Neutropenia Febril en Urgencias

Antonio Plata

Servicio Enfermedades Infecciosas

Neutropenia febril: Definición

Recuento absoluto de neutrófilos < 500/mm3 ó Recuento de neutrófilos < 1000/mm3 si se prevé un descenso a < 500 en las siguientes 48 horas

Una determinación >38,3ºC o ≥2 determinaciones 38ºC en últimas 12 h. sin otra causa que la justifique (transfusiones…)

NEUTROPENIA

FEBRIL

Consideraciones Generales

La neutropenia febril es una urgencia médica que requiere siempre evaluación inmediata

Al menos la mitad de los pacientes neutropénicos que presentan fiebre tienen una infección oculta o evidente

La progresión de la infección en estos pacientes puede ser muy rápida, por lo que deben recibir tratamiento antimicrobiano empírico precoz, incluso en ausencia de datos de infección

El mejor tratamiento es el específico de la etiología de la fiebre (infecciosa u otra), por lo que se debe perseguir el diagnóstico y administrar el tratamiento causal

E. Punset. Ca de pulmon

70 años (2007) EPOC

Fiebre de hasta 39ºC de 48 horas de evolucion sin foco aparente, no otros

sintomas

400 Neutrofilos absolutos dia +12 posQT

Constantes estables

L. Armstrong. Ca germinal

27 años (1998)

Fiebre de horas de evolucion, no foco aparente en la historia clínica ni en la

exploracion

200 Neutrofilos absolutos dia +10 postQT

Bioquimica Creat 1.9 mg/dl

Hipotenso (85/55) Fc 120 lat/mto

K. Minogue. Ca mama

37 años (2005)

Fiebre de 14 horas de evolucion, con vómitos, diarrea profusa

100 Neutrofilos absolutos dia +11 postQT

Constantes estables

Factores de Riesgo de Infección

Determinantes del riesgo y la gravedad de la

infección

DURACION

INTENSIDAD

Prolongada (>7 días) leucemia aguda,

trasplante progenitores

No prolongada (<7 días) tumores sólidos, linfoma

MÁXIMO RIESGONeutropenia profunda (<100/mm3) y prolongada

Disrupción de barreras: mucositis por quimio o radioterapia, catéteres, sondas...Hiperglucemia Esteroides, otros inmunosupresoresEsplenectomía real o funcional, hipogammaglobulinemia...Factores genéticos

Factores de riesgo de infección

adicionales

Espectro de la etiología

10-50% de los pacientes van a tener uno o más episodios de fiebre asociada a quimioterapia

La mayor parte de ellos (70%) no tendrán infección documentada

Sólo en el 30% se identificará la fuente de infección, generalmente a través de los hemocultivos.

Etiología de la fiebre

Predominio de Gram

negativos

60-70Predominio

de Gram positivos

Predominio Gram +

Presencia G-

Aparición cada vez más frecuente de

G- resistentes

80-90

Actualidad

Evaluación diagnóstica inicial

ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA DETALLADA

Estadio de la enfermedad, tratamientos QT recibidos, profilaxis utilizadas, tratamientos antibióticos previos e infecciones (cultivos) previas. DIAS DESDE FIN DE QT

Exploración detallada: cavidad oral, senos, piel, catéter...

Valoración de la gravedad:constantes (PA, FC, FR, Sat02)

Hemograma, GUCI y bioquímica hepática ¿PCR?¿PCT?

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Radiografía de tórax

Ecografia abdominal, TAC torax/abdomen si focalidad

Hemocultivo previo a ATB y catéter central si es portador

Cultivo ante sospecha de focalidad

TIEMPO!!!

National Confidential Enquiry into Patient Outcome

and Death. (2008) For Better, for Worse?

NCEPOD, London.

Mayor mortalidad en aquellas neutropenias febriles que se iniciaba el tratamiento

antibiotico más tarde

National Cancer Chemotherapy Advisory Group.

(2009) Chemotherapy Services in England: Ensuring

Quality and Safety. NCAG, London.

1 HORA (“door-to-needle time”)

Clarke RT. British Journal of Haematology 2011. 153, 773–779

95 Hospitales Reino Unido

626 pacientes

26% menos de 1 hora

http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13905/61102/61102.pdf

Prevention and management of neutropenic sepsis in cancer patients: Full needs assessment report (Sept 2012)

80 pacientes

94% menos de 1 hora (95% antibiotico antes del resultado del hemograma)

Estratificación del riesgoMultinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC)

Score ≥21 predice un riesgo <5% para complicaciones severas y una muy baja

mortalidad (<1%)

Característica Puntos

Severidad de la enfermedad

Ausencia de síntomas o leves

Síntomas moderados

5

3

Ausencia de hipotensión 5

EPOC 4

Tumor sólido o ausencia de infección micótica previa en hematológico

4

Paciente ambulatorio 3

Ausencia de deshidratación 3

Edad menor de 60 años 2

J. Klastersky. J Clin Oncol 2000; 18:3038

Neutropenia severa (<100) que se prevé dure más de 7 días

Presencia de alguno de los siguientes problemas médicos

Inestabilidad hemodinámica

Mucositis gastrointestinal que impide la deglución o produce diarrea severa

Síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, nausea o vómitos o diarrea)

Alteración del estado de conciencia

Infeccion del catéter, especialmente del trayecto

Nuevo infiltrado pulmonar, hipoxemia o enfermedad pulmonar subyacente previa

Insuficiencia hepática (Transaminasas x5) o insuficiencia renal (ClCr<30 ml/mto)

ALTO RIESGO

1. Factores de riesgo2. Episodio infeccioso - Foco de infección - Datos gravedad

- Factores de RIESGO - Foco infeccioso - Signos de gravedad- Ya hospitalizado

ALTO RIESGO

- Nivel cultural aceptable- Soporte familiar, tlf.- Tolerancia vía oral

Antibióticos IVHospitalización

Antibióticos VOManejo ambulatorio

(AII)

Árbol de decisión

Valoración URGENTE

- No factores riesgo- Fiebre sin foco- Estabilidad clínica- No hospitalizado- Puede realizar AVD

Riesgo de complicaciones >30% vs. <5%

BAJO RIESGO

NEUTROPENIA + FIEBRE

No

- Revisión en 24 horas- Reevaluación a los 3-5 días- HemocultivosVázquez L. Enf Inf Microbiol Clin

2005 Dec; 23 Suppl 5:19

Elección del tratamientoNeutropenia Febril BAJO RIESGO

Bajo riesgo de desarrollar complicaciones

Posibilidad de seguimiento estrecho (Consulta, Teléfono)

Pueden realizar tratamiento antimicrobiano oral (AI)

Tto de elección: ciprofloxacino + amoxicilina-a. clavulánico (AI)

Otras posibilidades:

Ciprofloxacino + Clindamicina (BIII)

Moxifloxacino G. Chamilos. Cancer 2005;103:2629–35

Elección del tratamientoNeutropenia Febril ALTO RIESGO

CEFEPIME ± AMINOGLUCOSIDO → VANCOMICINA → ANTIFUNGICO

ELECCIÓN DEL

TRATAMIENTO

Si hay signos de gravedad

La existencia de brotes actuales/recientes

La focalidad de la fiebre

La epidemiología local

Las tasas de resistencia locales

Duración de la neutropenia profunda

La función renal/hepática, interacciones, ef. adversos...

Infecciones previas del paciente

Antibioterapia empírica con cefepime, Imip/meropenem o PPZ/TZB (AI)

Añadir otros antimicrobianos (AG, FQ o Vancomicina) si existen complicaciones (hipotensión, neumonía) o sospecha de resistencia

Modificaciones en el tratamiento empírico inicial: En paciente con sospecha de gérmenes resistentes especialmente inestables o con cultivos positivos a

dichos gérmenes

Vancomicina (u otros frente a G+) sólo en: sospecha de infeccion catéter, piel y partes blandas, neumonia, inestabilidad hemodinámica….)

Grampositivos Gramnegativos Anaerobios

Elección del tratamientoNeutropenia Febril ALTO RIESGO

Staphylococcus sp.

S. coagulasa (-)

S. aureus

Streptococcus sp.

S. pneumoniae

S. pyogenes

Enterococcus faecalis

E. coli

Klebsiella sp.

Pseudomonas aeruginosa

Bacteroides sp.

Clostridium sp.

Fusobacterium sp.

Propionebacterium sp

Streptococcus viridans

Enterococcus faecium

Corynebacterium sp.

Leuconostoc sp.

Lactobacillus sp.

Bacillus sp.

Enterobacterias BLEE

Enterobacter sp.

Stenotrophomonas maltophila

Hongos

Sobreinfecciones

Virus

VHS

Casos con diagnóstico de Neutropenia Febril ingresados en planta (2009, 2010 y 2011)

Total de ingresos: 2022

Neutropenia febril: 804%

Hemocultivos: 73

Hemocultivos +:1216.6%

Gram negativos (10)

E. coli: 5 casos

P. aeruginosa: 3 casos

K. pneumoniae: 2 casos

Gram positivos (4)

Neumococo

S. Bovis

S. Mitis

E. faecium

Anaerobios (1)

E. cloacae

Gérmenes resistentes: 1

6.6% de los hemocultivos +

1.4% de todos los hemocultivos

Mortalidad: 6 casos (6.2%)

Elección del tratamientoNeutropenia Febril ALTO RIESGO

MONOTERAPIABetalactámicos con actividad frente a

P. aeruginosa

Cefalosporinas de 3ª o 4ª generación (ceftazidima, cefepima)

Piperacilina/tazobactam

Imipenem/Meropenem

TERAPIA COMBINADA

Con aminoglucósido:Betalactámico antipseudomonas

+ aminoglucósido

Con actividad G+:Betalactámico antipseudomonas

+ vancomicina/linezolid/daptomicina

± aminoglucósido

No diferencias significativas (respuesta y mortalidad) entre ambas en ensayos clínicos (AI)

TERAPIA COMBINADA

Infecciones complejas y un foco infeccioso

MONOTERAPIA

Fiebre sin foco o infecciones no complicadas

INDICACIONES (evidencia CIII)

Inestabilidad hemodinámica.

Sospecha clínica de infección relacionada con el catéter.

Colonización conocida por SARM.

Crecimiento en hemocultivos G(+) en espera de antibiograma

QT intensiva con altas dosis de citarabina

Instituciones con alta frecuencia de resistencia a betalactámicos

No diferencias en mortalidad, gravedad ni bacteriemia de brecha

No diferencias en tiempo de defervescencia

Más efectos adversos (nefrotoxicidad )

Elección del tratamientoTRATAMIENTO COMBINADO: Gram positivos

Aumento de las infecciones por Gram+ frente a gram- en los 90, actualmente siguen elevadas

Shock séptico por S. viridans resistente a penicilina y S. Aureus MR

¿Porqué?

Estudio randomizados y varios metaanálisis

tratamiento combinado con glucopéptido vs. monoterapia

Inicial como si la fiebre persiste a las 72 h

No se recomienda EN GENERAL añadir

glucopéptidos ni al régimen inicial ni si la fiebre persiste 48-72

horas

VANCOMICINA LINEZOLID DAPTOMICINA

Suspender posteriormente:-Si no crecen gram (+) en hemocultivos a las 72-96 horas o-Si no existe foco infeccioso típico (mucositis, piel, catéter)

Elección del tratamientoTRATAMIENTO COMBINADO: Aminoglucosidos

Permite reducir el espectro del betalactámico

Preservar tasas bajas de resistencia de P. aeruginosa

Amplía el espectro frente a bacterias resistentes

Actividad frente a enterobacterias productoras de BLEE

Actividad frente a Enterobacter sp.

Sinergia frente a P. aeruginosa

Recomendado tratamiento combinado en infecciones graves

Actividad rápidamente bactericida (neutropenia)

Podría prevenir desarrollo de resistencias durante el tratamiento

VENTAJAS DEL TRATAMIENTO

COMBINADO CON AMINOGLUCOSIDOS

Aumenta el riesgo de nefrotoxicidad (AI) (suspender en 48-72 h)

Adaptación a focalidad (Pulmon, Hueso, SNC, abscesos)

Alternativa: quinolonas

INCONVENIENTES

RECOMENDADO• Pacientes con shock séptico (CIII)• Sospecha de gramnegativo resistente (CIII)• En una sola dosis (AI)

NO RECOMENDADO• Añadir AG a un régimen previo si fiebre persistente o bacteriemia (CIII)• Neumonías (CIII)

Elección del tratamiento(No focalidad)

Novahis clínico

NEUTROPENIA FEBRIL CRITERIOS INGRESO Cefepime 2 gr/ 8 horas

Meropenem 2g/8h / Cefepime 2 gr/8h

+

Vancomicina (1g/12 h)/ Daptomicina (10 mg/kg/24 h) SEPSIS GRAVE O SHOCK SÉPTICO SIN FOCALIDAD

+/-

Amikacina (20 mg/kg/24 h)

Elección del tratamiento(Con focalidad)

Novahis clínico

Síndrome Tratamiento inicial Comentarios

• Catéter

• Neumonía– Infiltrado focal– Infiltrado bilateral

• Focalidad abdominal

• Focalidad perianal

Cefepima+ Vancomicina/Daptomicina Considerar retirada de catéter

Cefepima+ Levofloxacino

Cefepima+ Levofloxacino Añadir cotrimoxazol si no profilaxis

Piperacilina-tazobactam Considerar tratamiento antifúngico

Piperacilina-tazobactam Considerar tratamiento quirúrgico

Antifungicos

TRATAMIENTO ANTICIPADO (TAC senos o torax, galactomanano +…)

Voriconazol

(si profilaxis previa con azoles: Candinas o Anfot B)

TRATAMIENTO EMPIRICO (imágenes no compatibles, galactomanano neg)

Candina o Anfot B o Voriconazol (no pfx)

Sólo en pacientes de alto riesgo tras 4-7 días sin respuesta (fiebre) a un tratamiento empirico correcto

RIESGO ENF. FUNGICA INVASORA

Neutropenia prolongada

TPH alogénico no emparentado, con incompatibilidad HLA o con

deplección de linfocitos T

EICH

Neutropénicos en tto con corticoides (> 1 mg/Kg/día).

Tto con análogos de las purinas

Alteración concomitante de la inmunidad celular (CD4 < 200/µl).

Días de neutropenia

Duración de la fiebre

Estancia hospitalaria

REDUCE

No mejora Supervivencia

Alto precio

Efectos secundarios

INCONVENIENTES

NO RECOMENDADO IDSA

Varios

El lavado de manos es el medio más eficaz para prevenir la trasmisión de infecciones en el hospital

Las precauciones estándar de barrera y de aislamiento serán iguales a las de todos los pacientes

Los trasplantados de médula alogénicos deben estar en una habitación individual con filtro HEPA (A-III)

Las plantas y las flores no deben estar en las habitaciones de los neutropenicos (aspergillus y fusarium)(B III)

MEDIDAS A TOMAR

Éste tiene una neutropenia febril

E. Punset. Ca de pulmon

70 años (2007) HTA

Fiebre de hasta 39ºC de 48 horas de evolucion sin foco aparente, no otros

sintomas

400 Neutrofilos absolutos dia +12 posQT

Constantes estables

L. Armstrong. Ca germinal

27 años (1998)

Fiebre de horas de evolucion, no foco aparente en la historia clínica ni en la

exploracion

200 Neutrofilos absolutos dia +10 postQT

Bioquimica Creat 1.9 mg/dl

Hipotenso (85/55) Fc 120 lat/mto

K. Minogue. Ca mama

37 años (2005)

Fiebre de 14 horas de evolucion, con vómitos, diarrea profusa y mucositis oral

importante

100 Neutrofilos absolutos dia +11 postQT

Constantes estables

No factores de riesgo

MASCC 22 (>21)

Amoxic/clav + Ciprof

MASCC 16 (<21)

Factores de riesgo

Meropenem/cefepime + Daptomicina/vancomicina

+/- Aminoglucosido

MASCC 24 (>21)

Factores de riesgo

Cefepime

Conclusiones

La neutropenia febril es una URGENCIA MÉDICA donde síntomas y signos pueden estar atenuados. Debemos empezar antibioterapia empírica lo antes posible pero antes ¡¡¡HEMOCULTIVOS!!!

Debemos valorar el riesgo del enfermo (MASCC o IDSA) para decidir si ingreso o domicilio

NO ADICIONAR tratamientos si persiste febril. Debemos diseñar el tratamiento desde el principio según según las características y gravedad del paciente, existencia de foco y características de la ecología local y del paciente

Inicialmente iniciaremos con:

Sin foco: Cefepime

Sepsis grave o Shock Séptico sin foco: Cefepime + Vancomicina/Daptomic.

Alérgicos a Penicilina: Aztreonam + Ciprofloxacino o Tigeciclina + Aminogluc.

Si factores para gérmenes BLEE: Meropenem por Cefepime. Si posible infección catéter o colonización por SAMR: añadir Vancomicina/Daptomicina

No precisan aislamiento ni métodos de barrera especiales

Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013 May;32(5):679-89. doi: 10.1007/s10096-012-1794-4. Epub 2012 Dec 28.

Immediate versus deferred empirical antifungal (IDEA) therapy in high-risk patients with febrile neutropenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter

study.

Maschmeyer G1, Heinz WJ, Hertenstein B, Horst HA, Requadt C, Wagner T, Cornely OA, Löffler J, Ruhnke M; IDEA study investigators.

Collaborators (25)

Author information

Abstract

Empirical antifungal therapy is widely used in high-risk neutropenic hematology patients with fever persisting for more than 4 days. This clinical trial assessed whether immediate empirical

therapy with voriconazole could lower the rates of invasive fungal infections (IFIs) compared with this approach. In a double-blind, placebo-controlled, multicenter study, patients with acute

leukemia undergoing chemotherapy or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) recipients were randomized to broad-spectrum antibacterial therapy plus voriconazole

(immediate) or placebo (deferred) after the onset of neutropenic fever. If fever persisted for 96 h, patients were switched to open-label intravenous voriconazole; oral treatment was permitted after

96 h. The primary endpoint was the rate of proven/probable IFIs between Days 2 and 28 after fever onset in the modified intent-to-treat (mITT) complete-case population. One hundred and

forty-seven patients were randomized to immediate (n = 81) or deferred (n = 66) voriconazole. In the mITT population, six patients in the immediate group and nine in the deferred group

developed proven/probable IFI between Days 2 and 28 (p = 0.258). The safety profiles were similar in both groups. While immediate empirical therapy with voriconazole appears to be safe in febrileneutropenic high-risk patients, it was not associated with a significant reduction in IFIs

compared with therapy deferred for 96 h after fever onset.