Dr. Antonio Pérez Director de Unidad

S. Endocrinología y Nutrición Hospital de la Santa Creu i Sant

Pau. Barcelona aperez@santpau.cat

Estrategias para el diagnóstico de las dislipemias

Dislipemias: Definición Terminología

La hiperlipemia Dislipemia o dislipidemia

Valores “normales” de colesterol y otros lípidos: Estadístico:

Media +/- 2 desviaciones estándar (distribución normal)

Percentil 5 y 95 (distribución no normal) Biológico: los niveles “deseables”

Evaluación del paciente con dislipemia: Identificación

cTotal >240 mg/dl (6.2 mmol/l) cLDL >160 mg/dl (4.1 mmol/l) cHDL < 40 mg/dl (1 mmol/l) Triglicéridos >200 mg/dl (2.25 mmol/l)

: Target Lipid Levels for T2DM , NCEP (Adult Treatment Panel III )- JAMA 2001

TC ( mg/dl)

Classification

< 200 Desirable

200 - 239 Borderline high

≥ 240 High

LDL-C < 100 Optimal

100 - 129 Near or above optimal

130 - 159 Borderline high

160 - 189 High

≥ 190 Very high

VLDL-C( mg/dl)

Classification

≤ 30 Normal

HDL-C < 40 Low

≥ 60 High

TG <150 Normal

150 - 199 Borderline high

200- 499 High

≥ 500 Very high

Perfil lipídico - Valores de referencia 2-19a

Colesterol Total • deseables <170 • Limítrofes 170-199 • Aumentados >200 LDL-c • deseables <110 • Limítrofes 110-129 • Aumentados >130

HDL-c < 10 años: deseables >40 10-19 años: deseables >35 TG < 10 años: deseables < 100 10-19 años: deseables<130

AHA, subcomitee atherosclerosis in childhood

Clasificación dislipemias Fredrickson 1967, OMS 1970-histórica

I, IIa, IIb, III, IV, V, VI

Terapéutica 1988/2001: NCEP/Task Force Col., TG, ambos

Etiológica – Presente y futuro Primaria y secundaria- ¡no suficiente! Diagnóstico genético.

Fredrickson Classification of Hyperlipidemias

+ - Eruptive TG and CH >1000 >300

Chylomicrons + VLDL

V

- + CH

VLDL IV

- + Palmar and tuberous

TG and CH Remnants III

- + TG and CH <1000 >300

VLDL + LDL IIb

- + Tendon; Xanthelasma

Cholesterol >300

LDL IIa

+ - Eruptive Triglycerides >1000

Chylomicrons I

Pancreatitis CHD risk Xanthoma Predominant

lipid Predominant lipoprotein Type

¿ Cómo calcular el riesgo vascular en los pacientes con dislipemia? Tablas de riesgo: Limitaciones Extrapolación a poblaciones

distintas a la de origen

Consideran solo unos pocos factores de riesgo. No incluyen: Obesidad Antecedentes familiares de EC

precoz FR emergentes

Estimación incorrecta del riesgo: Dislipemias familiares

HF HFC Disbetalipoproteinemia

Diabetes Mellitus HTA estadio 3 ó con afectación de

órganos diana FR con valores extremos de FR:

tabaquismo intenso CT > 300 mg/dl

Clasificación de las Dislipidemias Por su orígen.

Primarias: Esporádicas Familiares monogénicas poligénicas

Secundarias

Clasificación etiopatogénica La más utilizada y deseable No suficiente considerar únicamente

primaria y secundaria Identificar entidad concreta permitirá:

Establecer con mayor precisión: Riesgo cardiovascular Objetivos del tratamiento.

Detectar y tratar otros miembros a edades más precoces.

En la hipercolesterolemia familiar: Acreditación tratamiento hipolipemiante. Indicaciones de tratamientos Consejo genético

Clinical Importance: For a Given Observed LDL, FH Mutation Carriers are at Increased Coronary Risk

Mean LDL 203 mg/dl

Mean LDL 205 mg/dl

LDL cholesterol burden in individuals with or without familial hypercholesterolaemia as a function of the age

of initiation of statin therapy.

Nordestgaard B G et al. Eur Heart J 2013;34:3478-3490

Publicación en el BOE (4 de noviembre de 2003) del cambio de la aportación normal a aportación reducida, que afecta a las Estatinas, para los pacientes con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota.

Los grupos y subgrupos terapéuticos de aportación reducida son los que se relacionan en los anexos III y IV, e incluye a las estatinas (grupo C10AA), únicamente en pacientes con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota. Significa, que el sistema sanitario asume el 90 por 100 del precio de estos fármacos, por tratarse de tratamientos crónicos empleados para enfermedades que pueden afectar a varios miembros de una misma familia. El presente Real Decreto entra en vigor el día 1 de enero de 2004.

La Ezetimiba (Ezetrol): queda regulada en el anexo III del Real Decreto 1348 / 2003, desde el 16 de Mayo de 2009.

Principales causas de dislipemia secundaria

Betabloqueantes Tiazidas Progestágenos

Betabloqueantes Tiazidas Corticoesteroides Retinoides Cliclosporina Progestágenos Estrógenos Antipsicóticos Antiretrovirales

Tiazidas Corticoesteroides Retinoides Progestágenos

Tiazidas Progestágenos

FÁRMACOS

Grasa poliinsaturada Tabaquismo Sedentarismo

Carbohidratos simples Alcohol

Grasa saturada Colesterol

FACTORES DIETÉTICOS y estilo de vida

-Obesidad -Diabetes mellitus -Síndrome nefrótico -Insuficiencia renal crónica

-Obesidad -Diabetes Mellitus -Síndrome nefrótico -Insuficiencia renal crónica -Paraproteinemia

-Diabetes Mellitus no controlada -Síndrome nefrótico -Insuficiencia renal crónica

-Hipotiroidismo -Colestasis -Síndrome nefrótico -Porfiria -Gestación

METABÓLICAS

Hipoalfalipoproteinemia Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia e hiperTG

Hipercolesterolemia

La dislipemia aterogénica o diabética

Dislipemias genéticas

Hipertrigliceridemia Familiar 1. Prevalencia 1/500 2. Fenotipo IV en todos miembros

Hipercolesterolemia Familiar: 1. Prevalencia1/500 2. Riesgo de EC: 5% a 30 a; 51% a 50 a y 85% a 60 a 3. Fenotipo IIa

Hiperlipemia Familiar Combinada 1. Prevalencia 1/100 (0.5%) 2. 15% EC antes 60 a -20% sujetos con IAM 3. Fenotipo IIa, IIb, IV (variable en familia)

Disbetalipoproteinemia 1. Muy rara; enf. CV precoz 2. Fenotipo III

Hipercolesterolemia Poligenica: 1. Prevalencia 5/100; 10% familiares 2. Fenotipo IIa

Familiares

– 1er grado (50%) – 2º grado (25%)

Criterios diagnósticos Hipercolesterolemia familiar heterocigota

Med Ped)

Posible ......................................................... 3-5 puntos

Probable........................................................ 6-7 puntos

Cierto.............................................................> ó = 8 puntos

DIAGNÓSTICO

8 ANÁLISIS GENÉTICO DE LA MUTACIÓN EN EL GEN DEL RECEPTOR DE LDL

1 IV. cLDL 155-189 mg/dl

3 III. cLDL 190-249 mg/dl

5 II. cLDL 250-329 mg/dl

8 I. cLDL > ó = 330 mg/dl

ANALÍTICA EN AYUNAS CON TG < 200 mg/dl

4 II. Arco corneal antes de los 45a

6 I. Xantomas tendinosos

EXAMEN FÍSICO

1 II. Antecedentes de enfermedad vascular periférica precoz ( <55a en varones, < 60a en mujeres)

2 I. Antecedentes de enfermedad coronaria precoz

HISTORIA PERSONAL

2 IV. Niño (hijo o hermano) menor de 18 años con cLDL > ó =150 mg/dl

2 III. Familiar de primer grado con xantomas y/o arco corneal

1 II. Familiar de primer grado con cLDL > ó = 210 mg/dl

1 I. Familiar de primer grado con enfermedad coronaria y/o vascular precoz

HISTORIA FAMILIAR

Puntuación en caso afirmativo

HF= Acumulación colesterol

Caso 1: niño de 11a 49a IAM

59 a HTA

66 a sano

62 a sano

36 a Ct 299

IAM hace 6 m

34a Ct 159 sano

34a IAM

6 a sano

Ct 249

9 a sano

Ct 255

11a sano

Ct 250

CRITERIOS GENÉTICOS

3 mutaciones principales: - R-LDL

- ApoB

- PCSK9

LIMITACIONES

Correlación fenotipo-genotipo no perfecta: Hasta 60% de casos de HF

no presentan mutación 16% de pacientes con baja

probabilidad de HF presentan la mutación

Palacios Atherosclerosis 2012. Masana Clin invest arterioscler 2013

Genetics of familial combined hyperlipidemia and risk of coronary heart disease Hum Mol Genet. 2004;13(suppl_1):R149-R160.

Abdominal Obesity and Dyslipidemia in the Metabolic Syndrome: Importance of Type 2 Diabetes and Familial Combined Hyperlipidemia in Coronary Artery Disease Risk J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2601-2607. doi:10.1210/jc.2004-0432

Criterios diagnósticos de Hiperlipidemia Familiar Combinada

Familia afecta: Dos o más miembros de primer grado afectos de hiperlipidemia

mixta, o de combinaciones de fenotipos, entre hipercolesterolemia pura (IIa), hiperlipidemia mixta (IIb) o hipertrigliceridemia (IV)

Exclusión: -Presencia de xantomas tendinosos en la familia -Concentraciones de cLDL > 300 mg/dl - 7.77 mmol/l en dos o más familiares de primer grado con fenotipo IIa.

Miembro afecto

En adultos: colesterol total > 240 mg/dl -6.2 mmol/lo cLDL > 160 mg/dl -4.15 mmol/l y/oTriglicéridos > 200 mg/dl -2.27 mmol/l.

En menores de 20 años colesterol total > 200 mg/dl - 5.2 mmol/l o cLDL > 130 mg/dl - 3.37 mmol/l y/o Triglicéridos > 120 mg/dl - 1.36 mmol/l.

Exclusión: -IMC > 35 kg/m2 -HbA1c > 10% (en sujetos con hiperlipidemia mixta o hipertrigliceridemia)

Fuente: Red Temática en Investigación ISCIII de Hiperlipidemias Genéticas en España

Historia familiar. Mujer 49a

?

DLP(fenotipo IV)

←

?

DLP HTA

54a(AVC)

Tg 157 cLDL 194 cHDL 46

Caso 2: hombre 58 a

Tg 310 Tg 246

Tg 503

No historia de enfermedad CV precoz

Disbetalipoproteinemia

-Ausencia de aclaramiento QM y remanentes mediado por rApoE -Niveles colesterol ~TG sobre 8-10mmol/L -Clinica: Palmar xantomatosis palmar y tubero-euptiva Associated EC y EVP (50%) premature ApoE2/E2 presente en > 90% Disbetalipoproteinemia

E2/E2 1/ 100 población Prevalencia disbetalipoproteinemia: 1/5000-10000 Ambiente es necesario para manifestar el fenotipo: DM2, alcohol, hipotiroidismo obesidad Ejemplo interacción genes-ambiente

Excelente respuesta Fibrats (± estatina)

Hª familiar dislipemia/ECV precoz - familiares 1º grado: 50% - familiares 2º grado: 25%

Fenotipo - Fenotipo -

Familiar

+ Primaria

no familiar

Resolución o mejoria al tratar o eliminar causa

Secundaria

Diagnóstico de la dislipemia cT>240,cLDL>160, TG>200y/o cHDL<40

Primaria Secundaria

Fármacos, alcohol, glucemia, TSH, proteinograma,proteinuria,

func. renal y hepática, hemograma - +

Diagnóstico genético