Revista de Posgrado de la VIa Ctedra de Medicina. N 172 Agosto 2007 16

ERITROBLASTOSIS FETAL Gustavo Esteban Salmoral, Adrin Federico Antunovic, Oscar Hernn Reyes

Dr. Edgardo Lionel Reguera

Resumen La eritroblastosis o Enfermedad hemoltica del Recin Nacido se trata de una anemia hemoltica del feto o del recin nacido, causada por transmisin transplacentaria de anticuerpos especficos de la madre contra la membrana eritrocitaria fetal generalmente secundaria a una incompatibilidad entre el grupo sanguneo de la madre y el del feto. Cuando los glbulos rojos fetales cruzan la placenta pueden estimular la produccin de anticuerpos maternos contra aquellos antgenos fetales no here-dados de la madre y considerados, por lo tanto, como extraos. Las manifestaciones clnicas ms importantes son anemia, ictericia y hepatoesplenomegalia, la so-brecarga de bilirrubina circulante puede producir desde cuadros leves hasta la forma mas grave de encepalopata bilirrubnica (Kernicterus). Para el manejo de sta enfermedad, se cuenta con procedimientos diagnsticos y teraputicos muy variados, entre los cuales se destacan la espectrofotometra del lquido amnitico, las transfusiones intrauterinas y las exanguinotransfusiones. En algunos pases la isoinmunizacin sistemtica de las madres Rh (-) ha producido una disminucin de la incidencia a cerca del 1%. Palabras claves: Incompatibilidad ABO y Rh. Eritroblastosis fetal. Enfermedad Hemoltica. Recin nacido. Kernicterus. Hidrops fetalis.

Summary The erythroblastosis or Hemolytic disease of the newborn is an haemolytic anemia of the fetus or of the newborn, caused by transplacentally broadcast of specific antibodies of the mother against the fe-tal red blood cel`s membrane generally secondary to an incompatibility between the blood group of the mother and that of the fetus. When the fetal red corpuscles cross the placenta they can stimulate the production of maternal antibodies against those fetal antigens done not inherit of the mother and you considered, therefore, as strange. The most important clinical demonstrations are anemia, jaun-dice and hepatosplenomegaly, the overload of bilirubin circulating can produce since light cases to a seriously form of bilirubin encephalopathy (Kernicterus). For the management of this illness, counts on themselves very various therapeutic and diagnostic procedures, among which the espectrofotome-try of the amniotic liquid, the intrauterine transfusions and the blood exchange are emphasized. In some countries the systematic isoinmunization of the mothers Rhesus (-) has produced a decrease of the incident to near the 1%. Keywords: Incompatibility ABO and Rhesus. Fetal erythroblastosis. Hemolytic disease. Newborn. Kernicterus. Hidrops fetalis. INTRODUCCION

La eritroblastosis o Enfermedad hemolti-ca del Recin Nacido (EHRN) se trata de una anemia hemoltica del feto o del recin nacido, causada por transmisin transplacentaria de anticuerpos especficos de la madre contra la membrana eritrocitaria fetal generalmente se-cundaria a una incompatibilidad entre el grupo sanguneo de la madre y el del feto. 1-6

Esta enfermedad llamaba poderosamente la atencin a Coombs, Race y Mourant, quienes no se explicaban la muerte fetal intrauterina o la muerte neonatal de pacientes quienes com-partan con sus madres el mismo grupo san-guneo. Al descubrirse el sistema Rh el pano-rama se les fue aclarando pues las madres ca-recan del antgeno, que lo posean el padre y el recin nacido muerto. 7

El diagnstico preciso de la enfermedad hemoltica fue realizado por Coombs, Race y Mourant en 1945 al descubrirse el test de an-tiglobulina humana. Descubrimiento que hizo posible el diagnstico prenatal y el diagnstico

ms o menos acertado de la EHRN. A pesar de los avanzados y complejos estudios serolgi-cos que en la actualidad se le realizan a las pa-cientes embarazadas, persiste un riesgo poten-cial de formacin de anticuerpos en todas aquellas pacientes con incompatibilidad mater-no-fetal. 1 Objetivos. El objetivo de este trabajo es revisar la bibliografa para ampliar el campo de cono-cimiento en lo referente a la EHRN y actualizar la informacin en cuanto a la etiologa, clnica, diagnstico y tratamiento.

MATERIAL Y METODOS Para la realizacin de ste trabajo se utiliz

bibliografa clsica de clnica mdica, hemato-loga, inmunohematologa y pediatra. Tambin se recurri a la bsqueda de informacin dis-ponible en internet utilizando buscadores como google y principalmente pubmed para ac-ceder a la base de datos MEDLINE (http://www.ncbi.nlm.nih.gov), las pginas a las que tuvimos acceso son New England Journal of Medicine (http://content.nejm.org) y Journal

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of the American Medical Association (http://jama.ama-assn.org), para la traduccin recurrimos al traductor electrnico Freetrans-lations disponible en: http://ets.freetranslation.com, las palabras clave fueron: incompatibilidad ABO y Rh. Eritroblas-tosis fetal. Enfermedad Hemoltica. Recin na-cido. Kernicterus. Hidrops fetalis. DESARROLLO

En la enfermedad hemoltica por Rh el papel del anticuerpo anti-Rh fue aclarado en 1941 por Levine y Katzin, casi todos los casos de eritro-blastosis fetal son debido a incompatibilidad ABO o incompatibilidad Rh (o anti-D), solo el 2 % se debe a grupos menores tales como: C, c, E, e, Kell, Duffy, etc. 2, 5, 8-10

La frecuencia del genotipo Rh (-) vara en los diferentes grupos raciales. Es alta en los blancos (15%), baja en los negros (5%) y prc-ticamente inexistente en los orientales. La fre-cuencia de incompatibilidad de parejas por Rh (+) es relativamente alta con respecto a los ca-sos de Rh (-), en relacin de 8:1. 2

La mayora de los conocimientos actuales sobre el proceso de inmunizacin feto-materna se deben a los estudios efectuados en la en-fermedad hemoltica por anti-Rh. La mayor par-te de los compromisos fetales importantes se han observado en ste tipo de incompatibilidad, mucho ms que los producidos por otros siste-mas sanguneos incluyendo los clsicos, en los cuales es excepcional observar compromiso fe-tal de consideracin. 1, 5

Cuando los glbulos rojos fetales cruzan la placenta pueden estimular la produccin de an-ticuerpos maternos contra aquellos antgenos fetales no heredados de la madre y considera-dos, por lo tanto, como extraos. 7 La respues-ta con la formacin del anticuerpo correspon-diente depende, como otros factores, del poder inmungeno del antgeno, del volumen eritroci-tario sensibilizante y de la capacidad de res-puesta del organismo materno. El factor Rh tie-ne un gran poder antignico y el volumen de sangre capaz de inmunizar se ha estimado en, por lo menos 0,25 mm3 si existe concomitante-mente compatibilidad de grupos clsicos. Cuando los grupos clsicos son compatibles, la frecuencia de inmunizacin al factor Rh dismi-nuye, ya que las aglutininas naturales del sis-tema ABO eliminan los glbulos rojos positivos (+) de la circulacin impidiendo la inmuniza-cin. 1

La enfermedad hemoltica por Rh es rara (1%) en el primer embarazo que involucre a un feto Rh (+), pero la probabilidad de tener un fe-to afectado aumenta con cada embarazo si-guiente, el primer embarazo generalmente se caracteriza por la sensibilizacin materna a los glbulos rojos fetales. 2, 3, 5, 11

La respuesta inicial de anticuerpos en la madre consiste en la produccin de Ig M anti-D, una aglutinina salina; seguida de la produccin de Ig G anti-D que se demuestra con la reac-cin indirecta de antiglobulina (Coombs). Como solo el anticuerpo Ig G atraviesa la placenta, la cuantificacin de este anticuerpo proporciona la mejor medida serolgica del significado clnico de la sensibilizacin materna. 2, 3, 15

En el feto, la absorcin de este anticuerpo por los glbulos rojos, da como resultado una reaccin de antiglobulina directa positiva (Coombs +).3

Signos y sintomatologa clnica Las manifestaciones clnicas ms importan-

tes son anemia, ictericia y hepatoesplenomega-lia en los lactantes no tratados por encefalopa-ta bilirrubnica (kernicterus).7, 12

Las consecuencias de la enfermedad osci-lan entre la muerte y un proceso hemoltico es-casamente perceptible. Las diversas manifes-taciones clnicas son todas independientes en el sentido de sus gnesis y en la severidad de su expresin clnica.7

En la siguiente tabla se analizan los princi-pales signos y sntomas de la EHRN: 1, 4, 7, 13

SIGNO O SINTOMA

OBSERVACIONES

Anemia De predominio macroctico. Con po-licromatofilia. Reticulocitosis elevada. Eritroblastemia de amplio espectro (desde eritroblastos basfilos hasta ortocromticos). Se puede acentuar en las horas siguientes al nacimien-to.

Leucocitos Leucocitosis con neutrofilia y desvia-cin a la izquierda (con promieloci-tos, mielocitos y metamielocitos).

Plaquetas Normales. En las formas muy graves pueden estar disminuidas, con mani-festaciones clnicas (prpura trom-bocitopnica).

Ictericia Aumenta rpidamente despus del nacimiento. Es de tipo indirecto. Si la bilirrubinemia directa sobrepasa los 3 mg/100 ml, indica compromiso hep-tico.

Edema Es propio de las formas muy graves, en las que puede llegar a la anasar-ca. Se acompaa de hipoalbumine-mia y est agravada por insuficiencia cardaca congestiva.

Visceromegalia Hepatoesplenomegalia de grado va-riable, a veces muy acentuadas. Se debe principalmente a hematopoye-sis extramedular y a insuficiencia cardaca congestiva.

Acidosis Se presenta en las formas graves, con distress respiratorio e hipoglu-cemia. Favorece el dao neurolgico de la hiperbilirrubinemia indirecta.

La diversa participacin de la semiologa mencionada en la tabla permite describir los si-guientes sndromes clnicos. 1

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Hidrops fetalis y prehidrops: Se acompaan frecuentemente de polihi-

dramnios, la anemia fetal es severa, el lquido amnitico obtenido por puncin transparietoab-dominal revela ictericia de intensidad variable. Es frecuente la presencia de edema generali-zado y visceromegalias, inclusive cardiomega-lia y hepatomegalia. 1, 12

Es aspecto fsico del nio es caracterstico, presenta facie voluptuosa, est edematoso, con palidez generalizada, el cuello es corto, abdo-men abultado y las piernas hinchadas, separa-das y en semiflexin (aspecto de buda), en el torax se suele comprobar hidrotrax. 1, 6

Sndrome ictrico-anmico: Se lo observa en el perodo post natal in-

mediato y es la forma ms frecuente de la isoinmunizacin al factor Rh (60-70% de los casos). La ictericia es rpidamente progresiva y puede poner en peligro la integridad del SNC del recin nacido ya que las hiperbilirrubine-mias indirectas muy elevadas son responsables del cuadro neurolgico denominado kernicte-rus o impregnacin nuclear.1, 6

Diagnstico Debe realizarse la determinacin del grupo

ABO, factor Rh e investigacin de anticuerpos (Coombs indirecta) a todas las pacientes en su primer visita prenatal. En las pacientes Rh (-) no sensibilizadas se indica repeticin de anti-cuerpos anti-D entre las 24-28 semanas de gestacin, a menos que el padre biolgico sea Rh (-).5 El diagnstico serolgico se consigue mediante tcnicas de deteccin e identificacin de anticuerpos irregulares, alrededor del tercer mes de embarazo. 14

El mtodo ms eficaz para valorar con pre-cisin el grado de afeccin fetal es el estudio espectrofotomtrico del lquido amnitico obte-nido por amniocentsis repetidas (entre las semanas 28 y 32 de gestacin). Representa un ndice pronstico de gran fidelidad pues tradu-

ce la cantidad de bilirrubina amnitica, reflejo a su vez del grado de hemlisis y, por consi-guiente, de las cifras de hemoglobina en san-gre del cordn. Liley (1961) elabor una grfica pronostica (fig.1) 15 y dict pautas de tratamien-to segn el grado de afeccin. 1, 7-15

Actualmente se est introduciendo el uso de la medicin de la velocidad del flujo sanguneo en la arteria cerebral media del feto mediante la ecografa con Doppler, este mtodo es incruen-to y se basa en el aumento de la velocidad de dicho flujo cuando disminuye la viscosidad sangunea, producto de la anemia. 10 Tratamiento

El manejo ptimo de la madre sensibilizada y de su hijo Rh (+) requiere cuidados prenata-les y postnatales continuos de ambos, por un equipo de obstetras, pediatras y hematlogos. Mientras que los cuidados prenatales se cen-tralizan en el diagnstico y tratamiento de la anemia severa y del hidrops fetalis, que consti-tuyen las dos amenazas ms importantes de la vida fetal, el cuidado postnatal se refiere prin-cipalmente a la prevencin del dao producido por la hiperbilirrubinemia y por la anemia seve-ra del lactante; y a la supresin de la produc-cin de anticuerpos anti-Rh en la madre. 7 Manejo prenatal: En sta etapa se pueden adoptar distintas conductas a partir de conside-raciones generales como ser el orden de naci-miento del nio, la historia materna (en lo refe-rente a embarazos previos, transfusiones, etc.), pruebas serolgicas (incluyendo titulacin de anticuerpos maternos y cigoticidad Rh del pa-dre) y exmenes del lquido amnitico. 1,7 Sin embargo, el estudio ms importante es la es-pectrofotometra del lquido amnitico ya que con ste se puede diagnosticar el com-promiso y el pronstico fetal, y determinar as la teraputica ms adecuada, por medio de la grfica de Liley. 1,7,10,15 (Fig1)15

Fig. 1. Espectrofotometra de lquido amnitico (izquierda) y grfica de Liley (derecha).

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En el lquido amnitico obtenido por am-niocentesis se mide la densidad ptica (DO) mediante espectrofotometra, en un rango que va de 300 a 700 miliu de longitud de onda (LO). Se dibuja una curva espectrofotomtrica en un grfico en que la abscisa representa la LO, y la ordenada, la DO. (Fig1) 15 En la en-fermedad hemoltica aparece un pico a los 450 mu de LO, que corresponde a la bilirrubi-na. A mayor elevacin de ese pico, mayor es la gravedad de la hemlisis fetal. La diferencia de DO entre la lectura obtenida a 450 mu y la considerada normal para esa edad de emba-razo (lnea recta entre puntos obtenidos a 375 y 550 mu en la espectrofotometra de la fig. 1), da un valor (delta DO) que se traslada a la grfica de Liley, donde la abscisa correspon-de a la edad gestacional en semanas, y la or-denada al delta DO (Fig1) 15, sta grfica se halla dividido en 3 zonas (A, B y C). 15 De acuerdo a esto: 1, 7, 10, 15, 16

Los valores que quedan en la zona baja (A) indican buen pronstico y la conduc-ta de tratamiento debe ser expectante y de control, pues puede tratarse de un feto Rh negativo o, en caso de ser Rh positivo, de un proceso hemoltico leve.

La zona media (B) indica un riesgo in-termedio cuyos valores deben controlar-se estrechamente para determinar la conducta a seguir.

Valores que quedan en la zona superior (C) traducen un trastorno serio cuya evolucin hacia la anemia grave prehi-drpica o franco hidrops es inminente y, segn la edad gestacional, deben con-siderarse las transfusiones intrauterinas y/o la anticipacin del parto.

Nos referiremos brevemente a los posibles procedimientos en sta etapa: Anticipacin del parto: Cuando el parto pre-coz no est indicado por otras razones, la in-duccin pretrmino, aproximadamente a las 38 semanas de gestacin, ofrece algunas ven-tajas importantes, incluyendo la posibilidad de formar un equipo bien preparado, cosa que sera ms difcil durante un parto espontneo en medio de la noche. 7

En los nios ms severamente afectados, el parto prematuro se induce a las 34 sema-nas para disminuir la incidencia de muertes fe-tales debidas a la anemia. Con una edad ges-tacional menor, la induccin no puede salvar al feto ya que el riesgo de muerte por causas relacionadas con la prematurez es muy consi-derable. La decisin de proceder a efectuar una induccin precoz se basa primariamente en los resultados de la amniocentsis y, en menor grado, en la historia previa y los ttulos de anticuerpos. 7

Transfusin intrauterina: Su objetivo es mantener viable un feto cuyas expectativas de llegar vivo al final del embarazo son reduci-das. Los detalles tcnicos del procedimiento son complejos, como informacin general di-remos que se trata de puncionar la pared ab-dominal bajo anestesia local con una aguja larga, al llegar a la cavidad ovular se inyecta una sustancia radioopaca que sirve para deli-mitar la placenta y detectar signos de hidrope-sa fetal, y como el feto deglute la sustancia opaca se visualizan las asas intestinales, permitiendo la localizacin de la cavidad peri-toneal del feto. Localizada sta, se avanza la aguja hasta introducirla en la cavidad perito-neal fetal. Se introduce un catter largo por medio de la aguja, por el cual se inyectan unos 100 ml de sangre O Rh (-), desplasmati-zada. Se administran antibiticos en la cavi-dad peritoneal del feto y en la cavidad amni-tica, y a la madre por va general. La sangre introducida en la cavidad peritoneal se reab-sorbe por va linftica en ptimas condiciones, sin efectos secundarios locales. El intervalo entre las transfusiones vara entre una y tres semanas. 1,7 Manejo posnatal: Luego del nacimiento, las medidas teraputicas habituales se basan en tres mecanismos de accin: eliminacin de la bilirrubina por vas alternativas de excrecin (luminoterapia); remocin mecnica de la bili-rrubina y anticuerpos (exanguinotransfusin), y aceleracin de la eliminacin por va fisiol-gica (inductores enzimticos). 13 La luminote-rapia es muy til en casos leves y existe una grfica que relaciona las horas de vida con la bilirrubina y delimita el valor por encima del cual est indicada la exanguinotransfusin. 5, 14 Luminoterapia: Este mtodo se basa en la capacidad que tiene la luz de actuar sobre la bilirrubina a nivel de la piel. La bilirrubina es una de las pocas molculas en el ser humano que es fotorreceptora (absorbe la luz). Cuando recibe cierta cantidad de luz entra en un esta-do de excitacin fotoqumica y se produce en-tonces, por diferentes vias, su transformacin en otros fotoproductos que, a su vez, pueden someterse a otras fotorreacciones. No se sabe si la luminoterapia desintoxica al organismo de bilirrubina, pero s es seguro que la transforma en otros pigmentos, presumiblemente menos txicos. 13

Algunas de las recomendaciones actuales son: 13

El Recin nacido debe tener expuesta toda su piel a la luz (no debe estar con paales).

La luminoterapia no es causa de inte-rrupcin de la lactancia.

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Se debe aumentar el aporte hdrico en aquellos recin nacidos que presenten disminucin de peso de ms del 10% con respecto al nacimiento, debido a que la exposicin a la luz produce un aumento de la prdida de agua.

Deben ocluirse los ojos de los nios ex-puestos ya que esta teraputica puede tener efectos deletreos sobre la retina.

Se debe realizar control trmico cada 6 horas, ya que la luz es con frecuencia causa de sobrecalentamiento.

Exanguinotransfusin: Es el procedimiento fundamental en el tratamiento de la enferme-dad hemoltica grave del recin nacido y de las hiperbilirrubinemias severas en general. Hoy en da se la combina con fototerapia para disminuir y mantener las cifras de bilirrubina por debajo de los lmites peligrosos. 1,14

Los objetivos de las exanguinotransfusio-nes incluyen: 1) la remocin de los glbulos rojos recubiertos con anticuerpos, de la circu-lacin del nio; 2) la correccin de la anemia, y ms tarde, 3) la remocin de la bilirrubina. 5, 14

La exanguinotransfusin inicial puede re-mover alrededor del 85% de los glbulos re-cubiertos de anticuerpos, por lo tanto, realizar-la a las pocas horas del nacimiento, no slo previene el desarrollo de una anemia severa sino que tambin reduce mucho la posibilidad de kernicterus. 7, 8, 13

En cuanto a la tcnica, la va de recambio de eleccin es la vena umbilical. Se recam-bian de 160 a 200 ml/kg, durante un perodo de por lo menos 90 minutos. La sangre debe ser fresca para asegurar niveles altos de 2,3,DPG en los glbulos rojos y para minimi-zar los peligros de hipercaliemia y acidosis, inherentes al uso de sangre vieja. 1, 7, 13 Debe ser O Rh-negativa y compatibilizada siempre con el suero de la madre por medio de la prueba Coombs indirecta, preferentemente antes del parto.Debido a que el dao del sis-tema nervioso central es atribuible, primaria-mente, a la bilirrubina de reaccin indirecta li-bre, se ha encontrado ventajoso agregar al-bmina a la exanguinotransfusin, particular-mente cuando se la administra a nios seve-ramente ictricos. La dosis usual es de 1 g/kg. No debe emplearse albmina en los nios con hidrops fetalis.7 El instrumental bsico del re-cambio est compuesto por un sistema de dos llaves de 3 vas cada una, jeringas de 10 y 20 ml., catteres de plstico para introducirlos por la vena umbilical y material quirrgico variado como pinzas, tijeras, bistur, gasa, etc. Con ste material se van extrayendo e inyectando volmenes de sangre a travs de la vena um-bilical, los volmenes, la temperatura de la sangre inyectada, y hasta la velocidad con

que se realiza el procedimiento, tienen sus in-dicaciones especficas, las cuales escapan al objetivo de ste trabajo. 1, 13

Se ha sugerido que la fototerapia puede reducir los requerimientos de exanguinotrans-fusin en algunos pacientes.7

Inductores enzimticos: Entre stos tene-mos al Fenobarbital, que ha demostrado au-mentar la conjugacin y excrecin de la bili-rrubina, sin embargo, no debe utilizarse de manera profilctica ya que se cuenta con un tratamiento ms efectivo y seguramente ms inocuo como es la fototerapia; y por otra parte est la Tin-porfirina que es una sustancia que se ha introducido recientemente en la terapu-tica de los recin nacidos, su accin se basa en la inhibicin de la formacin de bilirrubina, mediante su accin sobre el paso de la con-versin del hem en bilirrubina. 12

Prevencin Los medios ms efectivos para proteger a

los nios contra la enfermedad hemoltica son los que previenen la sensibilizacin materna a los antgenos fetales o inhiben la produccin de anticuerpos especficos contra estos ant-genos.7, 10, 14 Esto se logra, aparte de un cui-dado obsttrico adecuado que prevenga posi-bles hemorragias transplacentarias, con la in-munizacin pasiva de las madres Rh (-) no sensibilizadas, con hijos Rh (+), por medio de una globulina hiperinmune anti-Rh en las pri-meras 72 horas despus del parto; la dosis usual es de 300 microgramos por va intra-muscular. 7, 8, 14

En los pases en los que se practica siste-mticamente la prevencin, la incidencia de la enfermedad ha disminuido mucho (a cerca del 1%)1, 5, 14 CONCLUSION

La EHRN, hoy en da es la fiel expresin de una enfermedad cuya profilaxis es la nica alternativa para su posible erradicacin. Debe-ra investigarse y descartarse desde la prime-ra consulta prenatal debido a que, si bien la enfermedad grave no es muy frecuente, pue-de producir daos y secuelas muy severas en el neonato.

Continuamente se estn produciendo avances en cuanto al manejo de estas madres y nios, sin embargo an no hay un enfoque concreto que apunte a la erradicacin de sta entidad. Probablemente una opcin sera sis-tematizar la isoinmunizacin de las madres Rh (-), conducta que est dando buenos resulta-dos en los pases que la aplican. BIBLIOGRAFIA 1. Vildsola J. Enfermedad hemoltica del recin nacido.

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