Regeneración

Proliferación de células y tejidos para reemplazar las estructuras perdidas.

Se emplea para procesos como el crecimiento del hígado tras una resección o necrosis.

Reparación

Incluye una combinación de regeneración y formación de cicatriz con el depósito de colágeno.

Depende de la capacidad del tejido de regenerarse y la extensión de la lesión.

Herida cutánea superficial regeneración de epitelio de superficie

Inflamación crónica fibrosis

Células de la MEC

Producen factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas esenciales para regeneración y reparación.

Control de la proliferación celular y crecimiento tisular normales

Actividad proliferativa tisular

Tejidos lábiles: células proliferan durante toda la vida y sustituyen a las que se destruyen.

Epitelios de la piel, cavidad oral, vagina y cuello uterino.

Tejidos estables: nivel de replicación bajo, sus células pueden dividirse rápidamente y son capaces de reconstruir el tejido de origen.

Hígado

Tejidos permanentes: sus células han abandonado el ciclo celular.

Neuronas, células musculares cardiacas y esqueléticas*

En tejidos adultos, el tamaño de las poblaciones celulares está determinado por la velocidad de la proliferación celular, diferenciación y apoptosis

Se puede estimular la proliferación celular en condiciones fisiológicas o patológicas

Estímulos fisiológicos pueden ser excesivos y dar lugar a cuadros patológicos

Células madre

Capacidad de autorrenovación y de generar estipes celulares diferenciadas.

a) Replicación asimétrica obligatoria, con cada división una de las células hijas conserva la capacidad de autorrenovarse, la otra entra a una vía de diferenciación.

b) Diferenciación estocástica, una población de células madre se mantiene por el equilibrio entre divisiones de células madre que generan dos con capacidad de autorrenovarse o dos que se diferencian.

CME son pluripotenciales.

Originan a las multipotenciales y dan lugar a células diferenciadas de las tres capas embionarias.

En adultos células madre somáticas, residen en un microambiente constituido por células mesenquimatosas, endoteliales.

Células madre embrionarias

La masa interna de células del blastocisto en el desarrollo embrionario contiene células madre pluripotenciales (CME).

Señales específicas y pasos de diferenciación para el desarrollo de tejidos

Ratones defectivos para estudiar la biología de un gen determinado y desarrollar modelos de enfermedad humana

Repoblar órganos lesionados

Células madre pluripotenciales inducidas

El núcleo de un fibroblasto cutáneo se introduce en un ovocito enucleado para generar CME, después se le puede inducir la diferenciación a varios tipos celulares.

Células madre somáticas

Médula ósea, piel, revestimiento de tubo digestivo.

Hígado, páncreas, tejido adiposo.

Generan células que se dividen con rapidez (células amplificadoras en tránsito).

Pierden su capacidad de autoperpetuación y dan lugar a células progenitoras.

Células madre en homeostasis tisular

Médula ósea. CMH y células estromales.

CMH. Dan lugar a todas las estirpes celulares sanguíneas.

Se pueden obtener de médula ósea, sangre de cordón umbilical.

Células estromales medulares. (CMM) son multipotenciales.

Condrocitos, osteoblastos, adipocitos, mioblastos.

Hígado. Alberga células madre/progenitoras en los conductos de Hering.

Encéfalo. Las células precursoras neurales, capaces de dar lugar a neuronas, astrocitos y oligodendrocitos, se han descrito en dos regiones de encéfalos adultos, zona subventricular y circunvolución dentada del hipocampo.

Piel. Células madre en tres regiones de epidermis: protrusión de folículo piloso, regiones interfoliculares de epidermis superficial y glándulas sebáceas

Epitelio intestinal. Células madre de las criptas la regeneran en 3-5 días.

Músculos cardiaco y esqueléticos. El crecimiento y regeneración del músculo esquelético se produce por la replicación de células satélite. Se ha propuesto que en el corazón pueden existir células progenitoras.

Córnea. Su transparencia depende de la integridad del epitelio corneal externo, se mantiene por células madre del limbo

Ciclo celular y regulación de la replicación celular

Células quiescentes se sitúan en fase G0.

Ciclo celular depende de múltiples controles, sobre todo del paso de la fase G1 a S

Los mecanismos de vigilancia tratan principalmente de detectar lesiones en el ADN y cromosomas.

G1/S vigila integridad del ADN antes de la replicación

Fase G1

Fase S

Fase G2

Fase M

G2/M vigila si la célula puede entrar a mitosis

Factores de crecimiento

Todos actúan como ligandos que se unen a receptores específicos, que transmiten señales a células diana.

Estas señales estimulan la transcripción de genes , incluidos los que controlan la entrada y progresión dentro del ciclo celular.

Mecanismos de transmisión de señales en el crecimiento celular

Transmisión autocrina de señales. Implicada en regeneración hepática y proliferación de los linfocitos estimulados por Ag.

Transmisión paracrina. Las células que responden están en estrecha proximidad de la célula que produce el ligando.

Transmisión endocrina. Hormonas sintetizadas por células de órganos endocrinos actúan sobre células diana que están alejadas del lugar de síntesis.

Mecanismos de regeneración tisular y de los órganos

Regeneración hepática.

Se trata más bien de una hiperplasia compensadora .

Casi todos los hepatocitos se replican durante la regeneración tras una hepatectomía.

Matriz extracelular e interacciones célula-matriz

Funciones

Soporte mecánico

Control de crecimiento celular

Diferenciación celular

Almacenamiento y presentación de

moléculas reguladoras

Constituida

Proteínas estructurales

fibrosas

Glucoproteínas adhesivas

Proteoglucanos y hialuronano

Colágeno

Aporta un soporte extracelular para todos los organismos multicelulares.

Existen 27 tipos distintos codificados en 41 genes dispersos en 14 cromosomas.

Colágenos fibrilares: I,II,III, V y XI

Colágeno de la membrana basal: IV

VII: forma fibrillas de anclaje entre estructuras epiteliales y mesenquimatosas (epidermis y dermis).

Elastina, fibrilina y fibras elásticas

Sx de Marfan

Defectos hereditarios de la fibrilina determinan la formación de fibras elásticas anormales.

Microfibrillas sirven como andamiaje para el depósito de elastina y ensamblaje de las fibras elásticas.

Grandes vasos, aorta, piel, útero y ligamentos.

Le dan a los tejidos capacidad para expandirse y retraerse

Proteínas de adherencia celular

Moléculas de adherencia secretadas en procesos patológicos

SPARC: (proteína secretada acida y rica en cisteína), contribuye a la remodelación tisular y es un inhibidor de la angiogenia.

Trombospondinas: inhiben la angiogenia

Osteopontina: regula la calcificación, mediador de la migración de los leucocitos implicados en la inflamación, participa en la remodelación vascular y causa fibrosis.

Tenascina: proteínas implicadas en la morfogenia y la adherencia celular

Glucosaminoglucanos y proteoglucanos

Actúan como moduladores de la inflamación, de las respuestas inmunitarias, y del crecimiento y diferenciación celular.

Existen 4 familias de GAG:

Heparan sulfato

Cadherinas

Dependientes de calcio

Zónula adherens

Desmosomas

Integrinas

Se ligan a las proteínas de la MEC, como

fibronectina, laminina y osteopontina

Se unen a proteínas de adherencia de otras

células

Selectinas

Interacciones entre leucocitos y endotelio

Inmunoglobulinas

Condroitin/ dermatan sulfato

Queratan sulfato

Hialuronano

Válvulas cardiacas, piel, tejido esquelético, liquido sinovial, humor vítreo y cordón umbilical.

Ayuda a dotar de elasticidad y lubricación a tejidos conjuntivos.

Curacion mediante reparacion, formacion de cicatrices y fibrosis

En las lesiones graves o crónicas el principal proceso de curación es la reparación por deposito de colágeno y otros componentes de la MEC, que determinan la formación de una cicatriz.

La reparación mediante deposito de tejido conjuntivo muestra las siguientes características básicas:

Inflamación

Angiogenia

Migración y proliferación de fibroblastos

Formación de cicatriz

Remodelación del tejido conjuntivo

Mecanismos de la angiogenia

Ramificación y extensión de vasos previos adyacentes

También se puede producir mediante el reclutamiento de células endoteliales progenitoras a partir de la medula ósea.

Angiogenia a partir de vasos preexistentes

Vasodilatación

Degradación de la membrana basal

Migración de las células endoteliales

Proliferación de las células endoteliales

Maduración de las células endoteliales

Reclutamiento de las células periendoteliales

Factores y receptores de factores de crecimiento implicados en la angiogenia

VEGF es el factor de crecimiento mas importante en los tejidos adultos que sufren una angiogenia fisiológica y una angiogenia asociada a procesos inflamatorios crónicos, heridas en cicatrización, tumores y retinopatía diabética.

Via de Notch, induce la ramificación correcta de los neovasos e impide que una angiogenia excesiva reduzca la respuesta a VEGF.

Curación de heridas cutáneas

Contracción de la herida

Se produce en heridas extensas

Disminuye el espacio entre los extremos dérmicos y la superficie de la lesión.

Remodelado de tejido conjuntivo:

Inflamación

Maduración Proliferación

Formación de coágulo de sangre

adherencia de las plaquetas con agregación y formación

de un coagulo sobre la superficie de la herida

Formación de tejido de

granulación

fibroblastos endoteliales vasculares proliferan durante

las primeras 24-72 h

aspecto blando, rosado y granular

Proliferación celular y depósito

de colágeno

neutrofilos se sustituyen en gran parte por macrófagos

en 48-96 hrs

macrófagos responsables de eliminar restos

extracelulares, fibrina, inducir angiogenia y el

depósito de MEC

El equilibrio entre la síntesis y degradación de MEC lo determina

Factores locales y sistémicos que condicionan la cicatrización de las heridas

La degradación del colágeno se consigue por las

metaloproteinasas de la matriz (MMP)

Incluyen: colagenasas intersticiales, gelatinasas,

estromelisinas y ADAM (familia de

metaloproteinasas ligadas a la membrana)

Se producen en fibroblastos, macrófagos, neutrófilos,

células sinoviales y células epiteliales.

Se inducen por factores de crecimiento, citocinas y

fagocitosis en los macrófagos

Son inhibidas por TGF- y esteroides

Colágeno tipo I

fundamental para

la recuperación de la fuerza en

las heridas

en cicatrizac

ión.

A l fi n a l d e la p r im e r a s e m a n a la r e s is t e n c ia d e la h e r id a e s d e u n 1 0 %

L a r e s is t e n c ia d e la h e r id a a u m e n t a c o n r a p id e z e n la s 4 s e m a n a s ig u ie n t e s

y s e r e t r a s a h a c ia e l 3 e r m e s

Llega a un

equilibrio con

recuperación del 70-80%.

R e c u p e r a c ió n d e la f u e r z a t e n s i l

Locales

Infección

Factores mecánicos

Cuerpos extraños

Tamaño, localización y tipo de herida

Sistémicos

Nutrición

Estado metabólico

Estado circulatorio

Hormonas

Aspectos patológicos de la reparación

Formación deficiente de la cicatriz

Dehiscencia de la herida(rotura) y ulceración.

Formación excesiva de componentes de la reparación

Cicatrices hipertróficas y queloides, granulación exuberante.

Formación de contracturas:

Deformidad en heridas y tejidos circundantes.

Palmas, plantas y tórax (quemaduras)

Fibrosis

Trastornos hemodinámicas, Enfermedad tromboembólica.

Introducción

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES:

CORAZON

VASOS

SANGRE (agua, sales, proteínas, fx coagulación, plaquetas, leucocitos, y eritrocitos).

EDEMA

Depósito excesivo de colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido

Lesiones tisulares persistentes

Enfermedades inflamatorias crónicas(cirrosis, pancreatitis crónica, fibrosis pulmonar).

Esclerosis sistémica Glomerulonefritis Pericarditis constrictiva

60% de peso = agua

2/3à intracelular

1/3à extracelular

Y solo aprox. el 5% del agua esta en plasma sanguíneo.

EDEMA

El desplazamiento de agua y solutos de bajo peso molecular esta controlado por la presión hidrostática vascular y la coloidosmótica del plasma.

Fuerzas de Starling

Afectan mediante el proceso de filtración, el volumen de compartimientos plasmático e intersticial y condicionan a la formación del edema.

Presión hidrostática capilar

Presión hidrostática intersticial

Presión oncótica plasmática

Presión oncótica intersticial

Ecuación de Starling

1) de P. hidrostatica Capilar o de intersticial

2) de [] de prot en plasma o [] en intersticio

3) permeabilidad capilar x sepsis, quemaduras, rx alérgicas o toxicas.

infección

4) obstrucción del sistema linfático tumor

EDEMA

Edema: Aumento patológico de líquido intersticial.

Liquido en distintas cavidades:

Hidrotórax

Hidropericardio

Hidroperitoneoà ascitis

Anasarca: edema generalizado grave, con tumefacción SC difusa

EDEMA

Trasudado: secundario a de presión hidrostática. (<proteínas)

Insuficiencia cardiaca, renal, hepática

malnutrición

Exudado: Edema inflamatorio (>proteinas)

Por aumento de permeabilidad vascular.

Categorías fisiopatológicas del edema

Aumento de p hidrostática

Alteraciones del retorno venoso

ICC

Cirrosis hepática à ascitis

trombosis

Dilatación arteriolar

Calor

Desregulación hormonal

Retención de sodio

Inflamación

Aguda

Crónica

Reducción de la presión coloidosmótica

Hipoproteinemia

Glomerulopatías

Cirrosis

Malnutrición

Obstrucción Linfática

Neoplasias

Inflamatoria

Posquirúrgica

Posradiación.

EDEMA

Se localiza sobre todo en:

TSC

Pulmón (peso 2x, 3x)

Insuficiencia V. Izquierdo

Infección Pulmonar

Encéfalo

Estrechamiento de cisuras

Circunvoluciones comprimidas contra el craneo.

Ejemplo de edema:

Disfunción renalà afecta todas las regiones del cuerpo.

Pero se manifiesta inicialmente en tejidos con matriz de tejido conjuntivo laxo.

PARPADOSà EDEMA PERIORBITARIO.

Edema con fóvea: signo de Godet.

HIPEREMIA Y CONGESTIÓN

Ambos se deben a un de volumen de sangre local.

Hiperemia: proceso activo à dilatación arterial aumento de flujo de sangre.

Causa eritema (rojo)

Congestión

Congestión: proceso pasivo à disminución de flujo de salida de un tejido.

A diferencia del anterior, este causa cianosis x estasis de eritrocitos .

Congestión Crónica.

Congestión crónica à catabolismo de eritrocitos extravasados à macrófagos fagocitan.

Congestión Pulmonar Crónica à Macrófagos + hemosiderina = “células de la insuficiencia cardiaca.

HEMORRAGIA

Extravasación de sangre hacia espacio extravascular.

EXTERNA

CONTENIDA EN TEJIDO à HEMATOMA

PETEQUIAS

Hemorragias diminutas 1-2 mm, en piel, mucosas o serosa.

Por aumento de presión intravascular local

Trombocitopenia

Disfunción plaquetaria (uremia)

PÚRPURA

Hemorragias ligeramente + grandes > 3mm

Secundarias a traumatismos

Vasculitis

Fragilidad vascular (amiloidosis)

Mismos que petequias

Equimosis

Hematomas SC >1-2 cm

hemoglobinaà bilirrubinaà hemosiderina

Traumatismos

Hemorragias

Hemotorax

Hemopericardio

Hemoperitoneo

Hemoartrosis

Hemostasia y Trombosis

Hemostasia normal: equilibrio que permite a la sangre estar en estado liquido dentro de vasos pero de igual manera permite la rápida formación de coagulo hemostático en lesión vascular.

Trombosis: “hemostasia patológica”, formación de coágulos en vasos intactos.

Hemostasia normal

MEC

HEMOSTASIA PRIMARIA

Activación de plaquetas

Discos à laminas planas

Reclutamiento de plaquetas

Tapón hemostático

HEMOSTASIA SECUNDARIA

Fx tisular o III o Tromboplastina à culmina en generación de trombina à degrada fibrinógeno a fibrina insoluble.

Induccion de mas plaquetas.

Última fase

Fibrina polimerizada + plaquetas = tapón permanente.

En este ultimo estadio se activan mecanismos antiagregantes.

t-PA: activador tisular de plasminogeno

Trombomodulina: bloqueador de cascada e coagulación.

ENDOTELIO

Propiedades antitrombóticas

Propiedades protrombóticas

Propiedades antitrombóticas

Antiagregantes

PGI2

NO

Adenosina difosfatasa

Anticoagulantes

Trombomodulina

Moléculas parecidas a la heparina

Inhibidor del fx tisular.

Fibrinólisis

Plasminogeno de tipo tisular t-PA

Propiedades Protrombóticas

Efx plaquetarios

Interacción de plaquetas + fx de von willebrand

Efx procoagulantes

TNF-IL1-Endotox bactà fx tisular (iniciador V.E.)

Efx antifibrinolíticos

Inhibidor de activador de plasminogeno

CASCADA DE COAGULACIÓN

Conversiones enzimáticas que se amplifican y cada paso consiste en proteólisis de pro enzima hasta culminar en TROMBINA.

TROMBINA:

Fx mas importante

Actúa a múltiples niveles

Convierte fibrinógenoà fibrina

CASCADA DE COAGULACIÓN

Cada reacción tiene:

Enzima

Sustrato o pro-enzima

Co-activador

Se ensamblan en superficie de fosfolípidos

Y el calcio los une.

VITAMINA K

Para la unión de los fx II, XII, IX, y X al calcio depende de la adición de grupos gamma-carboxilo a residuos de estas proteínas.

g-carboxiloàXII

Vit. K: co-factor

CUMADINA: anticoagulante que antagoniza la vit k.

Vías

Extrínseca: se le nombro así porque necesitaba un estimulo exógeno.

Mas importante a nivel fisiológico. Inicia por lesión vascular.

Intrínseca: solo necesitaba exponerse el fx XII.

Pruebas de laboratorio

Tiempo de protrombina

Via extrinseca

Tiempo de tromboplastina parcial

Via intrinseca

Fibrinólisis

Se lleva a cabo por la Plasmina.

Esta produce PDFà productos de degradación de Fibrina

Un ejemplo es el dímero D

TROMBOSIS

Triada de Virchow:

LESION ENDOTELIAL

ESTASIS O FLUJO TURBULENTO D SANGRE

EDO. DE HIPERCOAGUBILIDAD DE LA SANGRE.

HIPERCOAGUBILIDAD

Proceso Primarioà genético

Frecuentes: mutación de fx V, mutación de protrombina.

Proceso secundarioà adquirido

Hipercoagubilidad (secundaria)

Alto riesgo

Estancia en coma o inmovilización

Infarto

Fibrilación auricular

Lesión tisular

Cáncer

Bajo riesgo

Edos hiperestrogenicos (embarazo, postparto)

Anticonceptivos orales.

Evolución de trombo

Propagación

Embolización

Disolución

Organización y recanalización

CID

Coagulación Intravascular Diseminada: aparición súbita de trombos de fibrina en forma masiva en la microcirculación.

Siempre secundaria a un cuadro que activa la trombina de forma diseminada.

Embolia

Émbolo: masa solida, liquida o gaseosa que se libera dentro de los vasos y es transportada por la sangre a un lugar alejado del punto de origen.

Infarto

Zona de necrosis isquémica causada por oclusión de irrigación arterial o drenaje venoso.

Infarto rojo: (hemorrágico)

Oclusión venosa

Tejidos laxos

Tejidos de doble circulación

Infarto blanco: (anémico)

Oclusión en arterias en órganos de circulación arterial terminal (corazón, bazo y riñón)