Leucemia Linfoblastica aguda.pdf

PROTOCOLO DE MANEJO PARA PACIENTES PEDIATRICOS CON

LEUCEMIA AGUDA LINFOBLSTICA

NO TRATADOS PREVIAMENTE

OBJETIVOS

General

Mejorar las tasas de curacin de los pacientes con Leucemia Aguda Linfoblstica en el Hospital Infantil de Mxico

Especficos

Disminuir las tasas de recada

Reducir mortalidad en induccin y reinduccin

Disminuir la morbimortalidad por infecciones a lo largo del tratamiento

Reducir riesgo de segundas neoplasias

EVALUACION INICIAL

Exmenes basales de laboratorio

A todos los pacientes con sospecha de Leucemia Aguda se les deber realizar

- Biometra Hemtica completa con revisin del frotis de sangre perifrica que deber ser archivado en el

laboratorio de oncologa. - Qumica Sangunea: urea, cretinina, cido rico,

- Electrolitos sricos: sodio, potasio, calcio, fsforo, magnesio

- Funcin heptica: transaminasas, bilirrubinas, protenas sricas

- Pruebas de coagulacin: TP, TTP

- Otros: deshidrogenasa lctica, amilasa srica, fosfatasa alcalina

Estudios de gabinete:

- Radiografa de trax en proyecciones PA y lateral - Ecocardiograma con determinacin de fraccin de eyeccin ventricular y fraccin de acortamiento - TC de crneo cuando exista sospecha de Hipertensin o hemorragia intracraneanas o cuando se

presenten crisis convulsivas

Toma y procesamiento de las muestras de Mdula Osea

La puncin de mdula sea deber realizarse de acuerdo a la edad

- tuberosidad anterior de la tibia en menores de 3 meses - cresta iliaca posterior: sitio de eleccin en la mayora de los casos (la cresta iliaca posterior es

alternativa en los casos de difcil toma)

Tomar tres muestras con diferentes jeringas

- La primera muestra debe ser de 0.2 a 0.3 mL y emplearse para los frotis que debern ser 6 por lo menos en todos los casos deber teirse con Wright, PAS, Sudn Negro y estearasas.

- La segunda muestra se har con jeringa de 10 20 mL que contenga 1 mL de heparina y debern aspirarse 5 mL. Esta muestra se emplear para anticuerpos monoclonales. El panel mmino deber

incluir CD10, CD19, CD22, CD3, CD5, CD7, CD13, CD14, CD15, CD33 (el empleo de otros

anticuerpos monoclonales estar en funcin de los hallazgos morfolgicos y citoqumicos)

- La obtencin de tercera muestra se har con heparina de la misma forma que la anterior y ser enviada para estudio citogentico y molecular.

Puncin Lumbar

Deber realizarse en todos los casos en que se tenga la sospecha diagnstica de Leucemia Aguda, teniendo

las siguientes precauciones:

- realizar examen de fondo de ojo cuando existan datos de hipertensin endocraneana y diferir la puncin si esiste papiledema, hemorragia retiniana o sospecha clnica de hipertensin intracraneana.

- realizar TC de crneo en los casos en que se tenga sospecha de hemorragia o hipertensin intracraneanas

- interrumpir la puncin si el lquido sale con alta presin - transfundir concentrados plaquetarios si la cuenta plaquetaria es menor de 50,000 y corregir otras

alteraciones de coagulacin cuando estn presentes.

- evitar puncin en rea de piel en que sea evidente la presencia de infeccin - Cuando se tenga certeza en el diagnstico de Leucemia Aguda, podr administrarse quimioterapia intratecal de acuerdo al esque ma recomendado por edad (ver mas adelante)

Diagnstico y Clasificacin

El diagnstico de sospecha de Leucemia Aguda Linfoblstica deber hacerse con base en las manifestaciones

clnicas, exploracin fsica y hallazgos de laboratorio y el diagnstico de certeza ser establecido en base a los

hallazgos en mdula sea clasificando a la Leucemia en base a los siguientes aspectos

- Morfolgico: la clasificacin se har en base a los criterios de la FAB (ver anexo 1 A)

- Inmunolgico: las leucemias agudas linfoblsticas sern clasificadas desde este punto de vista en

o precursores de clulas B (pre B tempranas, pre B y pre B transicionales) o B maduras o clulas T, de acuerdo a la positividad de los anticuerpos monoclonales (anexo 1 B)

- Citogentico

o Alteraciones numricas las leucemias sern clasificadas en siete grupos de ploidia (ver anexo 1C)

o Alteraciones estructurales: incluyen traslocaciones (que son las ms frecuentes), deleciones, inversiones, etc ( el anexo 1 D enlista las alteraciones estructurales ms comunes en LAL)

Para la clasificacin gentica se emplean los siguientes recursos

- Citogentico: en este estudio se buscarn alteraciones cromosmicas numricas o estructurales, visibles en el examen microscpico

- Estudio molecular: busca alteraciones cromosmicas submicroscpicas estructurales especficas no detectables en el examen citogentico y puede realizarse por medio de FISH o RT-PCR

- Indice de DNA: es un indicador indirecto de la ploidia, puede ser determinado por citometra de flujo y es complementario al estudio citogentico.

ASIGNACION DE RIESGO

Tomando en cuenta indicadores clnicos y paraclnicos los casos sern clasificados en tres grupos de riesgo

RIESGO BAJO ALTO MUY ALTO

EDAD > 1 AO

< 10 AOS

< 1 AO

> 10 AOS

RESPUESTA A

PREDNISONA

AUSENCIA DE

BLASTOS EN

SANGRE PERIFERICA EL DIA 7

PESENCIA DE

BLASTOS EN

SANGRE PERIFERICA EL DIA 7

RESPUESTA A LA

INDUCCION

RESPONDEDOR

TEMPRANO

RESPONDEDOR

LENTO

CUENTA DE

LEUCOCITOS

< 50,000 > 50,000

INMUNOFENOTIPO PRO B, PRE B Y PRE B

TRANSICIONAL

CITOGENETICA

HIPERDIPLOIDIA

t 12;21

t 1;19

t 4;11 (> 1 AO)

t 9;22

t 4;11 U OTRO

REARREGLO MLL EN

(< 1 AO)

SNC STATUS SNC 1 SNC2, SNC3

ENFERMEDAD

EXTRAMEDULAR

AUSENTE SNC

TESTICULAR

MEDIASTINAL

Tratamiento

El tratamiento se divide en fases que tienen objetivos distintos:

Induccin a la Remisin: es la fase inicial del tratamiento que tiene como objetivo reducir 100 a 1000 veces

(2 a 3 log) la carga leucmica, eliminando en lo posible las clulas con resistencia primaria. La remisin se ve

reflejada en la desaparicin clnica de enfermedad detectable, en la recuperacin hematolgica, en la

disminucin de los blastos en MO a menos de 5%, ausencia de blastos en el LCR y un nivel de enfermedad

mnima residual detectable por PCR o citometra de flujo menor a 10-5. Lo anterior puede ser logrado en 98% de los casos empleando una combinacin de 4 a 6 medicamentos en un programa intensivo durante las

primeras 4-6 semanas e incluye el uso de quimioterapia intratecal.

En este protocolo la primera semana incluye una ventana teraputica con esteroide (Prednisona) que se

emplea con el fin de evaluar la respuesta al medicamento como factor pronstico, adems de reducir las

complicaciones metablicas relacionadas con la carga leucmica que se presentan al iniciar quimioterapia.

Consolidacin: esta fase sigue a la induccin y uno de sus principales objetivos es intensificar de manera

temprana el tratamiento a sitios santuarios (principalmente sistema nervioso central y testculo), empleando

altas dosis de antimetabolitos con intervalos de 1 a 2 semanas por 3 a 4 dosis.

Mantenimiento: el objetivo de esta fase es eliminar la enfermedad residual que persiste al final de la induccin y erradicar la clona leucmica. Esta fase debe contemplar el uso de tratamiento presintomtico al

SNC.

MEDICAMENTOS

Prednisona (PDN): inicia una vez establecido el diagnstico (da 0) a dosis de 60 mg/m2 por va oral

dividida en 3 dosis/da. En los casos en que est contraindicada la va oral deber usarse prednisolona (PDL)

a la misma dosis por va IV. La primera semana (das 0 a 7) se administra como medicamento nico a menos

que la cuenta de blastos se incremente de manera significativa. A partir de la segunda semana deber

asociarse a los otros tres frmacos.

En el da 28 debe iniciar el esquema de reduccin como sigue:

- das 1-2: 20 mg/m2 cada 12 hrs - das 3-4: 20 mg/m2 cada 24 hrs - das 5-7: 10 mg/ m2 cada 24 hrs

Vincristina (VCR): Se administra a dosis de 2 mg/m2 (con tope de 2 mg) en mayores de 10 Kg de 0.05

mg/m2 en menores de 10 Kg. Por va intravenosa, en bolo. Su aplicacin ser los das 7, 14, 21 y 28 del

tratamiento en todos los casos.

Daunorrubicina (DNR): se dar a dosis de 30 mg/m2 con disminucin al 50% en menores de un ao y desnutridos de tercer grado e incrementos subsecuentes del 25% si hay buena tolerancia. Se administra por va

intravenosa en infusin de una hora los das 7 y 14 en los pacientes de riesgo bajo y alto y los das 7, 14, 21 y

28 en los casos de muy alto riesgo. Este esquema de DNR podr modificarse omitiendo dosis subsecuentes o

difiriendo la 2 dosis si existe mucositis grado 3 y 4 de la OMS, ante evidencia de infeccin con o sin fiebre o

si la Biometra Hemtica muestra leucocitos totales

- Toma de LCR y procesamiento para citoqumico (slo al Diagnstico) y citocentrfuga (en todas las tomas)

EVALUACION DE LA RESPUESTA

Durante esta fase de tratamiento se realizar MO cada semana (das 0, 7, 14, 21, 28) y en los casos en que no

se obtenga remisin al da 28 se har una MO mas en el da 35

En Los das 0 a 7 el paciente recibir una ventana de esteroide, al trmino de la cual se determinar la

respuesta al medicamento mediante BH y aspirado de MO, considerndose buena respuesta cuando haya al

menos desaparicin de los blastos de sangre perifrica

Respondedor temprano rpido: MO en M1 el da 14

Respondedor temprano: MO en M1 el da 21

Respondedor Lento: MO en M1 el da 35

FALLA A LA INDUCCION.

La MO del da 21 evala la falla en esta fase de tratamiento

MO en M2 o M3: agregar Ciclofosfamida 300 mg/m2 dosis/6 dosis

RETRASOS EN LA INDUCCION

El los pacientes en quienes se hayan presentado complicaciones infecciosas, la continuacin del tratamiento

depender de la condicin del paciente y de la duracin del retraso

retraso menor o igual a 2 semanas: continuar esquema en la semana en que se haya interrumpido la induccin

retraso mayor de 2 semanas: tomar BH, MO, LCR para determinar continuacin o reinicio del esquema.

TRATAMIENTO PRESINTOMTICO AL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

Tiene el objetivo de reducir el nmero de recadas a este sitio empleando diferentes estrategias que en este

protocolo incluyen la administracin regional de quimioterapia (por va intratecal) y el empleo de altas dosis

de antimetabolitos.

QUIMIOTERAPIA INTRATECAL (QT IT).

Es necesario definir el status de la enfermedad en Sistema Nerviso Central (SNC) al diagnstico

SNC1: ausencia de blastos

SNC2: < 5 leucocitos/uL con evidencia de blastos en el examen de citocentrfuga

SNC3: > 5 leucocitos/uL con evidencia de blastos en el examen de citocentrfuga o pares craneales

Methotrexate (MTX), Dexametasona y Arabinsido de Citosina (Ara-C) en un programa de dosis de acuerdo

a edad

Edad MTX Dexametasona Ara-C

< 1 a

1 - 2 a

2 a 3 a

3 - 9 a

> 9 a

- Siempre debern tomarse las precauciones sealadas para el procedimiento de puncin lumbar. - Si no existe contraindicacin para su uso, deber aplicarse los das 0, 7, 14 y 21 en los pacientes con

LCR negativo al diagnstico y dos veces por semana hasta negativizar + 2 dosis adicionales, en

aquellos pacientes con enfermedad en SNC al diagnstico

- El LCR deber resultado del LCR deber siempre ser verificado el da de su toma.

QT IT en mantenimiento

Riesgo Habitual: cada 6 semanas por 10 dosis (14 dosis totales)

Riesgo alto y muy alto: cada 4 semanas por 12 dosis (16 dosis totales)

RADIOTERAPIA AL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Se emplear nicamente en los casos en que se demuestre enfermedad en SNC al diagnstico, en cuyo caso

iniciar al cumplirse un ao de mantenimiento (semana 52), siempre y cuando el paciente se mantenga en

remisin completa.

Dosis Craneal: 24 Gy

Dosis a Medula Espinal: 18 Gy

Durante las 4 semanas de Radioterpia el paciente recibir el siguiente esquema de quimioterpia

Semana 1: 6MP + MTX

Semana 2: VCR + Dexametasona

Semana 3: 6MP + MTX

Semana 4: VCR + Dexametasona

INFILTRACION TESTICULAR AL DIAGNOSTICO

Cuando se sospeche infiltracin testicular deber realizarse biopsia de ambos testculos.

Una vez comprobado el diagnstico, el paciente recibir el mismo esquema de induccin a la remisin

descrito para pacientes de alto riesgo

La radioterapia testicular deber iniciar el da 8 de la induccin a la remisin (una vez concluida la ventana de esteroide). La dosis ser de 24 Gy a ambos testculos

INTENSIFICACION

Etopsido (VP-16): se administra a dosis de 300 mg/m2 en infusin de 2 horas con vigilancia de la TA,

incrementando a 3 horas el tiempo de infusin si se presenta hipotensin arterial el da 28, iniciando con la 4a

dosis de VCR) posteriormente cada 5 das por dos dosis mas, das 33 y 38

Arabinsido de Citosina (Ara-C): se administra a dosis de 300 mg/m2 en infusin de 4 horas el da 28,

iniciando con la 4a dosis de VCR, posteriormente cada 5 das por dos dosis mas, das 33 y 38

CONSOLIDACION

Inicia 10 das despus de la 3a dosis de VP16+ Ara-C si el paciente se encuentra en condiciones

En todos los casos se deber hacer interrogatorio y exploracin fsica completa con especial atencin en la

presencia de ascitis, edema u otro tercer espacio y datos de falla renal o heptica y registrar datos de toxicidad

a MTX en ciclos previos. Todos los pacientes debern contar con los siguientes exmentes de laboratorio:

Biometra Hemtica completa con cuenta de plaquetas

Pruebas de funcin renal: urea y creatinina Electrolitos sricos: sodio, potasio y calcio

Pruebas de funcin heptica: transaminasas, bilirrubinas (BI, BD, BT), protenas sricas (slo realizar para la

primera dosis de consolidacin)

Dosis de Methotrexate

2 gramos/m2: recibirn esta dosis todos los pacientes de bajo riesgo y los casos de alto riesgo que no tengan

las caractesticas enlistadas en el siguiente apartado.

5 gramos/m2: est dosis ser empleada slo en esta fase de tratamiento en los siguientes casos:

- Respondedor tardo - Leucemia Menngea al diagnstico - Infiltracin primaria a testculos - Leucemia de Clulas T - Traslocacin 9;22 - Traslocacin 1;19 - Traslocacin 4;11

Administracin de Methotrexate

Hidratacin con solucin glucosada al 5% 3000 mL con 50 mEq de bicarbonato/L 8 horas previas al inicio

del medicamento

Dosis de carga: el 20% de la dosis se administra en forma de bolo IV

Infusin: 80% de la dosis se administra en infusin de 24 horas diluido en solucin glucosada a 3000

mL/m2/da con 50 mEq de bicarbonato/L. El pH urinario debe ser vigilado al menos una vez por turno

durante la infusin y deber administrarse un bolo de bicarbonato de sodio a dosis de 12 mEq/m2 si el pH

urinario es de 6.0 y a dosis de 25 mEq/m2 si el pH es

Niveles adicionales (c/12 a 24 hrs) son necesarios cuando el nivel a las 42 hrs sea 1.0 uM (1.0 umol/L) o cuando se presenten manifestaciones de toxicidad por MTX

Administracin de Acido Folnico

El rescate con Leucovorn deber iniciar a las 36 hrs de comenzada la infusin de MTX y repetirse cada 6 hrs

por un total de 5 dosis (o mas de acuerdo a los niveles de MTX).

La dosis inicial de Acido Folnico depender de la dosis de MTX y los niveles del medicamento MTX 2g/m2: Leucovorn 10 mg/ m2 cada 6 hrs por 5 dosis

MTX 5g/m2: Leucovorn 15 mg/ m2 cada 6 hrs por 5 dosis

La dosis de leucovorn debern ajustarse de acuerdo a los niveles de MTX: si el nivel de MTX a las 42 hrs es

>1.0 uM deber aumentarse la dosis siguiendo el normograma (ver anexo) y continuar hasta que los niveles

del medicamento desciendan a 10 uM a las 42 hrs

deber mantenerse hidratacin y considerarse el uso de hemodialisis y carboxipeptidasa

Deber incrementarse la dosis inicial de leucovorn cuando se presente toxicidad gastrointestinal grado 3 4

recurrente.

En los pacientes que toleran bien las altas dosis de MTX , sin retraso en la excresin, se puede considerar la administracin de rescates orales en los cursos subsecuentes.

TERAPIA DE CONTINUACION

Riesgo Alto

Riesgo Muy Alto (cuando no se disponga de Transplante de MO)

Semana Medicamentos Biometra Hemtica Estudios

Especiales

Observaciones

Leuc-NT/Hb/plaq

1 MTX + 6MP IT

2 MTX +AraC600

3 VCR + ASP+Dexa

4 CF + Ara-C300

5 MTX + 6MP IT

6 VCR + DNR

7 ADMTX

8 Reinduccin I

DNR + VCR + ASP(3)+Dexa

9 Reinduccin I


10 Reinduccin I

VCR + ASP(3)+Dexa

11 Reinduccin I IT

VCR +Dexa

12 ADMTX

13 ADMTX

14 ADMTX

15 6MP + MTX IT

16 Reinduccin II


17 Reinduccin I


18 Reinduccin II

VCR +Dexa

19 Reinduccin II

VCR +Dexa IT

20 VP 16 + Ara-C300

21 VP 16 + Ara-C300

22 VP 16 + Ara-C300

23 MTX + 6MP IT

24 MTX +AraC600

25 VCR + ASP+Dexa

26 CF + Ara-C300

27 MTX + 6MP IT

28 VCR + DNR

29 ADMTX

30 MTX + 6MP

31 MTX +AraC600 IT

32 VCR + ASP+Dexa

33 CF + Ara-C300

34 MTX + 6MP

35 VCR + DNR IT

36 ADMTX


Especiales

Observaciones

37 MTX + 6MP

38 MTX +AraC600

39 VCR + ASP+Dexa IT

40 CF + Ara-C300

41 MTX + 6MP

42 VCR + DNR

43 ADMTX

44 MTX + 6MP IT

45 MTX +AraC600

46 VCR + ASP+Dexa

47 CF + Ara-C300

48 MTX + 6MP IT

49 VCR + DNR

50 ADMTX

51 MTX + 6MP

52 MTX +AraC600

53 VCR + ASP+Dexa

54 CF + Ara-C300

55 MTX + 6MP

56 VCR + Dexa

57 ADMTX

58 MTX + 6MP

59 MTX +AraC600

60 VCR + ASP+Dexa

61 CF + Ara-C300

62 MTX + 6MP

63 VCR + Dexa

64 MTX + 6MP

65 MTX + 6MP

66 MTX +AraC600

67 VCR + ASP+Dexa

68 CF + Ara-C300

69 MTX + 6MP

70 VCR + Dexa

71 ADMTX

72 MTX + 6MP

73 MTX +AraC600

74 VCR + ASP+Dexa

75 CF + Ara-C300

76 MTX + 6MP

77 VCR + Dexa

78 ADMTX

79 MTX + 6MP

80 MTX +AraC600

81 6MP + MTX

82 6MP + MTX

83 6MP + MTX

84 VCR + Dexa

DA DNR =

300 mg/m2


Especiales

Observaciones

85 6MP + MTX

86 6MP + MTX

87 6MP + MTX

88 VCR + Dexa

89 6MP + MTX

90 6MP + MTX

91 6MP + MTX

92 VCR + Dexa

93 6MP + MTX

94 6MP + MTX

95 6MP + MTX

96 VCR + Dexa

97 6MP + MTX

98 6MP + MTX

99 6MP + MTX

100 VCR + Dexa

101 6MP + MTX

102 6MP + MTX

103 6MP + MTX

104 VCR + Dexa

105 6MP + MTX

106 6MP + MTX

107 6MP + MTX

108 VCR + Dexa

109 6MP + MTX

110 6MP + MTX

111 6MP + MTX

112 VCR + Dexa

113 6MP + MTX

114 6MP + MTX

115 6MP + MTX

116 VCR + Dexa

117 6MP + MTX

118 6MP + MTX

119 6MP + MTX

120 6MP + MTX

Estudios Especiales durante el tratamiento

1.- Rx de trax

2.- Ecocardiograma con determinacin de fraccin de eyeccin y de acortamiento

3.- Velocidad de Conduccin Nerviosa 4.- Resonancia Magntica Nuclear de caderas

5.- Audiometra.

6.- Gammagrafa renal

Riesgo Bajo


Especiales

Observaciones

Leuc-NT/Hb/plaq

1 VCR+Dexa

2 6MP + MTX

3 6MP + MTX

4 6MP + MTX

5 VCR+Dexa

6 6MP + MTX

7 ADMTX (1)

8 Reinduction I


9 Reinduction I


10 Reinduction I VCR + ASP(3)+Dexa

11 Reinduction I IT

VCR +Dexa

12 ADMTX (2)

13 ADMTX (3)

14 ADMTX (4)

15 6MP + MTX IT

16 Reinduction II


17 Reinduction I


18 Reinduction II

VCR + ASP(3)+Dexa

19 Reinduction II

VCR +Dexa IT

20 VP 16 + Ara-C300

21 VP 16 + Ara-C300

22 VP 16 + Ara-C300

23 6MP + MTX

24 ADMTX (5)

25 VCR+Dexa

26 6MP + MTX

27 6MP + MTX

28 6MP + MTX

29 VCR+Dexa

30 6MP + MTX

31 6MP + MTX

32 ADMTX (6)

33 VCR+Dexa

34 6MP + MTX

35 6MP + MTX

36 6MP + MTX

37 VCR+Dexa


Especiales

Observaciones

38 6MP + MTX

39 6MP + MTX

40 ADMTX (7)

41 VCR+Dexa

42 6MP + MTX

43 6MP + MTX

44 6MP + MTX

45 VCR+Dexa

46 6MP + MTX

47 6MP + MTX

48 ADMTX (8)

49 VCR+Dexa

50 6MP + MTX

51 6MP + MTX

52 6MP + MTX

53 VCR+Dexa

54 6MP + MTX

55 6MP + MTX

56 6MP + MTX

57 VCR+Dexa

58 6MP + MTX

59 6MP + MTX

60 6MP + MTX

61 VCR+Dexa

62 6MP + MTX

63 6MP + MTX

64 6MP + MTX

65 VCR+Dexa

66 6MP + MTX

67 6MP + MTX

68 6MP + MTX

69 VCR+Dexa

70 6MP + MTX

71 6MP + MTX

72 6MP + MTX

73 VCR+Dexa

74 6MP + MTX

75 6MP + MTX

76 6MP + MTX

77 VCR+Dexa

78 6MP + MTX

79 6MP + MTX

80 6MP + MTX

81 VCR+Dexa

82 6MP + MTX

83 6MP + MTX

84 6MP + MTX

85 VCR+Dexa


Especiales

Observaciones

86 6MP + MTX

87 6MP + MTX

88 6MP + MTX

89 VCR+Dexa

90 6MP + MTX

91 6MP + MTX

92 6MP + MTX

93 VCR+Dexa

94 6MP + MTX

95 6MP + MTX

96 6MP + MTX

97 VCR+Dexa

98 6MP + MTX

99 6MP + MTX

100 6MP + MTX

101 VCR+Dexa

102 6MP + MTX

103 6MP + MTX

104 6MP + MTX

105 VCR+Dexa

106 6MP + MTX

107 6MP + MTX

108 6MP + MTX

109 VCR+Dexa

110 6MP + MTX

111 6MP + MTX

112 6MP + MTX

113 VCR+Dexa

114 6MP + MTX

115 6MP + MTX

116 6MP + MTX

117 VCR+Dexa

118 6MP + MTX

119 6MP + MTX

120 6MP + MTX

Leucemia Linfoblastica aguda.pdf

Documents

Transcript of Leucemia Linfoblastica aguda.pdf