Bioprognos Academy: Marcadores tumorales y su correcto uso en la enfermedad neoplásica

Índice

• Marcadores tumorales

• Falsos positivos

• Criterios Barcelona

• Mediciones estadísticas en pruebas de diagnóstico:• S, E, VPP y VPN

• Curvas ROC

Marcadores tumorales

• Los marcadores tumorales son moléculas (generalmente glicoproteínas), cuyos niveles pueden estar elevados en presencia de un cáncer, ya sea como reacción del huésped al tumor o como un producto del propio tumor.

• Útiles para el diagnóstico, pronóstico, monitorización del tratamiento y vigilancia de recidivas en diferentes tipos de cáncer.

• En la actualidad, existen más de 20 parámetros bien conocidos que son ampliamente considerados como MT:• PSA ―próstata―; CA 15.3 ―mama―; CA 125 y HE4

―ovario―; CEA y CA 19.9 ― cáncer colorrectal, gástrico y pancreático―: NSE y ProGRP ―pulmón―; etc.

• No son específicos de ningún tipo de cáncer:• Las diferencias entre las enfermedades benignas y

malignas son cuantitativas.

Falsos positivos

• Sin embargo, hay una variedad de factores que pueden afectar la exactitud de los MT ya que hacen aumentar sus niveles sin presencia de malignidad, dando como resultado falsos positivos:• Enfermedades benignas• Ingesta de fármacos• Estilo de vida• Interferencias técnicas

• En este sentido, la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular, Comisión de Biomarcadores del Cáncer, estableció los Criterios Barcelona para:• Ayudar a valorar correctamente los resultados y

reducir el número de falsos positivos• Reducir el número de exploraciones complementarias• Disminución de listas de esperas• Mejor calidad asistencial

Falsos positivos: Principales fuentes

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AFP

b-hCG

CA 125

CA 15.3

CA 19.9

CA 72.4

CEA

CYFRA21-1

EGFR

HE4

HER-2/neu

NGAL

NSE

ProGRP

PSA

S100

SCC

8-OHdG

Criterios Barcelona

1. Evaluación de las concentraciones séricas de los MT.

2. Descarte de patologías benignas como principal fuente de falsos positivos.

3. Recomendación de seguimiento si los MT arrojan resultados moderados (Zona gris/Indeterminado).

4. Eliminación de interferencias técnicas.

Primer criterio: Concentraciones séricas de los marcadores tumorales

• Los niveles séricos de la mayoría de los MT, observados en ausencia de neoplasia, suelen ser bajos o moderados.

• Cuanto mayor es la concentración de un MT detectada en un paciente, mayor es la probabilidad de tratarse de un tumor maligno:• Por ejemplo, se pueden detectar niveles de NSE

inferiores a 40 ng /mL en numerosas enfermedades benignas, pero niveles por encima de ese valor indican una alta probabilidad de cáncer o hemólisis.

• Lo mismo ocurre con concentraciones de CA 125 y o CA 19.9 superiores a 1000 U/mL, o valores de CEA mayores de 25 ng/mL, lo que indica una probabilidad mayor de 95% de un tumor maligno.

Segundo criterio: Descarte de patologías benignas

• Ante un incremento de un MT hay que descartar la existencia de determinadas patologías benignas que puedan ser la causa.

• La mayoría de los MT se catabolizan a nivel hepático y se excretan por vía renal.

• Las alteraciones de estos órganos causan menos catabolismo y/o eliminación e indirectamente causan su acumulación, con valores superiores al rango considerado como dentro de la normalidad:• Hepatopatías (AFP, CEA, CYFRA y HE4, entre otros).• Insuficiencia renal (CEA, CYFRA, NSE o ProGRP, entre otros).

• En otras ocasiones, ante ciertas comorbilidades debe descartarse totalmente el valor de un MT:• Insuficiencia renal (HE4, SCC o S100).• Pénfigo o psoriasis (SCC).• Hipertrofia prostática benigna o prostatitis (PSA).

• Finalmente, también hay causas mixtas de falsos positivos como en el caso del CA 19.9 en la enfermedad hepática crónica con ictericia, o debido a la estimulación por diversos fármacos, como en el caso del CA 72.4.

Tercer criterio: Recomendación de seguimiento

• En algunas ocasiones, el hallazgo de unos niveles elevados de cualquier MT, de forma aislada, tiene un valor limitado.

• Cuando existen dudas sobre un resultado, se deben realizar dos o tres determinaciones seriadas (control evolutivo) con un intervalo de tiempo superior al de su vida media plasmática (15-20 días para la mayoría de los MT):• Si las cifras de los MT tienen un aumento continuo (>

50%) a lo largo del tiempo (por encima del nivel superior del rango de referencia), puede afirmarse que con una alta probabilidad es de origen tumoral, ya que reflejan el crecimiento del tumor.

• Por el contrario, si los niveles séricos no cambian o tienden a descender, el origen tendrá que buscarse en otra patología no neoplásica.

Cuarto Criterio: Eliminación de interferencias técnicas

• Es importante descartar valores de muestras que hayan experimentado problemas técnicos:• Falta de especificidad del anticuerpo

• Efecto gancho (High‐dose hook interference)

• Reacciones cruzadas con otras moléculas

• Presencia de anticuerpos heterófilos.

• Además, también debe considerarse:• Hemólisis

• Ictericia

• Lipemia

Mediciones estadísticas en pruebas de diagnóstico

• Desafortunadamente, el uso de MT en la rutina presenta también otros problemas:• Baja sensibilidad en etapas tempranas.• Inexistencia de un MT específico para cada tumor

maligno.

• Sin embargo, la combinación de 2 o más MT (en forma de paneles de MT), arroja mejores resultados, especialmente en etapas avanzadas.

• En este sentido, la combinación de varios MT ―así como la inclusión de información de la historia clínica del paciente en los cálculos―, utilizando algoritmos complejos con múltiples variables, da como resultado una mayor sensibilidad y especificidad: eso es lo que Bioprognos ha bautizado como MBDAA (del inglés, Multiple Biomarkers Disease ActivityAlgorithms).

Mediciones estadísticas en pruebas de diagnóstico : S, E, VPP y VPN

• Sensibilidad (S):• Porcentaje de positivos reales que se identifican

correctamente.• Capacidad de un test para acertar con los individuos

enfermos (mide el número de tumores malignos que se identifican correctamente como cáncer).

• Especificidad (E):• Proporción de negativos verdaderos que se clasifican

correctamente.• Capacidad de un test para acertar con los individuos sanos

(mide el número de tumores no malignos que se identifican correctamente como benignos).

• Valores predictivos positivo y negativo:• El valor predictivo positivo (VPP) es el número de

verdaderos positivos correctamente identificados sobre el total de positivos reales. Una prueba con muchos falsos positivos tendrá un VPP bajo.

• Por otra parte, el valor predictivo negativo (VPN) es el número de negativos verdaderos correctamente identificados sobre el total de negativos reales. Un alto valor VPN significa que muy pocos positivos verdaderos fueron incorrectamente identificados como negativos.

S = VP / (VP + FN)E = VN / (VN + FP)VPP = VP / (VP + FP)VPN = VN / (VN + FN)IY = S + E -1

S

E

Mediciones estadísticas en pruebas de diagnóstico: Curvas ROC

• Todos estos parámetros diferentes se pueden representar juntos en un gráfico que se conoce como curva ROC (del inglés, Receiving OperatorCurve), donde se muestran mejores resultados con curvas que tienden a acercarse a la esquina superior izquierda de la imagen (100% de sensibilidad y 100% de especificidad).

Curva ROC del test PSA para cáncer de próstata Curva ROC del test MBDAA para cáncer de próstata