Servicio de MedicinaUnidad de ReumatologiaHospital de La Serena

Calor

Rubor

Dolor

Tumor

La Respuesta Inflamatoria

Fiesta de las luminarias - Calbuco

Sauce Blanco (Salix Alba)

• De su corteza se extraen los salicilatos• Mencionada por Hipócrates para tratar la fiebre y el dolor articular

AINES : ANTECEDENTES HISTORICOS

600 ac : Colchicina Siglo XVIII : Curaciòn de Fiebres con Corteza de Sauce 1829 : Se aisla la Salacina 1875 : Se aisla Salicilato de Sodio 1897 : Hoffman sintetiza la Aspirina 1949 : Introducciòn de Fenilbutazona 1965 : Introducciòn de Indometacina 1970 : Vaine describe que acido acetilsalicìlico inhibe PG 1982 : Vane,Bergstrom y Samuelsson recibe premio nobel por

estudios sobre enzimas COX 1996 : Simmonds y Herschman describen isoforma de enzima

Cox la que denominan COX 2 1999 : Se sintetizan Celecoxib y Rofecoxib 2001- 2:Se sintetizan Valdecoxib – Rarecoxib - Etoricoxib

Los Antiinflamatorios No EsteroidalesCorresponden a un grupo de drogasDe variable y diversa acciòn en la respuesta inflamatoriaQue tienen un amplio campo de Indicaciones yQue producen efectos secundarios diversos que pueden ser graves

Acciones farmacológicas de los AINES

• Analgésicos

• Antipiréticos

• Antiinflamatorios

• Antiagregantes plaquetarios(salvo COX2)

Antiinflamatorios noEsteroidales

• Los AINES reducen los signos inflamatorios….. Pero no mejoran la enfermedad

• Los AINES pueden quitar el dolor… pero no evitan el daño tisular

• Los AINES mientras se consumen quitan los sintomas ….. Cuando se suspenden , de no haberse tratado la causa de la enfermedad , los sintomas vuelven rapidamente

• Los AINES no protegen de daño oseo en en artrtis crònicas

AINES -- INFLAMACION

La inflamaciòn es un fenòmeno local

Los mediadores inflamatorios preservan la homeostasis a nivel de micro ambiente

Cuando el proceso inflamatorio sobrepasa la capacidad de homeostasis de mediadores la inflamación se hace sistémica

Los Antiinflamatorios no esteroidales actuan preferentementeEn el microambiente inflamatorio

Antiinflamatorios No esteroidales : Mecanismo de Acciòn

Desacoplan la fosforilaciòn oxidativa

Inhiben liberaciòn de enzimas lisosomales

Inhiben activaciòn del complemento

Antagonizan generaciòn y actividad de kininas

Inhibiciòn de Ciclooxigenasa (enzimas Cox) Inhibiciòn de lipooxigenasa

Inhibiciòn de radicales libres

Inhiben funciòn de cèlulas proinflamatorias

Inhiben miograciòn de monocitos y neutròfilos

Inhiben agregaciòn de neutròfilos in vitro e in vivo

antiinflamatorios Fisiopatologia del eicosanoides

• Distribuciòn Enzimas COX

Enzimas COX

Cox 1 Cox 2 Cox 3

-Constitutiva - Endotelio vasc. - Plaquetas - Mucosa gàstrica - Macròfagos - Riñòn

- Inducible- No inducible - Ovario - Pròstata - Riñòn - SNC

-Semejante a Cox 1-Explica efecto de paracetamol

Cronstein BN. Cyclooxygenase-2-selective inhibitors: translating pharmacology into clinical utility. Cleve Clin J Med 2002;69:SI13-19

Body system Function

COX-1

CNS Modulation of neurotransmission

Platelets Aggregation

Gastrointestinal tract

Mucosal protection

Kidney Vasodilation

COX-2

CNS Regulation of neurotransmission

Facilitation of pain transmission

Activation of thermoregulatory centre

Vascular endothelium

Vasodilation

Antiaggregation activity

Gastrointestinal tract

Regulation of cell proliferation during tissue repair, inflammatory or neoplastic processes

Kidney Regulation of fluid/electrolyte homeostasis

Regulation of blood pressure Synopsis of the main physiological functions mediated by COX-1 and COX-2, by body system

Efecto Analgésico de AINES

• Son mejores analgésicos que antiinflamatorios

• El efecto se produce por . - Inhibición de PG en la periferia - Inhibición de PG a nivel central

• Acetomifeno es Analgésico no AINE - Su efecto se produce en SNC inhibiendo COX 3 - Sin efecto periférico

Efecto Antipirético de AINES

La fiebre se produce por la acción de PG (PGE2)Sobre células endoteliales de los vasosHipotalámicos (pirógenos endógenos o Exógenos)

ES UNA RESPUESTA MEDIADAPOR COX 2

LA INHIBICION DE PRODUCCION DE PG (en forma reversible)ES EL MECANISMO DE ACCION PRIMARIO DE LOS AINES

REDUCEN DOLOR E INFLAMACION,PERO EL EFECTOES SOLO PALIATIVO

NO TIENEN CAPACIDAD DE MODIFICAR EVOLUCION DE ENFERMEDAD ARTICULAR

RELACION AINES Y ENZIMAS COX1 – COX 2

• Todos los AINES inhiben COX 1 Y Cox 2• La Aspirina inhibe fundamentalmente COX 1• Los Coxibs inhiben fundamentalmente COX 2

LAS ENZIMAS COX – 1 Y COX 2 :

• Poseen similar actividad enzimática• Son proteínas de membrana• Se localizan en capa interna nuclear y retículo endoplasmico• Su estructura es semejante

COX 1

• Expresión genética• No inducida por inflamación• Su actividad está regulada por sustrato• Se expresa en plaquetas• Se expresa en mucosa GI• Es inhibida por AINES

Cox 2

• Enzima inducible• Su actividad aumenta por citoquinas proinflamatorias• Puede aumentar en horas• Es inhibida por corticosteroides• Pero se han descubierto COX -2 constitutivas se expresan en cerebro , riñón , páncreas vasos sanguíneos Se ha demostrado su necesidad para la homeostasia de funcionamiento de esqueleto, corazón riñón y gónadas

La capacidad de respuesta de un AINE varía de una persona A otra.

Ello estaría dado por :

• Vida Media• velocidad de inactivación• velocidad de excreción• Grado de unión a proteínas plasmáticas• Edad• Otros factores no precisados

Farmacocinètica

• NSAID: Absorciòn en estòmago y duodeno

• 90% - 95% de NSAID unido a proteinas

plamàticas

• 5% - 10% disuelto en el plasma ejerciendo

efecto clìnico

• Metabolismo hepàtico y excreciòn renal; algunos realizan circulaciòn enterohepàtica

Ulrich et al. Nature Reviews Cancer 6, 130–140 (February 2006) | doi:10.1038/nrc1801

coxib

Efecto secundarios

EFECTOS SECUNDARIOS

According to data from the Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System (ARAMIS), it was estimated that every year in the United States, NSAIDs were responsible for as many as 16,500 deaths and more than 100,000 hospitalizations for adverse events, mostly due to GI side effects.[1]

Mortalidad en EE.UU.

Mortalidad en EE.UU.

20197

16685 16500

10503

53384441

1437

0

5000

10000

15000

20000

25000

Leucemia SIDA ToxicidadAINES

Mielomamùltiple

Asma Cáncercervical

Enf. DeHodgkin

Datos de mortalidad sobre 7 enfermedades seleccionadas en los Estados Unidos en 1997. Un total de 16.500 pacientes con artritis reumatoidea u osteoartrosis mueren anualmente debido a efectos gastrointestinales t`+oxicos de los AINEs. Esta cifra es semejante a la muerte por SIDA (16685 muertes anuales). Los datos son del Centro Nacional de estadìsticas y del sistema de Información Médica de artritis, reumatismo y Envejecimiento. Datos tomados de Wolf y col, 1999 y Singh y col., 1999

Organ System Toxicity

Gastrointestinal Dyspepsia

  Gastroduodenal ulcers[∗]

  Ulcer complications (bleeding, perforation, obstruction)[∗]

  Gastrointestinal bleeding (upper and lower)[∗]

  Exacerbates colitis

Renal Sodium retention

  Weight gain and edema

  Hypertension

  Type IV renal tubular acidosis and hyperkalemia

  Acute renal failure

  Papillary necrosis

  Acute interstitial nephritis

  Accelerated chronic renal failures

Hepatic Elevated transaminases

  Reye's syndrome

AINES : EFECTOS SECUNDARIOS

Asthma/allergic Exacerbates ASA-exacerbated respiratory disease[ ]∗

Cutaneous Hypersensitivity dermatitis

  Stevens-Johnson syndrome

  Toxic epidermal necrolysis

Hematologic Cytopenias

Nervous Dizziness, confusion, drowsiness

  Seizures

  Aseptic meningitis

Cardiovascular Hypertension

  Thrombosis

  Myocardial infarction

Skeletal Reduced fracture healing[ ]∗

Reproductive Infertility[†]

AINES : EFECTOS SECUNDARIOS

EFECTO GASTROINTESTINAL

Efectos de Prostaglandinas sobre aparato G. Intestinal

Efectos protectores de PG • PGE1 – PGE2 : - reducen secreción de ácido gástrica - Actúan como vasodilatadores• PGES2 - Estimula secreción de moco viscoso - Estimula secreción de HCO3

• 1% - 4% desarrolla complicaciones graves• 30% desarrolla ulceras gástricas o duodenales asintomáticas• 10% a 20% presentan dispepsia

Mechanisms by Which NSAIDs Induce Gastroduodenal Mucosal Injury.

AINES : EFECTOS SECUNDARIOS GASTROINTESTINALES

CLINICA ANATOMIA PATOLOGICA

Dispepsia (50% - 60%) - Mucosa Sana Dolor Epigàstrico - Gastritis difusa Hemorragia digestiva - Erosiones superficiales Pirosis - Ulceras(3 a 4%) Nauseas Vòmitos

Erradicar Helicobacter pylori; Usar alternativas a NSAIDS : acetomifeno Usar NSAIDs,màs seguros o inhibidores de COX-2 Usar agentes gastroprotectores : Omeprazol - Misoprostol

Estrategias para Minimizar Riesgo Gastrointestinal

Comparación de la toxicidadgastrointestinal de los diferentes AINEs.

  DrogaDroga

Riesgo de complicaciones gastrointestinales Riesgo de complicaciones gastrointestinales seriasserias utilizando ibuprofeno como referenciautilizando ibuprofeno como referencia

Riesgo relativo (IC 95%)Riesgo relativo (IC 95%)

IbuprofenoIbuprofeno 1,01,0

FenoprofenoFenoprofeno 1,6 (1,0 - 2,5)1,6 (1,0 - 2,5)

AspirinaAspirina 1,6 (1,3 - 2,0)1,6 (1,3 - 2,0)

DiclofenacDiclofenac 1,8 (1,4 - 2,3)1,8 (1,4 - 2,3)

SulindacSulindac 2,1 (1,6 - 2,7)2,1 (1,6 - 2,7)

DiflunisalDiflunisal 2,2 (1,2 - 4,1)2,2 (1,2 - 4,1)

NaproxenoNaproxeno 2,2 (1,7 - 2,9)2,2 (1,7 - 2,9)

IndometacinaIndometacina 2,4 (1,9 - 3,1)2,4 (1,9 - 3,1)

TolmetinaTolmetina 3,0 (1,8 - 4,9)3,0 (1,8 - 4,9)

PiroxicamPiroxicam 3,8 (2,7 - 5,2)3,8 (2,7 - 5,2)

KetoprofenoKetoprofeno 4,2 (2,7 - 6,4)4,2 (2,7 - 6,4)

AzapropazonaAzapropazona 9,2 (4.0 - 21,0)9,2 (4.0 - 21,0)

 

Risk factors for NSAID-related GI events. A history of ulcer is a strong risk factor, as is the use of multiple NSAIDs, which oftentimes involves aspirin and another NSAID. In this context of NSAID co-therapy, aspirin is a "forgotten risk factor."

Factores de Riesgo Gastrointestinales

Edad avanzada ( mayor de 65 años) Enfermedad ulcerosa previa Antecedentes de Sangramiento digestivo alto Antecedentes de Enfermedad Cardiovascular Uso concomitante de Corticosteroides Enfermedades asociadas Dosis elevadas de AINES Uso concomitante de màs de 1 AINE Empleo concomitante de anticoagulantes

Frecuencia : 3.7 casos por 100.000 Usadores de AINES

Factores de Riesgo.

• Edad avanzada• Funciòn renal disminuida• Multidrogas• Dosis elevadas de AINES• Terapia prolongada

Daño Hepàtico : cuadro clìnico

• Hepatocelular - Fenilbutazona – Coxib

• Colestàsico - Ibuprofeno - Piroxicam - Fenilbutazona

AINES : DAÑO HEPATICO

EFECTO CARDIOVASCULAR

A traditional NSAID–by blocking both the COX-1 and COX-2 enzymes–inhibits the generation of both thromboxane and prostacyclin. A COX-2 inhibitor, on the other hand, only inhibits the COX-2–mediated production of prostacyclin (Figure 1).[2,6,9] This tips the balance so that the prothrombotic effects of thromboxane are unopposed, which raises the potential for CV adverse events.

Volume 352:1133-1135

Number 11

COX-2 Inhibitors — Lessons in Drug SafetyBruce M. Psaty, M.D., Ph.D., and Curt D. Furberg, M.D., Ph.D.

COX-2 inhibitors not only lack the antiplatelet effects of aspirin; by inhibiting the production of prostacyclin, they also disable one of the primary defenses of the endothelium against platelet aggregation, hypertension, and atherosclerosis.6 COX-2 inhibitors also promote an imbalance in favor of vasoconstriction. These biologic actions, known since 1998, suggest that COX-2 inhibitors may increase the risk of cardiovascular events including myocardial infarction, stroke, hypertension, and heart failure. To use COX-2 inhibitors wisely, patients and physicians need complete information about benefits and risks, including any cardiovascular risks.

COXIBS : Efecto Cardiovascular

Efectos renales

• Las prostaglandinas son responsables de vasodilatacion en pacientes con Insuf Cardíaca , Renal o Hepática

• PG estimulan secreción de renina Renina aumenta secreción de Aldosterona Aumenta reabsorción de Na y Secreción de K en TD

• PG aumenta reabsorción de Na

Los efectos sobre el riñón son entonces : • La reducción de síntesis de PG puede provocar Isquemia Renal• Retención de Sodio (en pacientes con Insuf. cardíaca o hepática)• Hipoaldosteronismo hiporeninémico e hiperkalemia ( esp en tratados con Inhibidores IECA – Diabéticos )• Favorece aparición de Hipertensión Arterial• Atenúa efecto antihipertensivo de diuréticos, Inh IECA, Bbloqueo

AINES : EFECTOS SECUNDARIOS RENALES

Tipos de daño RenalTipos de daño Renal

• Hemodinàmico (mediado por inhibiciòn de ciclooxigenasa)

- Edema - Hiperkalemia - Insuf Renal (raro) - Necrosis papilar (muy raro) - Hipertensiòn Arterial

• Idiosincràtico - Proteinuria Aislada - Nefritis Intersticial

Los efectos renales son semejantes para NSAIDS Clàsicos y Coxib

HA SIDO REPORTADA CON INCIDENCIAS VARIABLES ENTRE 10% Y HASTA 30%.

POSIBLE CAUSA SERIA HIPER SECRECION DE PG PARA MANTENER FPR Y VFG.

CUALQUIER REDUCCION DE VFG EN I.R.C. IMPLICA ALZAS NOTORIAS DE CREATININA

I.R.A. POR AINE EN I.R.C. PREVIA

1- INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA.2- CIRROSIS HEPATICA 3- SINDROME NEFROTICO 4- CIRUGIA Y ANESTESIA5- TERAPIA DIURETICA 6- DEPLECION DE VOLUMEN POR PERDIDAS o FORMACION DE TERCER ESPACIO7- PREEXISTENCIA DE INSUFICIENCIA RENAL CR.8- EL PACIENTE ANCIANO 9- DIABETES MELLITUS10- HIPERCALCEMIA

SITUACIONES CLINICAS DE ALTO RIESGO RENAL POR AINES.

OTROS EFECTOS….

AINES :EFECTOS SECUNDARIOS

Cutáneos : Rush morbiliformes, Steven Johnson

Hepáticos : Aumento de Transaminasas

Hematológicos : Anemia aplàstica, Agranulocitosis

Sistema Nervioso Central : Cefalea , Tinitus,Confusiòn

AINES : MINIMIZANDO LOS RIESGOS

RIESGO GASTROINTESTINAL

• Erradicar H. Pylori• Misoprostol (análogo de PGE1)• Inhibidores de bomba de protones (bloqueadores H2 sin efecto demostrado)

AINES : MINIMIZANDO LOS RIESGOS

Riesgo Cardiovascular

• No usar Coxibs pacientes de alto riesgo• Clopidrogel induce igual daño gástrico que ASA

Patient Risk Factor Options

Low Gastrointestinal Bleeding Risk

(No Risk Factors)

Moderate Gastrointestinal Bleeding Risk

High Gastrointestinal Bleeding Risk

Low cardiovascular risk: Low-dose ASA not indicated

1 Traditional NSAID Coxib with or without gastroprotective agent

Coxib with gastroprotective agent

  2 COX-2 inhibitor NSAID with gastroprotective agent

NSAID with gastroprotective agent

Moderate to high cardiovascular risk: Low-dose ASA indicated

1 Avoid COX-2 inhibitors

Avoid coxibs Avoid NSAID and coxibs

  2 NSAID with or without gastroprotective agent

NSAID with gastroprotective agent

Cautious use of NSAID with gastroprotective agent

Potential for NSAID interference with low-dose ASA

3   Consider gastroprotective agent with low-dose ASA

Consider gastroprotective agent with low-dose ASA

Guidelines for Selecting Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) and Coxib TherapyAdapted from Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis—COX II Inhibitors: Guidance. London, National Institute for Health and Clinical Excellence, 2005; and Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G: Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 340:1888-1899, 1999.

AINES : QUIMICA

Vida Media larga - Vida media de 12 hrs o màs - Pueden ser usados una o dos veces al dìa - Concentraciones en lìquido sinovial semejantes al plasma (droga libre) - Pueden acumularse de acuerdo a variaciones individuales

Ejemplos : - Fenilbutazona - Naproxeno - Piroxicam

Antiinflamatorios no esteroidales : Clasificaciòn

Vida Media Corta

- Vida media de 6 hrs o menos - Alcanzan dosis terapèutica a las 24 a 36 hrs de uso - Marcadas variaciones en nivel plasmàtico - Peak sinovial muy inferior a peak plasmàtico - La vida media en sinovial es mayor que en el plasma

Ejemplos: - Indometacina - Ibuprofeno - Ketoprofeno - Diclofenaco - Ketorolaco

Antininflamatorios no esteroidales : Clasificaciòn

• Clasificaciòn de Acuerdo A Inhibiciòn de Cox 1 – Cox 2

Nonselective Moderately Selective Selective

Aspirin Etodolac Celecoxib

Diclofenac Meloxicam Rofecoxib

Fenoprofen   Valdecoxib

Ibuprofen   Etoricoxiba

Indomethacin   Parecoxiba

Ketorolac   Tiracoxiba

Ketoprofen    Lumiracoxib

Nabumetone    

Naproxen    

Oxaproxin    

Piroxicam    

Tolmentin    

Selectividad según inhibición COX 1 –Cox 2

Existen cambios en la homeostasia propios de la vejez:

No hay trastornos de absorciòn (habitualmente)

Hay cambios significativos en la distribuciòn de las drogas :

- Disminuye agua total

- aumento de masa magra - Disminuye el clearenca de drogas por : - Disminuciòn de masa hepàtica - Disminuciòn de flujo renal,funciòn glomerular y tubular

Mayor posibilidades de interacciones farmacològicas

Se recomienda usar mitad de dosis

AINES en el paciente mayor

AINES : INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

DROGA

Inhibidores ECA

Anticoagulantes

Sulfanilureas

Betabloqueo

Corticosteroides

Diurèticos

Litio

Metotrexato

Fenitoina

• Panorama de AINES en Chile

En Chile se comercializan 276 diferentes marcas de AINES.

De ellos los màs repetidos son .• Diclofenaco 41 marcas distintas• Ibuprofeno 34 marcas distintas• Nimesulida 17 marcas distintas• Piroxicam 13 marcas distintas• Ketoprofeno 16 marcas distintas• Naproxeno 9 marcas distintas• Fenilbutazona 4 marcas distintas• Indometacina 5 marcas distintas

GLUCOCORTICOIDES

(Prednisona)

Corticosteroides : Mecanismo de Acciòn

Glucocorticoides : Comparaciòn farmacològica

Droga Duraciòn Efecto Potencia Dosis acciòn antinflam mineralo equiva

ACCIÒN CORTA

- Hidrocortisona 8 – 12 hrs 1 1 20

Acciòn Intermedia

- Prednisona 12 – 36 hrs 4 0.8 5 - Metilprednisolona 12 – 36 hrs 4 0.8 5

Acciòn larga

- Dexametasona 36 – 72 25 – 30 0 0.7

Efectos de Corticosteroides en Mediadores de Inflamación

Inhibidos por GC Estimulados por GC

Il-1,IL-3 , Il-4,IL-5,IL-6,IL-8 Lipocortina - 1FNTalfa , VasocortinaProstaglandinas y Leucotriensos Inhibidos de Activador delCiclooxigenasa 2 PlasmonógenoOxido nítricoActivador del Plasminógeno

I nmunológicos - Aumenta susceptibilidad a infecciones - Disminuye respuesta inflamatoria - linfopenia

Musculoesquelética - Osteoporosis,Necrosis avascular - Miopatía

Gastrointestinal - pancreatitis,ulcera gástrica( con AINES)

Cardiovascular - Hipertensión Arterial, - retención hidrica - Arteriosclorosis acelerada

Dermatológica - Acné,hirsutismo,fragilidad capilar

Neuropsiquiátrica - Euforia,insomnio , - depresión, psicosis

Corticosteroides : Efectos Secundarios

Metabólicos - Intolerancia de glucosa,diabetes mellitus - balance nitrogenado (-),supresión del - crecimiento, pérdida de masa muscular, - retardo cicatrización de heridas - hipokalemia, impotencia,oligomenorrea - supresión eje hipotálamo- hipófisis-suprarenal

Corticosteroides : Efectos Secundarios

Corticoides : Efectos Secundarios

Cara de luna

Fragilidad CapilarEstrìas cutaneas

Adelgazamiento de piel Acne

Fragilidad de piel

Corticosteroides : Esquemas de administraciòn

. Uso Diario : Dosis ùnica diaria de mañana y/ o tarde dependiendo de gravedad de cuadro que motiva la indicaciòn

. Uso Intramuscular : Corticosteroides de depòsito (metilprednisolona ),dan dosis bajas por tiempo largo.Util en reactivacion de ennfermedades reumatològicas sistèmicas

• Pulsoterapia : dosis altas de metilprednisolona ( hasta 1 gr/dia)por 3 dìas) para tratamiento de complicaciones serias de LES O vasculitis Este esquema no suprime eje H-H-S ni produce osteoporosis Este esquema es seguro a pesar que se describen complicaciones como arritmias.

• Intraarticular : para alivio de cuadros puntuales locales articulares.

• Dias alternos : Menos efectos secundarios que esquemas diarios.Menos supresiòn del eje,menos cushing,pero no se previene osteoporosis.Mejor respuesta en dosis diaria.

• Uso perioperatorio : En los usadores crònicos de esteroides ante situacion de stress

Guía para el uso de Corticosteroides

Reconocer entre altas ( 50 a 80 mg/dìa) y bajas dosis (2.5 a 7.5 mg/dìa)

Dosis altas pueden ser salvadoras en exacerbaciones agudas de LES , vasculitis o polimiositis

El usos de dosis bajas (5 a 7.5 mg /dia) constituye el ideal en la etapa de mantenciòn de enfermedades como AR

Los esteroides solos rara vez son capaces de obtener per se el control óptimo de enfermedades como la AR , LES , vasculitis o polimiositis.

Habitualmente deben combinarse con drogas inmunomoduladoras: - En la AR y Polimiositis : Metotrexato - En Vasculitis , LES (nefritis,cerebritis ) : Ciclofosfamida

Cuando la enfermedad està controlada, bajar dosis hasta llegar a la de mantenciòn

En situaciones de stress no olvidar la suplementaciòn

Asociar HIN ?

Los efectos adversos están relacionados con dosis y duraciòn de terapia

Cuando la enfermedad està controlada, bajar dosis hasta alcanzar la de mantenciòn

Guía para el uso de Corticosteroides