gen, con el fin de estudiar si los humanos poseamos genes similares mediante experimentos de hibridacin. As, concluy que los humanos poseemos 12 genes de mosca, siendo nada ms ni nada menos que los que codifican a los Toll Like Receptors (TLR). Estos TLR participan en la inmunidad innata reconociendo seales de peligro.

3) Zinkernagel y Dogherty. Sentaron las bases moleculares y genticas que rigen el reconocimiento de lo propio y lo ajeno. Esto se profundizar en las clases siguientes.

4) Susumo Tonegawa. Descifr las bases genticas de la diversidad molecular de la respuesta inmune adaptativa. Esto es, la recombinacin que hace posible que a partir de pocos genes se produzcan protenas tan complejas como las inmunoglobulinas.

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5) Milstein. Desarroll el mtodo clsico de produccin de anticuerpos monoclonales, aislando un solo tipo de clulas B productoras de anticuerpos de una sola especificidad.

6) Steinman. Caracteriz a las clulas dendrticas, que cumplen una multitud de papeles importantes en inmunologa, como la presentacin de antgenos propios y ajenos a los linfocitos T.

FUNCIONES DEL SISTEMA INMUNE

1) Defensa, contra agresiones exgenas y endgenas

2) Autoinmunidad : Como la recombinacin gnica causante de la produccin de inmunoglobulinas especficas es al azar, se espera que ocurran eventos que conlleven a reconocer lo propio (produccin de clones autorreactivos). Sin embargo, se sabe que estos clones autorreactivos son eliminados en las primeras etapas de la ontogenia del sistema inmune, mediante apoptosis mediada por contacto con clulas propias. De esta manera, el repertorio de linfocitos resultantes, por simple consecuencia reconoce estructuras ajenas. En suma a lo anterior, cabe destacar que el nmero de receptores generados por azar es tan grande (1010 para linfocitos B y 1013 para linfocitos T) que prcticamente cualquier molcula podr ser reconocida.

Sin embargo, la eliminacin de clones autorreactivos no es total, quedan algunos circulando de manera controlada. Adems, existe una poblacin de linfocitos T, conocidos como linfocitos T supresores, cuya funcin es reprimir la funcin de los clones autorreactivos circulantes que no fueron eliminados.

Se dice los individuos de grupo sanguneo A tienen anticuerpos anti B, pero lo cierto es que todos tenemos de todo, la diferencia son las cantidades ;).

El problema de la autoinmunidad, es cuando el sistema se descontrola y comienza a destruirnos. Ejemplo, lupus eritematoso sistmico, artritis reumatodea, entre otros.

3) Aceptacin o rechazo de transplantes: Los transplanstes, en el momento donde el torrente sanguneo del individuo receptor ingresa a ellos, comienzan a destruirse. El arte consiste en dilatar dicho desenlace lo que ms se pueda.

4) Remocin de clulas apoptticas: Estas clulas exponen molculas que son reconocidas por mecanismos de la inmunidad innata.



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Otras funciones

5) Embriognesis

6) Neuroinmunidad: Los ndulos linfoides y tejidos del sistema inmune estn cuidadosamente monitoreados por el sistema nervioso perifrico. Por lo tanto, el sistema inmunolgico es extremadamente sensible a lo que ocurre en nuestro sistema nervioso, por ejemplo, el estrs es un potentsimo inmunosupresor, destacndose el cortisol como molcula mediadora de la destruccin de varias clulas del sistema inmune, entre ellos, linfocitos T supresores.

7) Remodelamiento tisulas: Importante participacin en procesos de cicatrizacin, entre otros.

Todas las clulas del organismo son presentadoras de antgeno para linfocitos T, algunas ms profesionales que otras, pero todas participan en el montaje de la respuesta inmune. Descontando clulas musculares, conectivas y oseas, nos quedamos con un rgano inmunolgico difuso, que pesa alrededor de 3 kg, ms que el hgado.

TIPOS DE RESPUESTA INMUNE ANTI-AGRESORES EXGENOS

INNATA ADQUIRIDA

El concepto actual dice que si es especfica, anticipatoria, anamnsica,

especializada, evadible y ocasionalmente patognica.

Especfica,

Anticipatoria, tenemos todos los receptores para todos los agresores con los que interactuemos ahora y en el futuro. Representada por los clones de linfocitos T y B para TODO (xD).

Anamnstica, la respuesta posee memoria.

Especializada, mediada por clulas y/o anticuerpos.

Evadible

Ocasionalmente patognica

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Pero, NO CLONAL! CLONAL

Antes del aporte de Janeway, se hablaba de manera muy fome sobre la inmunidad innata, representada hasta ese entonces por barreras fsicas como piel, mucosa y blablabl. Janeway descubri el Toll Like Receptor 4, que reconoce especficamente al LPS, antgeno presente en una constelacin alucinante de patgenos, y desencadena una respuesta potente, que puede terminar con la agresin casi inmediatamente (mientras que la adaptativa toma hasta semanas).

CONCEPTOS IMPORTANTES EN INMUNOLOGA

1) ANTGENO : Moleculas extraas que se combinan con los receptores de clulas B y T.

2) ANTICUERPOS : Molculas presentes en linfocitos B, que son liberadas y reconocen a los antgenos.

3) EPITOPO : Segmentos de la molcula de antgeno que ser reconocida por el anticuerpo.

4) PARATOPO : Porciones de la molculas de los anticuerpos que reconocen a los epitopos presentes en los antgenos (que puede ser de distinta naturaleza (carbohidratos, protenas, lpidos, o sus mezclas), su nico requisito es ser distinto a los componentes propios).

RECONOCIMIENTO ANTIGNICO

En la imagen se observa la membrana de un linfocito B con un receptor IgM para un epitopo. Este linfocito posee alrededor de 3000 de estos receptores para el mismo epitopo. Si bien, existen cerca de 1010 clones totales de linfocitos B, de stos, slo una fraccin muy pequea tendr encuentro con su antgeno.

La unin antgeno receptor IgM, desencadena mecanismos genticos que permiten la sntesis de molculas de la misma especificidad (IgG), que se secretarn para reconocer al antgeno en otro punto.



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Los anticuerpos no matan a los agresores, slo los detectan y al unrseles constituyen una seal de peligro que es reconocida por otros elementos del sistema inmune encargados de la destruccin o eliminacin del invasor.

La estructura general de un anticuerpo o inmunoglobulina son tetrmero: 2 cadenas livianas y 2 pesadas idnticas, pero esto se profundizar ms adelante en el curso.

BASE CELULAR Y HUMORAL DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

La respuesta inmune adaptativa posee una base humoral, dada por los linfocitos B que secretan anticuerpos que pueden neutralizar infecciones generando seales de peligro. Asimismo, posee una base celular donde participan inicialmente clulas fagocticas que ingieren microbios presentan epitopos en su superficie, reconocidos por linfocitos T ayudadores que producirn citoquinas para activar la destruccin de invasores mediada por los fagocitos. As tambin, los fagocitos presentarn pptidos del invasor a otros linfocitos (citotxicos, por ejemplo).

Tambin puede darse la situacin de microbios intracelulares, que se replican en el citoplasma y la clula infectada presentar antgenos del invasor en su superficie. Ante esto, los linfocitos T citotxicos, reconocern a la clula propia infectada y la destruirn directamente.

MADURACIN DE CLONES

La maduracin de los precursores de linfocitos T y B es independiente del antgeno, cada clon madura en los rganos linfoides en ausencia del antgeno, y los receptores propios de cada clon se generan por recombinacin al azar de unos cientos de genes, producindose millones de molculas distintas.

El encuentro con el antgeno de alguno de estos clones, los activar. Transformando a los linfocitos B en clulas plasmticas, productoras de anticuerpos, una versin soluble del receptor inicial pero que reconocer al eptopo con la misma especificidad.

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RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA EN EL TIEMPO

Iniciada la respuesta inmune adaptativa se amplifica rpidamente. Aunque es de inicio modesto, finalmente involucra muchas clulas y molculas. La amplificacin de la RIA puede generar reacciones exageradas o inferiores a lo requerido. Adems existe una multitud de mecanismos reguladores que monitorean al RIA (se ver ms adelante en el curso).

En el tiempo, luego de una semana aproximadamente luego de la exposicin un antgeno X, comienzan a aumentar los anticuerpos anti X, que llegarn a un mximo ttulo srico que luego disminuir. Eso constituye a una respuesta primaria.

Si existe una segunda inoculacin del antgeno, la respuesta secundaria que se va a generar ser de mayor ttulo srico de anticuerpos anti X.

Si se mezcla el antgeno X con otro antgeno Y, y estos no comparten epitopos, se generar una respuesta primaria en contra de Y y secundaria en contra de X.

Si se intentara un tercer intento se ver una respuesta an ms energizada, lo que se puede ver por: i) aumento en la pendiente; ii) aumento en el nivel srico de los anticuerpos; iii) persistir mayor tiempo en el organismo.

Lo anterior constituye a la memoria inmunolgica que se genera despus de la exposicin a un antgeno. Es la base de la vacunacin.

Las diferencias en las respuestas primarias y secundarias, no solo se basan en cantidad, si no tambin en calidad. Pues participan distintas clases de inmunoglobulinas, de igual especificidad pero distinta funcin biolgica como su capacidad efectora (capacidad de activar a clulas efectoras del sistema inmune). Como se observa, en la respuesta primaria predomina IgM sobre IgG, y en la secundaria IgG sobre IgM.



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FASES DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

1) Reconocimiento

Inicialmente se activan linfocitos B vrgenes, que reconocen al antgeno directamente. Los linfocitos T requieren que una clula invadida que les presente el antgeno.

2) Activacin (expansin y diferenciacin)

Slo los clones involucrados en el reconocimiento sufrirn una explosin mittica, casi neoplsica. Pero llega un momento en que esta expansin clonal se controla y la tasa mittica desciende. En algunos casos, dicho control no ocurre y se generan linfomas.

Luego, los linfocitos B se diferencian en clulas productoras de anticuerpos y los linfocitos T en linfocitos T efectores.

3) Fase efectora, apoptosis y generacin de memoria

En esta fase ocurren las acciones de la inmunidad humoral y celular, y gran parte de los clones expandidos y diferenciados muere por apoptosis. Pero queda siempre un remanente que sobrevive, constituyendo a la memoria inmunolgica.

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INMUNIDAD HUMORAL: Funciones de los anticuerpos

Los anticuerpos pueden ser policlonales, si provienen de distintos clones de linfocitos B como respuesta a una infeccin. Si el conjunto de estos anticuerpos reconocen un solo antgeno pero en distintos epitopos, se habla de anticuerpos policlonales monoespecficos. Si reconocen a ms de un antgeno, se habla de anticuerpos policlonales poliespecficos. Y si se trabaja con anticuerpos que provengan de un solo clon activado de linfocitos, se habla de anticuerpos monoclonales, que son monoespecficos y adems reconocen a un solo epitopo. Cabe destacar que para la produccin de anticuerpos no basta el contacto directo entre un linfocito B y un antgeno. Se ha demostrado que se requieren seales co-estimulatorias para dicha respuesta humoral. Una vez secretados, los anticuerpos participan en:

1) Neutralizacin : Unin con el agente agresor e impedir que siga infectando. Los microbios podran atravesar epitelios e infectar tejidos blanco. Al infectarlos, ocasionarn la muerte de varias clulas, y en cada muerte se liberarn ms microbios, expandindose la enfermedad. Asimismo, los microbios pueden liberar toxinas que causen efectos patolgicos como necrosis celular. Todo lo anterior, puede evitarse con neutralizacin, pues los anticuerpos pueden bloquear la unin de microbios con clulas a infectar, o la unin de toxinas con sus receptores.

2) Opsonizacin / Fagocitosis : La unin anticuerpo antgeno, puede ser reconocida por fagocitos, ya que expresan receptores en contra de las fracciones constantes de la estructura de los anticuerpos. Al ser reconocida, se desencadenan seales que culminan con la fagocitosis del microbio.



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3) Citotoxicidad : Algunas clulas propias pueden exponer antgenos extraos que son reconocidas por los anticuerpos y estos, a su vez, por clulas NK a travs de receptores de baja a finidad por la fraccin constante de los anticuerpos. As se desencadenar la liberacin de perforinas y otras protenas asesinas matarn a la clula enfermita. Tambin, los anticuerpos pueden reconocer a patgenos como helmintos, donde las clulas encargadas de la destruccin no son ni NK, ni macrfagos, si no eosinfilos que presentan receptores de alta afinidad por la fraccin constante de los anticuerpos.

(conclusin parcial: sin anticuerpos mediadores, las clulas efectoras no pueden reconocer a los patgenos. En la respuesta inmune no son clulas que reconocen a otras clulas, si no molculas que reconocen a otras.)

4) Activacin del complemento : Los anticuerpos unidos a los microbios pueden activar al sistema del complemento, desencadenando lisis, fagocitosis e inflamacin.

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Evasin de la respuesta inmune humoral por microbios

i) Variacin de los antgenos de superficie durante el transcurso de la infeccin, de manera que los anticuerpos que fueron tiles en una primera instancia ahora no lo son. Esta herramienta es utilizada por virus como el VIH, influenza, o bacterias, etc.

ii) Inhibicin del sistema del complemento. Desemsamblaje de las protenas activas del sistema del complemento.

iii) Resistencia a fagocitosis, porque se envuelve el patgeno en protenas o polisacridos anti fagociticos. Ejemplo: Pneumococcus.



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INMUNIDAD MEDIADA POR CLULAS CONTRA MICROBIOS INTRACELULARES

Al hablar de inmunidad celular, hay que mencionar a los complejos principales de histocompatibilidad de las especies (MHC). Estos, constituyen un dosmilavo del genoma y est presente en muchas especies y son los responsables de presentar un pptido extrao a los linfocitos T.

Los linfocitos T son como los ingles: No aceptan conocer a alguien, a menos que se los presente alguien que ellos conozcan (Jan Klein)

Los complejos principales de histocompatibilidad juegan un papel fundamental en la respuesta inmune celular y humoral, pues proporcionan el contexto necesario para el reconocimiento de entidades moleculares no propias, idealmente presentes en organismos agresores. Se han caracterizado en humanos, murinos, caninos, felinos, bovinos, equinos, porcinos, ratas, gallinas, ovinos, todos homlogos. En murinos se conoce como H2, y es muy parecido al humano (llamado HLA, human leucocyte antigen), sus genes se organizan en distintos locus del cromosoma 17, mientras que en humanos lo hacen en locus del cromosoma 6. En la siguiente imagen se representan estas localizaciones en sentido de centrmero a telmero de izquierda a derecha.

Estos genes se conservan bien en sentido de cercana en el genoma, secuencia y estructura/funcin del producto gnico. Si un gen de cada grupo sale de su cluster, el mamfero resultar inviable. Adems, son genes altamente polimrficos, pues presentan ms de 500 alelos en una misma poblacin. En base a esto ltimo, podramos inferir que en las copias paterna y materna de estos clusters sern

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muy distintas. Sin embargo, en las cepas de ratones utilizadas en investigacin, porque se manipulan los cruces necesarios a modo de obtener un solo tipo de MHC (endocruzamiento).

Si miramos los clusters de la imagen, se distinguen, desde centrmero a telmero, clase II, clase III y clase I. Y en ratn, I, II, III, I. Esto lleva a concluir que evolutivamente un gen clase I, se duplic y transloc en sentido centromrico, en 20 millones de aos de evolucin (distancia ratn humano).

Al mirar el producto gnico, encontraremos MCH de clase I y MHC de clase II. Ambas poseen 2 cadenas polipeptdicas, pero las de clase I poseen un dominio de beta2-macroglobulina que est codificado en otra regin del genoma.

Qu es lo que reconoce el receptor de clulas T?

Como dijimos ya, los genes de los MHC son altamente polimrficos, y dada nuestra naturaleza de reproducirnos por cruces al azar, seremos heterocigotos. La expresin de estos genes es codominante, se expresan ambos.

En este contexto, debemos mencionar que el conjunto de polimorfismos que poseamos en nuestros genes que codifican a los MHC nos dar un haplotipo caracterstico, que generar a un MHC determinado.

Este MHC determinado, podr presentar un pptido extrao a los linfocitos T de su organismo. Y en este marco, lo que reconoce el receptor de las clulas T es al conjunto formado por el pptido extrao y el haplotipo especfico del MHC.

Entonces, si presentamos el pptido sin MHC, no habr reconocimiento. Y si presentamos el mismo pptido, pero unido a un MHC de distinto haplotipo, tampoco lo habr. De la misma manera, si presentamos otro pptido manteniendo el haplotipo de MHC, no habr reconocimiento.



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Existen 1970 enfermedades producidas por agentes biolgicos conocidos hasta el momento, de esas 970 son compartidas con los animales (no es zoonosis, sino que compartidas) como la rabia. Los murcilagos sobreviven con el virus, pero con otros animales no es as. Debiese existir retroalimentacin entre las facultades de medicina con medicina veterinaria, el ISP con el SAG y ver de que manera responder cuando ocurra lo inevitable.

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