SOP e inducción de ovulación Fundamentos del algoritmo de manejo

Dr Luigi Devoto C.

•Diabetes Mellitus Tipo 2

• Dislipidemia

• Hipertensión Arterial

Patología Cardiovascular

OBESIDAD/ ? RESISTENCIA INSULINA HIPER-

ANDROGENISMO

DISFUNCIÓN OVULATORIA

SOP

POLIQUISTOSIS

8-10 %

•Sangrado Disfuncional

• Hiperplasia endometrial

• Carcinoma Endometrio?

Infertilidad The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored Consensus Workshop group, F&S 2004 Task Force on the Phenotype of the Polycystic Ovary Syndrome of the Androgen Excess Society. JCEM 2006

Disfunción Desarrollo Folicular

Desarrollo mono-folicular

FSH

GDF-9

SCF

NGF

Independiente Gondotropinas

Independiente Gondotropinas

Responden Gonadotropinas

Dependientes Gonadotropinas

¿Deben se evaluadas y corregidas las patologías asociadas al SOP antes de la concepción, para disminuir los factores de riesgo de enfermedades perinatales?

DM2

Síndrome metabólico

Dislipidemia Obesidad

Enfermedad cardiovascular

Bart C, et al. Fertil Steril 2012;97:28–38.

Alteración de la programación

epigenética

Diabetes gestacional

Macrosomia fetal

EHE

Efecto de la obesidad

• La obesidad tiene un impacto negativo sobre el embarazo • Aumenta las tasas de aborto, de malformaciones congénitas (defectos del

tubo neural, onfalocele y defectos cardiacos) y de enfermedades metabólicas en la vida adulta

• Las mujeres con obesidad responden menos a las gonadotropinas y se cancelas más los ciclos de reproducción asistida.

Recomendaciones

•Cambios en el estilo de vida (dieta y/o ejercicio) que logren una disminución en el peso de las pacientes con sobrepeso u obesidad y SOP son la primera línea de tratamiento.

Cambios en el estilo de vida

• Las intervenciones del estilo de vida mejoran: • El hiperandrogenismo • La composición corporal • y la resistencia a la insulina en mujeres con SOP

• No se sabe el tipo de dieta que debe ser usada por las pacientes con PCOS

• La dieta con restricción de calorías per se, en lugar de dietas con cambios en la composición de macronutrientes, parece ser más eficaz para la pérdida de peso y los beneficios clínicos.

Moran et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 7.

• Serm moldulador selectivo del receptor de estradiol • Tasa de ovulación : 60-80 %. • Tasa acumulativa de embarazo : 33 to 50 % (6 ciclos ovultorios) • 75% of de los embarazos se obtienen en los primeros seis

meses • Tasa de aborto: 17-30%

Citrato de Clomifeno

Falla en la ovulación

> 3 ciclos anovulatorios con la dosis máxima de CC (150 mg/dia por 5 dias)

Falla en la concepción

> 6 ciclos ovulatorios sin embarazo

RESISTENCIA A CITRATO A CLOMIFENO.

Eje hipotalamo-

hipofisis-ovario Endometrio

¿El citrato de clomifeno es eficaz para mejorar los resultados de fertilidad en las mujeres con síndrome de ovario poliquístico?

• La terapia anti-estrógeno con CC se ha utilizado tradicionalmente como terapia de primera línea para el SOP anovulatorio

• La dosis inicial de CC es de 50 mg / día durante 5 días (por lo general a partir del día 2 del ciclo).

• La dosis de CC sólo debe aumentarse si no hay respuesta después de dos ciclos.

• El ~ 20% que son resistentes a el CC (es decir, permanecen con ciclos anovulatorios) se identifica generalmente dentro de los tres primeros ciclos.

Balen A. Human Reprod Update, 2016: 1–22

Recomendaciones

• El CC debe ser la primera línea de tratamiento en mujeres con SOP para mejorar la fertilidad, sin otros factores de infertilidad

• La inducción de la ovulación debe ser cuidadosamente monitorizada • Riesgo de embarazo múltiple

Letrozol

• Inhibicion reversible y selectiva de aromatasa

• •Andostrenediona en estrona • Testosterona en estradiol

• • Hipoestrogenismo: • Aumento de los niveles de FSH • Aumento androgenos intraovaricos que aumentarian la sensibilidad folicular a FSH

• No se han demostrado mayores defectos congénitos

• •No interfiere con ERs • Hipotalamo (permanece intacto el feedback – ) • Ciclos monofoliculares • Endometrio • Moco Cervical

Recomendaciones

• El letrozol puede ser utilizado como un tratamiento de primera línea para la inducción de ovulación • Disponibilidad del medicamento

• El letrozol es un tratamiento adecuado para las pacientes con resistencia al CC

Legro RS. N Engl J Med 2014;371:119-29.

• El letrozol mejora los resultados de embarazo vs CC

• Tasa acumulativa de embarazo: • Letrozol 103 of 374 (27.5%) • CC 72 of 376 (19.1%), P=0.007

¿Es la metformina eficaz para mejorar los resultados de fertilidad en las pacientes con SOP?

Naderpoor N et al. Human Reprod Update. 2015; 21: 560-574.

• Las modificaciones del estilo de vida + metformina se asocia con:

• Un menor índice de masa corporal

• Un menor índice de tejido adiposo subcutáneo

• Mejor patrón menstrual en las mujeres con síndrome de ovario poliquístico en comparación con el estilo de vida + placebo durante 6 meses.

Naderpoor N et al. Human Reprod Update. 2015; 21: 560-574.

Recomendaciones

• La metoformina puede ser usada sola para mejorar la tasa de ovulación en mujeres con SOP anovulatorias que no pueden ser monitorizadas estrechamente.

• La metformina en combinación con CC mejora las tasas de embarazo, incluso en aquellas que se consideraron resistentes al CC, pero no incrementa las tasas de nacido vivo.

Inmunohistoquímica de GLUT-4 en endometrio humano normal y de SOP

A=Proliferativo B =Secretor C=control. D= NIR-PCOS E= IRPCOS P<0.05

¿Es la cirugía ovárica efectiva para mejorar las tasas de fertilidad en pacientes con SOP?

• Tecnica: 4 -8 punciones x4 seg x 40W

• Resultados: – Monofolicular – Sensibiliza a CC y a MTF • 45-90% ovulacion

– 50-70% embarazo – 15-30% aborto

• Complicaciones – 20% adherencias – Disminucion reserva ovarica

Recomendaciones

• La cirugía ovárica es un tratamiento de segunda línea en la inducción de ovulación.

• La tasa de embarazo clínico, nacido vivo y/o aborto en mujeres resistentes al CC y cirugía ovárica no es diferente de la de otros tratamientos.

• La reducción en la tasa de embarazo múltiple hace esta opción atractiva, sin embargo se debe tener en cuenta un efecto deletéreo de la reserva ovárica a largo plazo.

¿Las gonadotropinas son efectivas para mejorar los resultados de fertilidad en las pacientes con SOP?

• Las gonadotropinas son una terapia de segunda línea para el tratamiento de inducción de ovulación en pacientes con SOP • CC –Letrozol resistente • Protocolos Step-up de bajas dosis son superiores que el

step down.

Calaf et al. BJOG 2003:110;1072–1077

Step-up: IO-50 Study Group

Recomendaciones

• La dosis inicial recomendada de gonadotropina es de 37,5 - 50 UI/día.

• La duración de la terapia con gonadotropinas generalmente no debe superar los seis ciclos ovulatorios.

• Los protocolos de dosis baja de FSH son eficaces para lograr la ovulación en las mujeres con SOP.

• Se necesita un control adicional en el control de estos regímenes.

¿Es la reproducción medicamente asistida con ciclos de hiperestimulación ovárica controlada, un tratamiento efectivo para las pacientes con SOP?

• La fecundación in vitro (FIV) puede ser necesaria para las mujeres con SOP anovulatoria que no logran el embarazo con inducción de ovulación o si hay otros factores de infertilidad.

• Las mujeres con SOP que requieren fecundación in vitro están en especial riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) y se requieren estrategias cuidadosas para minimizar el riesgo.

• Se requieren más dosis de FSH en mujeres obesas

• Hay más ovocitos capturados pero la tasa de fertilización es baja

En mujeres con SOP en tratamiento con TRA/FIV, cual es el protocolo mas efectivo: ¿El protocolo corto con antagonista o el protocolo con agonista largo?

• La desensibilización hipofisiaria con un agonista de GnRH se estableció debido a la ventaja de permitir el desarrollo folicular sin los efectos adversos de altas concentraciones de LH.

• Los protocolos de antagonistas de GnRH son los mejores en este momento debido al menor riesgo de SHEO.

Recomendaciones

• En las mujeres con SOP, la FIV está indicada en aquellas mujeres que no han respondido a las terapias de inducción de la ovulación de primera o segunda línea o aquellas que requieren FIV para otras indicaciones.

• Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico que se someten a FIV tienen un mayor riesgo de SHOE y deben ser monitoreadas cuidadosamente.

¿Durante un ciclo de hiperestimulación ovárica controlada en una mujer con SOP, el tipo de FSH utilizada afecta el éxito del tratamiento?

• El SOP se manifiesta por una hipersecreción de LH, por lo que los preparados purificados de la hormona estimulante del folículo urinario (u-FSH) tienen ventajas teóricas sobre el uso de preparaciones de gonadotropina menopáusica humana (hMG) que contienen FSH y LH.

• Una reducción en la incidencia de SHEO con u-FSH en comparación con hMG en ciclos de estimulación sin el uso concomitante de una GnRH-a • OR 0,20; IC del 95%: 0,08-0,46.

Nugent D et al. The Cochrane Library 2009.

Lainas TG. Human Reproduction.2010:25;683–689.

¿Cuál es la efectividad de la cirugía bariátrica para mejorar los resultados de fertilidad en las mujeres con SOP?

• Se ha sugerido que las mujeres con IMC de las de 35 kg/m2 y alguna coomorbilidad, que han fallado al intentar bajar de peso deben considerar la cirugía bariátrica.

• Un meta-análisis de cirugía bariátrica en población general informó una pérdida de peso de 38,5 kg y la resolución de la DM2 en el 78% de los pacientes con DM2 mediante cirugía bariátrica.

• Puede tener complicaciones importantes, incluyendo los estados de malabsorción, problemas psicológicos y de comportamiento y trastornos alimentarios.

Picot J, et al. Health Technol Assess 2009;13:1–190215-357, iii-iv.

En mujeres con SOP en tratamiento con TRA/FIV, ¿Cuál es el medicamento para desencadenar la ovulación más eficaz para mejorar los resultados de fertilidad, la hCG o un agonista de GnRH?

• Uno de los riegos mas importantes de la hiperestimulación ovárica controlada: • Sindrome de hiperestimulación ovárica (SHEO)

• Agonista de la GnRH: • Maduración final del ovocito

• Agente luteolítico que impide la secreción de sustancias vasoactivas de los cuerpos lúteos

Algoritmo para IO en SOP

SOP (criterios Rotterdam)

Ovulación detectada ¿Si? Espere la concepción natural

No

Si no se embaraza dentro de 6-9 ciclos: IVF Ovulación detectada

No: Proceda a IO si el IMC es satisfactorio

Ovulación detectada

Ovulación detectada

Citrato de clomifeno o Letrozol

Gonadotropinas o CC + metformina o Cirugia laparoscópica con drilling ovárico

IVF con protocolo de antagonista

Estudio de infertilidad completo, evaluación de la IR, cambios en el estilo de vida o cirugía bariatrica si IMC es > 35 kg/m2

Si no se embaraza dentro de 6-9 ciclos: IVF

Si no se embaraza dentro de 6 ciclos: IVF

No: Segunda linea de tratamiento

No, o no se logró embarazo

TORRES DEL PAINE PATAGONIA

GRACIAS

• RNV 34% en Cirugia vs 40% en otros tratamientos

• Sin diferencias en tasas de RNV:

• CC+ tamoxifen (OR 0.81; IC 95% 0.42 - 1.53; P= 0.51)

• Gonadotropinas (OR 0.97; 95% CI 0.59 -1.59; P = 0.89)

• Inhibidores de aromatasa (OR 0.84; IC 95% 0.54 a 1.31; P = 0.44)

• Tasas de EM significativamente menores vs Gonadotropinas • (OR 0.13;IC 95% 0.03 a 0.52; P=0.004)

Farquhar C et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012

Recomendaciones

•No existe aparentemente ninguna diferencia entre el uso de FSH recombinante o FSH urinaria para la hiperestimulación ovarica controlada de las pacientes con SOP

Palomba et al., 2010

En mujeres con sobrepeso y obesas resistentes al CC, una intervención de 6 semanas puede mejorar la tasa de ovulación

¿ Son eficaces los inhibidores de aromatasa para mejorar los resultados de fertilidad en las pacientes con SOP?

• Desarrollados para el cáncer de mama avanzado hormonodependiente en postmenopausicas

• En base al Hipoestrogenismo nueva opcion en la induccion de ovulacion.

• 3° Generacion de Inhibidores de Aromatasa (IA):

• No esteroideos • Letrozol (2,5mg dias3-7ciclo )

• Anastrazol

Recomendaciones

• El protocolo con antagonista de la GnRH es la opción de tratamiento para las pacientes con SOP.

• El protocolo de antagonista de GnRH flexible en comparación con el agonista de GnRH se asocia con: • Una tasa de embarazo similar

• Una menor incidencia de OHSS de grado II

• Menor requerimiento de gonadotropinas y

• Una duración más corta de la estimulación,.

Humaidan P, et al. Human Reprod Update, 2011;17;510–524, 2011.

Tratamiento para fertilidad

• La terapia farmacológica incluyendo citrato de clomifeno, la metformina y gonadotropinas son eficaces para mejorar la fertilidad en las mujeres con síndrome de ovario poliquístico. • Sin embargo, hay pocos datos comparativos sobre los beneficios del estilo de

vida frente a la terapia farmacológica en mujeres con sobrepeso u obesas con SOP.

• Los principales determinantes de los resultados de la terapia de inducción de la ovulación son la obesidad y la resistencia a la insulina.

Mulders Human Reprod Update2003;9:429-449,

Lainas TG. Human Reproduction.2010:25;683–689.

• La metformina puede mejorar la frecuencia menstrual y la ovulación, que resulta en una mejora marginal en la tasa de nacidos vivos • Sin embargo el efecto negativo de la obesidad en el embarazo permanece

• No tiene un efecto en la tasa de aborto.

• La tasa de embarazo clínico mejoró • (OR 1.93., IC 95%: 1.42–2.64, 9 RCTs, 1027 mujeres).

• La tasa de embarazo clínico también mejoró cuando se agregó metformina al CC en mujeres CC resistentes • OR 1.59, IC 95%: 1.25–2.02, 14 estudios)

• No mejoró la tasa de nacidos vivos

Morley LC. Cochrane Database of Systematic Reviews in press

Recomendaciones

• Desencadenar la ovulación con GnRHa puede ser eficaz para reducir el riesgo de SHO • No se elimina al 100% (pacientes con mutaciones en el

receptor de LH, FSH y GnRH)

• Se debe continuar con precaución y utilizar protocolos de estimulación ovárica leve, especialmente en pacientes de alto riesgo.

• El orlistat un inhibidor de lipasa es actualmente el único agente anti-obesidad disponible en muchos países.

• No tiene efectos adversos sistémicos y se ha demostrado que produce una pérdida significativa de peso continuo y, con la mejora en los factores de riesgo cardiovascular, incluyendo la DM2, la hipertensión y la dislipidemia en diferentes poblaciones

¿Cuál es la efectividad de los medicamentos anti-obesidad para mejorar los resultados de fertilidad en las mujeres con SOP?

Graff SK. Int J Clin Pract. 2016; 70: 450–461

Recomendaciones

• Existe evidencia débil que demuestrá que el orlistat es tan efectivo como la metformina en la disminución de peso.

• Logra tasas de ovulación similares en pacientes con PCOS obesas.

• Faltan más estudios para conocer si mejora la tasa de nacidos vivos

Recomendaciones

• La cirugía bariátrica mejora marcadores de síndrome de ovario poliquístico que influyen en la fertilidad como: • La anovulación hirsutismo, cambios hormonales, la actividad

sexual y la libido

• Si esto se traduce en una mejora de los resultados maternos y fetales sigue siendo un tema de debate.

• Productos pequeños para la edad gestacional y parto prematuro han surgido como complicaciones potenciales

¿El tratamiento con metformina adyuvante en un ciclo de hiperestimulación ovárica controlada puede mejorar las tasa de fertilidad?

• La metformina puede mejorar la respuesta ovárica

• Mejora la sensibilidad a la insulina y el hiperandrogenismo intra-ovárico • Ejerciendo un efecto local sobre el ovario y su esteroidogénesis

• Mejorando la receptividad endometrial

• La metformina puede inducir una normalización de la respuesta ovárica a las gonadotropinas • Debe ser agregada en toda paciente con resistencia a la insulina

Palomba et al. Reproductive Biology and Endocrinology 2014: 12;3

Algoritmo para IO en SOP

SOP (criterios Rotterdam)

Ovulación detectada ¿Si? Espere la concepción natural

No

Si no se embaraza dentro de 6-9 ciclos: IVF Ovulación detectada

No: Proceda a IO si el IMC es satisfactorio

Ovulación detectada

Ovulación detectada

Citrato de clomifeno o Letrozol

Gonadotropinas o CC + metformina o Cirugia laparoscópica con drilling ovárico

IVF con protocolo de antagonista

Estudio de infertilidad completo, evaluación de la IR, cambios en el estilo de vida o cirugía bariatrica si IMC es > 35 kg/m2

Si no se embaraza dentro de 6-9 ciclos: IVF

Si no se embaraza dentro de 6 ciclos: IVF

No: Segunda linea de tratamiento

No, o no se logró embarazo