219Trabajos originales

Linfoma cutáneo de células Thidroa vacciniforme-likeMaría Florencia Fernández1, Andrea Bettina Cervini2, Guillermo Chantada3 y Adrián M. Pierini4

RESUMEN

ABSTRACT

El linfoma hidroa vaccinifrome-like es una rara y agresiva entidad que se presenta principalmente en niños y adolescentes de América Latina y Asia. Se ha vinculado al virus de Epstein Barr en su etiopatogenia. Clínicamente comparte características con la hidroa vacciniforme, pero comprometiendo el estado general de los pacientes. El pronóstico no es favorable a pesar de la quimioterapia sistémica aplicada como tratamiento. Presentamos cuatro pacientes de sexo masculino con esta enfermedad y realizamos una revisión de la literatura.

Palabras clave: linfoma cutáneo de células T, hidroa vacciniforme, hidroa vacciniforme-like, Epstein Barr

Hydroa vacciniforme-like cutaneous lymphoma

Hydroa vacciniforme-like lymphoma is a rare and aggressive entity occuring mainly in children and adolescents from Latin America and Asia. Epstein Barr virus has been linked on its pathogenesis. Clinical feautures are similar to hydroa vacciniforme, but compromising the overall condition of the patients. The prognosis is poor despite systemic chemotherapy instaured. We present four male patients with this disease and we performed a literature review.

Key words: cutaneous T-cell lymphoma, hidroa vacciniforme, hidroa vacciniforme-like, Epstein Barr

1 Médica cursista2 Médica de planta3 Servicio de Oncohematología4 Jefe de servicioServicio de Dermatología, Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (6): 219-225Recibido: 9-5-2013.Aceptado para publicación: 16-10-2013.

► INTRODUCCIÓN

El linfoma hidroa vacciniforme-like (LHVL) es una entidad rara y agresiva, descripta en niños y adolescentes de paí-ses latinoamericanos y asiáticos que clínicamente se pre-senta con episodios recurrentes de edema facial, acom-pañado de vesículas, úlceras y cicatrices varioliformes, en áreas fotoexpuestas y no fotoexpuestas1. En los estudios inmunohistoquímicos puede expresar CD4, CD8 o en ocasiones CD56 como marcador. Actual-mente se lo relaciona con la infección crónica por el virus Epstein Barr (VEB) 2.

► CASOS CLÍNICOS

Presentamos cuatro pacientes de sexo masculino, entre 12 y 15 años, oriundos del Norte Argentino y de Bolivia,

con antecedentes personales de aparición de vesículas y úlceras generalizadas acompañadas de edema facial y fo-tosensibilidad de varios años de evolución (Tabla I).

► COMENTARIOS

Historia. La palabra hidroa deriva del griego hýdor que significa agua, lo cual refleja la naturaleza vesicular de la dermatosis y vacciniforme deriva del latín vaccinum, se-mejante a la vacuna, en relación con la tendencia a la cu-ración con cicatriz. En el año 1862 Bazin realizó la primera descripción de hidroa vacciniforme (HV). A mediados del siglo pasado numerosos fueron los ca-sos de HV que fueron confundidos con porfirias. Para el año 1963, a 100 años de la descripción origi-nal de Bazin, aún no se esclarecía si las porfirinas jugaban un rol importante en la patogenia de esta enfermedad, y

220 Trabajos originales ► Linfoma cutáneo de células T hidroa vacciniforme-like

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4

EDAD/SEXO 12 años/M 13 años/M 15 años/M 14 años/M

PROCEDENCIA Chaco/Argentina Bolivia Buenos Aires/Argentina Tucumán/Argentina

TIEMPO DE EVOLUCIÓN 4 años 2 años 8 años 1 año

CLÍNICAEdema en cara y cuello, pápulas, pústulas y vesículas con costra hemática (Fig. 5, 6, 7, 8), ulceraciones, costras necróticas (Fig. 9, 10, 11, 12, 13, 14) y cicatrices varioliformes (Fig. 15, 16) en áreas fotoexpuestas y no fotoexpuestas. Antecedente de hipersensibilidad a picaduras de insectos.

Compromiso intestinal Sin compromiso sistémico

NeutropeniaHemofagocitosisDepleción serie mieloide12% de blastos en MOEsplenomegaliaAdenopatíasgeneralizadas

Esplenomegalia

SEROLOGÍA IgG + virus Epstein Barr IgG + virus Epstein Barr IgG + virus Epstein Barr IgG + virus Epstein Barr

HISTOPATOLOGÍA Infiltración linfoide atípica en dermis – angiocentricidad – vasculitis (Fig. 1, 2, 3, 4)

INMUNOMARCACIÓN CD 3+CD 56-

CD 3+CD 4-CD 8+CD 56-EBER +

CD 3+CD 4-CD 8+CD 56-EBER +

CD 3+CD 4-CD 8+CD 56-EBER +

TRATAMIENTO Quimioterapia según protocolo Linfoma No Hodgkin “T” = CHOP/ Rituximab semanal

SEGUIMIENTO Remisión 12 años Pérdida de seguimiento Óbito Recaída 3 años después del 1° tratamiento

Casos Clínicos

Tabla I: Casos clínicos

1 2

3 4

5

9

6

10

7

11

8

12

13

15

14

16

fue en ese año cuando Mc Grae y Perry estudiaron vein-tinueve casos con diagnóstico clínico de HV. En esa serie de casos, siete pacientes fueron valorados por ellos y el resto fueron reportes de casos de la literatura. En todos los casos las porfirinas urinarias fueron normales, pero la protoporfiria eritropoyética no se pudo excluir.

En 1988 Sonnex y Hawk determinaron las concentracio-nes urinarias, fecales y eritrocitarias de porfirinas en diez pa-cientes con HV, encontrándose en todos los casos normales. Halasz y Goldgeier, en 1983, documentaron el papel desencadenante que la radiación UVA tiene sobre esta en-fermedad3.

221María Florencia Fernández y colaboradores

En 1986, Oono y cols. comunicaron la asociación de HV con linfoma cutáneo. Luego se presentarían diversos reportes de casos, principalmente en México, Bolivia, Perú, Corea y Japón4,5. Ruiz-Maldonado, en 1995, define una nueva entidad que se caracteriza por compartir algunas similitudes clí-nicas de la hidroa vacciniforme pero que, a diferencia de ésta, compromete el estado general del paciente, con afección extracutánea (hepatoesplenomegalia) y úlceras grandes, tanto en áreas expuestas al sol como en aquellas sin exposición. En su casuística tres pacientes desarrolla-ron linfoma cutáneo6. Chen y cols., en 2002, comunicaron un caso de linfoma primario cutáneo a células T CD8 + con lesiones que reme-daban HV y sugierieron que el linfoma puede presentarse desde un comienzo con lesiones símil HV o desarrollarse años después de la aparición de éstas. Asimismo, Feng y cols. comunican un caso de linfoma T CD8 + en una niña de 12 años que presentaba hipersensibilidad a la picadura de mosquitos desde el primer año de vida, considerando esta hipersensibilidad a la picadura de insectos como una manifestación inespecífica de una respuesta inmune alte-rada. En algunos casos se ha propuesto que podría ser el desencadenante del linfoma si se asocia a infección cróni-ca por VEB 4,7-11.Epidemiología. Los linfomas cutáneos primarios son pro-cesos linfoproliferativos que afectan la piel, sin evidencia de enfermedad extracutánea al momento del diagnóstico. Del total de ellos, el 80% provienen de la proliferación clo-nal de linfocitos T, con comportamiento clínico y biológico heterogéneo, siendo el más común la micosis fungoide y sus variantes como el síndrome de Sézary. Los linfomas cutáneos en niños son raros. Los datos disponibles por lo general son de adultos, cuya incidencia es de 0.3/1000000 habitantes. En ellos, la piel es la segun-

da localización de linfomas primarios extranodales12. El LHVL, llamado inicialmente paniculitis edematosa cicatrizal de la infancia, ha sido recientemente clasificado como una nueva entidad dentro de los linfomas cutáneos de células T/NK13. Es un linfoma poco común que afecta principalmente a niños, a una edad promedio de 10 años, casi exclusivamente de América Latina y Asia, con algunos casos reportados en pacientes adultos. No hay predomi-nio por sexo. De evolución prolongada, tiende a agravarse con los años, desfigurando y comprometiendo física y psí-quicamente al paciente. Debido a la detección tardía del linfoma, en general el pronóstico de vida de estos pacien-tes es malo4,14,15.Etiopatogenia. Su origen está relacionado al VEB, lo cual plantearía la hipótesis de una secuencia de eventos en las que, sobre una población genéticamente susceptible (lati-noamericanos y asiáticos), el VEB sería capaz de inducir, primero hipersensibilidad a la picadura de mosquitos, lue-go hidroa vacciniforme y, en un menor porcentaje, hidroa maligna o linfoma. La hibridación in situ (HIS) en tejido incluido en para-fina es una prueba que detecta la actividad del VEB, y la presencia del gen EBER (Epstein Barr-encoded RNA) es un marcador biológico en la etiología de estos linfomas2, 5, 15-18.Manifestaciones clínicas: El cuadro clínico se caracteriza por edema facial y de manos como un hallazgo prominen-te; presentan vesículas, áreas necróticas y cicatrices vario-liformes en la cara, el dorso de las manos, el tronco y las extremidades, con tendencia a extenderse y profundizar, originando graves desfiguraciones (Figs. 1 a 4).

Figs. 1 y 2: edema facial con vesículas, costras hemáticas y cicatrices varioliformes.

222 Trabajos originales ► Linfoma cutáneo de células T hidroa vacciniforme-like

Figs. 3 y 4: edema de manos y pies con vesículas, ampollas y áreas necróticas.

Comparte algunas similitudes clínicas con la hidroa vacciniforme, pero a diferencia de ésta, compromete el estado general del paciente, con afección extracutánea (hepatoesplenomegalia) y úlceras grandes, tanto en áreas expuestas al sol como en aquellas sin exposición. Fiebre, hepatomegalia, linfadenopatías e hipersensibili-dad a la picadura de insectos son también comunes5-7,12. Algunos casos son acompañados por un síndrome he-mofagocítico reactivo asociado a tumores5. Aunque son necesarios más estudios, los hallazgos su-gieren que la HV típica y la HV-like, pueden corresponder

a una misma enfermedad con diferentes grados de seve-ridad a lo largo de un mismo espectro de trastornos cutá-neos asociados a VEB, aunque con evidentes diferencias clínicas, de laboratorio y complicaciones (Tabla II). Los casos aislados de asociación de HV y linfoma cu-táneo primario han señalado un período de latencia que va de meses a años para el desarrollo de neoplasia2,3,19.Anatomía patológica (Tabla III). En la histopatología es un hallazgo frecuente un denso infiltrado que afecta a la der-mis y en algunos casos también involucra el tejido subcu-táneo, formado por linfocitos atípicos con núcleos grandes

Tabla II: Comparación HV típica y LHVL (Modificado de Maldonado García et al3).

Variable HV típica Linfoma HV- like

Epidemiología Mundial Asia y América latina

Dermatosis Áreas fotoexpuestasVesiculopápulas

Cualquier topografíaLesiones induradas ulceradas, edema facial, vesiculopápulas

Fotoprovocación Generalmente positiva Generalmente negativa

Células EBER Positivas

Células T Células T y NK

Síntomas sistémicos Ninguno Fiebre, síndrome infiltrativo

Hallazgos hematológicos Generalmente normal Linfocitosis, leucopenia y trombocitopenia

Pronóstico Generalmente benigno (requiere seguimiento) Malo en la mayoría y estable en algunos

223María Florencia Fernández y colaboradores

Entidad Características clínicas Histopatología Evolución

HV clásico Vesículas, úlceras y cicatrices varioliformes en áreas fotoexpuestas

Necrosis epidérmica y denso infiltrado linfoide dérmicoAsociado con infección por VEB

Autolimitado

Linfoma HV- like Lesiones similares al HV clásico en áreas fotoexpuestas y no fotoexpuestasHipersensibilidad a la picadura de insectosManifestaciones sistémicas

Denso infiltrado de linfocitos atípicos en dermis y tejido celular subcutáneoInmunomarcación positiva para CD3, CD4 y/o CD8Asociado con infección por VEB

Brotes y remisiones con manifestaciones sistémicasMortalidad debida a linfomao infección

Linfoma HV likede células T/NK

Similar a linfoma HV -like Denso infiltrado de células CD56, CD30 y NK positivas en dermis y tejido celular subcutáneoAsociado con infección por VEB

Brotes y remisiones con manifestaciones sistémicasMortalidad debida a linfomao infección

Tabla III: Características clínico-patológicas del HV, LHVL y linfoma HV-like de células T/NK(Modificado de Doeden et al.2).

y pleomórficos y algunos histiocitos (Fig. 5). En algunas áreas se observa el infiltrado atípico alrededor y dentro de los vasos sanguíneos (angiocentricidad), así como creci-miento perianexial y perineural; los cambios epidérmicos incluyen áreas de hipergranulosis, paraqueratosis, espon-giosis y necrosis 5,6,12,15 (Figs. 6 y 7). La inmunomarcación es positiva para EBER, CD8, y para CD45 y CD3, lo que confirma su naturaleza linfoide. La positividad para CD30 y CD56 en estas neoplasias es variable, y se ha propuesto que el VEB regularía su expre-sión5,11,14,15 (Fig. 8).Diagnósticos diferenciales. Los diagnósticos diferencia-les se establecen con linfoma cutáneo de células NK, mi-cosis fungoide, linfoma cutáneo T paniculitis subcutánea-like, linfoma linfoblástico de células T precursoras, linfoma periférico de células T y linfoma cutáneo anaplásico de células grandes (Tabla IV).Tratamiento. Con respecto a la conducta terapéutica de la HV atípica, algunos autores proponen mantener una conducta expectante y otros sugieren tratamiento con ta-lidomida, ciclofosfamida o corticoides6. Son utilizados es-quemas de quimioterapia, aunque en general la respuesta es pobre. Anticuerpos monoclonales de CD52 (ALEMTU-ZUMAB) pueden ser una opción terapéutica debido a sus resultados optimistas en el tratamiento de pacientes con MF avanzadas y refractarias1.Evolución y pronóstico. Algunos autores consideran este cuadro clínico como un linfoma desde el inicio, y otros, una entidad clínico-patológica independiente con poten-cial maligno. La evidencia actual permite sustentar que la semejanza entre la HV típica y el LHVL, no sólo es desde el punto de vista cicatrizal, sino que también comparten factores etiopatogénicos. La propuesta de autores como

Iwatsuki, es que ambas entidades sean consideradas una misma enfermedad con diferentes grados de severidad, a lo largo de un mismo espectro de trastornos cutáneos asociados a VEB17. Bravo Puccio opina que no todos los casos deben ser categorizados como linfomas, pudiendo existir un estadio inflamatorio donde predomine sólo ede-ma facial y ocasionales ulceraciones. Estos pacientes no deberían ser tratados con quimiote-rapias agresivas. Lo ideal sería tratar de disminuir la carga viral del VEB16. Los casos de HV típica se deben mantener en estrecha vigilancia médica a fin de identificar marcadores de progresión de la enfermedad, puesto que se han comuni-

HyE 10 X

Fig. 5: infiltrado denso de linfocitos atípicos en dermis e hipoder-mis.

224 Trabajos originales ► Linfoma cutáneo de células T hidroa vacciniforme-like

Tabla IV: Diagnósticos diferenciales del LHVL (Modificado de Barrionuevo et al.1).

Edad Evolución Localización Inmunomarcación VEB

LCCNK Adulta Agresiva Piel, extremidades CD2 +, CD3+/-, CD56+, CD8+/- Positivo

MF Adulta Tórpida Piel, extremidades CD2 +, CD3+, CD4+, CD8- Negativo

LCTPSL Adulta Agresiva Subcutánea, nódulos

CD3+, CD4-, CD8+, TIA1+ Negativo

LLCTP Infancia Agresiva Sistémica CD3+/-, CD7+, CD4+/-D8+/-, TdT+ Negativo

LPCT Adulta Agresiva Sistémica CD2+, CD3+, CD4+, CD8- Negativo

LCACG Adulta Tórpida Piel, extremidades CD3+, CD4+, CD30+, EMA-, ALK1-, TIA1+/-

Negativo

LHVL Infancia Agresiva Piel, cara CD2+, CD3+, CD56-, CD8+, TIA1+, CD30+/-

Positivo

Figs. 6 y 7: infiltrado de células linfoides en dermis e hipodermis, angiotropismo y crecimiento perianexial.

LCCNK: linfoma cutáneo de células NK; MF: micosis fungoide; LCTPSL: linfoma cutáneo T paniculitis subcutánea-like; LLCTP: linfoma linfoblástico de células T precursoras; LPCT: linfoma periférico de células T; LCACG: linfoma cutáneo anaplásico de células grandes; LHVL: linfoma hidroa vacciniforme-like.

HyE 20 X HyE 40 X

cado casos de HV típica que al paso de los años desarrollan finalmente linfoma. Los hallazgos clínicos y de laboratorio que actualmente se consideran predictivos de progresión de la enfermedad son: ausencia de resolución espontánea con la edad, exacerbación de las lesiones cutáneas asocia-das con edema facial, manifestaciones sistémicas como fie-bre y hepatopatía, infiltrado linfocítico denso y profundo con células atípicas, incremento en el número de células EBER,

episodios de hipersensibilidad a picadura de insectos, títu-los elevados de anticuerpos para VEB y un incremento en los niveles de ADN-VEB en sangre periférica3,17. El pronóstico, según los reportes, no es favorable a pesar de la quimioterapia sistémica aplicada como trata-miento. Sin embargo hace falta un adecuado seguimiento de los casos con este diagnóstico y un mayor estudio del área18,20, 21.

225María Florencia Fernández y colaboradores

► CONCLUSIÓN

•El linfoma cutáneo hidroa vacciniforme-like es un linfo-ma de células T/NK raro, de lenta evolución, que se pre-senta más frecuentemente durante la infancia y/o adoles-cencia. •Las lesiones cutáneas pueden simular hidroa vaccinifor-me o prurigo actínico. •La mayoría de los casos está asociado a infección cróni-ca por virus Epstein Barr. •Su pronóstico es incierto.

Agradecimientos: “A mi madre Alejandra Almirón Cartier, diseñadora gráfica, que con tanto esmero y cariño colabo-ró en este trabajo”. M.F. Fernández

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CD3 + CD8 +

CD4 + EBER +

Fig. 8: inmunomarcación. Hibridación in situ (HIS) positiva: pre-sencia del VEB y actividad para el gen EBER.