INFECCIONES EN EL TRASPLANTE DE … · • El concepto y manejo de la neutropenia febril •...

INFECCIONES EN EL

TRASPLANTE DE PROGENITORES

HEMATOPOYÉTICOS (TPH)

JORGE MEDINA UGARELLI

HEMATOLOGÍA CLÍNICA

INSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA

HOSPITAL DURAN I REYNALS

INFECCIONES EN TPH

• El trasplante de progenitores hematopoyéticos

• Prevención de Infecciones

• El concepto y manejo de la neutropenia febril

• Apuntes sobre diferentes infecciones relevantes

INTRODUCCIÓN

• TPH es una terapéutica utilizada para diversas hemopatías y tumores sólidos

• Más de 2 000 al año en España y más de 40 000 en todo el mundo

• Las complicaciones más graves son EICH, fallo del injerto y las infecciones

• Las infecciones son una importante causa de morbi –mortalidad post TPH

• La prevención, el diagnóstico y el tratamiento son pilares básicos de cualquier programa de TPH

HISTORIA

• 1957 Donald Thomas primeras publicaciones QMT + infusión de MO en pacientes con Leucemia Aguda

• George Mathé administró MO a víctimas de un accidente nuclear

• Todos los pacientes murieron por Infecciones o por una “enfermedad secundaria”

• 60’s Jean Dausset descubrió el Sistema Mayor de Histocompatibilidad

• Minneapolis 1968, primer TPH de la era moderna

FUNDAMENTOSAcondicionamiento

Quimico +/- RDT

Eliminación de la enfermedadHacer “espacio”

Aplasia medular

Reconstrucción hematopoyética (3-4 semanas)

Injerto

Inmunosupresión: aceptación

Destrucción sistema inmune

Reconstrucción inmune (meses-años)

Infusión progenitores hematopoyéticosCélulas pluripotenciales

2-3 x 106 CD34+/Kg del pacienteInfusión células T accesorias

TIPOS DE TPH

• Fuente de Progenitores Hematopoyéticos- MO- SP- SCU

• Tipo de Acondicionamiento- Mieloablactivo- Intensidad reducida

• Donante- Alogénico: emparentado / no emparentado

HLA idéntico / no HLA idéntico- Sinérgico- Autólogo

COMPLICACIONES

• Toxicidad del acondicionamiento: Mucositis, pancitopenia,

cistitis, pancreatitis, alopecia.

• Complicaciones Inmunológicas: Fallo de injerto, EICH.

• Complicaciones vasculares: Sd. Obstrucción Sinusoidal

Hepático, Sd. Hiperpermeabilidad capilar, microangiopatía

trombótica.

• Complicaciones Infecciosas

Viral

Fúngica

Bacteriana

Días

COMPLICACIONES INFECCIOSAS

HSV CMV VZV / late CMV

Candida Aspergillus

Gram negativos y positivos

Encapsulados

Neutro-penia

EICH agudo

EICH crónico

0 50 100 150

INFECCIONES EN TPH





• Medidas generales

• Medidas de aislamiento

• Profilaxis

lavado de manos, higiene corporal y oral,

comida baja en contenido bacteriano, visitas restringidas,

no plantas, adecuado estado nutricional,

manipulación aséptica de CV y sondas

PREVENCIÓN INFECCIONES

Flujo laminar (filtros HEPA partículas >0,3 micras)

¿Antibacteriana?, antifúngica, antivírica

PROFILAXIS INFECCIOSA

PROFILAXIS AUTO – TPH ALO - TPH

Bacteriana (controversial) Fluoroquinolonas

Fúngica Fluconazol (Candida)

Posaconazol(Aspergillus)

Viral Aciclovir (VHS)

Aciclovir altas dosis500mg/m2 c/8 h (CMV)

Pneumocystis jiroveci TMP / SMX o Pentamidina inhalada

PROFILAXIS ANTIBACTERIANA

• No existe acuerdo ¿todos, alto riesgo, ninguno?

• Disminuye incidencia de infecciones por Gram negativos, pero no influye en la supervivencia

• Fluoroquinolonas antibiótico de elección

PROFILAXIS ANTIFÚNGICA SEGÚN RIESGO

Riesgo Enfermedad de base Profilaxis

Bajo Linfomas/Mieloma No recomenada

Medio QMT rescate Linfoma/Mieloma Fluconazol

Leucemia linfoide aguda Fluconazol

Alto Leucemia mieloide aguda Posaconazol

TPH autólogo Fluconazol

TPH alogénico

Fase aplasia Fluconazol

Factores de riesgo para IFI* Posaconazol

* Neutropenia severa, corticoesteroides, enfermedad por CMV, EICH, edad avanzada

VENTAJAS E INCONVENENTES DE LOS DISTINTOS ANTIFÚNGICOS EN PROFILAXIS

Antifúngico Ventajas Inconvenientes

Fluconazol Escasa toxicidad Espectro reducido

Comodidad Posología

Itraconazol Cobertura Aspergillus Mala tolerancia

Absorción errática

Posaconazol Evidencia científica Posología incómoda

Amplio espectro

Voriconazol Amplio espectro Menor evidencia científica

Anfotericina B Uso inhalado Menor evidencia científica

Equinocandinas Amplio espectro Sólo uso endovenoso

Menor evidencia científica

PROFILAXIS ANTIVIRAL

• Técnicas de detección precoz son la base del tratamiento anticipado del CMV

• Vigilancia virológica para CMV en sangre periférica empleando antigenemia o PCR

• Profilaxis VHS Aciclovir

• Profilaxis CMV Aciclovir altas dosis, ganciclovir o foscarnet

VACUNACIÓN POST TPH

Recomendaciones del Consenso Internacional (2009)

Vacuna Nº dosis Mes administración

Virus hepatitis B 3 6 – 12 mes

Tétanos, difteria 3 6 – 12 mes

Pertussis (acelular) 3 6 – 12 mes

Polio (inactivada) 3 6 – 12 mes

Haemophilus (conjugada) 3 6 – 12 mes

Neumococo (conjugada) 3 - 4 3 – 6 mes

Meningococo (conjugada) 1 6 – 12 mes

SarampiónParotiditisRubéola

1 (2) 24 mes

Influenza (inactivada) 1 (2) 4 – 6 mes, anualmente

INFECCIONES EN TPH





NEUTROPENIA FEBRIL

CONCEPTO

• Tº oral >38ºC

• Neutrófilos <500/µL o que vayan a alcanzar ese nivel en 48 h

• Valoración del paciente e inicio de ATB urgente

GRADO

• Bajo riesgo

• Alto riesgo

ESQUEMA DE TRATAMIENTO EN LA NEUTROPENIA FEBRIL

Neutropenia Febril de Alto Riesgo

- Neutropenia > 7 dias, o- Inestabilidad clínica, o- Otra comorbilidad asociada

Hospitalización y ATB EVMonoterapia ATB empírica:- Piperacilin / Tazobactam- Ceftazidime- Carbapenem- Cefepime

Ajustar antimicrobiano basado en sospecha clínica, radiológica y/o cultivos:- Vancomicina o Linezolid para celulitis, neumonia o sospecha de infección del CVC - Metronidazol por síntomas gastrointestinales o sospecha de infección por C. difficile

CEFEPIME + AMIKACINA O

IMIPENEM

¡ persiste la fiebre !

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO DE LAS IFI

Paciente de alto riesgo con fiebre neutropénica mantenida, sin origen

definido, ni respuesta al tratamiento

antibacteriano…

TC

pulmonar

Pruebas de

laboratorio

IFI probable o provada

…que además presenta pruebas

complementarias compatibles.

Paciente que tiene IFI según los criterios aceptados por las

diferentes Sociedades Médicas

TRATAMIENTO EMPÍRICO

TRATAMIENTO ANTICIPADO

TRATAMIENTO DIRIGIDO

TTO ANTICIPADO. ESTRATEGIA MAERTENS

Pacientes de alto riesgo(Evaluación clínica y galactomanano diario)

Dos muestras de galactomanano

seguidas positivas

Neutropenia febril refractaria a

antibióticos (>5d)

Aparición de infiltrado en Rx

tórax

Cultivos + para hongos

filamentosos

TC torácico y BAL

TC torácico (+/- TC sinus)

Signo del halo Lesión atípica Normal

Broncoscopia con BAL

+ -

TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO NO TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO

NEUTROPENIA FEBRIL. TRATAMIENTO ANTICIPADO DE LA IFI

Pacientes de alto riesgo con fiebre persistente (>4 días)

- Exploración e historia diaria- Hemocultivos seriados- Cultivos del sitio sospechoso de infección

Fiebre sin foco- Clínicamente estable- Recuperación de neutrófilos inminente

Fiebre sin foco- Clínicamente estable- No recuperación de neutrófilos inminente- TC pulmones y senos

Infección documentada- Clínicamente estable- Signos de empeoramiento y síntomas de infección

ObservaciónNo cambios en los antibióticos

Recibiendo profilaxis con

fluconazol

Recibiendo profilaxis anti-hongos filamentosos

- Exploración y pruebas de imagen- Cultivos / biopsia / drenaje. Revisiar cobertura antibiótica- Ampliar cobertura antibiótica si inestabilidad clínica

Tratamiento anticipado antifúngico basado en:- TAC- Galactomananos seriados

Tratamiento antifúngico empírico con cobertura para hongos filamentosos:- voriconazol- equinocandinas- Anfotericina B

Tratamiento antifúngico empírico. Cambio de clase

INFECCIONES EN TPH





INFECCIONES BACTERIANAS EN TPH

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Puerta de entrada y localizaciones más frecuentes

- Región periodontal- Mucosa orofaríngea- Tercio inferior del esófago- Colon (región cecal)- Región perianal- Catéter venoso- Pulmones- Lugares de punción cutánea- Región periungueal

Datos clínicos sugestivos

- Fiebre- Dolor localizado- Aparición de lesiones cutáneas- Hipotensión- Signos de hipoperfusión tisular- Hiperventilación o alcalosis respiratoria

INFECCIONES BACTERIANAS EN TPH

ETIOLOGÍA INFECCIONES BACTERIANAS 1º MES TPH

Frecuentes Menos frecuentes Excepcionales

Gram positivos (60%)

- Estafilococo coagulasa-negativa- Staphylococcus aureus- Estreptococos del grupo viridans- Enterococcus

- Corynebacterium jeikeium- Clostridium

- Streptococcus pneumoniae- Bacillus cereus- Listeria monocytogenesEstreptococo del grupo A- Otros

Gram negativos (40%)

- Escherichia coli- Klebsiella- Pseudomonas aeruginosa

- Otras enterobacterias- Capnocytpophaga- Bacteroides- Fusobacterium- H. influenzae

- Aeromonas- BGN no fermentadores- Legionella- Eikenella corrodens- Leptotrichia buccalis

allo-HSCT (n= 493) Auto-HSCT (n= 825)

Aspergillosis 41(8.3%) 10 (1.2%)

Candidiasis 17 (3.4%) 4 (0.5%)

Fusariosis 5 (1%) -

Mucormycosis 4 (0.8%) -

Other mould infections 7 (1.5%) -

Total 74 (15%) 14 (1.7%)

RESITRA Sep 2003-Dec 2005

88 IFI/1318 HSCT< 30d: 17 (41%)30-180d: 19 (46%)> 180d: 5 (12%)

INFECCIONES FÚNGICAS EN TPH

Diapositiva cedida por la Dra. Isabel Ruiz (Hospital Vall d’Hebrón)

Estudios Diseño Mortalidad o RC Conclusión

Rex 1994 Flu vs AnD 79 vs 70%* Igual eficacia, flu tox

Phillips 1997 Flu vs AnD 26 vs 21% Igual eficacia, flu tox

Kulberg 2005 Vorico vs AnD 29 vs 35% Igual eficacia, vor tox

Mora-Duarte 2002 Caspo vs AnD 30 vs 34% Igual eficacia, Cas tox

Kuse 2007 Mica vs AnL 89 vs 89%* Igual eficacia, Mic tox

Reboli 2007 Anidula vs flu 23 vs 31% No inferioridad

EFICACIA DE LOS DIFERENTES ANTIFÚNGICOS EN CANDIDEMIA

* Puntos de evaluación: respuesta completa

TRATAMIENTO EMPÍRICO DE LA CANDIDEMIA

-

ABD = Anfotericina deoxicolato; ABL= Anfotericina liposomal

Guías de tto Tto 1ª elección Tto 2ª elección/otros

España (SEIMC)Enferm Inefcc Microbiol Clin 2003

Estable, NO azol previo: Fluconazol (Flu)

Neutropenia: ABD o fluconazol

Inestable: ABD

-

EEUU (IDSA)CID 2009

NO neutropenia: Fluconazol o equinocandinas (en pacientes con exposición previa a azoles)

Neutropenia: Equinocandinas o ABL

No neut.:ABL o ABD

Neutrop: Fluconazol o Voriconazol

SuizaSwiss Med Wkly 2006

NO neutropenia NO azol previo: Fluconazol

NO neutropenia SI azol previo: Caspofungina o ABD

Neutropenia: ABD

Sepsis grave/shock: Caspofungina

ABD, Caspofungina, Vori

ABL

Caspofungina, ABL

ABL, Vori (NO azol previo)

España (SAEI) (Sociedad Andaluza EI)Enferm Inefcc Microbiol Clin 2006

Estable, NO neutropenia NO azol previo: Fluconazol

Estable, SÍ neutropenia o azoles: Caspofungina o ABD

Sepsis grave/shock: Caspofungina o ABD

Caspofungina, ABD, Vori

Fluconazol, ABL

ABL

TRATAMIENTO EMPÍRICO DE LA CANDIDEMIA

Sepsis severa/Shock

No Azol previo

Azol previo

Fluconazol Equinocandinas

2ª opción ABD

Equinocandinas

2ª opción ABL

Candidemia

NeutropénicoNo neutropénico

TRATAMIENTO DE LA ASPERGILOSIS INVASORA

-

ABD = Anfotericina deoxicolato; ABL= Anfotericina liposomal

Guías de tto Tto 1ª elección Fracaso

terapéutico/otros

SEIMCEnferm Infecc Microbiol Clin 2003

ABL 5 mg/Kg/día o ABCL 5mg/kg o Voriconazol

6 mg/kg/12h 1er día y seguir a 4mg/kg/12h

ABL, Voriconazol,

Combinaciones (ABL +

caspo; Vori +caspo)

Suizos Swiss Med Wkly 2006

Voriconazol (vo: Vori o Itraconazol)

2º elección: ABL o ABD

Caspo o Vori o ABL

SAEI

(Sociedad Andaluza EI)Enferm Inefcc Microbiol Clin 2006

Voriconazol Caspofungina

Importancia

inmunosupresión

Americanos (IDSA) CID 2008

Voriconazol o ABL ABCL, posaconazol, itra,

caspofungina o micafungina

INFECCIONES VÍRICAS EN TPH

CITOMEGALOVIRUS• España 70% población sero (+)• Infección (30-60%) entre el implante y el día +120

post TPH• Trasmisión de un donante sero(+) a un receptor

sero(-); por productos sanguíneos y en la mayoría de los casos por reactivación

• Enfermedad (5%): Gastroenteritis, neumonitis, retinitis, hepatitis, encefalitis, otros

• Detección precoz por antigenemia o PCR• Tratamiento: Ganciclovir o Foscarnet

INFECCIONES VÍRICAS EN TPH

VIRUS HERPES SIMPLE• Prevalencia: 1º mes (neutropenia y mucositis);

posteriormente en contexto de EICH o inmunosupresión• Gingivoestomatitis; excepcional hepatitis y neumonitis• Tratamiento: Aciclovir

VIRUS VARICELA ZOSTER• 2-6 meses post TPH• Tratamiento: Aciclovir

VIRUS HERPES HUMANO TIPO 6• Encefalitis, retraso de injerto, rash• Tratamiento encefalitis: Foscarnet o Ganciclovir

COMENTARIOS FINALES

• El trasplante de progenitores hematopoyéticos es un proceso

complejo que precisa de un manejo estrecho por un equipo

especializado

• La prevención de infecciones es clave en estos pacientes

• La neutropenia febril es una complicación importante que

merece un tratamiento precoz

• La epidemiología de las infecciones bacterianas, fúngicas y

víricas es cambiante. La experiencia, las guías y las

características del paciente nos ayudan en la elección del

tratamiento.

¡GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN!

JORGE MEDINA [email protected]

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