papel de inhibidores ARA

30 Hipertensin 2004;21(1):30-7

Papel de los inhibidores selectivos de la COX-2 en la hipertensin arterial

C. Roldn Surez, C. Campo Sien, J. Segura de la Morena y L. M. Ruilope Urioste

Unidad de Hipertensin Arterial. Servicio de Nefrologa. Hospital 12 de Octubre. Madrid. Espaa

La hipertensin arterial (HTA) y la osteoartritis (OA)son enfermedades comunes en el grupo de edad demayores de 65 aos, requiriendo ambas tratamien-to farmacolgico. En esta poblacin se encontr unaprevalencia combinada de OA e HTA del 24,3 % en los hombres y 26,9 % en las mujeres. La inhi-bicin no selectiva de la COX sobre la sntesis deprostaglandinas est relacionada a un efecto antina-triurtico y vasoconstrictor. Como resultado de la in-hibicin de la COX es posible que se disminuya laeficacia de los frmacos antihipertensivos, especial-mente de los frmacos que bloquean el sistema reni-na-angiotensina-aldosterona. Se ha demostrado quelos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) atenan laeficacia antihipertensiva de los inhibidores de la en-zima de conversin de la angiotensina (IECA) produ-ciendo un incremento de la presin arterial de 5 a 10 mmHg. Frmacos antihipertensivos con accinnatriurtica como diurticos o calcioantagonistas pa-recen de eleccin en pacientes tratados con AINE, en especial en aquellos sal-sensibles como ancianos,diabticos o nefrpatas. La introduccin de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa COX-2(ICOX-2) ha supuesto un avance en el desarrollo deltratamiento de la artritis, sin los efectos gastrointesti-nales asociados con la aspirina y los AINE. Numero-sos estudios en pacientes con HTA controlada condistintos regmenes antihipertensivos han demostra-do que los ICOX-2 producen una atenuacin delefecto antihipertensivo de IECA y betabloqueantes,por tanto debera realizarse una monitorizacin de la presin arterial (PA) una vez iniciado el tratamien-to con celecoxib o rofecoxib.

Palabras clave: inhibidores de la COX-2, hipertensin arterial.Roldn Surez C, Campo Sien C, Segura de la Morena J, Ruilo-pe Urioste LM. Papel de los inhibidores selectivos de la COX-2 enla hipertensin arterial. Hipertensin 2004;21(1):30-7.

Role of selective COX-2 inhibitors in hypertensionHypertension (HT) and the osteoarthritis (OA) arecommon illnesses in the over-65 age group, withboth requiring drug treatment. In this group, therehas been found a 24.3 % combined prevalence ofOA and HT in men and one of 26.9 % in women.Non-selective inhibition of prostaglandin synthesisby COX is related to an effect which is both antina-triuretic and vasoconstrictor. The reduced effective-ness of certain antihypertensive drugs, especially tho-se that block the renin-angiotensin-aldosteronesystem, could be due to COX inhibition. It has beendemonstrated that non-steroidal antiinflammatorydrugs (NAIDs) reduce the antihypertensive effective-ness of angiotensin converting enzyme inhibitors(ACEI), thereby producing a blood pressure increaseof between 5 and 10 mmHg. Antihypertensive drugswith natriuretic effects, such as diuretics, or calcioan-tagonists, seem to be of choice in patients being tre-ated with NAIDs. This is especially true in patientswith salt-sensitivity, advanced age, diabetes or neph-ropathy. Introduction of selective cyclooxygenase-2inhibitors (COX-2 inhibitors) presumed to be an ad-vance in the development of arthritis treatment wit-hout gastrointestinal effects associated with aspirinand NAIDs. Numerous studies in patients with con-trolled HT using different antihypertensive regimenshave demonstrated that COX-2 inhibition producesan attenuation of the antihypertensive effect of bothACEI and beta-blockers. Therefore, BP monitoringshould be performed upon initiating treatment withceleco-xib or rofecoxib.

Key words: COX-2 inhibitors, hypertension.

REVISIONES

IntroduccinLa hipertensin arterial (HTA) y la artritis son en-fermedades comunes en el grupo de edad demayores de 65 aos, requiriendo ambas trata-miento farmacolgico. La osteoartritis (OA) esuna enfermedad prevalente en los EE.UU., don-de al menos el 12 % de la poblacin presentadiagnstico de OA1. La OA es una enfermedadcrnica, degenerativa, caracterizada por la apari-

Correspondencia:C. Roldn Surez.Unidad de Hipertensin. Edificio de Medicina Comunitaria.Hospital 12 de Octubre.Avda. de Crdoba, s/n.28041 Madrid. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 27/07/2012. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

cin de dolor, hinchazn y rigidez de las articu-laciones con diferentes grados de limitacin dela actividad fsica2. La prevalencia de la OA seincrementa con la edad y se espera que el totalde pacientes con OA aumente en los prximosaos debido al progresivo envejecimiento de lapoblacin. Debido a esta situacin no es infre-cuente que los pacientes diagnosticados de OApresenten otras condiciones de salud comrbi-das. En un anlisis publicado recientemente,donde se han analizado los datos del NationalHealth and Nutrition Examination Survey III(NHANES III), se comunica la prevalencia deOA en los adultos mayores de 65 aos, siendodel 44,2 % en los hombres y del 48,9 % en lasmujeres. En esta poblacin (> 65 aos) la preva-lencia de HTA fue del 55 %, por lo que se en-contr una prevalencia combinada de OA eHTA del 24,3 % en los hombres y 26,9 % en lasmujeres3. Por tanto, la asociacin entre la OA yla HTA es muy frecuente en la prctica clnicahabitual. El objetivo principal del tratamiento de la OAes controlar el dolor, minimizar la incapacidady educar a los pacientes y a sus familiares acer-ca de las condiciones de los pacientes. Ade-ms, el tratamiento debera evitar no exacerbarlas condiciones de las enfermedades concomi-tantes. Las guas del American College of Rheu-matology4 y la American Pain Society5 difie-ren en numerosos aspectos, pero ambasincluyen a los inhibidores selectivos de la COX-2 (ICOX-2) y a los antiinflamatorios no esteroi-deos (AINE) como frmacos de primera o se-gunda lnea en el tratamiento del dolor y laslimitaciones funcionales asociadas a la OA.El propsito de esta revisin es aportar datossobre el uso concomitante de frmacos AINE,especialmente los ICOX-2 y los frmacos an-tihipertensivos.

Mecanismos de accin de los AINE y los COX-2

La inflamacin es la respuesta sistmica al da-o tisular. Los signos de la inflamacin son eldolor, la tumefaccin y el edema. Uno de losmediadores qumicos involucrados en la res-puesta inflamatoria es el grupo de prostaglandi-nas (PG), sintetizadas a travs de la enzima ci-clooxigenasa (COX). Existen dos isoformas deCOX: la enzima constitutiva COX-1, que es la res-ponsable de la produccin de las PG, y que, engeneral, cumplen funciones de mantenimientode la perfusin renal y tambin ejercen efectosprotectores sobre la mucosa gstrica, evitandola ulceracin. La COX-2 es la enzima inducibleresponsable de la produccin de PG proinfla-matorias. En los riones de mamferos adultos

la expresin de la COX-2 se basa sobre unarestringida subpoblacin de clulas. La locali-zacin de la COX-2 ha sido encontrada en dossitios en todas las especies estudiadas, una esen la mcula densa (MD) asociada a las clulasde los tbulos corticales gruesos (cTCG), y otraen las clulas intersticiales medulares6. La regu-lacin fisiolgica de la COX-2 en esos compar-timentos celulares sugiere el importante papelfuncional que desempean las PG en la regula-cin del flujo plasmtico renal. En la regin dela MD la expresin de la COX-2 se incrementaen los estados con tasas elevadas de renina (restriccin salina, inhibicin de la enzima con-versora de angiotensina, hipertensin renovascu-lar), mientras que la inhibicin selectiva de la COX-2 disminuye significativamente los nivelesde renina plasmtica, su actividad renal y la expresin de COX-2 ARNm.Los AINE no selectivos reducen el dolor y la inflamacin a travs de la inhibicin de laCOX7. La inhibicin no selectiva de la COX so-bre la sntesis de PG est relacionada a un efec-to antinatriurtico y vasoconstrictor8-11. La intro-duccin de los COX-2 ha supuesto un avanceen el desarrollo del tratamiento de la artritis sinlos efectos gastrointestinales asociados con laaspirina y a otros frmacos AINE, que poseenactividad sobre ambas isoformas de la COX;celecoxib, etodolac, meloxicam y rofecoxibhan sido clasificados como ICOX-2. Estudiosiniciales realizados frente a placebo y a los AI-NE han mostrado la efectividad de la inhibicinde la COX-2 con baja incidencia de efectosgastrointestinales en los pacientes con artritis12,13.

Eficacia y seguridad de los ICOX-2

El rofecoxib y el celecoxib son inhibidores dela COX-2 de probada eficacia antiinflamatoriay amplia utilizacin en Europa y EE.UU., conun perfil de tolerancia digestiva significativa-mente mejor que el de los AINE convenciona-les14. Esta afirmacin se basa fundamentalmen-te en dos estudios aleatorios, doble ciego, queincluyeron a ms de 16.000 pacientes, disea-dos para comparar su toxicidad gastroduodenalcon la de los AINE convencionales (naproxeno,ibuprofeno y diclofenaco) y con placebo en pe-rodos de seguimiento de 6 a 12 meses. El estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Out-comes Research Study) incluy a 8.076 pacien-tes de ms de 50 aos afectados de artritis reu-matoide y compar la toxicidad gastrointestinalentre 50 mg/da de rofecoxib y 500 mg de na-proxeno dos veces al da administrados duranteuna mediana de 9 meses. Los pacientes que es-taban tomando antiagregantes plaquetarios fue-

ROLDN SUREZ C, ET AL. INHIBIDORES DE LA COX-2 EN LA HIPERTENSIN ARTERIAL

Hipertensin 2004;21(1):30-7 31


ron excluidos y no se permiti su uso duranteel estudio, aunque 321 de los pacientes inclui-dos (el 3,9 % de la serie) cumplan criterios dela Food and Drug Administration (FDA) para laprevencin secundaria cardiovascular. Se pro-dujeron episodios de toxicidad cardiovascularen 177 pacientes, en 53 de ellos fueron episo-dios complicados. El riesgo relativo (RR) de he-morragia gastrointestinal confirmada de rofeco-xib fue de 0,5 respecto a naproxeno, y el RR deepisodios complicados (hemorragia grave per-foracin, oclusin) fue de 0,6 para rofecoxibrespecto a naproxeno. El estudio demostr querofecoxib reduca en un 50 % el riesgo de cual-quier episodio de hemorragia gastrointestinal yen un 40 % el de complicaciones graves encomparacin con un AINE convencional comonaproxeno15.El estudio CLASS (Celecoxib Long-Term SafetyStudy) incluy a 8.059 pacientes de ms de 18aos afectados de artrosis con agudizaciones(73 %) o artritis reumatoide (27 %) y comparen tres ramas la toxicidad gastrointestinal de400 mg de celecoxib dos veces al da con 800mg de ibuprofeno tres veces al da y 75 mg dediclofenaco dos veces al da administrados du-rante una mediana de 6 meses. Se produjo untotal de 260 episodios de toxicidad gastrointes-tinal, de los que 35 fueron episodios de lceragastroduodenal complicada. El RR de lcera gas-trointestinal complicada en toda la poblacindel estudio fue de 0,53 para celecoxib respectoa los AINE. Por su parte, la incidencia analiza-da del total de episodios de lcera gastroduo-denal sintomtica o complicada en los pacien-tes que recibieron celecoxib fue del 2,08 %frente al 3,54 % en los pacientes que recibieronAINE16.

Efecto de los AINE sobre la PA en pacientes tratados con diferentesantihipertensivos

Como resultado de la inhibicin de la COX esposible que se disminuya la eficacia de los fr-macos antihipertensivos, especialmente de losfrmacos que bloquean el sistema renina-an-giotensina-aldosterona (SRAA). Este efecto tieneconsecuencias sobre el control de la presin ar-terial (PA) y por tanto tiene una especial rele-vancia en los pacientes hipertensos. En un me-taanlisis sobre los efectos de algunos de estosfrmacos (incluidos naproxeno, indometacina eibuprofeno) se ha comunicado un incrementode la PA media de 5,5 mmHg17, especialmenteen los pacientes tratados con betabloqueanteso con frmacos que bloquean el SRAA18, 19.Recientemente ha sido publicada una revisinsobre los efectos de los AINE en pacientes hi-

pertensos tratados con IECA y calcioantagonis-tas20. En esta revisin se recogen los datos dedos estudios: el primero de ellos que incluy a27 pacientes hipertensos controlados con unaedad media de 67 aos, 15 sujetos estaban tra-tados en monoterapia con enalapril 20 mg/day 12 con felodipino 5 10 mg/da. Los pacien-tes recibieron indometacina 50 mg durante 4 se-manas, despus se administr placebo durante 2 semanas. Se midi la PA clnica en las sema-nas 2, 4 y 6. Los pacientes tratados con felodi-pino no presentaron alteraciones significativasde la PA a lo largo del estudio (fig. 1). Sin em-bargo, en los sujetos tratados con enalapril laPA aument significativamente a las 2 semanasde la administracin de indometacina, mante-nindose en niveles similares durante las si-guientes 2 semanas. La PA retorn al nivel basal despus de las 2 semanas de placebo. En ambos grupos se observ un significativo aumento de peso, un descenso de la renina plas-mtica y un aumento del potasio plasmticoque no fueron significativos21. El segundo estu-dio aleatorizado doble ciego con indometacina50 mg/da y placebo incluy a 33 pacientes hi-pertensos tratados con enalapril (20-40 mg/da) y26 tratados con amlodipino (5-10 mg/da). Lospacientes recibieron la misma dosis de antihiper-tensivos durante el desarrollo del estudio. Des-pus de 2 semanas de perodo de inclusin conindometacina y placebo se determin la PA ensedestacin si la presin arterial sistlica (PAS) yla presin arterial diastlica (PAD) era < 160/90 mmHg y la PAD en bipedestacin no diferaen ms de 5 mmHg los pacientes eran aleatori-zados en el estudio. Los pacientes fueron vistosen la semana 2 y en la 3 se realiz una monitori-zacin ambulatoria de la presin arterial (MAPA)durante 26-27 horas con mediciones cada 15 mi-nutos. En los pacientes del grupo enalapril laPA media de 24 horas aument en 11,72,9/5,1(1,6 mmHg para la PAS y la PAD, respectiva-mente). En los pacientes tratados con amlodipi-no no se encontraron cambios significativos enla PA (1,1 1,9/0,4 1,2 mmHg para la PAS yPAD, respectivamente). El aumento de la PA enlos pacientes que recibieron indometacina enel grupo de enalapril fue mayor que en el gru-po amlodipino (p = 0,017). Se obtuvieron resul-tados similares al analizar la PA media diurna ynocturna. En ambos grupos el aumento del pesoy la reduccin de la renina plasmtica fueronsimilares. El potasio y la creatinina plasmticosno se alteraron de manera significativa22, 23. Losautores han comunicado que la indometacinainduce un incremento de la PA en pacientes hipertensos ancianos controlados con IECA, no encontrndose efectos sobre la PA en pa-cientes controlados con calcioantagonistas dihi-dropiridnicos (amlodipino, felodipino). Wat-


32 Hipertensin 2004;21(1):30-7


kins et al realizaron un estudio (aleatorio, dobleciego, controlado con placebo) en pacientescon HTA esencial tratados con propanolol odiurtico (tiazida) en monoterapia. La adicinde indometacina 100 mg/da durante 3 sema-nas increment la PA de los pacientes tratadoscon propanolol en 14/9 mmHg (PAS y PAD, res-pectivamente) y en 13/9 mmHg (PAS y PAD,respectivamente) en los pacientes tratados condiurtico (p = 0,05). La excrecin urinaria deprostaglandina F2-alfa se redujo en un 67 % enel grupo propanolol y en un 57% en el grupo tra-tado con diurtico tiazdico; el peso corporal seincremento en 0,8 kg (propanolol) y en 1,1 kg(tiazida). El tratamiento con indometacina noprodujo cambios en el aclaramiento de creati-nina y la excrecin urinaria de sodio24. Se hanpublicado otros estudios con AINE (piroxicam,naproxeno y sulindaco) en pacientes tratadoscon diurticos y betabloqueantes, encontrndo-se que los tres AINE no diferan entre s encuanto a los efectos sobre la funcin renal(aclaramiento de creatinina, tasa de filtracinglomerular)25-27. Harvey et al estudiaron losefectos de la indometacina en pacientes tratadoscon nitrendipino28. Se incluyeron 50 pacienteshipertensos esenciales mayores de 60 aos despus de un perodo de inclusin de 4 sema-nas con nitrendipino 5-20 mg/da en monotera-pia; si la PAD era 5 mmHg. Klassen et al mostra-ron que mientras el naproxeno induce una pe-quea ganancia de peso en los pacienteshipertensos tratados con nicardipino, no se ob-servan cambios en la PA29. Houston et al hanllevado a cabo un estudio en pacientes contro-lados con verapamilo, quienes recibieron ibu-profeno naproxeno y placebo en grupos parale-los. No encontraron un aumento significativode la PA y concluyen que el verapamilo puedetener ventajas en pacientes que reciben AINE30.En un estudio realizado en 216 pacientes, Con-lin et al han comunicado que la administracinde 75 mg diarios de indometacina atena elefecto sobre la PAD media de 24 horas en pa-cientes tratados con losartn y captopril enaproximadamente un 40 %31. De este modo, losefectos de los AINE sobre el tratamiento antihi-pertensivo con antagonistas de los receptores deangiotensina II (ARAII) son similares a los obser-

vados con IECA. Thakur et al comunicaron enun estudio que el tratamiento combinado conIECA y diurtico (tiazida) podra prevenir la ate-nuacin de la reduccin de la PA inducida porlos AINE32.Una cuestin importante es saber si existen di-ferencias entre los distintos AINE. Se ha comu-nicado que algunas clases de antiinflamatorios(sulindaco) pueden no tener efectos negativossobre la PA25. Esta conclusin tiene pocas evi-dencias que la apoyen27.El mecanismo por el cual aumenta la PA conlos AINE no es del todo conocido. Se cree quepodran inducir una retencin de sodio debidoa cambios en el flujo plasmtico renal y la tasade filtracin glomerular. Cuando se retiene so-dio o cuando se tiene una ingesta elevada desal no en todas las personas se produce un aumento de la PA33, 34, 35. En los sujetos sal-insen-sibles se puede esperar una ausencia de aumentode la PA cuando se administra AINE. En un gru-po de sujetos ancianos normotensos y en suje-tos jvenes, Mulkerrin et al36, 37 mostraron que


Hipertensin 2004;21(1):30-7 33

90

88

86

84

82

80

780 2 4 6

Semanas de seguimiento

mm

Hg

PAD

Felodipino Enalapril

180

175

170

165

160

155

150

1450 2 4 6

Semanas de seguimiento

mm

Hg

PAS

Felodipino Enalapril

*

*

*

*

Fig. 1. Efecto de la indometacina sobre la presin arterialsistlica (PAS) y la presin arterial diastlica (PAD) en pa-cientes tratados con felodipino o enalapril en monoterapia.La indometacina se administr desde la semana 0 a la 4 (reasombreada). * p < 0,01 comparando la semana 0 con la 6 yp < 0,05 comparando la PA con felodipino. Adaptada deMorgan T, Anderson A. Interaction of indamethacin with fe-lodipine and enalapril. J Hypertens 1993;11(Suppl 5):S338-4.


el ibuprofeno elevaba la PA en ancianos, mien-tras que no produca ningn efecto en el grupode jvenes. Por tanto se podra concluir quela respuesta de la PA con la administracin deAINE puede depender de la sensibilidad a la salde los pacientes. Por tanto, frmacos con accin natriurtica co-mo diurticos o calcioantagonistas parecen deeleccin en pacientes tratados con AINE, en es-pecial en aquellos sal-sensibles como ancianos,diabticos o nefrpatas.

Efectos sobre la presin arterial de los inhibidores de la COX-2

Recientes estudios sugieren que los ICOX-2 pre-sentan efectos antinatriurticos similares a losde los AINE, aunque puedan diferir en los efec-tos sobre la funcin glomerular38-41. Los resultados del estudio CLASS indican que celecoxib estara asociado a bajos ndices deefectos adversos renales comparado con los tra-dicionales antiinflamatorios no selectivos. La se-guridad del celecoxib fue evaluada en sujetos sanos; en estos sujetos la administracin decelecoxib estuvo asociada a mnimos efectossobre la tasa de filtracin glomerular (TFG)comparado con naproxeno, mientras que la ex-crecin urinaria de sodio y de prostaglandina E2fueron similares16. Un estudio reciente (aleato-rio, doble ciego en grupos paralelos) evalu losefectos del celecoxib 200 mg/da y rofecoxib 25mg/da sobre la PA y el edema durante 6 sema-nas en grupos aleatorizados paralelos doble cie-go en pacientes mayores de 65 aos con OAtratados con diferentes regmenes antihipertensi-vos. Se incluyeron 1.097 pacientes que recibie-ron la medicacin del estudio (celecoxib: 549;rofecoxib: 543). Los pacientes del grupo rofecoxib comparadocon el grupo celecoxib desarrollaron un incre-mento de la PAS que fue significativo; un14,9 % frente al 6,9 % (p < 0,01). El tratamientocon rofecoxib caus mayor incremento en laPAS en los pacientes que estaban tratados conIECA o betabloqueantes, mientras que aquellostratados con antagonistas de los canales de cal-cio o diurticos tratados con celecoxib o rofeco-xib no mostraron incrementos significativos enla PA. El edema de reciente comienzo, clnica-mente significativo, o del mismo asociado a unaumento del peso se present en un mayor por-centaje en los pacientes del grupo rofecoxib(7,7 %) comparado con el grupo celecoxib(4,7 %) (p = < 0,05). Por tanto, en pacientes conHTA controlada con distintos regmenes antihi-pertensivos debera realizarse una monitoriza-cin de la PA una vez iniciado el tratamientocon celecoxib o rofecoxib (tabla 1)42, 43.

White et al evaluaron los efectos de celecoxibsobre la PA de pacientes hipertensos controla-dos tratados con IECA. Se encontraron diferen-cias que no fueron significativas en la PA de 24horas entre los pacientes tratados con lisinopril

ROLDN C, ET AL. INHIBIDORES DE LA COX-2 EN LA HIPERTENSIN ARTERIAL

34 Hipertensin 2004;21(1):30-7

TABLA 1Porcentaje de pacientes que desarrolaron edema

y/o desestabilizacin de la presin arterial*

CELECOXIB ROFECOXIBCRITERIOS 200 mg/da 25 mg/da

(n=960) (n= 942)

Slo edema clnicamente significativo (%) 4,2 6,3**

Slo desestabilizacin de la PA (%) 8,1 13,4**

Ambos criterios (edema y desestabilizacin de la PA) (%) 0,6 2,2

* Datos basados en el total de datos de dos estudios aleatorizados42, 43.** p 0,001.

12

10

4

2

0

-2

-42 8 14 20

Perodo diurno

PA d

iast

lic

a (m

mH

g)

Placebo Celecoxib

6

8

MN 4 6 10 12 16 18 22

B Presion arterial diastlica

12

10

4

2

0

-2

-42 8 14 20

Perodo diurno

PA

sis

tlic

a (m

mH

g)

Placebo Celecoxib

6

8

MN 4 6 10 12 16 18 22

A Presin arterial sistlica

Fig. 2. Monitorizacin ambulatoria de la PA en pacienteshipertensos tratados con lisinopril. Se puede observar unaumento de la PA (6-8 AM y 6-8 PM) despus de la admi-nistracin de celecoxib 200 mg/dos veces al da. No se en-contraron diferencias significativas entre celecoxib y place-bo en la PA ambulatoria.


y que recibieron celecoxib (400 mg/da) o pla-cebo (fig. 2)44. En contraste, en otro estudio se evalu los efectos de la administracin de rofecoxib y pla-cebo en pacientes tratados con benazepril. LaPA media de 24 horas present un aumento de4,7 mmHg en los pacientes que recibieron ro-fecoxib 25 mg/da durante 4 semanas compara-do con placebo45. Todo ello parece indicar unmejor perfil para celecoxib en el tratamiento delos hipertensos.

Inhibidores selectivos de la ICOX-2 y morbilidad cardiovascular

Mukherjee et al46, 47 publicaron un estudio basa-do en datos de 4 estudios, dos de ellos fueron elestudio CLASS y VIGOR y otros dos pequeosestudios que no han sido publicados y que seencuentran en la base de datos de la FDA. El RRpara desarrollar eventos cardiovasculares trom-bticos (infarto de miocardio, angina inestable,trombos cardacos, muerte sbita, ictus isqumi-co y accidente isqumico transitorio [AIT]) deltratamiento con rofecoxib comparado con na-proxeno fue de 2,38. No encontraron diferen-cias significativas en los de ndices eventos car-diovasculares (infarto de miocardio, ictus ymuerte) entre celecoxib y los AINE. Mientrasque la incidencia de infarto de miocardio conlos ICOX-2 fue significativamente mayor que en los tratados con placebo, del 0,74 % para ro-fecoxib (p = 0,04) y de 0,80 % para el celecoxib(p = 0,02). Los autores concluyeron que era ne-cesario actuar con precaucin al utilizar estosfrmacos en pacientes con procesos inflamato-rios por el posible aumento del riesgo cardio-vascular que ello pudiera suponer. La revisinpublicada por Mukherjee presenta algunos as-pectos criticables y limitaciones muy relevan-tes 48. El primero de ellos es comparar la inci-dencia de episodios en los estudios VIGOR yCLASS, en los que tanto el grupo de pacientesincluidos como los AINE comparados eran he-terogneos; en el estudio CLASS la mayora delos pacientes presentaban brotes agudos de ar-trosis (73 %) y slo un 23 % estaba afectado deartritis reumatoide, enfermedad que supona eltotal de los pacientes del estudio VIGOR. Alrespecto es importante subrayar que los pacien-tes con artritis reumatoide representan per seun grupo con elevada incidencia de complica-ciones cardiovasculares49. Adems, el naproxe-no es un AINE con efecto antiagregante pla-quetario similar a la aspirina, mientras que elibuprofeno y el diclofenaco no lo presentan50.No parece, pues, extrao que en el estudio VIGOR, donde no se permiti el uso de aspirina,el naproxeno presentara esta ventaja adicional

sobre rofecoxib, que como los otros ICOX-2 notiene propiedades antitrombticas. De otra par-te est el hecho de que los estudios VIGOR yCLASS no se disearon para analizar diferen-cias en la incidencia de episodios cardiovascu-lares, lo que hubiera obligado a aumentar el tamao muestral y el tiempo medio de segui-miento. Tanto es as que en el estudio CLASShay una clara tendencia a una menor inciden-cia de accidente cerebrovascular con celecoxib(5 casos de 3.987 frente a 10 casos de 3.981)que con los AINE comparados, lo que es contoda probabilidad consecuencia del puro azar.Adems no existen datos de la repercusin cardiovascular del uso durante das para el tra-tamiento de procesos inflamatorios agudos ocrnicos agudizados, que es una forma muyfrecuente de uso por parte de los mdicos deatencin primaria de los ICOX-2 y AINE. A estamisma conclusin llega un reciente anlisiscombinado basado en los datos individuales decada uno de los pacientes incluidos en todoslos estudios realizados con rofecoxib51 que in-cluyen a 28.465 pacientes, cuyo seguimientooscila entre 6 semanas y 4 aos. Al utilizar co-mo variable principal de estudio la misma em-pleada por el Antiplatelet Trialists Collabora-tion52, es decir, un combinado de comlicacionesconsistente en muerte cardiovascular, muertede causa desconocida y por cualquier episodiohemorrgico, infarto de miocardio y accidentescerebrovasculares fatales, demuestra que elriesgo relativo de rofecoxib fue de 0,84 frente aplacebo, de 0,79 frente a AINE (excluyendo na-proxeno) y de 1,69 frente a naproxeno51. Toda la discusin suscitada indica la necesidaddel diseo de un estudio de morbilidad y mor-talidad cardiovascular en pacientes que re-quieran AINE o ICOX-2, aunque un estudio deeste tipo es de muy difcil realizacin por diver-sos motivos. En primar lugar, porque los trata-mientos antiinflamatorios son a menudo inter-mitentes, las dolencias o enfermedades tratadasson muy variadas y, adems, la toxicidad gas-troduodenal de los AINE y su tolerabilidad po-dran crear un sesgo debido a la falta del cum-plimiento de los pacientes adscritos a estergimen en comparacin con los asignados alea-toriamente a recibir ICOX-2; no en vano se handemostrado reducciones del riesgo de compli-caciones digestivas superiores al 50 % a favorde los ltimos. Adems, reconocidas las inte-racciones entre AINE y antihipertensivos y elpapel relevante del control de la presin arte-rial en la morbimortalidad cardiovascular, serapreciso que los dos grupos de tratamiento pre-sentaran valores similares de presin arterialdurante el seguimiento.


Hipertensin 2004;21(1):30-7 35


Conclusiones

A tenor de la evidencia disponible no cabe dudade que los ICOX-2 son mejor tolerados y presen-tan menos problemas de hemorragia digestivaque los AINE convencionales. Por tanto, para eltratamiento de los procesos inflamatorios agudosy subagudos los ICOX-2 son ms seguros que losAINE para un efecto antiinflamatorio similar. Probablemente los ICOX-2 tienen un menorimpacto en los aumentos de presin, en espe-cial celecoxib, siendo aconsejable en pacientesen tratamiento crnico optar por el uso o aso-ciacin de diurticos o calcioantagonistas.En el tratamiento prolongado de procesos infla-matorios crnicos en pacientes sin riesgo cardio-vascular tambin se ha probado su mayor segu-ridad sin incremento de tal riesgo. Finalmente,en los pacientes con enfermedades inflamatoriascrnicas afectados de procesos cardiovascularesque requieren antiagregacin plaquetaria, el m-dico puede optar por el uso de naproxeno o deICOX-2 en asociacin con aspirina u otro antia-gregante plaquetario de probada eficacia en laprevencin de complicaciones cardiovasculares,pues aunque algunos datos disponibles indicanque la capacidad antiagregante de naproxenopodra ser similar a la de la aspirina y a la deotros AINE, como el indobufeno o el fluibuprofe-no53, se necesitan ensayos clnicos prospectivosespecficamente diseados para valorar el su-puesto efecto protector de naproxeno en la profi-laxis cardiovascular.

Bibliografa

1. Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC, Deyo RA, Felson DT,Gianinni EH, et al. Estimates of the prevalence of arthritis andselectes musculoskeletal conditions in the United States.Arthritis Rheum 1998;41:778-99.

2. Harris C. Ostheoarthritis: how to diagnose and the painfuljoint. Geriatrics 1993;48:39-40.

3. Singh G, Miller JD, Lee FH, Pettit D, Russell MW. Prevalenceof cardiovascular disease risk factors among US adults withosteoarthritis and rheumatoid arthritis: data from Third Natio-nal Health and Nutrition Examination Survey. Am J ManagCare 2002;8(Suppl):S383-91.

4. Recommendations for the medical management of osteoarth-ritis of the hip and knee. American College of RheumatologySubcommittee on Osteoarthritis Guidelines: 2000 update.Arthritis Rheum 2000;43:1905-15.

5. Arthritis Pain Management Panel (1999-2001). Guideline forthe management of pain in osteoarthritis, rheumatoid arthritis,and juvenile chronic arthritis. Glenview, III: American PainSociety; 2002.

6. Harris RC. Interactions between COX-2 and the renin-angio-tensin system in the kidney. Acta Physiol Scand 2003;177:423-7.

7. Zhang A, Shaffer S, Portanova J. Inhibitors of ciclooxygenase-2 rapidly reverses inflammation hypoalgesia and prostaglan-din E2 production. J Pharmacol Exp Ther 1995; 283:1059-75.

8. Brater DC. Anti-inflammatory agents and renal function. Se-min Arthritis Rheum 2002;32:33-42.

9. LeLorier J, Bombardier C, Burgess E, Moist L, Wright N, Car-tier P, et al. Practical considerations for the use nonsteroidalanti-inflammatory drugs and cyclo-oxygenase-2 inhibitors in

hypertension and kidney disease. Can J Cardiol2002;18:1301-8.

10. Weir MR. Renal effects of nonselective NSAIDs and coxibs.Cleve Clin J Med 2002;69:53-8.

11. Gambaro G, Perazella MA. Adverse renal effects of anti-in-flammatory agents: evaluation of selective and nonselectivecyclooxygenase inhibitors. J Intern Med 2003;253: 643-52.

12. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID indu-ced gastrointestinal complications. J Rheumatol 1999; 26:18-24.

13. Boers M. NSAIDs and selective COX-2 inhibitors: competi-tion between gastroprotection and cardioprotection. Lancet2001;357:1222-3.

14. Fitzgerald GA, Patrono C. Drug therapy: the coxibs, selectiveinhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345:433-42.

15. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R,Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity ofrofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis.N Engl J Med 2000;343:1520-8.

16. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T,Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vsnonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis andrheumatoid arthritis: CLASS study: a randomized, controlledtrial. JAMA 2000;284:1247-55.

17. Jonhson AC, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-in-flammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. AnnIntern Med 1994;121:289-300.

18. Wright JT, McKenney JM, Lehany A, Bryan DL, Cooper LW,Lambert CM. The effect of high-dose short-term ibuprofen onantihypertensive control of hydrochlorothiazide. Clin Phar-macol Ther 1989;46:440-4.

19. Patak RV, Mookerjee BK, Bentzel CH, Hysert PE, Babej M,Lee JB. Antagonism of the effects of furosemide by indomet-hacin in normal and hypertensive man. Prostaglandins1975;10:649-59.

20. Morgan TO, Anderson A. The effect of nonesteroidal anti-in-flammatory drugs on blood pressure in patients treated withdifferent antihypertensive drugs. J Clin Hypertens 2003; 1:53-7.

21. Morgan T, Anderson A. Interaction of indamethacin with felo-dipine and enalapril. J Hypertens 1993;11(Suppl 5): S338-4.

22. Morgan TO, Anderson A, Bertram D. Effect on indometacinon blood pressure in elderly people with essential hyperten-sion well controlled on amlodipine and enalapril. Am J Hy-pertens 2000;13:1161-7.

23. Morgan TO, Anderson AIE, MacInnis RJ. ACE inhibitors, beta-blocking drugs, calcium blocking drugs and diuretics for thecontrol of elevated systolic blood pressure in the elderly: adouble blind crossover study in previously untreated patients.Am J Hypertens 2001;14:241-7.

24. Watkins J, Abbot EC, Hensby CN, Webster J, Dollery CT. Atte-nuation of hypotensive effect of propanolol and thiazide diu-retics by indometacin. BMJ 1980;281:702-5.

25. Wong DG, Spence JD, Lamki L, Freeman D, McDonald JW.Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on control ofhypertension by beta-blockers and diuretics. Lancet 1986;1:997-1001.

26. Chalmers JP, West MJ, Wing LM, Bune AJ, Graham JR. Effects of indomethacin in treated hypertensive patients. ClinExp Hypertens 1984;6:1077-93.

27. Puddey IB, Beilin LJ, Vandongen R, Banks R, Rouse I. Diffe-rential effects of sulindac and indomethacin on blood pressu-re in treated essential hypertensive subjects. Clin Sci1985;9:388-93.

28. Harvey PJ, Wing LM, Beilby J, Ramsay A, Tonkin AL, GohSH, et al. Effect of indomethacin on blood pressure controlduring treatment with nitrendipine. Blood Press 1995;4:307-12.

29. Klassen DK, Jane LH, Young DY, Peterson CA. Assessment ofblood pressure during naproxen therapy in hipertensive pa-tients treated with nicardipine. Am J Hypertens 1995;8: 146-53.

30. Houston MC, Weir M, Gray J, Ginsberg D, Szeto C, Kaihle-nen PM, et al. The effects of non-steroidal anti-inflammatory


36 Hipertensin 2004;21(1):30-7


drugs on blood pressures of patients with hypertension con-trolled by verapamil. Arch Intern Med 1995;155: 1049-54.

31. Conlin PR, Moore TJ, Swartz SL, Barr E, Gazdick L, FletcherC, et al. Effect of indomethacin on blood pressure loweringby captopril and losartan in hypertensive patients. Hyperten-sion 2000;36:461-5.

32. Thakur V, Cook E, Wallin JD. Antihypertensive effect of thecombination of fosinopril and hydrochlorothiazide is resistantto interference by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am JHypertens 1999;12:925-8.

33. Myers J, Morgan TO. The effect of sodium intake on the blo-od pressure related to age and sex. Clin Exp Hypertens1983;5:99-118.

34. Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC, Ryan CF, Buechel KL, Lam-brecht LJ, et al. Effect of ciclooxygenase-2 inhibition on renalfunction in elderly persons receiving a low -salt diet. Ann In-tern Med 2000;133:1-9.

35. Catella-Lawson F, McAdam B, Morrison BW. Effect of specificinhibition of ciclooxygenase-2 on sodium balance, hemody-namics, and vasoactive eicosanoids. J Pharmacol Exp Ther2000;13:611-6.

36. Mulkerrin EC, Clark BA, Epstein FH. Increased salt retentionand hypertension from non-steroidal agents in the elderly.QJM 1997;90:411-5.

37. Whelton A, Schulman G, Wallemark C, Drower EJ, IsacksonPC, Verburg KM, et al. Effects of the celecoxib and naproxenon renal function in the erderly. Arch Intern Med2000;160:1465-70.

38. Whelton A, Maurath CJ, Verburg KM, Geis GS. Renal safetyand tolerability of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhi-bitor. Am J Ther 2000;7;159-75.

39. Whelton A, Schulman G, Wallemark C, Drower EJ, IsaksonPC, Verburg KM, et al. Effects of celecoxib and naproxen onrenal function in the elderly. Arch Intern Med 2000;160:1465-70.

40. Vioxx. Package insert. Whitehouse Station. Nueva York:Merck & Co, Inc; 2002.

41. Celebrex. Package insert. Skokie IL. Searle & Co., Inc; 2001.42. Whelton A, White W, Bello A, Puma J, Fort J, and the SUC-

CESS-VII Investigators. Effects of celecoxib and rofecoxib onblood pressure and edema in patients > 65 years of age withsystemic hypertension and osteoarthritis. Am J Cardiol 2002;

90:959-63.43. Whelton A, Fort JG, Puma JA. Cyclooxygenase-2-specific in-

hibitors and cardiorrenal function: a randomized, controlledtrial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteo-arthritis patients. Am J Ther 2001;8:85-95.

44. White WB, Kent J, Taylor A, Verburg KM, Lefkowith JB, Whel-ton A. Effects os celecoxib on ambulatory blood pressure inhypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertens2002;39:929-34.

45. Moore TJ, Rich G, McKnight JA, McCullough M, HollenbergNK. Salt sensitivity of hypertension and responses to angio-tensina converting enzyme inhibition with benazepril. Am JHypertens 1996;9:54-60.

46. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascularevents associated with selective COX-2 inhibitors. Can FamPhysician 2002;48:1449-51.

47. Mukherjee D, Topol EJ. Cox-2: where are we in 2003? Car-diovascular risk and Cox-2 inhibitors. Arthritis Res Ther 2003;5:8-11.

48. Ruilope LM, Coca A. Inhibidores selectivos de la ciclooxige-nasa-2 (coxibs) y morbilidad cardiovascular. Med Clin2002;118:219-21.

49. Wallberg-Jonsson S, Johansson H, Ohman ML, Rantapaa-Dahiqvist S. Extent of inflammation predicts cardiovasculardisease and overall mortality in seropositive rheumatoid arth-ritis: a restrospective cohort study from disease onset. J Rheu-matol 1999;26:2562-71.

50. Knijff-Dutmer EA, Martens A, Laar MA. Effects of nabumetonecompared with naproxen on platelet aggregation in patientswith rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1999; 58:257-9.

51. Konstam MA, Weir MR, Reicin A, Shapiro D, Sperling RS,Barr E, et al. Cardiovascular thrombotic events in controlled,clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:15-23.

52. Antipletelet trialists collaboration. Collaborative overview ofrandomized trials of antiplatelet therapy, I: prevention of de-ath, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplate-let therapy in various categories of patients. BMJ1994;308:81-106.

53. Patrono C, Coller B, Dalen JE, Fitzgerald GA, Fuster V, GentM, et al. Platelet-active drugs. The relationships among dose,effectiveness and side effects. Chest 2001;119: 39S-63.


Hipertensin 2004;21(1):30-7 37


papel de inhibidores ARA

Documents

Transcript of papel de inhibidores ARA