DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER ......las distrofias musculares congénitas,...

240 Medicina Infantil Vol. XII N° 3 Septiembre 2005

AVANCES, TENDENCIASY CONTROVERSIAS

INTRODUCCIONLa distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una

de las enfermedades musculares más conocida,descripta en 1868 por el Dr. Guillaume Duchennede Boulogne. Becker en 1953 y Watson en 1955describieron una distrofia muscular ligada al cromo-soma X de inicio tardío y lenta progresión, que ac-tualmente es conocida como distrofia muscular deBecker (DMB). Recién en 1986 -1987 se logró iden-tificar en ambas el defecto genético en el cromo-soma Xp211,2 y un año más tarde se descubrió quela distrofina era la proteína comprometida. A laDMD y DMB se las agrupa bajo el nombre de dis-trofinopatías.

El descubrimiento del defecto genético yproteico en las distrofinopatías y en otras miopatíasha permitido importantes avances en el reconoci-miento y clasificación de las enfermedades muscu-lares (Tabla 1).

La DMD es la forma más severa de distrofiamuscular causada por la ausencia de distrofina.Afecta 1 de cada 3500 nacidos vivos varones3. Lospacientes presentan alteración de la marcha a partirde los 3 a 5 años con caídas frecuentes, dificultadpara incorporarse del piso y subir escaleras, aso-ciado a pseudohipertrofia gemelar. La debilidadmuscular es progresiva llegando a un compromisomuscular generalizado con pérdida de la deambu-lación entre los 7 y 13 años, asociado a escoliosis,insuficiencia cardiorespiratoria y muerte alrededorde los 20 a 25 años4,5.

La DMB es causada por una disminución o al-

teración de la calidad de la distrofina y la evoluciónclínica es más leve que la DMD. Afecta a 1 cada17.500 varones nacidos vivos6. Los pacientes tie-nen un inicio más tardío de los síntomas, conprogresión lenta y variable. Si se presenta pérdidade la marcha, es en edades avanzadas de la en-fermedad. El compromiso cardiológico es habitual.

Otras enfermedades musculares (sarcoglicano-patías, etc.) pueden presentar un cuadro clínicosimilar, por otra parte, las distrofinopatías tienenformas de presentación atípicas.

Hasta la actualidad no existe un tratamiento quecure la DMD. De los tratamientos utilizados hastael momento solo los esteroides, como la prednisonay el deflazacort, han demostrado ser útiles ya queretrasan la pérdida de la deambulación, evitan lascirugías de escoliosis y preservan la función respi-ratoria y cardiaca7,8. Tratamientos con terapia gé-nica se encuentra en etapa experimental9.

Fisiopatología de la Enfermedad de DuchenneExisten diferentes isoformas de la distrofina en

distintos tejidos: músculo (liso, esquelético, cardía-co), corteza cerebral, células de Purkinje y linfoci-tos. La distrofina ubicada en la región citoplasmá-tica de la membrana celular de la fibra muscular,está compuesta por 4 dominios: el extremo deunión a la actina, la porción central (rod), un tercersitio rico en cisteína, y el extremo carboxilo-termi-nal. Los últimos 2 dominios de la distrofina formanparte de un complejo de glicoproteinas. Este com-plejo sirve de unión entre el citoesqueleto de la fi-bra muscular y la matriz extracelular y está com-puesto por: distroglicanos (α ,β), sarcoglicanos(α ,β,γ,δ,ε), sintrofinas (α1,β1), α-distrobrevina,

Servicio de Neurología.Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

Dres. María S. Monges y Hugo A. Arroyo

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKERAVANCES EN EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO

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Distrofia muscular de Duchenne y Becker 241

TABLA 1:CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES MUSCULARES.

Nombre de la enfermedad Herencia Cromosoma Proteína Comprometida

DMD XR Xp21 DistrofinaDMB XR Xp21 Distrofina

LGMD 1A AD 5q31-33 myotilinaLGMD 1B AD 1q11-12 lamina A/CLGMD 1C AD 3p25 caveolina 3LGMD 1D AD 6q23LGMD 1E AD 7q32LGMD 1F AD 7q32.1-32.3LGMD 2A AR 15q15LGMD 2B AR 2p12-14LGMD 2C AR 13q12 gamma-sarcoglicanoLGMD 2D AR 17q21 alfa-sarcoglicanoLGMD 2E AR 4q12 beta-sarcoglicanoLGMD 2 F AR 5q33 delta-sarcoglicanoLGMD 2G AR 17q11-12 telethoninaLGMD 2H AR 9q31-33LGMD 2 I AR 19q13.3 de la familia de la fukutina

DMC déficit de merosina AR 6q22-23 merosinaDMC con hipertrofia no progresiva AR 1q42DMC con hipertrofia progresiva AR 19q13.3 de la familia de la fukutinaDMC de tipo Ullrich AR 21q22/ 2q37 colageno 6Rigid Spine syndrome AR 1p35-36 selenoproteinaDMC déficit de alfa integrina AR 12p13 alfa integrinaDMC de Fukuyama AR 9q31-33 fukutinaSíndrome muscle-Eye-Brain AR 1p34-32 acetilglucosaminitraferasaSíndrome de Walker-Warburg AR 9q34 o-manosil-traferasa 1DMC con quistes cerebelosos AR 19q13.3 de la familia de la fukutinaDMC con mutación en el gen Large AR 22q12.3-q13 Large

tipo Laing AD 14q11.2-q13 beta miosinatipo Welander AD 2p13.3-p13.1tibial de tipo Udd AD 2q31-33 titinatipo Miyoshi AR 2p13.3-p13.1 diferlinatipo Nonaka AR 9p1-q1 N-acetilmanosaminkinasa

Emery-Dreifuss XR Xq28 emerinaEmery-Dreifuss AD 1q11-q23 laminina A/CEmery-Dreifuss AR 1q21=2 laminina A/CFascioescapulohumeral AD 4q35DM asociada a epidermolisis bullosa AR 8q24.13 plectina

Miopatía nemalínica AD 1q21-23 alfa-tropomiosinaMiopatía nemalínica AR 2q21.2-q22 nebulinaMiopatía nemalínica AR 19q13.4 troponinaMiopatía nemalínica AR/AD 1q42.1 alfa-actinaMiopatía nemalínica AR/AD 9p13.2-p13.1 beta-tropomiosinaCentral core AD 19q13.1 receptor de la rianodinaMiotubular XR Xq28 miotubularinaMultiminicore AD/AR 1p36 selenoproteina

Desminopatía AD/AR 2q35 desminaAlfa B-cristalinopatía AD 11q21-23 alfaB-cristalinePor exceso de filamentos finos AD/AR 1q42.1 alfa-actinaMiopatía miofibrilar 5q31-33 miotilina

Steinert AD 19q13.2-13.3 miotilina protein kinasaMiopatía miotónica proximal AD 3q21

Thomsen AD 7q35 canal de cloro muscularBecker AR 7q35 canal de cloro muscular

Hiperkalémicas AD 17q13.1-q13.3 canal de sodio muscularHipokalémicas AD 17q13.1-q13.3 canal de sodio muscularParamiotonías AD 17q13.1-q13.3 canal de sodio muscular

MitocondrialesLipidosis muscularesGlucogenosis musculares

Distrofinopatías

Distrofíasmuscularesde cintura(LGMD)

Distrofiasmuscularescongénitas(DMC)

Distrofiasdistales

Otrasdistrofiasmuscularesprogresivas

Miopatíascongénitas

Miopatíaspor excesode filamentos

Síndromesmiotónicos

Miotoníascongénitas

ParálisisPeriódicas

Miopatíasmetabólicas

Tabla modificada en base a la clasificación de las enfermedades neuromusculares de la Asociación Francesa de miología (AFM).



presenta con retraso en la adquisición de la mar-cha, en general después de los 18 meses. Los ni-ños corren con dificultad, su marcha es torpe, loque les ocasiona caídas frecuentes. Alrededor delos 4 años, les cuesta incorporarse del piso (ma-niobra de Gowers) y subir escaleras. Los pacien-tes con DMD presentan un fenotipo clínico muycaracterístico con pseudohipertrofia gemelar, debi-lidad inicialmente proximal y simétrica a predomi-nio de los miembros inferiores. A medida que la en-fermedad progresa la debilidad aumenta, se hacegeneralizada y aparecen las retracciones de los li-gamentos. Esto último es una causa importante depérdida de la deambulación independiente y nece-sidad de usar silla de ruedas, alrededor de los 9.5años (rango de 6 a 13 años). Es en esta etapa cuan-do aparece la escoliosis en el 90% de los casos6.Los problemas respiratorios que presentan los pa-cientes por la debilidad de los músculos intercos-tales se ven agravados por la presencia de defor-midades torácicas, lo que provoca un compromisorespiratorio restrictivo. La miocardiopatía dilatadaes la complicación cardiaca más frecuente queaparece de forma insidiosa en los primeros 10 añosde la vida. El deterioro progresa y alrededor de los20 a 25 años se produce la muerte asociada a fac-

caveolina 3, laminina α2 de la merosina. Además,en relación con el sitio c- terminal de la distrofinase encuentran los filamentos de actina, α-actina2y β1integrina (Figura 1).

Cuando la distrofina está ausente se pierde elequilibrio del complejo de proteínas, y la unión en-tre los componentes intracelulares y la membranaextracelular. Comienza así el proceso de degene-ración de la fibra muscular. Luego se agregan re-puestas humorales y celulares con invasión demacrófagos y células T citotóxicas a las célulasnecróticas. Estas células expresan antígeno HLA1lo que produce activación y depósito de comple-mento. Por lo tanto al defecto genético inicial lesigue un proceso inflamatorio que contribuye a lapatogénesis de la enfermedad10.

Fenotipo clínico-patológico-genéticoLas distrofinopatías son de herencia ligada al

cromosoma X recesiva por lo cual se manifiestanprincipalmente en varones. A pesar de ello existencasos de mujeres sintomáticas relacionados con unfenómeno de inactivación del cromosoma X11, sin-drome de Turner (XO) y alteración estructural otraslocación del cromosoma X.

En la DMD el cuadro clínico más frecuente se

Figura 1: Esquema que muestra la ubicación de la distrofina en relación con el resto de las proteínas de membrana muscular.



tores respiratorios en el 40% de los casos y por in-suficiencia cardíaca en un 10-40% de los pacien-tes. Los niños con DMD también pueden presen-tar anormalidades retinianas con ceguera noctur-na y disminución del rendimiento intelectual conmayor compromiso en la inteligencia verbal6.

En la DMB los síntomas aparecen tardíamentecon edad media de 12 años (rango entre 1 a 70años). Aquellos pacientes con inicio de los sínto-mas antes de los 8 años son difíciles de diferen-ciar de los pacientes con DMD. Aproximadamenteel 80% de los casos presentan dolor muscular y ca-lambres relacionados con el ejercicio. Estos sínto-mas suelen mejorar con el descanso. La progresiónde la enfermedad es lenta y más del 50% de lospacientes con DMB mantienen la deambulacióndespués de los 40 años. Este grupo de pacientespresenta una alta incidencia de cardiomiopatía apesar del escaso compromiso del músculo estriado.

Los pacientes con DMD y DMB presentan unaumento de CPK mayor a 10 veces el valor normaly de las transaminasas. El espectro clínico de lasdistrofinopatías en muy amplio. Existen pacientescon aumento de CPK pero sin debilidad muscular,otros con compromiso únicamente de cuádricepsy casos que se manifiestan por una cardiomiopatíadilatada. En raras ocasiones la DMD puede presen-tarse con calambres, dolor y mioglobinuria asocia-da con el ejercicio11 o como un lactante hipotónico.En estos casos los diagnósticos diferenciales de-ben hacerse con las miopatías metabólicas y conlas distrofias musculares congénitas, respectiva-mente.

Un cuadro clínico similar se puede observar enotras enfermedades musculares como las sarcogli-canopatías, la alteración de los α-distroglicanos(Fukutin related protein) y como presentación rarade la distrofia de Emery-Dreifuss. Los sarcoglicanosy los α-distroglicanos son proteínas de la membra-na de la fibra muscular. El cuadro clínico de estasentidades es similar a las distrofinopatías, peroademás pueden presentar macroglosia y escápulasaladas. En la biopsia muscular con técnicas de in-munohistoquímica se confirman la ausencia desarcoglicanos o de α-distroglicanos y la presenciade distrofina. La distrofia de Emery-Dreifuss es unaenfermedad muscular que se presenta por altera-ción de una proteína nuclear llamada emerina. Exis-te una forma ligada al cromosoma X. A diferenciade la DMD y DMB, los síntomas comienzan antesde los 10 años con compromiso de músculos bí-ceps y tríceps, retracciones en codos y columnacervical, y arritmias cardíacas.

Las biopsias musculares de los pacientes conDMD y DMB muestran las siguientes característi-cas: fibrosis peri y endomisial con variable escle-rolipomatosis interfascicular, variaciones del diáme-tro de las fibras con atrofia e hipertrofia de ambos

tipos de fibras (1 y 2), contornos redondeados,necrosis, macrofagia y regeneración de variablemagnitud (Figura 2).

Figura 2: Distrofia Muscular: Fibrosis peri y endomisial, variacióndel diámetro de las fibras, contornos redondeados, con variablenecrosis, macrofagia y regeneración (HE).

Se utilizan 3 anticuerpos monoclonales (DYS1,DYS2, DYS3) para detectar la presencia de diferen-tes sectores de la distrofina. Los pacientes conDMD presentan ausencia de distrofina o hasta un5% de la proteína (Figura 3).

En cambio en las biopsias de los pacientes conDMB se observa una tinción atenuada o en parchespor la presencia de una distrofina deficiente o dis-minuida (Figura 4). Con el Western blot se deter-mina la cantidad y calidad de distrofina presente(Figura 5).

El gen de las distrofinopatías es el gen humanomás largo conocido hasta la actualidad12. Está com-puesto por 2.4 mb de DNA con por lo menos 79exones separados por enormes intrones. Puedesufrir deleciones de gen entero, deleciones o du-plicaciones de uno o más exones, pequeñas dele-ciones o inserciones y cambio de una base.

En cuanto al defecto genético existen mutacio-nes que producen un stop codon prematuro queinterrumpen el marco de lectura del RNA mensaje-ro, esto determina ausencia de distrofina y el feno-tipo severo de distrofinopatía, la DMD. Otras mu-taciones permiten que el ARN mensajero pueda leer-se correctamente y se produzca una proteína con elsitio N y C terminal intacto. Esto determina unadistrofina de menor cantidad o calidad pero con unaadecuada función. Este es el caso de la DMB.

Los estudios genéticos actuales pueden detec-tar las mutaciones solamente en el 60 a 70% delos pacientes con DMD. El 60% se deben a dele-ciones y el 10% a duplicaciones. El resto de lasalteraciones se deberían a mutaciones puntuales orearreglos intrónicos.

Existen controversias en cuanto a si es necesa-



rio realizar biopsia muscular a todos los pacientescon sospecha clínica de distrofinopatía. Por un ladoel grupo Americano (de la universidad de Washing-ton) propone realizar inicialmente estudio molecu-lar a todos los pacientes. Cuando el estudio esnegativo o los pacientes son jóvenes sin antece-dentes familiares y existen dudas si presentan unaDMD o de una DMB, indican la biopsia muscular.Por el otro lado el grupo europeo a pesar de reali-zar el estudio molecular, también solicitan la biopsiaya que consideran que los niveles de distrofina enla biopsia muscular tienen mejor correlato con elfenotipo del paciente13.

¿Qué podemos hacer hoy por los pacientescon DMD?

A pesar de tratarse de una enfermedad incura-ble tenemos mucho para hacer. Inicialmente esimportante confirmar el diagnóstico de DMD o deDMB para un adecuado consejo genético y deter-minar su pronóstico.

Debemos saber que es posible cambiar el cur-so de la enfermedad. Para ello necesitamos un se-guimiento multidisciplinario: ortopédico, kinesioló-gico, respiratorio, cardiológico, nutricional, psico-lógico y neurologíco.

Como comentamos previamente una de las cau-sas de la pérdida de la deambulación en los pacien-tes con DMD es la aparición de retraccionesosteotendinosas. El tratamiento kinésico por mediode ejercicios pasivos y de elongación en las arti-culaciones de los 4 miembros, debe indicarse deforma regular y permanente desde el diagnóstico.Los padres deberán aprender a realizar los ejerci-cios y practicarlos en sus casas. Otra medida im-portante para evitar las retracciones, es el uso devalvas nocturnas.

A medida que la enfermedad progresa el pacien-te va perdiendo fuerza y las contracturas se pro-ducen rápidamente. La tenotomía está indicada en

ese momento. Es importante que el paciente, lue-go del primer día del postoperatorio, se pare y co-mience a caminar con apoyo. Estas medidas per-miten prolongar dos años la deambulación14.

Otra de las complicaciones frecuentes que pue-den llevar a los pacientes con DMD a la muerte esla cardiomiopatía dilatada. Ante la detección precozde anormalidades cardíacas progresivas deberán sertratados con inhibidores de la enzima convertidorade la angiotensina. También se debe evaluar la po-sibilidad de agregar beta-bloqueantes15.

Las infecciones respiratorias son causa de in-ternación y muerte en pacientes con enfermedadesneuromusculares. Por lo tanto se recomienda va-cunar contra el neumococo e influenza y realizar

Figura 3: Inmunomarcación negativa para distrofina en un pa-ciente con DMD (DYS2).

Figura 4: Inmunomarcación para distrofina en un paciente conDMB donde se observa tinción atenuada o en parches (DYS2).

Figura 5: WesternBlot para distrofinaen un paciente conDMB con alteraciónde las característi-cas de la distrofina(DYS2).



ejercicios kinésicos para mejorar la tos. En etapasmás avanzadas de la enfermedad, esprirometríasseriadas, determinación de gases en sangre y mo-nitoreo del oxígeno nocturno son necesarios paradeterminar el soporte ventilatorio que cada pacientenecesita16. El uso de ventilación domiciliaria indica-do en un estadio oportuno de la enfermedad haprolongado la sobrevida de estos pacientes17,18,19.

Actualmente está aceptado que el uso de corti-coides puede modificar el curso natural de la en-fermedad cuando se indican precozmente. Se rea-lizó en Naarden en abril 2004 un workshop sobretratamiento con corticoides en pacientes conDMD20. El Dr. Mazur presentó los resultados de unmetaanálisis y concluyó que la prednisolona a0,75mg/kg/día y el deflazacort 0,9mg/kg/día mejo-ran la fuerza muscular en los pacientes con DMD.Otros autores confirmaron que el uso de corticoi-des retrasa la pérdida de la marcha, preserva lafunción respiratoria y posiblemente la función car-díaca, y evita las cirugías de escoliosis. Los meca-nismos por los cuales los corticoides son efectivosaún no se conocen con certeza. Los posibles be-neficios podrían estar relacionados con la inhibiciónde la proteólisis, la proliferación de mioblastos y lareparación miógena. Además tienen efecto inmuno-supresor y antiinflamatorio, disminuyen el calciocitosólico y por último aumentan la producción deutrofina (proteína similar a la distrofina). Es impor-tante tener en cuenta que la limitación del trata-miento está determinada por la aparición de efec-tos adversos por el uso prolongado con corticoi-des (Ej.: aumento de peso, cambios de conducta,cataratas, etc.

Con la creación de modelos animales con dis-trofinopatías se comprobó que con la re-introduc-ción de distrofina en un músculo deficiente se pue-de restaurar una función muscular adecuada. Coneste fin se están realizando diferentes estrategiascon terapia génica utilizando vectores virales yplásmidos12. Recientemente se han publicado losresultados de un trabajo sobre terapia génica, enfase 1 de investigación. A nueve pacientes conDMD o DMB se les inyectó un plásmido con la se-cuencia completa de distrofina. A las tres semanasde la administración se observó la presencia dedistrofina en las biopsias de 6 de los 9 pacientesestudiados9. Con esta misma estrategia buscan lo-grar la sobreexpresión de proteínas del sarcolemacomo la utrofina y la α7β1 integrina. Para evitar laaparición de un stop codon precoz en la lectura delRNA existen tratamientos con aminoglucósidos yoligoribonucleótidos.

Otra línea de investigación se basa en la tera-pia celular como la transferencia de mioblastos, queno ha nostrado hasta el momento ser útil o la trans-ferencia de células precursoras con potencialmiogénico (Stem cells)12-21.

CONCLUSIONLa DMD fue la primera enfermedad muscular des-

cripta y en la que se logró identificar el defectogenético y la proteína involucrada. El próximo pasoes encontrar la forma de curar esta enfermedad. Paraello es necesario determinar con claridad su patogé-nesis y plantear nuevos enfoques terapéuticos.

Por el momento debemos dedicar nuestro es-fuerzo en mejorar la calidad de vida de estos pa-cientes y sus familias. El diagnóstico correcto yprecoz nos permite asesorar a la familia sobre elriesgo en futuros embarazos y el pronóstico delpaciente. Con la atención personalizada y multidis-ciplinaria desde el diagnóstico, podremos modifi-car el curso de la enfermedad.

AgradecimientosAgradecemos la colaboración en la revisión del tra-

bajo a la Dras. Lilien Cherkoff y Norma Romero, y alas Dras. Analía Taratutto y Fabiana Lubieniki, por lasFiguras 2, 3, 4 y 5.

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