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Consenso de Médicos especialistasen Hemofilia de la República Argentina

Guía de Tratamiento de la Hemofilia

FUNDACIÓNDE LA HEMOFILIA

Las reuniones de los médicos especialistas asi como la publicación de esta Guía, han sido posibles

gracias a la colaboración de BAXTER S.A.

1ra Edición. Buenos Aires, Julio de 2011

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Guía de tratamiento de la Hemofilia

Agradecemos la participación de los médicos tratantes de personas con Hemofilia por el desarrollo de estas guías:

Gustavo Aletti - Provincia de Buenos Aires

Guillermo Arbesú - Mendoza

Daniel Arias - San Juan

Alejandra Baqués - CABA

Marcela Beligoy - Misiones

Raúl Perez Bianco - CABA

Raúl Bordone - Córdoba

Gabriel Campregher - La Rioja

Miguel Candela - CABA

Susana Gastaldo - Jujuy

María Guerrero - Tucumán

Daniela Neme - CABA

Ricardo Niborski - Río Negro

Miguel Tezanos Pinto - CABA

Roxana Quinteros - Salta

Virginia Rescia - Santa Fé

Alba Ruiz - Santiago del Estero

Gabriela Sliba - Mar del Plata

María Andrea Torresi - San Luis

María Williams - Córdoba

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INDICE

Protocolos para Tratamiento I. La Hemofilia y su Diagnóstico 6II. Guía para la Selección y Uso de Productos Terapéuticos para el Tratamiento de la Hemofilia Congénita 7 A. Metodologías 7 B. Recomendaciones generales 7 C. Selección de productos terapéuticos 7 D. Información relacionada con las recomendaciones anteriores 8III. Tratamiento de Episodios Hemorrágicos 8 A. Principios básicos del tratamiento 8 B. Tratamiento de la hemofilia A 9 C. Tratamiento de la hemofilia B 11 D. Manejo de las hemorragias menores 11 E. Manejo de las hemorragias mayores 13IV. Otros Temas sobre Manejo del Paciente con Hemofilia 15 A. Odontológicos 15 B. Cirugía 16 C. Procedimientos quirúrgicos menores 16 D. Inmunizaciones 16 E. Deportes y hemofilia 16V. Complicaciones de la Hemofilia 17 A. Pseudotumores 17 B. Sinovitis 17 C. Reacciones alérgicas a productos terapéuticos 17 D. Infecciones por transmisión sanguínea 17VI. Tratamiento Profiláctico en Hemofilia 18 A. Recomendaciones 18 B. Profilaxis secundaria en personas con Hemofilia e Inhibidor 18VII. Inhibidores: Diagnóstico y Tratamiento 19 Introducción 19 1. Diagnóstico de inhibidores 20 2. Clasificación de episodios de sangrado 21 3. Tto. en hemofilia congénita A 21 4. Tto. en hemofilia congénita B 23 5. Tto. en domicilio, sangrado leve/moderado 24 6. Cirugía en hemofilia c/inhibidores 24 7. Inducción de inmunotolerancia 26 8. Manejo obstétrico de portadoras 28 9. Niveles de evidencia y grados de recomendaciones 28Referencias 30

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PROTOCOLOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA

PREFACIO

Este trabajo está basado en los protocolos realizados por los distintos Centros de Hemofilia y publicados por la Federación Mundial de Hemofilia [Serie Monográfica El Tratamiento de la Hemofilia N° 14]. El objetivo de estos protocolos es el de brindar a los médicos, pautas básicas para el manejo de los pacientes con hemofilia. El tra-tamiento precoz de los episodios hemorrágicos, así como la aplicación de las medidas preventivas, son funda-mentales para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Estos protocolos no están destinados a reemplazar la evaluación periódica multidisciplinaria y la vigilancia del tratamiento por parte del Centro de Hemofilia. Se espera que con estas guías se establezca una comunicación estrecha entre el médico tratante y el equipo médico de la Fundación de la Hemofilia.[1-3]

I. La Hemofilia y su Diagnóstico

La hemofilia es un desorden hemorrágico infrecuente, originado por mutaciones en el cromosoma X, que genera una disminu-ción o ausencia de actividad funcional de los factores VIII y IX. Alrededor de un tercio de dichas mutaciones son espontáneas, sin antecedente familiares. Su consecuencia es la aparición de hemorragias internas y/o externas de severidad variable según su localización.

La frecuencia de la deficiencia de FVIII (hemofilia A) es de aproximadamente de 1 cada 5.000 a 10.000 nacimientos en varones y para la deficiencia de FIX (hemofilia B) es de 1 cada 30-50.000 nacimientos.La expresión clínica de la hemofilia es la hemorragia en diversas localizaciones del organismo: articulaciones, músculos en miembros inferiores y superiores, hemorragias internas, aparato digestivo, urinario y otros en menor frecuencia. Entre estos últimos, la localización en el Sistema Nervioso Central (SNC) es la hemorragia más severa de la hemofilia y que ocasiona mayor morbi-mortalidad.

El 90% de las personas con hemofilia (PcH) A ó B severas presentan episodios hemorrágicos en sus músculos y articulaciones que se inician en edades tempranas.

Las articulaciones más afectadas son los tobillos, rodillas y codos. Esto origina una patología característica denominada artro-patía hemofílica que desarrolla lesiones articulares progresivas, que conducen a una severa limitación de la función articular, artralgias y serias secuelas invalidantes. Por su frecuencia y evolución crónica, la artropatía hemofílica es la complicación de la enfermedad con mayor morbilidad, siendo el objetivo primario del tratamiento, la prevención de su desarrollo.

La detección precoz de las mujeres portadoras se basa en un análisis de linaje, la medición de la relación entre la actividad coagulante del FVIII y el factor Von Willebrand y, más recientemente, por medio de un análisis del ADN. El diagnóstico basado en el ADN es el más exacto pero no es informativo en todos los pacientes. Es posible realizar un diagnóstico prenatal por medio de una biopsia de vellosidades coriónicas, entre las 9 y 11 semanas de gestación, o por medio de amniocentesis entre las 15 a 20 semanas de gestación extrayendo el ADN de las células fetales para un diagnóstico genético.

El diagnóstico postparto de la hemofilia A se basa en la dosaje del nivel plasmático de FVIII, en una muestra de sangre venosa periférica de un recién nacido. Se hace más difícil el diagnóstico de la hemofilia B, o deficiencia del FIX, porque el neonato normal tiene niveles bajos de FIX, los cuales tienden a normalizarse hacia el sexto mes de vida.

Están contraindicadas las punciones arteriales, yugulares, femorales y la circuncisión hasta que el paciente tenga un nivel adecuado del factor.

Según el nivel plasmático del FVIII/FIX, la hemofilia se clasifica de la siguiente forma:

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II. Guía para la Selección y Uso de Productos Terapéuticos para el Tratamiento de la Hemofilia Congénita

Estas Guías tienen por objetivo informar a los profesionales involucrados en el tratamiento de la hemofilia, sobre la selección de productos terapéuticos para el manejo clínico de pacientes con hemofilia congénita.

A. Metodologías

Este documento contiene una información que incluye investigaciones en Medline y del database Cochrane, ensayos alea-torios y revisiones sistemáticas comparando tratamientos de episodios hemorrágicos en la hemofilia. Esencialmente, están fundamentadas en la recomendación 195 del MASAC (Consejo Asesor Científico y Médico de la Fundación Nacional de la Hemofilia de EEUU) [4], aprobada el 26 de junio de 2010, y en las guías de tratamiento del UKHCDO (Organización de Directores de Centros de Hemofilia del Reino Unido), aprobados por el Comité Británico para Estándares de Hematología, el 14 de abril de 2008 [5].

B. Recomendaciones Generales

Información al paciente y consentimiento: las buenas prácticas médicas requieren una explicación apropiada a los pacientes y a sus familias, que incluya las ventajas y los riesgos de los diferentes agentes terapéuticos para que ellos puedan tomar la decisión más apropiada.

Cuando el consentimiento ha sido logrado, debe ser registrado en su historia clínica.

Vacunación contra hepatitis A y B: es altamente efectiva para prevenir infecciones (Nivel IIa, Grado B). Todos los pacientes que actualmente reciben o puedan requerir productos derivados de la sangre, deben ser vacunados.Evitar la exposición de productos derivados de la sangre y proteínas animales en personas con hemofilia A leve.

C. Selección de productos terapéuticos

Los aspectos más importantes en la selección de productos, son su seguridad y eficacia. También deben considerarse otros ítems importantes tales como el costo, volumen y facilidad de reconstitución, condiciones de preservación, y la posibilidad de usarse por infusión continua. [5]

Recomendaciones Específicas

Los pacientes con hemofilia congénita, deben ser tratados con productos recombinantes, particularmente si ellos nunca estu-vieron expuestos a productos derivados del plasma humano (Nivel IV, Grado C).

Hemofilia A: Factor FVIII Recombinante (rFVIII) es el tratamiento de elección (Nivel IV, Grado C).Hemofilia B: Factor IX Recombinante es el tratamiento de elección (Nivel IV, Grado C).

Hemofilia Severa<2% del nivel del factorLas hemorragias pueden ser espontáneasEpisodios hemorrágicos semanalesCompromiso de varias articulaciones

Hemofilia Moderadaentre el 2% al 5%Pueden sangrar por lesiones insignificantesPueden sangrar una vez al mesPuede afectarse una sola articulación

Hemofilia Leve>5% del nivel del factorPueden sangrar por lesiones severas, cirugías etc.Hemorragias muy rarasEs raro el compromiso articular

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Debe considerarse que los pacientes tratados previamente con derivados plasmáticos, tienen como alternativa recibir con-centrados derivados del plasma humano de alta pureza procesados por 2 métodos de inactivación viral.

D. Información relacionada con las recomendaciones antes mencionadas

1. Concentrados Recombinantes

Para producir concentrados recombinantes de FVIII y FIX, el gen (o gen modificado) es introducido dentro de una línea celular de origen animal. Estas células son cultivadas y el FVIII-FIX es secretado y purificado desde el medio de cultivo. El Factor debe ser estable durante el proceso de producción y en la formulación final previa a su liofilización. Los productos son estabiliza-dos en su fase final con albúmina humana. Si se utilizaron anticuerpos monoclonales de ratón en el proceso de purificación, pueden aparecer algunas trazas en el producto final. Existe la posibilidad de una infección viral de las líneas celulares usadas para la producción de los FVIII-FIX y cualquier anticuerpo monoclonal usado en el procedimiento, por lo cual, son procesados por un método adicional de remoción e inactivados para aumentar su seguridad.

Los concentrados recombinantes de primera generación tienen albúmina humana en el medio de cultivo y en la formulación final como estabilizador.

Los concentrados recombinantes de segunda generación, son estabilizados sin la adición de albúmina humana. Ambas ge-neraciones de concentrados tienen albúmina humana en el medio de cultivo celular. Los concentrados de tercera generación, no utilizan productos animales en el medio de cultivo y no son estabilizados con albúmina humana, por lo cual están libres de contaminación con proteínas animales y/o humanas.

2. Concentrados antihemofílicos fraccionados del plasma humano

Todos los concentrados de FVIII-FIX derivados del plasma humano, tienen una alta seguridad y similar eficacia que los concen-trados recombinantes. El procesamiento actual para evitar los riesgos de infección en el fraccionamiento de los productos del plasma humano, se han adquirido a través de múltiples pasos que incluyen: selección del donante, estudio y testeo serológico individual y del pool de plasma para minimizar la contaminación como también, su fraccionamiento y la doble inactivación viral.

En conclusión y relacionado con la seguridad, los productos recombinantes son considerados de seguridad superlativa, te-niendo en cuenta que desde su presentación (año 1990) no se ha reportado ninguna transmisión de partículas virales. Los fac-tores derivados del plasma humano fueron transmisores en el pasado, de numerosas partículas virales (virus de la hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En los últimos 15 años, no se ha informado ninguna transmisión de partículas virales, por lo que deben ser considerados altamente seguros.

3. Eficacia

Los concentrados antihemofílicos recombinantes y los derivados del plasma humano, tienen similar eficacia.

III. Tratamiento de Episodios Hemorrágicos

A. Principios básicos del tratamiento [1]

1- Administre tratamiento precoz con el factor deficiente, preferentemente, en el transcurso de las dos horas del inicio de los síntomas.

- Los pacientes, aún los niños pequeños, pueden reconocer a tiempo una hemorragia articular. El reconocimiento precoz es sumamente valioso porque el tratamiento administrado en este momento generalmente detendrá la hemorragia antes de que

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ocurra un daño en los tejidos. Además, se necesitará menos factor y no habrá interrupción en las actividades.

- Ante la duda, administre tratamiento. Si una persona con hemofilia ha sufrido un traumatismo o si sospecha de la pre-sencia de una hemorragia, administre el tratamiento correspondiente.

2- Trate las venas con cuidado. Las venas de una persona con hemofilia son su línea de vida.• Se recomiendan agujas mariposa de calibre 23 o 25 G.• Nunca realice flebotomías, salvo en emergencias. La sección de las venas determina que nunca más sean útiles.• Después de la venopunción, aplique presión con uno o dos dedos durante cinco minutos. Esto evitará la formación de hematomas en los sitios de acceso venoso.

3- Evite productos que provoquen disfunción plaquetaria, especialmente aquellos que contienen ácido acetil salicílico (aspirina). Se deben usar con precaución agentes antiinflamatorios no esteroides. Recomendamos el paracetamol (con o sin codeína), inhibidores de la COX 2 para controlar el dolor. Cuando se usen múltiples medicamentos, infórmese del riesgo potencial de sus interacciones.

4- El tratamiento domiciliario con factores de coagulación generalmente se inicia cuando el niño tiene entre tres a cinco años de edad. Los beneficios incluyen una reducción de costos y complicaciones relacionadas con los episodios hemorrá-gicos. Se debe alentar al niño a participar en sus propias infusiones desde pequeño.

5- El concepto de atención integral en un centro de tratamiento de hemofilia es un enfoque de última generación en el manejo de esta enfermedad. En este marco, un equipo multidisciplinario evalúa al paciente. Este equipo generalmente comprende: hematólogo, ortopedista, un laboratorio especializado de hemostasia, enfermera pediátrica o neonatóloga, odontólogo y además nutricionista, infectólogo, hepatólogo, asistente social, fisioterapeuta, psicólogo, y un asesor en genética. Este equipo diseña un plan de atención coordinado para el paciente y depende de su médico privado para se-guimiento. Para un manejo óptimo, es esencial la comunicación entre el médico personal del paciente, los recursos de la comunidad y el centro de tratamiento de hemofilia.

B. Tratamiento de la Hemofilia A (Deficiencia del FVIII) [1,2]

l- Concentrados de FVIII

El FVIII liofilizado y preparado comercialmente se distribuye bajo una gran variedad de marcas. Desde mediados de los años 80, se han introducido nuevos productos con inactivación viral. Estos productos se pueden clasificar en tres categorías: re-combinantes, productos purificados con el uso de anticuerpos monoclonales y productos de pureza intermedia y alta. Todos estos productos están fabricados con técnicas de inactivación viral.

• Los frascos se encuentran disponibles en dosificaciones que varían entre 250 y 1.000 UI aproximadamente.

• Cada unidad de FVIII por kilogramo de peso corporal infundida por vía endovenosa, elevará el nivel plasmático del FVIII en aproximadamente un 2%. La vida media del FVIII es de alrededor de 8 a 12 horas. Se debe verificar la dosis calculada, midien-do el nivel del factor del paciente.

• Para calcular la dosis, multiplique el peso en kilogramos del paciente por el nivel de factor deseado multiplicado por 0,5. Esto indicará la cantidad de unidades requeridas de factor. Ejemplo: 45kg x 40 (% del nivel deseado) x 0,5 = 900 unidades de FVIII.

• El FVIII debe ser infundido presionando lentamente la jeringa.

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• Siempre administre el contenido total de cada frasco de FVIII, aún si se excede la dosis calculada. El factor es costoso y no debe desperdiciarse.

• Se puede administrar una infusión continua del factor (ej: 2 a 5 UI/kg/hora) en determinadas situaciones y debe ser super-visada por un hematólogo o médico entrenado en el tratamiento de la hemofilia. Los niveles del factor deben ser controlados durante la misma. Los concentrados de FVIII son estables en soluciones endovenosas por 12-24 horas a temperatura ambiente.

2. Crioprecipitados

No se deben usar crioprecipitados a menos que hayan sido preparado de donantes analizados repetidamente y seronegativos y que no exista alternativa de uso de concentrados antihemofílicos. Los crioprecipitados no son recomendados porque no reciben inactivación viral y su eficacia es limitada. El contenido promedio de FVIII por bolsa de crioprecipitado es de 60 a 100 unidades.

3. Desmopresina (DDAVP)

El DDAVP es un vasoconstrictor análogo sintético de la hormona antidiurética. Es útil en el tratamiento de las personas con hemofilia A que tienen un nivel de FVIII del 5% o mayor y que han demostrado, a través de análisis previos, lograr un nivel adecuado de FVIII luego de su administración.

El DDAVP libera factor Von Willebrand (FVW) y FVIII, y aumenta sus niveles en dos o tres veces, lo cual generalmente es suficiente para proporcionar una hemostasia para hemorragias menores. La ventaja de este producto es que reduce o evita la exposición a los hemoderivados. Antes de su uso terapéutico, el DDAVP debe ser evaluado de la siguiente manera: medir el nivel pre infusión del FVIII, administrar por vía endovenosa el DDAVP (0,3 microgramos por kilogramo de peso corporal diluidos en 30 a 50 cc de solución fisiológica), en un período de 10 a 15 minutos; medir el nivel del FVIII post infusión después de 30, 60 y 120 minutos. El nivel esperado de FVIII debe ser superior al 30% para asegurar hemostasia de episodios o procedimientos menores. En nuestro país no se encuentra la preparación intranasal (Stimate®), que es una presentación de DDAVP quince veces más concentrada que el DDAVP intranasal estándar usado para el tratamiento de la diabetes insípida y la enuresis.

Existen también preparaciones de DDAVP que pueden ser administradas por vía subcutánea.

El DDAVP debe ser usado en forma limitada, si es posible una dosis diaria y por no más de 3 días. Esta recomendación se basa en el fenómeno de taquifilaxia para el aumento de los factores, mientras conserva su actividad antidiurética. Es importante la restricción de líquidos y el control del sodio sérico durante los períodos de uso repetitivos de DDAVP, sobre todo en niños. Si bien es bajo, existe riesgo de convulsiones por hiponatremia dilucional. Se debe discutir con un médico familiarizado con el uso y complicaciones de este fármaco, si se considera la administración de DDAVP que supere una dosis única.

4. Agentes antifibrinolíticos

El ácido épsilon-aminocaproico y el ácido tranexámico son agentes antifibrinolíticos que pueden ser usados junto con los concentrados de FVIII para el tratamiento de hemorragias mucosas o procedimientos odontológicos. Está contraindicado para el tratamiento de la hematuria.

La dosis del ácido épsilon-aminocaproico es de 50 a 100 mg/kg cada cuatro a seis horas durante siete a diez días (máximo 24 gramos en 24 horas). Se encuentra disponible en una preparación líquida (ampollas 2g) o en comprimidos (500 mg) y se puede preparar un enjuague bucal.

La dosis del ácido tranexámico es de 25 mg/kg cada 8 hs.

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C. Tratamiento de la Hemofilia B (deficiencia del FIX) [1,2]

1. Concentrados de FIX

Los concentrados liofilizados de FIX preparados comercialmente de plasma y tratados con calor, se distribuyen bajo una varie-dad de marcas. Desde 1991, se han introducido nuevos productos con inactivación viral. Estos productos se clasifican en dos categorías: concentrados de FIX recombinante y productos plasmáticos de alta pureza.

• Se encuentran frascos disponibles en dosis que varían entre 500 a 1.500 unidades cada uno. • Cada unidad de FIX por kilogramo de peso corporal infundida por vía endovenosa, elevará el nivel plasmático del FIX aproximadamente en un 1%. La vida media del FIX es alrededor de 18 a 24 horas. • Para calcular la dosis, multiplique el peso del paciente en kilogramos por el nivel deseado del factor. Esto indicará la cantidad requerida de unidades de FIX. Ejemplo: 45 kg x 40 (% nivel deseado) = 1.800 unidades de FIX. Cuando se utiliza el producto recombinante se debe multiplicar este valor final por 1,2 en adultos y por 1,5 en niños. • El FIX debe ser infundido presionando lentamente la jeringa. • La infusión continua de concentrados purificados de FIX debe ser indicada por un hematólogo o médico entrenado en el tratamiento de la hemofilia.

2. Plasma fresco congelado

El plasma fresco congelado no debe ser usado en un paciente con hemofilia B, a no ser que se encuentre ante una emergencia que pone en peligro su vida y los productos de FIX no se encuentren disponibles. No obstante, no se pueden lograr niveles de FIX mayores al 15%. Una dosis inicial aceptable es de 15 ml/kg. Hasta el momento, estos hemocomponentes no han recibido inactivación viral y, por lo tanto, no son recomendables.

3. Agentes antifibrinolíticos

Pueden ser utilizados junto con los concentrados de FIX en las mismas circunstancias de deficiencia de FVIII.

D. Manejo de las hemorragias específicas [1,2]

1. Hemorragias articulares (hemartrosis)

- Administre al paciente la dosis apropiada de concentrados de factor. Solicite radiografías en caso de traumatismo o sospe-cha de fractura.

- Eleve el nivel del factor al 30% con los primeros síntomas o después del trauma. Para una hemorragia articular más signifi-cativa eleve el nivel al 50-60%.

- Continuar tratamiento durante 2 a 3 días hasta que los síntomas hayan mejorado significativamente. Repita la dosis cada 12-24 hs.

- Medidas adyuvantes: hielo local intermitente, inmovilización de la articulación, reposo temporal y analgésicos. (Coloque valva de yeso sólo en caso de niños en quienes mantener la articulación inmóvil resulta dificultoso)

- Movilice la articulación tan pronto como sea posible, cuando el dolor se haya calmado. Complete con fisioterapia de reha-bilitación con apoyo de tratamiento sustitutivo de concentrados.

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2. Hemorragias musculares

- Eleve el nivel de factor al 30% con los primeros síntomas o después del trauma.

- Generalmente se requiere una segunda infusión de factor dentro de las 24 horas. Según la severidad de la hemorragia se continuará el tratamiento sustitutivo, así como las medidas adyuvantes antes mencionadas.

- En caso de hematomas en miembros superiores o inferiores, se deberá evaluar el compromiso neurovascular. En presencia de un síndrome compartimental, se recomienda internar al paciente, administrar dosis de factor que mantenga niveles plas-máticos superiores al 50%, durante al menos 7 días y evite realizar todo procedimiento quirúrgico y/o invasivo.

3. Hemorragia en el músculo psoas-ilíaco

- Esta hemorragia puede presentarse simulando un abdomen agudo, con dolor en fosa ilíaca, ingle, y/o región lumbar y dolor en la extensión del muslo (pero no en la rotación de la cadera). Puede haber parestesia e hipoestesia en muslo.

- Eleve inmediatamente el nivel de factor por encima del 50% durante 48 a 96 horas, y luego mantenga niveles superiores a 30% durante 5 a 7 días más. Si la evolución es adecuada, disminuya paulatinamente los niveles del factor y continúe con profilaxis (3 veces por semana para FVIII y 2 veces por semana para FIX) durante 2 a 6 semanas, mientras se inicia la actividad física.

- Hospitalice en caso de que el tratamiento no pueda realizarse en domicilio y el traslado del paciente al centro asistencial sea dificultoso.

- Realice un estudio por imágenes (ecografía o tomografía computada (TC) de abdomen y pelvis), para confirmar el diagnósti-co. Tener en cuenta que el hematoma de psoas derecho puede confundirse con el cuadro de apendicitis aguda; la ecografía y la TC permitirán hacer el diagnóstico diferencial.

- Limite la actividad hasta que el dolor desaparezca. La deambulación se debe retomar paulatinamente. La fisioterapia es útil para restaurar la fuerza muscular y la actividad plena.

4. Hematuria

- Evite el uso de agentes antifibrinolíticos.

- Las hematurias sin dolor deben ser tratadas con reposo total en cama y una hidratación vigorosa durante 48- 72 horas.

- Investigue la posible causa de la hematuria (infección, litiasis, etc).

- Si la hematuria persiste (por más de 72-96 hs), eleve el nivel del factor al 30%.

- En presencia de dolor tipo cólico se pueden utilizar analgésicos y antiespasmódicos.

5. Hemorragias orales

- Las causas más frecuentes suelen ser secundarias a traumatismos (corte del frenillo del labio superior, gingivorragia, heridas cortantes en labios, encías, etc), mordedura de lengua o carrillo, procedimientos o procesos odontológicos, etc.

- En pacientes con hemofilia A, algunas hemorragias pueden ser controladas con el uso de agentes antifibrinolíticos solamen-te o con la administración del factor (nivel a alcanzar >30%).

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- En general las lesiones de la boca requieren tratamiento sustitutivo con el factor deficiente durante varios días, para asegu-rar adecuada hemostasia y cicatrización.

- Evalúe y administre tratamiento en caso de anemia, según severidad (investigar sobre todo en niños).

- Indique dieta blanda y fría durante varios días.

6. Epistaxis (hemorragia nasal)

- Las epistaxis pueden estar relacionadas a cambios de estación o a infecciones respiratorias. En algunos casos es suficiente la aplicación de un taponaje adecuado y la administración de antifibrinolíticos.

- Aplique una presión firme en la parte blanda de la nariz durante al menos 20 minutos.

- Evalúe la presencia de anemia si las hemorragias ocurren frecuentemente o son prolongadas.

- Podría estar indicado el tratamiento sustitutivo con factor (nivel >30%), si persiste la epistaxis, a pesar de las medidas anteriores.

7. Hemorragias en los tejidos blandos

- Las hemorragias superficiales en tejidos blandos (moretones) son muy frecuentes en los niños con hemofilia, y en general, no requieren terapia sustitutiva de factor. Puede ser útil la aplicación de presión firme y hielo.

- Evalúe la extensión, sobre todo en niños muy pequeños, para determinar la necesidad de tratamiento. Descarte la posibili-dad de lesión traumática de órganos vitales. Las hemorragias en compartimientos abiertos tales como en el espacio retroperi-toneal, escroto, glúteos o muslos pueden dar por resultado una pérdida extensa de sangre. Administre factor inmediatamente.

8. Laceraciones y abrasiones

- Las laceraciones superficiales pueden ser tratadas limpiando la herida y después aplicando presión y bandas adhesivas.

- Las laceraciones profundas requieren elevación del nivel del factor al 50% y la sutura correspondiente. Para retirar los pun-tos generalmente se requiere otra infusión de factor.

E. Manejo de las hemorragias graves[1,2]

1. Traumatismo de cráneo. Hemorragia en Sistema Nervioso Central (SNC)

- Trate todas las lesiones posteriores a traumatismos en la cabeza y las cefaleas persistentes, como si fueran hemorragias intracraneales. Administre concentrados inmediatamente. No espere a que se desarrollen síntomas adicionales, resultados de laboratorio o la realización de un estudio por imágenes.

- Esta es una verdadera emergencia médica.

- Eleve inmediatamente el nivel del factor al 70-100% cuando ocurra un traumatismo o síntomas sugestivos de hemorragia en SNC. Mantenga niveles plasmáticos de FVIII/IX por encima del 50%, hasta realizar una TC diagnóstica.

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- Una vez diagnosticada la hemorragia, comuníquese con el Centro de Hemofilia para continuar el tratamiento. Por lo general, éste implica varias semanas de administración continua de concentrados y luego una profilaxis no menor a 6 meses. En caso de recurrencia, el paciente deberá recibir profilaxis de por vida.

- El manejo conservador (no quirúrgico), en la gran mayoría de los casos, es suficiente para el control del cuadro. Dicho manejo deberá ser multidisciplinario.

- Las cefaleas o síndromes neurológicos también pueden corresponder a infecciones oportunistas en los pacientes infectados con el VIH.

2. Hemorragias en la vía aérea superior

Los traumatismos de cuello, amigdalitis severas, procesos o procedimientos odontológicos pueden producir hemorragias que comprometen la vía aérea. Los síntomas referidos pueden ser variados: disfagia, odinofagia, disnea, cambios de voz, etc. Muchas veces los hematomas no se pueden objetivar visualmente.

Esta es una verdadera emergencia médica.

- Eleve inmediatamente el nivel del factor al 70 - 100% y mantenga al menos un nivel del 50% hasta la resolución completa del cuadro.

- Los pacientes con traumatismo o síntomas de hemorragia que comprometan la vía aérea, generalmente requieren hospita-lización. Podría estar indicada una TC.

3. Hemorragias gastrointestinales

- Primero administre al paciente la dosis apropiada de concentrados de factor y después investigue la causa probable.

- Eleve inmediatamente el nivel del factor al 70% -100%. Mantenga un nivel superior al 50% en los días subsiguientes, hasta la resolución del cuadro.

- Se requiere una evaluación médica y posible hospitalización cuando se presentan signos de hemorragia gastrointestinal y/o abdomen agudo.

- Realice el estudio endoscópico correspondiente para determinar la causa de la hemorragia.

- Trate la anemia o al shock hipobolémico, si están presentes.

- Trate el origen de la hemorragia según corresponda.

- En pacientes con deficiencia del FVIII, se pueden usar agentes antifibrinoliticos como terapia adyuvante.

- Consulte a un centro de tratamiento de hemofilia para seguir recomendaciones.

4. Hemorragias intra-abdominales

Las hemorragias abdominales pueden presentarse con síntomas de abdomen agudo (dolor, náuseas, vómitos, etc.) y podrían ser necesarios estudios por imágenes apropiados para establecer la causa. Considerar siempre a un cuadro abdominal en un paciente con hemofilia como de origen hemorrágico hasta demostrar lo contrario. La ausencia de un traumatismo previo no descarta la presencia de un hematoma. La hemorragia puede comprometer cualquier órgano o tejido.

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- Eleve inmediatamente el nivel del factor al 70%-100%. Mantenga un nivel superior al 50%, hasta definir la causa.

- Consulte al centro de tratamiento de hemofilia.

5. Traumatismos y/o hemorragias oftálmicas

Esta es una verdadera emergencia médica.

- Eleve inmediatamente el nivel del factor al 70% - 100%.

- Indique evaluación oftalmológica de urgencia.

IV. Otros temas sobre el manejo del paciente con hemofilia[1,2]

A. Odontológicos

- Los exámenes rutinarios y la limpieza pueden realizarse generalmente sin el uso de concentrados. Puede ser necesaria la terapia sustitutiva en caso de realizar una limpieza profunda.

- No está contraindicada la anestesia local para los pacientes con hemofilia. Se puede usar óxido nítrico y/o analgesia endo-venosa, además de la anestesia local.

- Siempre se tiene que administrar factor para alcanzar un nivel plasmático cercano al 50% antes de los procedimien-tos en donde se indica una anestesia troncular (para la anestesia de las piezas dentarias mandibulares). En los pacientes con hemofilia leve o moderada, podría no ser necesaria una infusión de factor antes de un trabajo restaurativo, si sólo se va a usar una infiltración local de anestesia. Los pacientes con hemofilia A leve, pueden utilizar desmopresina para elevar los niveles de FVIII (en caso de que exista una respuesta adecuada a esta medicación y se alcancen niveles hemostáticos para poder llevar a cabo un determinado procedimiento).

- Las extracciones dentales requieren una infusión previa del concentrado (10-15 minutos antes de la anestesia) para alcanzar un nivel mínimo del 50% del factor correspondiente y se debe administrar una nueva dosis a las 24 y 48 hs. Se puede iniciar tratamiento con agentes antifibrinolíticos antes (24-48 hs) o después de la infusión del factor.

- Cuando se recambian los dientes primarios, pueden ocurrir hemorragias. Se debe realizar compresión y colocar hielo en un primer intento para controlar el sangrado. Si esto no resulta efectivo, inicie terapia con agentes anifibrinolíticos. En pocos casos, podría ser necesario administrar factor. Para pacientes con antecedentes de hemorragias prolongadas, sería apropiado que el odontólogo extraiga el diente, previa administración del concentrado.

- Los procedimientos extensos pueden requerir hospitalización para un manejo médico apropiado; por ejemplo, pro-cedimientos que requieren sutura, extracciones múltiples, etc.

- La posición de los terceros molares (muelas del juicio) debe ser evaluada durante la adolescencia. Se debe conside-rar una extracción precoz para prevenir complicaciones o un enfoque quirúrgico más extenso cuando es mayor.

- En caso de presencia de procesos infecciosos, se deberá indicar el antibiótico apropiado. Como analgésicos se preferirá el uso de paracetamol (asociado o no a codeína) y se evitará el uso de ácido acetilsalicílico (aspirina).

- Las recomendaciones arriba mencionadas son guías generales. Cada paciente debe ser evaluado en forma indivi-dual. Se recomienda una consulta con un médico y odontólogo familiarizados con el paciente.

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B. Cirugía

1. El manejo del paciente que requiere cirugía debería ser abordado en un servicio asistencial en contacto con un profesional entrenado en el tratamiento de la hemofilia. La institución que emprende tales procedimientos debe ser capaz de realizar una determinación diaria de los niveles plasmáticos de FVIII/IX y la detección de inhibidores neutralizantes.

2. Los procedimientos quirúrgicos e invasivos pueden realizarse una vez que el defecto de la coagulación haya sido corregido.

3. La respuesta individual del paciente al factor correspondiente, debe ser documentada antes de la cirugía (prueba in vivo). Si el paciente no responde adecuadamente, se debe descartar la presencia de un inhibidor (anticuerpo específico anti- FVIII / IX).

4. Inmediatamente antes del procedimiento (o de la intubación, en caso de anestesia general), administre una dosis de factor para elevar el nivel plasmático a 80-100%. Mantenga niveles superiores al 50% en el postoperatorio inmediato. Podría ser preferible una terapia de infusión continua para el manejo de pacientes que requieren cirugía; los niveles de factor deben ser controlados durante la misma.

5. Mantenga un nivel apropiado de factor durante 5 a 7 días para cirugías menores; de 10 a 14 días para cirugías mayores; y hasta de 6 semanas para procedimientos ortopédicos.

C. Procedimientos quirúrgicos menores

Se debe infundir factor (dosis para alcanzar nivel plasmático 50%) antes de realizar procedimientos diagnósticos invasivos, tales como punciones lumbares, determinación de gasometría arterial, endoscopía digestiva, broncoscopía, etc.

D. Inmunizaciones

1. Siga el programa de vacunación rutinaria para niños, pero administre las inyecciones en forma subcutánea en lugar de intramuscular, para evitar una hemorragia muscular (la mayoría de las vacunas pueden ser administradas de esta forma). Aplique presión directa y sostenida en el lugar de la inyección durante cinco minutos. En caso de que la vacuna deba ser administrada indefectiblemente en forma intramuscular, infunda el factor previamente.

2. Los niños con el sistema inmune comprometido no deben recibir vacunas con virus atenuados. (No administre la vacuna oral de la poliomielitis en estos casos).

3. Las personas con VIH deben recibir anualmente una vacuna contra el virus influenza. Vacunación que puede repe-tirse 5 años después.

4. El esquema de vacunas para los virus de la hepatitis A y hepatitis B debe ser administrada a todos los pacientes (desde el diagnóstico de hemofilia) que no hayan estado expuestos a estos virus. Los miembros de la familia involucra-dos en la terapia domiciliaria del paciente, cuyos análisis de anticuerpos son negativos, también deben ser vacunados. La vacuna debe ser administrada en forma subcutánea en los pacientes con hemofilia. Se deben determinar los anticuerpos contra el VHA y VHB, después de completar el esquema de vacunación para asegurar la inmunidad.

E. Deportes y hemofilia

- Se deben fomentar las actividades deportivas para promover el fortalecimiento muscular y aumentar la autoestima. La elección de deportes debe reflejar la preferencia del individuo, su habilidad y su condición física.

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- Se recomiendan actividades de menor contacto físico, tales como la natación y el golf. No son recomendables de-portes de contacto como el fútbol, rugby, boxeo, etc.

- El paciente debe consultar con su médico antes de comenzar alguna actividad deportiva para discutir su convenien-cia, el uso de equipo protector, etc., antes de emprender la actividad.

- Se debe alentar la participación del paciente en las actividades físicas escolares. Para ello se deberá guiar a los profesores de Educación Física en el tipo de ejercicios recomendados.

V. Complicaciones de la hemofilia[1,2]

A. Pseudotumor

Los pseudotumores hemofílicos son hematomas encapsulados que resultan de reiteradas hemorragias incompletamente resueltas. Son de crecimiento lento y producen destrucción de los tejidos adyacentes. El tratamiento de los pseudotumores consiste en la remoción de los mismos con adecuado control de la hemostasia. Son frecuentes las complicaciones como he-morragia, infección, fistulización y recidiva. El manejo de esta entidad resulta muy compleja.

B. Sinovitis

La manifestación clínica es una articulación distendida, a veces dolorosa, que compromete en general a una articulación que ha presentado episodios reiterados de hemartrosis.

- La sinovitis puede simular una hemorragia aguda. Si se descarta una hemorragia, se puede administrar tratamiento con antinflamatorios no esteroides. Se tiene que advertir al paciente acerca del potencial aumento en la hemorragia. No use medicamentos que contienen ácido acetil salicílico.

- Este problema es difícil de manejar y se aborda mejor con un enfoque en equipo, especialmente del hematólogo, ortopedis-ta, y fisioterapeuta en un centro de tratamiento de hemofilia.

C. Reacciones alérgicas a los productos sustitutivos del factor

1. Para evitar la posibilidad de una reacción alérgica, use los filtros incluidos en los kits del concentrado.

2. Se pueden usar antihistamínicos para reducir los síntomas.

3. EI cambio de marca de factor puede solucionar la presencia de reacciones alérgicas, aunque algunos pacientes las presentan con varias marcas comerciales. En estos casos se deberá medicar (en general con antihistamínicos) antes de la administración del factor.

D. Infecciones por transmisión sanguínea

- Los pacientes con serología positiva para el VIH y/o para el VHC deben ser controlados por especialistas en forma periódica.

- Si bien los concentrados derivados del plasma disponibles en la actualidad presentan métodos de purificación e inactivación viral altamente seguros, todos los pacientes con hemofilia deben realizarse el control serológico por lo menos una vez al año.

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VI. Tratamiento profiláctico en hemofilia

Profilaxis se define como “la administración de factor con anticipación y para prevenir una hemorragia”. El uso más común de este término, se refiere a la profilaxis a largo plazo para prevenir la artropatía hemofílica. Actualmente, existe consenso mundial que la Profilaxis Primaria iniciada a temprana edad, antes de la aparición de la lesión articular, es la terapia estándar para los pacientes con hemofilia severa.

En la República Argentina, la Administración de Programas Especiales (APE) del Ministerio de Salud, en su Resolución 2048/2003 [6] aprueba el Programa de Cobertura de Factores de Coagulación para Pacientes bajo Tratamiento Profiláctico de la Hemofilia y la creación de un Registro de Pacientes bajo Programa.

Define los tratamientos a subsidiar, como: 1) Profilaxis primaria: Pacientes afectados de hemofilia A o B severa (con factores por debajo de 1% en sangre), luego del primer episodio de hemorragia mayor o articular. 2) Profilaxis secundaria: Pacientes afectados de hemofilia A o B severa mayores de dos años de edad y menores de 18, que presenten más de dos hemorragias articulares, en una o más articulaciones blanco y sin secuelas articulares graves.

Se deberá demostrar: ausencia de inhibidor, existencia de familia continente, acceso a un equipo de enfermería entrenado en aplicación de medicación endovenosa a niños de corta edad, entrenamiento del paciente y/o los padres en las técnicas de venopunción y administración de concentrados de factores de la coagulación, certificado de inmunización para Hepatitis A y B previa al inicio del tratamiento.

Tratamiento: hemofilia A: Factor VIII, infusión endovenosa de entre 20 y 40 UI/kg de peso, tres veces por semana. Hemofilia B: Factor IX, infusión endovenosa de entre 30 y 50 UI/kg de peso, dos veces por semana.

A. Recomendaciones

Profilaxis primaria. En pacientes menores de un año de edad con indicación de iniciar profilaxis debe evaluarse la meto-dología de dosis escalada, una administración por semana, aumentando hasta alcanzar tres dosis semanales en relación a respuesta clínica. Casos personalizados pueden requerir una dosis día por medio.

Profilaxis secundaria. Actualmente no hay un consenso definido de cuándo debe detenerse la profilaxis. Las hemorragias articulares y en otras localizaciones es un problema que perdura durante toda la vida de estos pacientes. Por lo tanto, de-berían continuar con el tratamiento profiláctico durante toda su vida. Un análisis cuidadoso del riesgo-beneficio-salud debe ser realizado por los pacientes y el equipo de salud. Después de un análisis y discusión con el equipo médico, la persona con hemofilia y su familia decidirán si la profilaxis es apropiada para ellos y sus hijos. Esta decisión debe ser evaluada pe-riódicamente, particularmente considerando los datos emergentes y cambios en el número de hemorragias y uso de factores coagulantes.[7-11]

B. Profilaxis secundaria en personas con hemofilia e inhibidor[12-15]

La profilaxis primaria ha demostrado ser el único tratamiento capaz de prevenir las hemartrosis y consecuentemente la artro-patía, en pacientes con hemofilia severa. Los pacientes con inhibidor de alta respuesta no pueden acceder a esta modalidad terapéutica, y reciben solamente tratamiento a demanda de los episodios hemorrágicos. El uso de agentes bypaseantes para profilaxis secundaria en pacientes con inhibidor, ha demostrado ser una herramienta eficaz en disminuir la frecuencia de las hemorragias, prevenir recidivas y podría enlentecer o detener la progresión de la artropatía hemofílica.

Se sugiere la implementación de profilaxis secundaria en pacientes con inhibidor de alta respuesta, en las siguientes circuns-tancias:

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(*) Factor VII activado recombinante(**) Concentrado del complejo protrombina activado(***) Inducción a la Inmunotolerancia

Los pacientes que presenten hemorragia en SNC, luego de completar el tratamiento, deberían continuar con profilaxis secun-daria durante al menos 6 meses. Si se presentara un nuevo episodio hemorrágico, se evaluará la conveniencia de un período de profilaxis mayor. Los pacientes que presenten 3 o más episodios hemorrágicos espontáneos que comprometan articulacio-nes o hematomas musculares severos (ej: músculo psoas), deberían realizar profilaxis durante al menos 3 meses. Se deberán evaluar los resultados y la evolución del paciente para decidir: ajustar dosis, continuar profilaxis o interrumpirla. En caso de indicación de plan de rehabilitación kinésica, ya sea para recuperación del tono y fuerza muscular luego de un hematoma muscular, de períodos de inmovilización prolongada, de cirugías ortopédicas, etc, se deberá indicar profilaxis con el objeto de evitar la aparición de hemorragias locales que obliguen a la interrupción de la rehabilitación.

Aquellos pacientes que tengan indicación de realizar Inducción a la Inmuno Tolerancia (IIT), si durante el período previo al inicio presentaren alguna indicación de profilaxis secundaria, la deberían realizar con rFVIIa, con el objeto de evitar el posible incremento del título del inhibidor como respuesta anamnésica al uso de concentrados que contengan FVIII. Si la indicación de profilaxis se presentare durante la IIT, se podrán utilizar cualquiera de los agentes bypaseantes.

VII. Diagnóstico y tratamiento de la hemofilia congénita con inhibidores

Introducción

La hemofilia es un trastorno hemorrágico caracterizado por frecuentes episodios de sangrado, que afectan particularmente a articulaciones y músculos. El tratamiento con factores de la coagulación puede controlar las hemorragias, previniendo artro-patías crónicas y muerte prematura. En un 20 a 30 % de los pacientes con hemofilia A (que tienen deficiencia del Factor VIII [FVIII]), y en un 3% de los pacientes con hemofilia B (que tienen deficiencia del Factor IX [FIX]), la terapia de reemplazo con factores de la coagulación se asocia con el desarrollo de inhibidores [16,17].

Episodio

-Hemorragia SNC

-Hemorragia recurrente (≥ 3 episodios por mes)-Hematoma muscular severo

-Rehabilitación kinésica

- Previo inicio IIT(***)paciente con indicación de profilaxis)-Durante IIT (paciente con indicación de profilaxis)

rFVIIa (*)

180-270 μg/kg día por medio

90-270 μg/kg día por medio

90-270 μg/kg 3 veces por semana90-270 μg/kg día por medio o 3 veces por semana90-270 μg/kg día por medio o 3 veces por semana

CCPa (**)

75-100 UI/kg día por medio75-100 UI/kg día por medio

75-100 UI/kg 3 veces por semanaNo aconsejado

50-100 UI/kg día por medio o 3 veces por semana

Duración

≥ 6 meses

≥ 3 meses. Luego evaluar resultados para decidir inte-rrupción o continuación del tratamientoSegún plan de recuperación

Según episodio

Según episodio

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Los inhibidores son anticuerpos neutralizantes que interfieren con la función del FVIII o FIX. La presencia de inhibidores tiene implicancias clínicas significativas - la respuesta al tratamiento se vuelve incierta, aumenta la morbilidad y se reduce la expectativa de vida. En adición, los costos médicos directos se tornan mucho mayores para los pacientes hemofílicos con inhibidores así como aumentan los costos no médicos para los pacientes, sus familias y la sociedad [18].

Recomendaciones

1. Diagnóstico de inhibidores

1A. Vigilancia de inhibidores en hemofilia

El examen de inhibidores en pacientes con hemofilia debe realizarse: • Rutinariamente, una vez al año, en niños y adultos; en niños menores de cinco años de edad se debería examinar dos veces al año. • Cada 3-6 meses luego de la exposición a terapia de reemplazo hasta la doceava exposición [19], en instancias donde los pacientes poseen historia familiar de desarrollo de inhibidores o una mutación genética asociada a riesgo elevado de desarrollo de inhibidores (Ej. inversión del intrón 22 o deleciones extensas en el gen del FVIII ) • Previo a cualquier procedimiento quirúrgico o invasivo. • Cuando la respuesta clínica (o de laboratorio) al reemplazo convencional es pobre, o aumenta la frecuencia de sangrados. • A continuación de tratamientos prolongados con infusión continua (IC) o de un régimen de tratamiento con altas dosis.

Se recomienda realizar el examen de inhibidores utilizando la prueba de mezcla/incubación del tiempo parcial de trombo-plastina activada (TTPA). Debido a que la inactivación del FVIII es tiempo y temperatura dependiente, el TTPA de la sangre mezclada del paciente debe ser medido y comparado inmediatamente luego del mezclado y luego de un período de incubación de 2 horas [20].

1B. Detección y cuantificación de inhibidores

El ensayo Bethesda es el método estándar recomendado para la medición de los títulos de inhibidores del FVIII. El mismo mé-todo puede también ser utilizado para la cuantificación de los inhibidores del FIX, pero evitando las 2 horas de incubación [20].

La modificación de Nijmegen sobre el ensayo Bethesda puede evitar resultados falsos positivos. Ésta es ahora recomendada por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (International Society of Thrombosis and Haemostasis - ISTH) y el Subcomité Científico de los Factores VIII/IX[21-23].

1C. Clasificación de los inhibidores

Los pacientes con inhibidores de baja respuesta poseen niveles de inhibidores < a 5 Unidades Bethesda ml-1 (UB) y no desa-rrollan un incremento en los niveles de inhibidores luego de subsiguientes exposiciones a FVIII/FIX. Los de alta respuesta poseen títulos de inhibidores > 5 UB/ml o bien, si los niveles hubieran descendido bajo esta cifra, los títulos subirán a > 5 UB/ ml luego de la reexposición a FVIII/FIX.

1D. Estandarización y control de calidad

Se recomienda fuertemente la estandarización de los ensayos para FVIII y FIX por parte de los laboratorios de diagnóstico de hemofilia e inhibidores. Se sugiere para esto, el seguimiento del manual de laboratorio de la Federación Mundial de Hemofilia (World Federation of Hemophilia - WFH) [24], o de las recomendaciones científicas del subcomité de la ISTH de Factores VIII/IX (disponibles en el sitio web de la ISTH [3]). También se sugiere el control de calidad externo utilizando los estándares de coa-

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gulación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Consecuentemente, se recomienda que los laboratorios se enrolen en el Esquema Internacional de Evaluación Externa de Calidad (International External Quality Assessment Scheme - IEQAS) del Programa de Control de Calidad de Laboratorios de la WFH[2].

2. Clasificación de los episodios de sangrado.

2A. Sangrado Leve y Moderado

En el sangrado leve, los signos y síntomas de hemorragia son evidentes pero no interfieren en las actividades normales de los pacientes. Los pacientes con sangrado moderado exhiben signos y síntomas de hemorragias y están imposibilitados de realizar sus actividades normales.

Ejemplos de sangrado leve y moderado incluyen: sangrado nasal y de encías sin repercusiones hemodinámicas; sangrados de tejidos blandos y cortes superficiales de la piel; hemartrosis aguda; hematomas musculares periféricos; hematuria; y sangra-do asociado a extracción dental sin repercusiones hemodinámicas.

2B. Sangrado severo

Este es definido como cualquier sangrado que ponga en riesgo la vida, algún miembro, o una función importante (hemorragia que amenaza la vida o un miembro). Los ejemplos incluyen: sangrado que involucre al sistema nervioso central, sangrados tóraco-abdominales y retroperitoneales; sangrados gastrointestinales; sangrados de cuello y garganta; grandes hemartrosis o grandes hematomas musculares (sangrado en iliopsoas o sangrado que produce síndrome compartimental); sangrado oftálmi-co (intraocular); trauma severo y cualquier sangrado externo o interno con repercusión hemodinámica. Cualquier sangrado en un paciente con hemofilia, especialmente en pacientes con inhibidores, puede ser severo (amenaza de vida o de un miembro) si no es tratado inmediatamente.

3. Tratamiento de los episodios de sangrado en hemofilia congénita A con inhibidores

El manejo de sangrados agudos en pacientes con hemofilia A con inhibidores depende de la severidad del sangrado, el título de inhibidores al momento del sangrado y de cualquier respuesta anamnésica. La eficacia, seguridad y disponibilidad de la terapia deben ser evaluadas al elegir la opción terapéutica.

3A. Episodios de sangrado leve y moderado

3A. 1. Pacientes con baja respuesta [19,25-27]

Tabla 1. Tratamiento de sangrado leve y moderado en pacientes con hemofilia A e inhibidores de baja respuesta

Primera opciónAltas Dosis de FVIIIFVIII a 50–100 UI/kg de peso corporal en bolo cada 12 a 24 horas. Durante el tiempo que se juzgue necesario para controlar la hemorragia (aprox. 1–3 días).

Segunda opción Si no hubiere respuesta a las altas dosis de FVIII (sangrado persistente) debido a imposibilidad de mantener niveles adecuados de FVIII:C (>30 UI/ dl recomendado) Aumentar dosis x 2 o Cambiar al tratamiento para pacientes con alta respuesta.

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3A. 2. Pacientes con alta respuesta[3,32-43]

El factor VII activado recombinante (rFVIIa; NovoSeven®, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dinamarca) y el concentrado de complejo de protrombina activada (aPCC; FEIBA®, Baxter, Deerfield, IL, USA) constituyen los agentes preferidos para el sangrado leve y moderado en pacientes de alta respuesta. Las tasas de respuesta con estos agentes oscilan entre un 79 a 92%[28-31]. Tabla 2. Tratamiento de sangrado leve y moderado en pacientes con hemofilia A e inhibidores de alta respuesta

Primera opciónrFVIIaNiños: 90–150 μg/ kg de peso corporal en bolo cada 1,5–2 horas (los niños pueden requerir dosis de inicio mayores)Adultos: 90–120 μg/ kg en bolo cada 2–3 horasPor el tiempo que se juzgue necesario para controlar el sangrado (aprox. 1–4 dosis)ó Dosis Única: 250–300 μg/ kg

CCPa 50–100 UI/kg cada 12 horas. Máximo de 200 UI/ kg/día. Por el tiempo que se juzgue necesa-rio para controlar el sangrado (aprox. 1–4 dosis)

Primera opciónAltas Dosis de FVIIIDosis inicial: 100 UI/ kg oDosis neutralizante* + Dosis de aumento †Mantenimiento:50–100 UI/kg cada 8–12 horas oInfusión continua a 10UI/ kg/ horaDurante el tiempo juzgado necesario para con-trolar la hemorragia‡

Segunda opción

Si no hubiere respuesta al tratamiento (sangrado persistente):Cambiar a la opción terapéutica para sangrado severo en pacientes con hemofilia e inhibidores de alta respuesta

Segunda opción

Si no hubiere respuesta a las dosis altas de FVIII (sangrado persistente) o si aumenta el título de inhibidores:Cambiar al tratamiento de sangrado severo para pacientes con alta respuesta

CCPa, concentrado de complejo de protrombina activado; rFVIIa, factor VII activado recombinante

3B. Episodios de sangrado severo

En instancias de sangrado severo, la duración del tratamiento debe ser considerada individualmente en cada caso y la terapia debe ser posteriormente evaluada de acuerdo a la respuesta clínica.

3B.1. Pacientes de baja respuesta y pacientes de alta respuesta con títulos iniciales bajos (<5 UB/ml)[19,25-27]

Tabla 3. Tratamiento de sangrado severo en pacientes con hemofilia A e inhibidores de baja respuesta o de alta respuesta con títulos iniciales bajos.

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Primera opciónrFVIIaNiños: 90–150 µg/kg de peso corporal en bolo cada 1,5–2 horas durante las primeras 24–48 horas (los niños pueden requerir dosis iniciales mayores); luego prolongar el intervalo gradual-mente en los días subsiguientes (cada 2, 3 o 4 horas)Adultos: 90–120 µg/ kg en bolo cada 2–3 horas durante las primeras 24–48 horas; luego prolongar el intervalo gradualmente en los días subsiguientes (cada 3, 4 o 6 horas)Durante el tiempo considerado necesario para controlar el sangrado*oCCPaMáximo de 200 UI/ kg/día, dividido en 2-3 dosis Durante el tiempo considerado necesario para controlar el sangrado*

Segunda opción

Si no hubiere respuesta al tratamiento (sangrado persistente):Aumentar la dosis o cambiar a otra opción terapéuticaoTratamiento secuencial con rFVIIa y CCPa†oTratamiento concomitante con rFVIIa y CCPa‡

FVIII, factor VIII *Dosis neutralizante = título de inhibidor (UB) volumen plasmático (ml)† Dosis de aumento = 30–100IU kg-1 peso corporal (dependiendo de la severidad del sangrado)‡La duración del tratamiento debe ser individualizada y evaluada de acuerdo a la respuesta clínica.

Se ha recomendado mantener los niveles de FVIII:C a >30 IU dl-1 al utilizar altas dosis de FVIII como primera opción para pa-cientes con baja respuesta o pacientes con alta respuesta y títulos iniciales bajos.[26]

3B. 2. Pacientes de alta respuesta [19,25,36,37]

Tabla 4. Tratamiento de sangrado severo en pacientes con hemofilia A e inhibidores de alta respuesta

* CCPa, concentrado de complejo de protrombina activado; rFVIIa, factor VII activado recombinante

La duración del tratamiento debe ser individualizada y evaluada de acuerdo a la respuesta clínica. † El tratamiento secuencial combinando rFVIIa y CCPa ha sido descripto con buenos resultados, en casos de sangrado severo y falta de respuesta con un agente único. Este consiste en una dosis inicial de CCPa (dosis media de 100 UI/ kg) seguida luego de 6 horas por 3 dosis de rFVIIa cada 2 horas (dosis media de 90 µg/ kg) previo a la siguiente dosis de CCPa 6 horas después de la primer dosis de rFVIIa, administrando luego estos tratamientos sucesivamente [36]. ‡El tratamiento concomitante para pacientes refractarios a altas dosis de rFVIIa o CCPa [37] consiste en una combinación de 30–70 μg/ kg de rFVIIa y 20–30 UI/ kg de CCPa

4. Tratamiento de episodios de sangrado en hemofilia congénita B con inhibidores

Las opciones de tratamiento para pacientes con hemofilia B e inhibidores dependen de la severidad del sangrado y la historia pasada de respuesta anamnésica. Los pacientes con hemofilia B e inhibidores pueden presentar reacciones alérgicas a la administración de FIX; esto es particularmente posible en pacientes con grandes deleciones genéticas [38]. Las reacciones alérgicas pueden ser variadas pudiendo ocurrir urticaria, rash, angioedema, broncoespasmo, hipotensión y anafilaxia aguda.

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Las reacciones pueden aparecer al mismo tiempo que el inhibidor (mediana de 11 días de exposición), y luego de la infusión de concentrados de FIX tanto de alta como de baja pureza [19].

4A. Pacientes sin historia de reacciones alérgicas

Los pacientes con títulos bajos de inhibidores pueden responder al FIX de alta pureza. Para sangrados leves y moderados, la dosis inicial recomendada es de 100–200 IU kg-1 peso corporal cada 12 o 24 horas durante el tiempo considerado necesario para controlar el sangrado (usualmente 1 – 3 días). En casos de respuesta inadecuada, el tratamiento debe ser cambiado a agentes puente.

Los episodios de sangrado severo o los pacientes de alta respuesta deben ser tratados con agentes puente utilizando las mismas dosis descriptas para pacientes con inhibidores del FVIII (tablas 2 y 4). El riesgo de anamnesis y anafilaxia debe ser tenido en cuenta al elegir CCPa para el tratamiento de pacientes con hemofilia B e inhibidores.

4B. Pacientes con historia de reacciones alérgicas

Debido a la posible recurrencia de reacciones alérgicas causadas por la administración del FIX, se recomienda el rFVIIa como tratamiento de elección en este grupo de pacientes [19,27]. Las dosis son similares a las utilizadas en pacientes con hemofilia A e inhibidores. En caso de necesidad de tratamiento urgente y falta de disponibilidad de rFVIIa, se pueden utilizar productos que contengan FIX con extrema precaución y bajo supervisión médica. Se recomienda la premedicación con antihistamínicos y esteroides, siempre en las condiciones adecuadas para tratar las posibles reacciones alérgicas agudas y la anafilaxia.

5. Tratamiento en domicilio de sangrados leves y moderados

La infusión de factores de coagulación en el domicilio disminuyó en forma significativa las admisiones hospitalarias por com-plicaciones de sangrado; también disminuyó el dolor, la disfunción y discapacidad a largo plazo [44,45].

Los programas de tratamiento domiciliario con rFVIIa/CCPa requieren la educación de los pacientes y de sus familias en rela-ción a dosis, frecuencia de administración y evaluación de la respuesta.

El tratamiento se debe iniciar lo antes posible, preferentemente en menos de 2 horas luego de iniciados los síntomas.

Las recomendaciones de dosificación apropiadas para el tratamiento de los sangrados leves y moderados se dan en las Tablas 1 y 2. De acuerdo a la respuesta al tratamiento, generalmente son requeridas 1-4 dosis. Sin embargo, si no es evidente una respuesta efectiva luego de las primeras dos dosis, los pacientes deben contactar a su centro de tratamiento para recibir instrucciones.

6. Cirugía en hemofilia congénita con inhibidores

La cirugía en pacientes con hemofilia e inhibidores es siempre un procedimiento de alto riesgo. Debe ser llevada a cabo en centros experimentados por cirujanos entrenados, bajo la supervisión de un médico entrenado en el tratamiento de la hemofilia. Se requiere la participación de un equipo multidisciplinario antes y después de la cirugía. La hemostasia debe ser adecuada durante todo el procedimiento y por un período de días para permitir la cicatrización de la herida. Las cirugías elec-tivas requieren una evaluación prequirúrgica e información adecuada para pacientes y sus familiares. Se debe disponer de suficiente cantidad de concentrados de factores para cubrir todo el tratamiento y cualquier posible complicación subsiguiente. También es importante que el laboratorio de hemostasia esté involucrado en determinar la dosis adecuada de factores de coagulación y en la detección y cuantificación de inhibidores [46]. No hay acuerdo en evaluar los parámetros de eficacia relacionados a la respuesta hemostática a la terapia de sustitución

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luego de los procedimientos quirúrgicos. La efectividad de la hemostasia es generalmente evaluada en términos del juicio clínico del médico.

Las recomendaciones para cirugías en pacientes con hemofilia congénita e inhibidores son similares a aquellas para los pa-cientes con sangrado severo (Tablas 3 y 4) con algunas importantes calificaciones:

i. El inhibidor debe ser cuantificado previamente a cualquier procedimiento quirúrgico. ii. Preferentemente, las cirugías electivas en pacientes con inhibidores deben ser planificadas para el comienzo de la semana y no ser llevadas a cabo previo a fines de semana o feriados. iii. Al elegir altas dosis de FVIII como primera opción en los pacientes con inhibidores de alta respuesta con bajo título al comienzo del tratamiento, se debe monitorear la posible respuesta anamnésica [26,27,31]. Se ha recomendado, al utilizar altas dosis de FVIII como primera opción en pacientes con hemofilia A de baja respuesta o alta respuesta con bajo título inicial de inhibidores, mantener los niveles de FVIII:C a >50 IU dL-1[26]. iv. Las dosis iniciales (preoperatorio) deben ser aplicadas inmediatamente antes de la cirugía, preferentemente en el quirófano durante la inducción de la anestesia. v. Al no haber suficiente evidencia para recomendar el uso de altas dosis de FIX en cirugías para pacientes con hemofilia B de baja respuesta o alta respuesta con bajo título inicial de inhibidores se recomiendan para estos los agentes puente. vi. En pacientes con hemofilia, se prefieren las ligaduras antes que la cauterización de los pequeños vasos.vii. La duración del tratamiento depende del tipo de cirugía. Generalmente, los periodos adecuados de tratamiento son de 1 – 5 días para cirugías menores y de 7 – 14 días para las mayores. viii. En casos de sangrado, o bien si el tratamiento es parcialmente efectivo las causas quirúrgicas deben ser descartadas. Si el sangrado persiste luego de controlar las causas quirúrgicas, el tratamiento debe ser modificado aumentando la dosis o cambiando de opción. ix. El manejo de los procedimientos dentales está sujeto a las mismas recomendaciones en lo relacionado al tipo de anestesia y medidas locales, para pacientes con hemofilia con o sin inhibidores. Se recomienda la terapia de reemplazo cuando se requiera anestesia general con intubación endotraqueal o se planifique una infiltración de un tronco nervio-so. La anestesia troncal conlleva el riesgo de sangrado cervical potencialmente fatal en pacientes con inhibidores. Se recomienda una intervención cuidadosa a cargo de un dentista entrenado y un reemplazo de factores más prolongado que en procedimientos simples que requieren una dosis única previa. Para las extracciones dentales se recomienda la misma terapia de reemplazo que para las cirugías menores, aunque normalmente es necesaria sólo por 24-48 horas. Las medidas de hemostasia locales como la sutura adecuada o el uso de pegamentos de fibrina y de agentes antifibrinolíticos sistémicos debe ser utilizado siempre que no haya contraindicaciones. x. Cuando se realizan procedimientos diagnósticos invasivos (como punción lumbar, punción arterial, broncoscopía con cepillado o biopsia, endoscopía digestiva con biopsia) en pacientes con inhibidores, la terapia de reemplazo con por lo menos una dosis de factor de coagulación está recomendada previo al procedimiento. Aun así, considerando el alto riesgo de complicaciones severas causadas por estos procedimientos, especialmente punciones lumbares, pueden ser necesarias 2-3 dosis adicionales luego del procedimiento.

Tabla 5. Dosis recomendadas de factor VII activado recombinante (rFVIIa) y de complejo concentrado de protrombina activada (CCPa) para cirugías (adaptado de datos tomados de Rodriguez-Merchan et al. [47])

En caso de sangrado persistente se recomienda seguir las recomendaciones para sangrado severo en pacientes con inhibidor de alta respuesta.

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Tipo de cirugíaCirugía menor

Cirugía mayor

Pre-operatoriorFVIIaAdultos: 90–120 μg /kg de peso corporalNiños: 120–150 μg/kgoCCPa75-100 UI/ kg de peso corporal

rFVIIaAdultos: 120 μg/ kgNiños: 150 μg kg-1 peso corporalo

CCPa75–100 UI/ kg

Días 1–5 post operatoriorFVIIa90–120 μg/ kg de peso corporal cada 2 horas por 4 dosis y luego cada 3–6 horas por 24 horasoCCPa75-100 UI/ kg de peso corporal cada 12–24 horas, 1–2 dosis rFVIIa90–120 μg/ kg cada 2 horas por 24 horas, cada 3 horas el segundo día, y luego cada 4 horas en los días 3 a 5.oCCPa75–100 UI/ kg cada 8–12 horas

Días 6–14 post operatorio

rFVIIa90-120 μg/ kg cada 6 horaso

CCPa75–100 UI/ kg cada 12 horas

7. Inducción de inmunotolerancia (IIT)

Definición: La Inducción de Inmunotolerancia (IIT) es una estrategia terapéutica para desensibilizar el sistema inmune de los pacientes que desarrollaron anticuerpos contra los FVIII/FIX extrínsecos, por medio de una exposición intensiva y repetida a este antígeno.

La IIT es la única estrategia terapéutica demostrada exitosa para adquirir tolerancia al antígeno específico para el Factor VIII (FVIII) o Factor IX (FIX). Constituye actualmente el tratamiento óptimo y de elección para erradicar el inhibidor del FVIII-FIX [48,49].

Por consenso internacional se define su resultado exitoso en la hemofilia A y B, cuando el título del inhibidor es indetectable (≤ 0,6 Unidades Bethesda – (UB)) o por el método de Nijmegen, y la farmacocinética es normal. La normalización farmacoci-nética para el FVIII se define cuando la recuperación plasmática es ≥ al 66% y la vida media ≥ a 6 horas, determinada en un periodo libre de exposición de 72 horas [50]. Estos resultados se adquieren en general en los primeros 33 meses de tratamiento. El promedio de éxito con esta estrategia (IIT) es del 68-86% [51-55].

Resultados parciales se consideran cuando se alcanza una reducción del título del inhibidor ≤ a 5 UB sin normalización de la farmacocinética y ausencia de respuesta anamnésica en un periodo prolongado de tiempo.

El fracaso de la IIT se define por la ausencia de los criterios de éxito después de 33 meses de tratamiento ininterrumpido o demostración de fracaso en la reducción progresiva de un 20% del título del inhibidor después de sucesivos controles cada 6 meses de IIT [50-52]. Esta definición implica un periodo de 9 meses de tratamiento continuo e ininterrumpido.

Para la hemofilia B estos criterios son extrapolados derivados de IIT en hemofilia A.

27


A. Factores Pronósticos [55-57]

Los estudios de metanalisis definen como factores de buen pronóstico a pacientes con: • Título < de 10 UB/ml pre – IIT. • Pico histórico del título del inhibidor < de 200 UB/ml. • Menos de 5 años del diagnóstico del inhibidor.

Pacientes con pronóstico desfavorable: • Título pre IIT > de 10 UB/ml. • Pico histórico > de 200 UB/ml. • Más de 5 años de diagnóstico del inhibidor.

B. Dosis y regímenes de FVIII

Para pacientes de buen pronóstico se proponen 2 regímenes [49,57,58]. 1. 200 UI FVIII kg/día 2. 50 UI FVIII kg 3 veces por semana

Los resultados del estudio internacional de IIT demostraron éxito similar con ambos regímenes para alcanzar una inducción de tolerancia. Cuando se utilizan dosis altas (200 UI FVIII kg/día) la erradicación del inhibidor se obtiene en un tiempo promedio de 6-9 meses. Con dosis bajas (50 UI FVIII – kg 3 veces por semana) la erradicación se obtiene entre 12-36 meses [57]. Este régimen con dosis bajas demostró mayor frecuencia de episodios hemorrágicos intra IIT y mayor consumo de agentes puente.

Dosis intermedias entre ambos regímenes también pueden ser consideradas para el tratamiento en este tipo de pacientes.

Para pacientes de pronóstico desfavorable se recomienda: 1. Dosis de ≥ 200 UI FVIII kg/día

C. Tipo de producto (FVIII/FIX) La IIT es exitosa empleando productos recombinantes o derivados del plasma, con o sin factor Von Willebrand.

No hay datos definitivos que demuestren superioridad con cualquiera de los productos.

Se aconseja que los pacientes sean tratados con el mismo producto que usaron al tiempo de detección del inhibidor.

D. Consideraciones y recomendaciones especiales

Tratamiento previo al IIT: A demanda o Profilaxis con rFVIIa (90-270 ug/kg/dosis).

Tratamiento intra IIT: Episodios hemorrágicos: CCPa (50-200 UI/kg/día) rFVIIa (90-270 ug/kg/dosis)

Pacientes con respuestas parciales o nulas podrían continuar IIT con productos de FVIII ricos en factor VW.

La interrupción parcial de la IIT (aún de pocos días) puede resultar en el fracaso del tratamiento.

Una vez alcanzado el éxito del tratamiento, continuar con Profilaxis Secundaria a largo plazo.

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E. Tratamiento inmunomodulador

Gammaglobulina y Ciclofosfamida no recomendados [59-60].

Anti-CD20 puede considerarse como terapia adyuvante o coadyuvante en caso de resistencia a IIT [61].

F. Recomendaciones de IIT en hemofilia B

Basado en la experiencia internacional, se concluye que el éxito de la IIT para pacientes con inhibidores para el FIX es inferior al de la hemofilia A. Se recomienda especialmente un monitoreo clínico para la detección precoz de una de las complicaciones más severas, particularmente el síndrome nefrótico. En aquellos pacientes con antecedentes de alergia al FIX se desaconseja la IIT [53,54,62].

La indicación y el tratamiento de IIT, tanto para hemofilia A como para hemofilia B, deberá ser individualizada según las ca-racterísticas y condiciones de cada paciente.

8. Manejo obstétrico de portadoras

Durante el embarazo, en las mujeres portadoras o con posibilidad de serlo, el nivel de factor debe ser controlado antes de cualquier procedimiento invasivo (legrado, biopsia de vellosidades coriónicas, etc.). Se debe asegurar un nivel de > 50%.

Se recomienda determinar el sexo del fecho por ecografía. En caso de feto masculino, se entregarán recomendaciones es-critas al obstetra. Se indicará evitar: uso de fórceps o ventosas, punción de cuero cabelludo, administración de inyecciones intramusculares, circuncisión. Se solicitará muestra de sangre de cordón umbilical para determinación de FVIII/FIX en el neonato. En caso de parto laborioso, se sugiere realizar ecografía transcraneana.

Para la administración de analgesia/anestesia regional, para el parto, y durante el puerperio (3 a 5 días) se deben mantener niveles maternos de FVIII/FIX mayores al 50%.

Los concentrados recombinantes son los productos de elección en las mujeres portadoras embarazadas que requieran su administración para aumentar los niveles plasmáticos. La desmopresina puede ser utilizada en portadoras de hemofilia A durante el embarazo y luego del parto. Tener en cuenta el riesgo de hiponatremia dilucional materna/neonatal y la posibilidad de restricción hídrica cuando se considere su uso.

9. Niveles de evidencia y grados de recomendaciones basados en AHCPR (Agency for Health Care Policy and Research) [63]

- Nivel Ia: Evidencia obtenida de meta-análisis de estudios aleatorios- Nivel Ib: Evidencia obtenida de al menos un estudio controlado aleatorio- Nivel IIa: Evidencia obtenida de al menos un estudio bien diseñado, controlado, no aleatorio- Nivel IIb: Evidencia obtenida de al menos un estudio bien diseñado, casi experimental- Nivel III: Evidencia obtenida de estudios descriptivos, bien diseñados, no experimentales, como los estudios comparativos, de correlación o estudios de casos control.- Nivel IV: Evidencia obtenida de informes de comité de expertos, opiniones y/o experiencia clínica de autoridades respeta-das

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A. Grados Recomendaciones

A (Ia, Ib) Requiere al menos un estudio controlado y aleatorio como parte de la literatura completa, de buena calidad y con-sistencia que avale la recomendación específica.

B (IIa, IIb, III) Requiere la disponibilidad de estudios clínicos bien conducidos, pero no estudios aleatorios sobre el tema de la recomendación.

C (IV) Requiere evidencia de informes de comité de expertos, opiniones y/o experiencia clínica de autoridades respetadas. Indica ausencia de estudios de buena calidad directamente aplicables.

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