REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA

DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS MAESTRÍA EN GENÉTICA: MENCIÓN GENÉTICA MÉDICA

INCIDENCIA DE LAS ENFERMEDADES NEUROGENÉTICAS EN LA MORBILIDAD HOSPITALARIA NEUROPEDIÁTRICA

Trabajo de grado como requisito para optar al título de Magíster Scientiarum

en Genética. Mención Genética Médica

AUTORA: DRA. ANA BENITA BRACHO QUINTERO TUTORA: DRA. SANDRA GONZÁLEZ FERRER

MARACAIBO, FEBRERO 2004

INCIDENCIA DE LAS ENFERMEDADES NEUROGENÉTICAS EN LA MORBILIDAD HOSPITALARIA NEUROPEDIÁTRICA

Autor: DRA. BRACHO QUINTERO ANA BENITA ___________________________________ CI: 5036263 Apartamentos Country, Av 2, Apartamento 3C, Municipio San Francisco, Estado Zulia. Telefono: 0414-6191131 E-mail: anabracho@hotmail.com

Tutora:

DRA. SANDRA GONZÁLEZ FERRER

________________________________

VEREDICTO

Nosotros, los abajo firmantes, miembros principales del jurado designados por el Consejo de la División de Estudios para graduados de la Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, en su sesión Nº____________ de fecha ___________________, para evaluar el trabajo de grado: “INCIDENCIA DE LAS ENFERMEDADES NEUROGENÉTICAS EN LA MORBILIDAD HOSPITALARIA NEUROPEDIÁTRICAS”, que la Dra. Ana Benita Bracho Quintero, C.I. Nº 5.036.263 presenta para optar al título de MAGÍSTER SCIENTIARUM EN GENÉTICA MENCIÓN GENÉTICA MÉDICA, y reunidos el día _____________________en la Unidad de Genética Médica de la Facultad de Medicina de LUZ, para su discusión con la autora y visto que cumple con los requisitos exigidos en el reglamente para la presentación de trabajo en la Universidad del Zulia, le impartimos su APROBACIÓN.

Maracaibo,

____________________

Coordinador C.I.

____________________ ____________________ Miembro Miembro C.I. C.I.

DEDICATORIA

Esta pequeña y gran obra es dedicada a toda mi familia, en especial a mi

esposo José y a mi hija Patricia, dos seres excepcionales en mi vida, quienes a

pesar de sentirse en algunos momentos, durante mi maestría, relegados a un

segundo plano me brindaron siempre el mayor de los apoyos.

Para ellos todo el amor del mundo.

AGRADECIMIENTO

AL Dr. Humberto Moreno, por abrirme las puertas del maravilloso mundo de la

Genética.

A mis compañeras de maestría: Carmen Adela y María Luisa, por su amistad,

compañerismo y apoyo en los momentos difíciles.

Al personal docente: Drs: José Chacin, Alisandra de Machin, Wilmer

Delgado, José Chong, Alicia de Atencio, Francisco Álvarez, Inara Chacon, al igual

que a la lic. Lisbeth Borjas, lennie y Marisol de Álvarez, por todos Los conocimientos,

la ayuda, paciencia y simpatía esparcida sobre nosotros.

A todo el personal del laboratorio de molecular, citogenética y bioquímica,

especialmente a los Lic. Eduardo Miranda, William Zavala, Karely, así como a

Richard, Chelita, Genny y Rafael, por su apoyo y ayuda incondicional. A Ender y a

Franklin por sus: buenos días Dra.

A mi hermana Maribel y a mi amiguito Juan Carlos, por su apoyo y tolerancia.

A la Dra. Sandra González y a la Lic. Lennie Pineda, a ellas mi eterno

agradecimiento, por su paciencia y dedicación, ya que gracias a ellas fue posible la

culminación de este trabajo.

En general, a toda la gran familia de la “UNIDAD DE GENÉTICA MÉDICA”

por hacerme sentir como en mi propia casa.

INDICE GENERAL

Paginas

Dedicatoria .......................................................................................... 6

Agradecimiento ................................................................................ 7

Resumen ........................................................................................... 9

Abstract ............................................................................................ 10

Introducción ...................................................................................... 11

Objetivos ............................................................................................ 21

Pacientes y Métodos .......................................................................... 22

Resultados ........................................................................................ . 26

Discusión ......................................................................................... ... 29

Conclusiones y Recomendaciones ................................................... 34

Bibliografía ......................................................................................... 37

Anexos .................................................................................................. 42

Bracho Quintero Ana Benita. Incidencia de las enfermedades neurogenéticas en la morbilidad hospitalaria neuropediátrica. Trabajo de grado como requisito para optar al título de Magíster Scientiarum en Genética. Mención Genética Médica. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maestria en Genética: mención Genética Médica. Maracaibo, Republica Bolivariana de Venezuela 2005. 61p.

RESUMEN

Investigaciones realizados durante las pasadas tres décadas, han estimado que el 30 a 40% de las admisiones en un hospital pediátrico se asocian a una enfermedad hereditaria Muchas de esas enfermedades tienen un fuerte compromiso neurológico e incluso en muchas de ellas es su componente fundamental, sin embargo no se conocen trabajos realizados en Venezuela ni en América Latina que intenten determinar dicha frecuencia. El objetivo de este trabajo fue determinar la incidencia y tipo de enfermedades neurogenéticas (ENG), en pacientes con impresión diagnóstica de enfermedad neurológica (EN), hospitalizados en el área pediátrica del Hospital Universitario de Maracaibo (HUM). En el lapso comprendido entre el 15 de mayo de 2002 y el 15 mayo de 2003 se hospitalizaron 10.296 pacientes pediátricos, de ellos, 93 (0,9%) ingresaron como una enfermedad neurológica; 48 (51,6%) del sexo masculino y 45 (48,4%) femenino. Dichos pacientes fueron sometidos a evaluación clínico-genética y complementaria, hasta llegar a un diagnóstico definitivo y se compararon las características epidemiológicas de las enfermedades genéticas y no genéticas. Se diagnosticaron 56 ENG; que representan el 60,22% de las EN y el 0,54 % de las hospitalizaciones pediátricas. De ellas, 31 (55,35%) fueron del sexo masculino y 25 (44,64%) del femenino; 75% de los pacientes con ENG fueron menores de 1 año; se reportaron, en 6 (10,90%) casos antecedentes familiares y en 3 (5,45%) consanguinidad. En cuanto al mecanismo de transmisión 3,22 % presentaron anomalías cromosómicas, 6,45% enfermedades monogénicas, 44,08% multifactoriales y un 6,45% fueron incluidas dentro del grupo de probable transmisión hereditaria. Se concluye que las ENG, especialmente aquellas de transmisión multifactorial, son responsables de una importante morbilidad hospitalaria, por lo que deben idearse medidas preventivas en todos los niveles, comenzando por el asesoramiento genético de las familias en riesgo, incluyendo la posibilidad de tratamiento preconcepcional, manejo de los riesgos de recurrencia y la posibilidad de diagnóstico prenatal. Palabras claves: Enfermedad neuropediátrica. Enfermedad neurogenética. Enfermedades hereditarias. Malformaciones congénitas. e-mail: anabracho@hotmail.com

Bracho Quintero Ana Benita. Incidence of the neurogenetic diseases in the hospital neuropediatric morbidity.. Informe final como requisito para optar al título de Magíster Scientiarum en Genética. Mención Genética Médica. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maestria en Genética: mención Genética Médica. Maracaibo, Republica Bolivariana de Venezuela 2005. 61p.

ABSTRACT

Investigations carried out during the passing three decades, have estimated that about 30 to 40% of the admissions in a paediatric hospital are associated to a hereditary illness. Many of those diseases have a strong neurological involvement and even in many of them it is their fundamental component. However there are no works carried out in Venezuela neither in Latin America directed to determine this frequency. The aim of this work was to determine the incidence and type of neurogenetic diseases (NGD), in patient with diagnostic impression of neurological illness (NI), hospitalized in the paediatric department of the “Hospital Universitario de Maracaibo” (HUM). Between May 15, 2002 to May 15, 2003, 10.296 children were hospitalized. Among them, 93 (0,9%) were admitted with a neurological illness; 48 (51,6%) were males and 45 (48,4%) females. These patients were subjected to evaluation clinical-genetics and complementary, until arriving to a definitive diagnosis and the epidemiological characteristics of the genetic and not genetic illnesses were compared. Fifty six NGD were diagnosed; representing 60,2% of those NI and 0,5% of the paediatric admisions. Of them, 31 (55,35%) were male and 25 (44,64%) female. Among this group, 75% of the patient NGI was less than 1 year of age, 6 (10,90%) had familial antecedent and we found consanguinity in 3 (5,45%) patients. Regarding the transmission mechanism, 3. 22% presented chromosomal anomalies, 6,45% monogenic illnesses, 44,08% multifactorIal illness, and 6,45% were included in the group of probable hereditary transmission. We conclude that the NGD, especially those of transmission multifactorial, are responsible for an important hospital morbidity for what preventive measures should be devised in all levels, beginning with the genetic advice of the families in risk, including the possibility of preconception treatment, handling of the recurrence risks and the possibility of prenatal diagnostic. Passwords: neuropediatric Illness. neurogenetic Illness. Hereditary illnesses. Congenital malformations. e-mail: anabracho@hotmail.com

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades genéticas son producto de cambios o mutaciones que

ocurren en el ADN, en los cromosomas o a nivel del mecanismo de interacción entre

genes con el medio ambiente, pudiendo ser transmitidas de padres a hijos, o

presentarse de forma esporádica en un grupo familiar. Por otro lado, las

malformaciones congénitas son defectos estructurales o funcionales presentes al

momento del nacimiento y pueden ser heredadas o producto de la acción de

agentes ambientales [Lister Hill, 2004].

En los últimos dos siglos, el campo de las enfermedades genéticas (EG) ha

sufrido una verdadera revolución, los avances que han venido ocurriendo a partir del

siglo XIX tanto desde el punto de vista clínico como, bioquímico, genético y

tecnológico han permitido un mayor conocimiento en cuanto a su fisiopatología;

además en el siglo XX como producto del Proyecto Genoma se han identificado y

seguramente se continuarán descubriendo mutaciones en miles de genes

responsables de enfermedades hereditarias, sobre todo las relacionadas con las

enfermedades del sistema nervioso central y periférico e incluso mutaciones y

polimorfismos que predisponen a enfermedades adquiridas del sistema nervioso

[Chakrapani y col, 2001].

En la década de los setenta, una revisión retrospectiva de 4115 diagnósticos

de egreso de un hospital ortopédico pediátrico de Seattle, permitió constatar que

19% fueron codificados como enfermedades neurológicas y de ellos 56,9% tenían

una probable etiología genética, por tanto, concluyen que el genetista clínico debe

evaluar una pesada carga de desordenes neurológicos; y a la vez que el

neuropediatra debe reconocer que los desordenes neurológicos con base genética

son comunes [Bird y Hall, 1977].

Dentro de las enfermedades neurogenéticas (ENG) se describen las tres

categorías clásicas de desordenes genéticos: las anomalías cromosómicas, las

enfermedades mendelianas, y las condiciones multifactoriales donde existe una

interacción entre la dotación genética y los factores ambientales. A estas grandes

categorías se agregan grupos de enfermedades originadas por mecanismos de

herencia no tradicional como la mitocondrial, la impronta genómica y las mutaciones

dinámicas. Todas ellas contribuyen en forma importante a engrosar las estadísticas

de mortalidad y morbilidad infantil [Campos-Castelló y col., 1999].

Las anomalías cromosómicas debidas a alteraciones en el número o en la

estructura normal de los cromosomas sexuales y autosómicos, corresponden a una

proporción significativa de las ENG, siendo responsables de al menos el 6% de

todas las malformaciones del SNC [Rufo-Campos, 2002]. La alta frecuencia de

retardo mental, convulsiones y anomalías estructurales del sistema nervioso central,

en este tipo de enfermedades justifica su inclusión como una ENG [Antich,1998;

Yoidi y col.,2000]. En general, alrededor del 1% de los nacidos vivos y cerca del 3%

de todos los productos de la concepción presentan alguna alteración cromosómica,

ellas van a originar malformaciones graves, múltiples o localizadas incluyendo las

del SNC y van a ser responsables del 70% de las muertes in útero y de 40% de las

muertes en el primer año de la vida [De Noronha y col., 2000; Icenogle y Kaplan,

1981]. Cuando se ha realizado un estudio comparativo entre sujetos sanos y

afectados con retardo mental, se ha podido demostrar 6,2% de anomalías

cromosómicas en los sujetos con retardo, frente a un 0,7% de la población control

Entre las alteraciones cromosómicas con compromiso neurológico se encuentran las

trisomías viables mas frecuentes como la trisomía 21, 13 y 18; el síndrome de cri du

chat y la microdeleción de la región q11-q13 del brazo largo del cromosoma 15 o

síndrome de Prader Willi.

En cuanto a las enfermedades mendelianas, la base de datos, Herencia

mendeliana en el hombre, OMIM por sus siglas en inglés [McKusick-Nathans y col,

2000], para Noviembre de 2004, reconoce más de 15 mil entradas por seguras y

probables enfermedades mendelianas. Estas enfermedades se caracterizan por ser

geneticamente heterógeneas mostrando tanto heterogeneidad genética o de locus,

cuando un mismo fenotipo es causado por varios genes de diferentes loci, como

ocurre con las craniosinostosis, el complejo de la esclerosis tuberosa, las

neuropatías sensoriomotoras y muchas otras o la heterogeneidad alélica, es decir

cuando un mismo fenotipo puede ser originado por diferentes alelos en un mismo

locus, como ocurre en el caso de la distrofia muscular de Duchenner-Becker [Jorde y

col, 1996].

Estas enfermedades se caracterizan por presentar un defecto a nivel

molecular en un gen o en un par de alelos. Por lo general, dichos trastornos

muestran patrones genealógicos obvios y característicos. Estos patrones dependen

de la localización cromosómica del gen, bien sea en un cromosoma autosómico o en

el cromosoma sexual X (ligado al X), y del fenotipo dominante o recesivo, que se

exprese. Un carácter mendeliano se considera dominante si se manifiesta en el

individuo heterocigoto (el que porta dos alelos diferentes) a pesar de la presencia de

otro alelo normal; en cambio en la herencia recesiva ambos alelos deben ser

anormales para que el carácter se exprese. [ Placzek y Warner, 2002].

Las enfermedades autosómicas, se refieren a desordenes que afectan tanto a

mujeres como a hombres, ya que el gen defectuoso se localiza en cualquiera de los

22 pares de autosomas. En el caso de las enfermedades autosómicas dominantes,

debido a que los alelos se segregan al azar en la meiosis, la probabilidad de que un

descendiente herede el gen de un padre afectado, es del 50%. Por ello se espera

que todo individuo enfermo tenga un padre afectado a menos que el hijo presente

una nueva mutación o haya heredado una mutación germinal. [Cook y col, 1996;

Braunwald y col, 2001; Paulson, 2002].

Ejemplos de enfermedades neurológicas autosómicas dominantes son los

síndromes neurocutáneos como la Neurofibromatósis I y II y el complejo de la

Esclerosis tuberosa; la distrofia miotónica o enfermedad de Steinert y la enfermedad

de Huntington. Las mutaciones dominantes pueden mostrar penetración completa y

manifestarse en todo individuo que la porta o incompleta, cuando se manifiestan sólo

en algunos de esos individuos, como ocurre en la paraplejía espástica dominante.

Asimismo, la neurofibromatosis I, muestra una penetración relacionada con la edad,

ya que se admite que sólo a partir de los 5 años, todo individuo con la mutación

debe mostrar signos de ella. Además individuos en una familia pueden expresar

características fenotípicas diferentes lo que habla de la expresividad variable de la

enfermedad y del efecto pleiotrópico del gen ya que se manifiesta en múltiples

tejidos [Placzek y Warner, 2002].

Respecto a las enfermedades autosómicas recesivas, a diferencia de las

enfermedades autosómicas dominantes, son difíciles de identificar, Si éstas

aparecen en más de un miembro de un grupo familiar, generalmente se observa sólo

entre los hermanos del propósito, no en los padres, ni en los descendientes, ni en

otros familiares. El riesgo de recurrencia para cada hermano del propósito es de un

25%, es decir de 1 en 4. Los padres del individuo afectado en algunos casos pueden

ser consanguíneos, especialmente si el gen que provoca el trastorno es raro en la

población. Las enfermedades neurológicas autosómicas recesivas son a menudo

metabólicas y entre ellas se incluyen: las enfermedades lisosomales (leucodistrofia

metacromática, enfermedad de Gaucher, gangliosidosis); también se heredan de la

misma manera, las atrofias espinales infantiles y la mas común de las ataxias

heredadas la ataxia de Friedrich [ Placzek y Warner, 2002].

Acerca de las enfermedades ligadas al X, muestran un patrón de transmisión

diferente al de las autosómicas, ya que los cromosomas sexuales no portan los

mismos genes. Si un alelo recesivo está presente en un dominio del cromosoma X

que no está presente en el cromosoma Y, el varón que lo porta estará afectado y el

tipo de herencia es llamada ligada al cromosoma X. Las hembras habitualmente son

asintomáticas excepto en mujeres homocigotas; en monosómicas para un

cromosoma X que porta la mutación y en aquellos casos cuando el proceso de

inactivación al azar ha conducido a una desproporciónada inactivación del alelo

normal. Las portadoras tienen 50% de riesgo de pasar el gen a sus hijos, quienes

serán afectados si son varones y portadoras si son mujeres. En este tipo de herencia

no hay transmisión de varón a varón [ Placzek y Warner, 2002].

Enfermedades neurológicas clásicas y frecuentes con este tipo de herencia

son la distrofia muscular de Duchenne-Becker y la Mucopolisacaridosis tipo II o

síndrome de Hunter entre otras. Cuando el gen ubicado en el X es dominante, tanto

la descendencia femenina como la masculina de los que lo poseen tienen un 50% de

riesgo de heredar el fenotipo, igual que en el patrón genealógico autosómico

dominante, pero sin transmisión de varón a varón. En este grupo se encuentran el

síndrome de X frágil, el síndrome de Rett y la enfermedad de Charcot Marie Tooh

(OMIM 302800). Alguna de estas enfermedades son letales en los varones.

Un tercer grupo de enfermedades hereditarias son las enfermedades

poligénicas en la cual existen varios genes (poligenes), ubicados en distintos

cromosomas, de efecto fenotípico aditivo, no discernible individualmente y una fuerte

dependencia ambiental (multifactorial). Aproximadamente un 1 a 2 % de neonatos

que presentan alguna malformación congénita poseen un complemento

cromosómico normal y aparentemente no han sufrido mutación en el locus de un

gen y obedecen a este tipo de herencia. Dentro de las ENG, están incluidas la

mayoría de las malformaciones limitadas a un solo órgano o sistema: hidrocefalia,

anencefalia, espina bífida (defectos del tubo neural) y otros. En los defectos del tubo

neural, además de los poligenes, se ha logrado identificar al ácido fólico como un

factor ambiental contribuyente en la aparición de tales defectos. Entre las

malformaciones del SNC mas frecuentes se encuentran la microcefalia, las

anomalías de la migración neuronal y las anomalías de cierre del tubo neural [De

Noronha y col, 2000; Paulson, 2002].

Finalmente, los recientes avances en Biología molecular han provisto una

explicación para comprender la transmisión de algunas enfermedades que no

parecen seguir las reglas clásicas de la herencia mendeliana y siguen un

mecanismo que se ha denominado herencia no tradicional. En este orden de ideas

se han descrito las llamadas enfermedades mitocondriales., grupo de trastornos

cuya característica común es un defecto en la producción de ATP, producido por

mutaciones nucleares o mitocondriales de genes que codifican proteínas

enzimáticas del sistema de la fosforilación oxidativa. Debido a que las mitocondrias

del ovocito son heredadas sólo de la madre, la herencia es materna salvo muy raras

excepciones. Teóricamente una madre afectada puede trasmitir su enfermedad a

cualquiera de sus hijos pero en la práctica eso va a depender del porcentaje de

mitocondrias mutantes heredadas por cada hijo. Más aún, en personas afectadas, la

variación célula-célula en el porcentaje de mitocondrias mutantes, una propiedad

conocida como heteroplasmía, ayuda a explicar porqué los desordenes

mitocondriales a menudo varían en severidad y fenotipo aún dentro de una misma

familia [Paulson,2002].

Aunque muchos desordenes mitocondriales son causados por mutaciones en

ese genoma, otros son causados por mutaciones en genes nucleares que codifican

proteínas que simplemente funcionan en las mitocondrias. Ejemplos de verdadera

herencia mitocondrial incluyen la epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas

(MERFF, siglas en inglés); el síndrome de encefalomiopatia, ácido láctico y

episodios como “strokes” (MELAS, siglas en inglés); el síndrome neuropatía y

retinitis pigmentosa (NARP); y ejemplos de enfermedad mitocondrial nuclear son la

paraplejía espástica tipo 7 y la ataxia de Friedrich, desordenes recesivos causados

por mutaciones en los genes nucleares que codifican la paraplejina y la frataxina

funcionando ambas en las mitocondrias [Paulson, 2002].

Otras dos características de la expresión fenotípica no tradicional son la

impronta genómica y las mutaciones dinámicas. Hoy se conoce, que en un número

considerable de trastornos genéticos, la expresión fenotípica de la enfermedad

depende si se ha heredado del padre o de la madre. Un ejemplo clásico de impronta

es el desarrollo del síndrome de Prader Willi o del síndrome de Angelman,

dependiendo de si la deleción del cromosoma 15 (15q11-13) se hereda del padre

(SPW) o de la madre (SA). [Paulson, 2002; Pascual, 2000]. Otro ejemplos de

expresión diferencial son la variante severa de la Distrofia miotónica con inicio

temprano que ocurre cuando el gen mutante se ha heredado por vía materna, el

relativamente temprano inicio de la enfermedad de Huntigton cuando el gen mutante

se hereda del padre, la mayor gravedad de la neurofibromatosis I, con transmisión

materna y el inicio temprano y la manifestaciones mas graves de las ataxias

espinocerebelosas autosómica dominante, cuando se heredan del padre. [Cook y

col., 1996].

El hecho de aparecer mas temprano y mas severo el fenotipo de la

enfermedad se denomina anticipación y está correlacionado con las llamadas

mutaciones dinámicas o repeticiones trinucleótidicas inestables, descubiertas en

1991 y las cuales subsiguientemente se reportó que eran una causa importante de

enfermedades neurogenéticas. Se han descrito dos tipos de repeticiones: altamente

expandidas por fuera de la región codificadora del gen causando pérdida de función

por reducir o eliminar la transcripción como el síndrome de X frágil, la distrofia

miotónica y la ataxia de Friedrich y en segundo lugar repeticiones CAG dentro de la

región codificadora que codifican tiras de poliglutamina que conducen a agregación

proteínica y muerte celular. Son ejemplos típicos de este tipo de repeticiones, la

enfermedad de Huntington, las ataxias espinocerebelares dominantes y la atrofia

muscular espinobulbar o enfermedad de Kennedy. Todas las enfermedades

producto de mutaciones dinámicas son enfermedades neurológicas [Placzek y

Warner, 2002].

Otras enfermedades neurológicas a tomar en cuenta son las debidas a la

acción de agentes ambientales que si bien no se tratan de EG, pueden producir

fenotipos similares a aquellos causados por alteraciones genéticas, o fenocopias,

por lo que tienen que ser tomadas en cuenta al momento de realizar el diagnóstico

diferencial En este grupo se encuentran las enfermedades teratógénicas causadas

por exposición durante el embarazo, a factores exógenos, (biológicos, químico y

físicos) que afectan nocivamente a un embrión que, de otra manera, estaba

destinado a desarrollarse normalmente [Thomson y col.,1996].

Por otro lado, se encuentran los agentes ambientales que actuando durante y

después del parto, causan daño neurológico por ejemplo enfermedades maternas,

como la toxemia y la insuficiencia placentaria, que pueden ser responsables de

retardo en el crecimiento intrauterino y prematuridad, que predisponen a múltiples

complicaciones perinatales y en última instancia a lesiones en el SNC y retardo en el

desarrollo; la encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal, las infecciones neonatales

(sepsis, meningitis, encefalitis), las complicaciones del parto (asfixia, trauma) y de la

prematuridad (hemorragia periventricular y recién nacidos de muy bajo peso) y la

hiperbilirubinemia de cualquier etiología, entre otras y postnatalmente, lesiones en

niños previamente sanos por agentes externos como infecciones del SNC

(encefalitis, meningitis), traumatismos craneoencefálicos, neoplasias cerebrales

primarias o metastásicas, intoxicaciones (por ejemplo, debida a plomo), accidentes

cerebrovasculares, y desnutrición [ Hernández, 2003].

Sin embargo, algunos autores califican a estas afecciones como

enfermedades multifactoriales ya que se considera que no son ambientales puras ya

que se supone que su aparición puede estar determinada por una susceptibilidad de

base genética [Braunwald y col., Cook y col., 1996].

Como ha podido deducirse, de la revisión presentada, las enfermedades

neurológicas de base genética representan un factor etiológico importante a

considerar en la población pediátrica, de hecho se considera que su frecuencia es

mayor en estas edades dada que su alta letalidad hace que muchas de ellas no

lleguen a la edad adulta [Bird y Hall, 1977]. En los años 70, se estimó que del 30 al

40 % de las admisiones a los servicios de Pediatría se debían a la presencia de un

desorden genético. Yoon y col en 1996 reportan que en dos estados

norteamericanos, 12% de las admisiones pediátricas estuvieron relacionadas con

enfermedades genéticas y malformaciones congénitas y concluyen que esos niños,

en promedio fueron tres años mas jóvenes, permanecieron tres días mas en el

hospital, incurrieron en 184% mas de gastos y presentaron una tasa de mortalidad

41/2 veces mayor [Yoon, 1996].

Igualmente, existen escasas publicaciones sobre la incidencia de ENG en la

población pediátrica, mas específicamente en aquella población que presenta

sintomatología neurológica, se ha calculado que 6% de todos los niños en población

general y entre el 15 y el 30% de los niños admitidos en Pediatría, tienen

problemas neurológicos [López-Pisón, 1997]. Bird en Seattle reporta que 7,5% de

las admisiones en un hospital de niños fueron por desordenes neurológicos, y de

ellos 22,3% tienen un componente genético importante con un adicional 34,7 % que

incluye desordenes heterogéneos con un probable compromiso genético; es decir

que 10,8% de todas las admisiones son por enfermedades neurogenéticas [Bird y

Hall, 1977].

Es conocido que esas enfermedades tienen un severo impacto sobre los

afectados y sus familias debido a que ellas se manifiestan muy temprano en el

desarrollo y causan muerte temprana o daño de larga data. Aún aquellos que

reciben tratamiento pueden requerir cuidado por largo tiempo lo cual repercute

notablemente en las familias en las cuales puede haber más de un afectado.; estas

enfermedades disminuyen la productividad y la calidad de vida de los individuos

afectados, su familia y la comunidad [Penchaszadeh, 1993]. Se conoce que los

pacientes neurológicos pediátricos tiene una mayor frecuencia de enfermedades

genéticas que los adultos dado que una gran proporción de enfermedades

cromosómicas, recesivas y anomalías congénitas no sobreviven a la niñez.

En ese mismo orden de ideas, en junio de 2003, la Organización Mundial de

la Salud patrocinó la reunión de un grupo de consulta sobre Genética comunitaria y

redes regionales de Genética Médica en Porto Alegre, Brasil y una de sus

recomendaciones fue la de que se debe estimular en los países en desarrollo

investigaciones que tiendan a determinar prevalencia y tipo; costo médico y

psicológico de enfermedades genéticas y malformaciones congénitas en los países

de la región.

Asimismo, en Latinoamérica, con una población cercana a los 450 millones de

habitantes y 12 millones de nacimientos al año poco se conoce de la realidad en

materia de frecuencia de enfermedades hereditarias y malformaciones congénitas;

en México en 1985 se reportó que 4,3% de las admisiones pediátricas coexistían

con una EH/MC y 33,5% con una enfermedad parcialmente genética; en 1979

Penchaszadeh, en Venezuela, reportó del 10 al 25% de defectos del nacimiento en

las admisiones a los hospitales pediátricos en algunos centros urbanos en

Latinoamérica [Penchaszadeh, 1979; Carnevale, 1985].

Sin embargo en América Latina, dada sus características particulares,

relacionadas con el menor promedio de edad predominante en su población,

aspectos raciales derivados de la mezcla étnica entre blancos europeos, negros

africanos e indígenas; rasgos culturales y sociales, tasas de morbilidad y mortalidad

y otras variables, se hace necesario el estudio de las características propias de la

región, tomando en cuenta que las cifras utilizadas como referencia, corresponden a

países desarrollados, con diferentes realidades [Penchaszadeh, 1993].

El Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo, es un centro

público de atención terciaria, de referencia y cuenta con una División de Pediatría

con 187 camas. Para el año 2000, esa División reportó un promedio de camas

ocupadas de 174 por día, 7090 consultas externas y 710 admisiones mensuales

(Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo. Universidad del Zulia.

Facultad de Arquitectura y Diseño, 2000). Estas características, lo hacen un centro

ideal para el estudio de la morbilidad genética pediátrica.

Por otro lado, la Unidad de Genética Médica de LUZ; perteneciente a la

Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, tiene su sede en el SAHUM, desde

su inicio en 1971. Una de sus líneas de investigación: “Caracterización clínica y

epidemiológica de enfermedades hereditarias y/o malformaciones congénitas”,

incluye como uno de sus programas, la caracterización de las enfermedades

hereditarias y malformaciones congénitas en la División pediátrica y para ello ha

dado inicio a esa investigación en tres áreas: neonatología, neurología y cirugía

pediátrica.

Por último, el SAHUM cuenta con un Servicio de Neurología Pediátrica

adscrito al Departamento de Pediatría, se encuentra ubicado en el 8vo piso del

Departamento de Pediatría, de dicho hospital. Está constituido por 4 neuropediátras

y cuenta con 8 camas; además de atender las interconsultas a pacientes que son

asignados en otros servicios. Es sede del primer programa de Postgrado de

Neurología de la región y es el único servicio de esta subespecialidad en el estado,

Finalmente, considerando que las enfermedades neuropediátricas, con

sustrato genético, afectan a un considerable grupo de la población infantil y que su

estudio, diagnóstico precoz y prevención son de indudable importancia; se justifica el

acometer investigaciones relacionadas con esta área, con el propósito de determinar

su real importancia y prevalencia. Dichos resultados además podrán ser

presentados a las autoridades de salud para justificar programas preventivos para la

atención de este tipo de pacientes y a la vez permitirán sugerir qué áreas deben ser

estudiadas con mayor profundidad, incluyéndolas en las líneas de investigación y en

los programas de docencia de pre y postgrado en las tres especialidades

involucradas: Genética, Neuropediatría y Pediatría.

OBJETIVOS Objetivo general:

Caracterizar las enfermedades neurogenéticas en la población

neuropediátrica hospitalizada en el Departamento de Pediatría del Servicio

Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo (SAHUM).

Objetivos Específicos:

1. Establecer la prevalencia de las enfermedades neurogenéticas en la

población neuropediátrica hospitalizada.

2. Establecer la frecuencia de las enfermedades neurogenéticas presentes,

según su mecanismo de transmisión.

3. Describir las características genéticas-demográficas-clínicas de la

población pediátrica hospitalizada con enfermedades neurogenéticas.

4. Comparar las características genéticas-demográficas-clínicas en la

población neuropediátrica hospitalizada con y sin enfermedades

neurogenéticas.

PACIENTES Y METODOS

Se realizó una investigación de tipo descriptivo, prospectivo y diseño no

experimental, transversal en el Departamento de Pediatría del Hospital Universitario

de Maracaibo, Edo Zulia. Se evaluaron todos los pacientes entre 0 y 12 años de

edad, con impresión diagnóstica de alguna enfermedad o malformación neurológica,

que fueron hospitalizados en el lapso comprendido entre el 15 de mayo de 2002 y el

15 de mayo de 2003. Los pacientes en los cuales se descartó la presencia de una

ENG fueron considerados como controles. En todos los pacientes se obtuvo el

consentimiento de los padres para participar en el estudio y el proyecto del trabajo

fue aprobado por el Comité Académico de la Maestría en Genética, de la

Universidad del Zulia.

Metodología:

El instrumento utilizado para la recolección de la información fue la historia

clínica genética, diseñada y utilizada rutinariamente por la Unidad de Genética

Médica de LUZ (UGM-LUZ) (Anexo 1), haciendo énfasis en la enfermedad actual, los

antecedentes pre, peri y postnatales, los antecedentes médicos y personales;

búsqueda de otros afectados a través de la realización de la genealogía, con al

menos tres generaciones; examen físico a cada sujeto de estudio, que incluyó

evaluación clínica neurológica, la búsqueda de dismorfias faciales y/o

malformaciones de cualquier tipo y la valoración antropométricas, estos últimos

datos fueron comparados con los patrones normales establecidos por: Méndez H,

López M, 1989 (FUNDACREDESA) y Hall J, Froster-Iskenius U y Allanson J. (1995).

Posteriormente se estableció de acuerdo con el pediatra y/o neuropediatra tratante,

una impresión diagnóstica preliminar.

Según la impresión diagnóstica propuesta y a juicio del investigador y del

médico tratante, se solicitaron nuevas evaluaciones clínicas, a ser realizadas por

otros especialistas y los exámenes complementarios, que permitieron llegar a una

conclusión diagnóstica definitiva. Entre esas evaluaciones y exámenes se

encuentran los siguientes:

Pruebas generales de laboratorio: Hematología, Glicemia, Urea y Creatinina,

Ph y Gases en sangre arterial, Cloro, Sodio y Potasio. Brecha aniónica,

Calcio, Líquido cefalorraquideo.

Exámenes especiales: Estudios citogenéticos y/o molecular, despistaje

metabólico, cromatografía de aminoácidos, ácido láctico, pirúvico, amonio, pH

y gases, electroencefalogramas, Tomografía o Resonancia, estudios

anatomopatológicos y otros, según la impresión diagnóstica.

Evaluación por especialistas: Neurocirujanos, Oftalmólogos, Cardiólogos,

entre otros, dependiendo de la evolución clínica.

Para el análisis de las características demográficas, genéticas y clínicas, se establecieron las siguientes categorías: Características genéticas:

Prevalencia: sólo en la población afectada.

Enfermedades neuropediátricas en la población pediátrica hospitalizada Enfermedades neurogenéticas en la población pediátrica hospitalizada. Enfermedades neurogenéticas en la población neuropediátrica

Antecedentes familiares: presencia o no de manifestaciones clínicas

semejantes en otro miembro de la familia.

Consanguinidad parental:

Si o No

Mecanismo de transmisión:

Cromosómicas Mendelianas Mitocondriales Multifactoriales Probable transmisión hereditaria Ambientales o adquiridas

Características demográficas: En el niño hospitalizado:

Edad:

Recién nacido (0 a 28 días) Lactante menor (29 días a 12 meses) Lactante mayor (1 año a 2 años) Pre-escolar (> 2 a < 6 años) Escolar (6 a 12 años)

Sexo:

Femenino Masculino.

En los padres:

Edad al momento del nacimiento del paciente.

Menores de 19 años, 20 a 29 años, 30 a 39 años 40 y mas

Lugar de residencia y nacimiento

Los correspondientes al estado Zulia se clasificaron por municipios, el resto

por otros estados de Venezuela y Países.

Características clínicas:

Edad gestacional:

Pre-término A término

Post-término

Paridad:

Primípara: 1 gesta.

Multípara: (2 a 4 gestas). Gran multípara: (5 y más gestas).

Tipo de parto:

Eutócico Distócico.

Complicaciones durante el embarazo y su cronología.

Peso, Talla y Circunferencia cefálica:

< P 3 P3 - P97 > P 97

Para fines del análisis este trabajo, se utilizó el programa SPSS para

Windows, versión 10.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). Los datos obtenidos se

expresaron como valores absolutos, en porcentajes o como Media ± Desviación

Estándar (M ± DE) cuando fue aplicable. Para hacer la comparación entre categorías

de los dos grupos de estudio se utilizó la prueba del Chi cuadrado, excepto para las

medias de las edades maternas y paternas, en las cuales se utilizó el estadístico t de

Student. Se consideró un valor de p<0.05 como estadísticamente significativo.

RESULTADOS Características genéticas:

Durante el lapso estudiado se hospitalizaron, en el Departamento de Pediatría

del Hospital Universitario de Maracaibo (DP-SAHUM), 10.296 pacientes entre 0 y 12

años de edad, en 93 de ellos se concluyó en una impresión diagnóstica de una

enfermedad neurológica (ENP) y de ellos, 56 resultaron ser una Enfermedad

neurogenética (ENG). Estos datos permiten estimar que la prevalencia de ENP en la

población pediátrica estudiada es de 0,90 % y la de las ENG, fue de 0,54%. La

prevalencia de ENG en la población de ENP fue de 60,2%. [Tabla I].

Como grupo, las enfermedades mas frecuentes fueron las multifactoriales

[41(44,08%)], seguidas por las ambientales o adquiridas [37(39,80%)] y las

mendelianas [6 (6,45%)]; las menos frecuentes fueron las cromosómicas [3 (3,22%)].

[Tabla II]. Individualmente, las enfermedades o malformaciones neurogenéticas mas

frecuentes fueron: 31 (55.35%) defectos del cierre del tubo neural (DTN), 9 (16,06%)

Hidrocefalias congénitas, dos (3,57%) Ataxias telangiectasia y dos (3,57%)

Neurofibromatósis I. [Tabla III].

Como indicadores de consanguinidad remota, sólo 6 (10,90%) afectados

reportaron antecedentes familiares y 3 (5,45%) consanguinidad parental. (Tabla IV).

Características demográficas:

En los pacientes con ENG, la edad osciló entre 3 días y 12 años, con un

promedio de 1.2 años; 75% de ellos fueron recién nacidos y lactantes menores. En

los pacientes con ENSBG, la edad promedio fue de 4,9, con edades que fluctuaron

entre 1 mes y 12 años; de ellos 70% fueron pre-escolares y escolares. [Tabla V]. Se

encontraron diferencias altamente significativas. X2[4] = 39,679; p < 0.05, (s)

En la muestra de ENG se encontraron mas pacientes del sexo masculino [25

(44.6%) vs 31 (55.4%)] y en ENSBG predominó el sexo femenino [20(54.1%) vs 17

(45.9%)], sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

X2[1]=0.790; p > 0.05 (ns) (Tabla VI).

La edad materna promedio al momento del nacimiento en el grupo de

pacientes con ENG fue de 24,91 ± 6,42 con un edad máxima de 41 años y mínima

de 15 años. En el grupo con ENSBG la edad promedio fue de 25,30 ± 6,51, con un

valor máximo de 40 años y mínimo de 17 años. No se demostraron diferencias

significativas [Tabla VII].

t [91] = 0,286; p >0.05 (ns)

La edad paterna, en el grupo con ENG varió entre los 17 y los 46 años, con

un promedio de 28,55 ± 10,17 años, y en las ENSBG, el promedio fue de 29,08 ±

7,88 años, con una edad máxima y mínima de 48 y 17 años respectivamente. [Tabla

VIII]. t [91] = 0.267; p > 0.05 (ns). No se demostraron diferencias estadísticamente

significativas.

En cuanto a los lugares de nacimiento de los progenitores, exceptuando los

padres de los pacientes con ENSBG, alrededor del 40% de todos los demás

nacieron en el Municipio Maracaibo; en el resto de los lugares hubo una distribución

muy dispersa que no favoreció el análisis estadístico. (Tablas IX y X)

En la familia de los afectados, los lugares de residencia preferentes fueron los

municipios, Maracaibo 26 (47,27%), Cabimas 6(10,90%) y San Francisco 5 (9,09%).

En el caso de los ENSBG, los lugares de procedencia mas frecuentes fueron los

municipios Maracaibo 18(48,64%) y Mara 5 (13,51%). [Tabla XI].

Características clínicas:

El análisis estadístico de las características clínicas: edad gestacional,

paridad, tipo de parto y el tipo y cronología de las complicaciones durante el

embarazo en pacientes con ENG y ENSBG, no logró demostrar diferencias

estadísticamente significativas [Tabla XII].

Respecto al peso del paciente, en el grupo con ENG, si bien 30% de la

muestra mantuvo un peso promedio, 22% de ella se encontró en los valores

extremos mientras que en el grupo de pacientes con ENSBG, mas del 80% tuvieron

peso promedio. Se demostró que estas diferencias fueron significativas [Tabla XIII].

Al igual que en el peso, en el grupo de pacientes con ENG, aunque mas del

50% de ellos tiene una talla promedio, mas del 30% del grupo se encuentra en los

valores extremos, predominando los pacientes con baja talla sobre los de talla alta.

En el grupo de pacientes con ENSBH, mas del 80% son de talla promedio. Estas

diferencias mostraron ser estadísticamente significativas [Tabla XIV]..

En cuanto a la CC, en el grupo de pacientes con ENG, 48% tuvieron CC

promedio, pero 39% fueron macrocéfalos; mientras que en el grupo con ENSBG,

nuevamente mas del 80 % del grupo tuvo una CC promedio. Estas diferencias

resultaron ser estadísticamente significativas[Tabla XV].

DISCUSIÓN

El sistema nervioso central es la forma más compleja de organización en el

ser humano y se estima que un tercio de los rasgos mendelianos reconocibles

muestran su expresión fenotípica en él. El desarrollo rápido de la neurobiología en

general y de la neurogenética en particular, ha tenido un efecto principal, no solo

para la comprensión de los procesos neurológicos básicos, sino también para el

mejor conocimiento y tratamiento de las enfermedades neurogenéticas.

En años recientes se ha producido una relación simbiótica productiva entre la

Neurología Pediátrica y la Genética Médica, efectivamente, la aplicación de los

nuevos conocimientos producidos por el Proyecto Genoma y de las nuevas técnicas

de Biología molecular a la neurociencia clínica, ha tenido un impacto profundo en la

comprensión de la fisiopatología de muchas enfermedades neurogenéticas. (Placzek

and Warner, 2002). Dentro de este marco, se ha estimado que el 10% de pacientes

con enfermedades neurológicas tienen un gen mutado como base de su

enfermedad, aumentando esta frecuencia sustancialmente si se considera la

herencia poligénica (interacción de múltiples genes y ambiente). (Hanna y Nichols,

2002).

Sin embargo, llama la atención la escasa bibliografía encontrada en cuanto a

la frecuencia de las enfermedades neurogenéticas en distintas poblaciones, en

especial en la neuropediátrica, en la cual a excepción del trabajo realizado por Bird y

Hall, 1977, no ha sido posible localizar otros trabajos al respecto. En la Tabla XVI se

visualiza la comparación entre las cifras de prevalencia citadas por ellos con las del

presente trabajo

Como puede verse, en ambas investigaciones, mas del 50% de los pacientes

con ENP, presentan una ENG y las cifras de prevalencia son bastantes cercanas.

No sucede lo mismo con la prevalencia de las ENP en las admisiones en Pediatría,

la cual resultó mas alta en el trabajo de Bird y Hall (19% vs 0,9%). Probablemente,

esta discrepancia sea debida a la diferente población que acude a ambos centros,

uno en Seattle, USA y el otro en Maracaibo, Venezuela. Realmente, en el SAHUM

deben predominar las enfermedades infecto-contagiosas como motivo de

hospitalización, situación que caracteriza a los países en desarrollo, que aún no han

logrado controlar el problema de salud pública que esas enfermedades representan

para su población.

Por otro lado, es probable que en el Estado Zulia, no se haya dado a la

Neuropediatría, como especialidad, el lugar que debería tener dentro del ambiente

pediátrico en general. En la misma situación y quizás aún más desventajosa es la

posición de la Genética Médica dentro de las especialidades clínicas. Ambas

especialidades son de muy reciente data y mas aún lo son sus programas de

postgrado universitario; el de Genética Médica, único en el país desde 1992 y el de

Neurología pediátrica de Maracaibo que recién acaba de egresar a su primera

cohorte. Este poco reconocimiento se hace evidente en la ausencia en la mayoría

de los centros de atención pediátrica, de especialistas en número suficiente,

dedicados al cuidado de estos pacientes.

Aún así, se debe reconocer que el SAHUM y su Departamento pediátrico

deben congregar por su condición de hospital de referencia, el mayor número de

pacientes posibles de localizar en un centro de hospitalización pediátrica.

La Tabla XVII permite contrastar la incidencia, según la etiología, y se puede

observar que la frecuencia de las enfermedades mendelianas y cromosómicas no

difieren sustancialmente, y tampoco lo hacen la cifras totales; mas el análisis

estadístico (chi cuadrado) demuestra que hay diferencias significativas entre las dos

poblaciones (X2 [5] = 296,46; P :<0,05); sin embargo, el análisis de los valores

observados y esperados permite deducir que la diferencia se fundamenta en las

enfermedades poligénicas y las probablemente hereditarias.

Esta nueva discrepancia ha sido reportada en muchos trabajos que han

tratado de estimar la prevalencia de enfermedades hereditarias en población

pediátrica hospitalizada, las cuales como puede verse en la Tabla XVIII,

generalmente no son comparables. Estas diferencias se han razonado aduciendo el

tipo y diseño de las diversas investigaciones, la mayoría trabajos retrospectivos; la

muestra analizada, generalmente revisión de historias, fichas de egresos; el tipo de

población observada; la no aleatoridad de la muestras; y fundamentalmente la no

coincidencia en las “impresiones diagnosticas” de la mayoría de los trabajos ante la

complejidad y heterogeneidad de las enfermedades hereditarias y de las

malformaciones congénitas.

Como ejemplo de esto último, se encuentra el síndrome de Prader Willi

(SPW), clasificado por algunos autores como en el presente trabajo como producto

de una anomalía cromosómica, de hecho, el OMIM (176270) cita textualmente “es

claro que los mecanismos cromosómicos son principalmente responsables del SPW”

y luego afirma “las deleciones explican el 60 al 70% de los casos, la mayoría de ellas

son intersticiales posibles de visualizar en cromosomas en prometafase. Una minoría

es producto de traslocaciones desbalanceadas, la mayoría de novo, fácilmente

detectadas por examen cromosómico de rutina y las restantes son resultado de una

disomía parental materna”. Sin embargo, algunos investigadores lo catalogan como

una enfermedad de genética compleja o no tradicional, y dentro de estas como un

síndrome de genes contiguos o como una expresión de impronta diferencial. En este

trabajo, el único niño con SPW fue producto de una traslocación desbalanceada con

pérdida del segmento involucrado en su patogénesis, es decir que este paciente

forma parte del 3,5 a 5% citado como frecuencia de SPW producto de esos raros

rearreglos cromosómicos. (Klein y col, 2004)

Lo mismo puede aplicarse al Síndrome de Cornelia de Lange (OMIM 122470),

definido como un desorden del desarrollo multisistémico caracterizado por retardó

cognitivo y del crecimiento, anomalías de miembros superiores, hirsutismo,

disfunción gastroesofágica, hallazgos faciales típicos y malformaciones

oftalmológicas y genitourinarias. (Krantz y col, 2004). Algunos autores, en

publicaciones anteriores al 2004, lo reconocen como un síndrome de aparición

esporádica la mayoría de las veces, y en raras ocasiones se le ha asignado

diferentes tipos de herencia, (Tekin y Bodurtha, 2002). En el 2001, en base al

análisis de 25 familias, se concluye que la herencia autosómica dominante es el más

probable modo de transmisión del síndrome, surgiendo la mayoría de mutaciones

espontáneas (Russell K, y col, 2001). Finalmente, en el 2004 se identificó la

mutación que causa el Síndrome gen NIPBL, homologo del gen Nipped B de la

Drosofila melanogaster, ubicado en la región 5p13.1. Por todas estas razones y

dependiendo del año de la publicación este síndrome es citado utilizando un criterio

generalmente subjetivo.

Quizás la frecuencia semejante, observada en las enfermedades

cromosómicas y mendelianas se deba a que la mayoría de ellas, son mas fáciles de

ser ubicadas siempre de la misma manera, no siendo así, salvo pocas excepciones,

las de etiología poligénica y multifactorial, las probablemente hereditarias o los

cuadros esporádicos, las cuales son clasificados habitualmente según el juicio del

investigador, con la carga de subjetividad que esto implica o cuya frecuencia puede

realmente variar según el sustrato genético o ambiental de la enfermedad o

malformación que se trate, un ejemplo evidente de esto, serían los defectos de

cierre del tubo neural.

En cuanto al tipo de enfermedades heredadas descritas en cada uno de estos

trabajos, sólo coinciden tres, el síndrome de Down, la anomalía cromosómica

siempre citada dada su mayor frecuencia y supervivencia; la Neurofibromatosis I y

los defectos del tubo neural que en ambos trabajos resultaron ser la enfermedad

mendeliana y la malformación multifactorial/poligénica mas frecuente

respectivamente. Un hecho que llama la atención es la hidrocefalia, malformación

que fue considerada en este trabajo como multifactorial; y en el trabajo de Bird y

Hall, como probablemente hereditaria y que en el OMIM tiene cuarenta entradas

diferentes.

Finalmente, es interesante discutir la alta frecuencia de los defectos del tubo

neural en este trabajo. Esto no debe extrañar, ya que también lo son en el trabajo de

Bird y Hall; pero hace entrar en consideraciones acerca de que son defectos cuya

frecuencia es sensible a ser modificada por medio de la implantación de medidas

preventivas. Se ha demostrado fehacientemente, la significativa influencia que tiene

la administración de ácido fólico para reducir el riesgo de recurrencia para este tipo

de defectos, en un 75%. (Kaufman B, 2004).

En cuanto a la caracterización genético-demográfica-clínica de la población

con ENG, la mayoría de los indicadores investigados: sexo del afectado, edad

materna, edad paterna, lugar de nacimiento y residencia de los progenitores, edad

gestacional, paridad, tipo de parto, complicaciones durante el embarazo,

consanguinidad y antecedentes familiares, no fueron diferentes desde el punto de

vista estadístico en las dos poblaciones.

Sólo la edad del afectado y las medidas de peso, talla y circunferencia

cefálica fueron estadísticamente diferentes en las dos poblaciones. En cuanto a la

edad, el 75% de los pacientes con ENG fueron menores de un año, en cambio el

70% de los pacientes con ENSBG fueron pre-escolares y escolares. Esta diferencia

quizás pueda ser explicada, por los diagnósticos más frecuentes en cada una de las

poblaciones estudiadas. En las ENG predominaron los defectos del tubo neural que

son hospitalizados para reparación de su defecto y son referidos muy cerca del

nacimiento; en cambio en las ENSBG, predominaron diagnósticos propios de niños

mayores como las neoplasias, las encefalitis virales, las encefalopatías hipóxicas y

las hidrocefalias post meningitis.

Finalmente, en cuanto al peso, talla y circunferencia cefálica fueron normales

en mas del 80% de los niños con ENSBG, en cambio en la población de niños con

ENG, si bien entre 48 a 60% de ellos fueron normales; se observó una buena

proporción de pacientes en los límites extremos, por debajo del percentil 3 y por

encima del 97; lo cual se explica fácilmente ya que ello es una característica

inherente a las enfermedades presentes.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

Este trabajo ha ratificado lo expresado en investigaciones realizadas sobre la

prevalencia de las enfermedades hereditarias en servicios de Pediatría; en este caso

sobre la alta proporción encontrada (60,2%) de enfermedades neurogenéticas en la

población hospitalizada con enfermedades neuropediátricas. Asimismo, suministra

hasta donde se conoce las primeras cifras de prevalencia y caracterización de las

enfermedades neurogenéticas en los pacientes neuropediátricos hospitalizados en

nuestro estado y probablemente en Venezuela y Latinoamérica.

En este trabajo, las enfermedades neurogenéticas mas frecuentes fueron las

multifactoriales y de ellas los defectos de cierre del tubo neural, malformaciones

éstas ya reconocidas como susceptibles de ser sometidas a programas de

prevención que tiendan a disminuir su frecuencia y su impacto en la familia y en la

población. Individualmente, las enfermedades o malformaciones neurogenéticas

mas frecuentes fueron los defectos del tubo neural, Hidrocefalias congénitas, Ataxia

telangiectasia y Neurofibromatósis I.

En general, la población de niños hospitalizados con enfermedades

neurogenéticas se caracterizó por una alta proporción de niños recién nacidos y

lactantes menores; sin preferencia de afectación por sexo, con una gran variabilidad

en la edad materna (15 a 41 años) y paterna (17 a 46), predominando las madres

menores de 29 años y los padres entre 20 y 39 años; el 40% de los progenitores

nacieron en Maracaibo y se residenciaban con mayor frecuencia en los Municipios

Maracaibo y San Francisco. Asimismo la mayoría fue producto de embarazos a

término no complicados, siendo las infecciones urinarias las complicaciones más

frecuentemente citadas, partos eutócicos, madres multíparas y la mayoría (48 a

60%) con peso, talla y circunferencia normales.

Sin embargo, la comparación de esas características con las presentadas por

el resto de la población neuropediátrica permitió detectar que sólo difieren

significativamente en cuanto al predominio de menores de 1 año en la población con

ENG y de niños entre 3 a 12 años en la población con ESBG y en la distribución por

peso, talla y circunferencia cefálica, observándose un mayor número de niños con

estas medidas normales en la población con ESBG y reportándose un mayor

número de valores extremos en la población de ENG.

Los resultados presentados permiten proponer su discusión con los médicos

pediatras en general y los neurólogos pediatras en particular, con la finalidad de

sensibilizarlos a familiarizarse con las ENG más comunes en su servicio y reconocer

su importancia y trascendencia para el afectado y su núcleo familiar. Se debe

asegurar la referencia de esa familia al genetista para su asesoramiento genético

adecuado, medida que repercutirá seguramente en la mejoría en el manejo de la

salud del afectado y también incidirá en la futura descendencia de esa pareja.

Asimismo, estos resultados sustentan el ratificar la importancia de que en

ambos postgrados, Genética Médica y Neurología pediátrica, se mantenga y

garantice la enseñanza y discusión permanente de conocimientos afines en ambas

áreas de la Medicina.

Finalmente, en la era de la Genómica y de la Proteómica, pareciera que

dedicar esfuerzos en investigar cifras de incidencia y prevalencia de enfermedades

hereditarias en diferentes poblaciones es un esfuerzo trivial e innecesario; sin

embargo, esto no es realmente cierto si asumimos la realidad latinoamericana. Si

bien debe reconocerse que este tipo de evaluaciones debió hacerse hace tres

décadas como lo hicieron los países desarrollados, no es menos cierto que la

literatura revela una carencia sustancial de datos definitivos en estos países y que

aun en los países desarrollados, algunos investigadores en Cleveland, EEUU han

repetido esas investigaciones, bajo la hipótesis de que la mayor compresión de las

bases genéticas de la enfermedades, podrían haber modificado sus cifras de

prevalencia (Mc Candless et al, 2004)

Estas aseveraciones son tan ciertas, que han sido asumidas por la

Organización Mundial de la salud y la Academia Nacional de Ciencias de EEUU, los

cuales siguen financiando esfuerzos para diagnosticar la realidad latinoamericana y

que han publicado la primera, los resultados y recomendaciones de una reunión

realizada en Puerto Alegre, Brasil en 2003 (Kofman y col., 2004), y la segunda, los

dos informes finales generados por una Comisión especialmente nombrada al

respecto (Bale JR y col. 2004) y en ellos sugieren que es necesaria la recopilación

de datos epidemiológicos sobre enfermedades hereditarias y malformaciones

congénitas, para comprender la extensión del problema e identificar las prioridades

de intervención y sugieren recolectar datos demográficos nacionales sobre

mortalidad y morbilidad infantil y neonatal, causas de muerte, documentación de los

defectos al nacimiento utilizando protocolos estándar para el diagnóstico y

desarrollar el monitoreo de los defectos al nacimiento mas comunes en la región y el

país.

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