PIRIDINAS
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PIRIDINASPIRIDINAS
N Se utilizan como bases y como disolventesSe utilizan como bases y como disolventes
PiridinasPiridinas
La piridina se aisló por primera vez de huesos pirolizados (también el pirrol)La piridina se aisló por primera vez de huesos pirolizados (también el pirrol)
El nombre deriva del griego: “pyr” fuego + “idina” terminación usada paraEl nombre deriva del griego: “pyr” fuego + “idina” terminación usada para las bases aromáticas: fenetidina, toluidina, etc.las bases aromáticas: fenetidina, toluidina, etc.
La piridina y sus alquilderivados más sencillos se han obtenido durante muchoLa piridina y sus alquilderivados más sencillos se han obtenido durante mucho tiempo del alquitrán. En los últimos años esta fuente ha sido desplazada por tiempo del alquitrán. En los últimos años esta fuente ha sido desplazada por procesos sintéticos. A escala comercial se obtiene por interacción en fase procesos sintéticos. A escala comercial se obtiene por interacción en fase gaseosa de crotonaldehído, formaldehído, amoníaco, vapor y aire utilizandogaseosa de crotonaldehído, formaldehído, amoníaco, vapor y aire utilizando un catalizador de sílice-alúmina (Rto.=60-70%)un catalizador de sílice-alúmina (Rto.=60-70%)
La piridina y sus derivados sencillos son líquidosLa piridina y sus derivados sencillos son líquidos estables y relativamente poco reactivos, tienenestables y relativamente poco reactivos, tienen olores penetrantes y algo desagradablesolores penetrantes y algo desagradables
La piridina y las picolinas (metilpiridinas) son completamente miscibles enLa piridina y las picolinas (metilpiridinas) son completamente miscibles en aguaagua
El anillo de piridina juega un papel importante en muchos procesos biológicos:El anillo de piridina juega un papel importante en muchos procesos biológicos:
NADNAD++ (coenzima): dinucleótido de nicotina y adenina, interviene en procesos de (coenzima): dinucleótido de nicotina y adenina, interviene en procesos de oxidación-reducción; laoxidación-reducción; la NICOTINAMIDANICOTINAMIDA o elo el ÁCIDO NICOTÍNICOÁCIDO NICOTÍNICO intervienen enintervienen ensu biosíntesissu biosíntesis
N
CONH2
N
COOH
N
N
H CH3N
OH
CH3
CH2OH
CH2OHN
N
N NH2
O
OHOH
NO
OHOH
O
P
OP
OO
O
O
O
CONH2
-
-
+NADNAD++NADNAD++
NicotinamidaNicotinamida(Niacina)(Niacina)
Ácido nicotínicoÁcido nicotínico
Piridoxina: Piridoxina: Vitamina BVitamina B66
Nicotina: Nicotina: Alcaloide altamente tóxicoAlcaloide altamente tóxico
PiridinasPiridinas
Muchos derivados sintéticos de piridina son agentes terapéuticos:Muchos derivados sintéticos de piridina son agentes terapéuticos:
N
CNH
ONH2
N ClNH
H
N
N
N NN N
H
S
O O
NH2
PiridinasPiridinas
Isoniazida:Isoniazida: agente antituberculosoagente antituberculoso
Sulfapiridina:Sulfapiridina: sulfonamida antibacteriana sulfonamida antibacteriana
Epibatidina:Epibatidina: analgésico analgésico
Nemertilina:Nemertilina: antitumoral antitumoral
Algunos derivados de piridina son herbicidas o fungicidas:Algunos derivados de piridina son herbicidas o fungicidas:
N NCH3 CH3
+ +
2 Cl- N Cl
Cl
SO2CH3
Cl
Cl
Paraquat:Paraquat: herbicidaherbicida Davicil:Davicil: fungicidafungicida
NH
CH3
ONH2
CO2EtMeO2C
Cl
NH
CH3 CH3
CO2EtEtO2C
CO2tBu
LacidipinaLacidipina
PiridinasPiridinas
AntihipertensivosAntihipertensivosAmlodipinoAmlodipino
PiridinasPiridinas
REACTIVIDAREACTIVIDADDREACTIVIDAREACTIVIDADD
N
NuNu-- NuNu--
NuNu--
EE++
EE++EE++
Más susceptible a ataque por Más susceptible a ataque por NuNu--
Menos susceptible a Menos susceptible a SSEEArAr
PiridinasPiridinas
REACCIONES CON REACTIVOS REACCIONES CON REACTIVOS ELECTRÓFILOSELECTRÓFILOS
REACCIONES CON REACTIVOS REACCIONES CON REACTIVOS ELECTRÓFILOSELECTRÓFILOS
ADICIÓN AL NITRÓGENO:ADICIÓN AL NITRÓGENO:Cuando una piridina reacciona como base (o como nucleófilo)Cuando una piridina reacciona como base (o como nucleófilo)con un con un EE++ se forman cationes piridinio: se forman cationes piridinio:
ADICIÓN AL NITRÓGENO:ADICIÓN AL NITRÓGENO:Cuando una piridina reacciona como base (o como nucleófilo)Cuando una piridina reacciona como base (o como nucleófilo)con un con un EE++ se forman cationes piridinio: se forman cationes piridinio:
NE
N
E
++..
1.- 1.- PROTONACIÓNPROTONACIÓN
1.- 1.- PROTONACIÓNPROTONACIÓN
La piridina forma La piridina forma sales cristalinassales cristalinas (generalmente higroscópicas) con muchos ácidos (generalmente higroscópicas) con muchos ácidospróticos:próticos:
N N
HX
H X
.. + _
+
PiridinasPiridinas
En disolución acuosaEn disolución acuosa ppKa (piridina)=5.2 Ka (piridina)=5.2 base más débil que aminas alifáticas base más débil que aminas alifáticas (p(pKKa = 9-11) a = 9-11)
En fase gaseosaEn fase gaseosa la basicidad de la piridina es análoga a la de las aminas alifáticas la basicidad de la piridina es análoga a la de las aminas alifáticas indica una mayor solvatación de los cationes amonio alifáticos que de los indica una mayor solvatación de los cationes amonio alifáticos que de los cationes piridiniocationes piridinio
PiridinasPiridinas
Cuando una piridina tiene Cuando una piridina tiene sustituyentes con efectos inductivos y conjugativossustituyentes con efectos inductivos y conjugativos opuestosopuestos, las variaciones en la basicidad son más complejas:, las variaciones en la basicidad son más complejas:
N Me N
Me
N
Me
ppKKaa 5.97 5.97 5.685.68 6.026.02
Los Los sustituyentes electrodonadoressustituyentes electrodonadores generalmente aumentan la basicidad: generalmente aumentan la basicidad:
N OMe N
OMe
ppKKaa 3.3 3.3 6.6 6.6
NCH3 CH3
NO2+ BF4
-
NCH3 CH3
NO2BF4
-
+..
Et2O / t.a.+
PiridinasPiridinas
2.- NITRACIÓN2.- NITRACIÓN2.- NITRACIÓN2.- NITRACIÓN
Se produce con Se produce con sales de nitroniosales de nitronio. Uno de las más utilizadas es el tetrafluoroborato. Uno de las más utilizadas es el tetrafluoroboratode nitronio:de nitronio:
Tetrafluoroborato deTetrafluoroborato de1-nitro-2,6-dimetilpiridinio 1-nitro-2,6-dimetilpiridinio
NCH3 CH3
NO2
CH3-CN, t.a.
+
AGENTE NITRANTEAGENTE NITRANTENO ÁCIDONO ÁCIDO
AGENTE NITRANTEAGENTE NITRANTENO ÁCIDONO ÁCIDO
PiridinasPiridinas
3.- AMINACIÓN3.- AMINACIÓN3.- AMINACIÓN3.- AMINACIÓN
La introducción de un N (La introducción de un N (“positivo” “positivo” ) en el nitrógeno básico de las piridinas se ) en el nitrógeno básico de las piridinas se puede relizar con:puede relizar con:
HOSA:HOSA: OO-sulfato de hidroxilamina-sulfato de hidroxilamina
MSH:MSH: OO-mesitilénsulfonato de hidroxilamina-mesitilénsulfonato de hidroxilamina
O S
O
OH
O
NH2
O S
O
O
NH2
Me
Me
Me
N
NH2 OSO3H K2CO3 N
NH
N
NH2
I+.. 90ºC
HI
+-
+
-
O S
O
OH
O
O S
O
O
Me
Me
Me- -BUENOS GRUPOS SALIENTESBUENOS GRUPOS SALIENTES
68%68%68%68%
Yoduro de Yoduro de NN-aminopiridinio -aminopiridinio
PiridinasPiridinas
4.- OXIDACIÓN4.- OXIDACIÓN4.- OXIDACIÓN4.- OXIDACIÓN
Las piridinas (igual que las aminas 3Las piridinas (igual que las aminas 3ariasarias) reaccionan suavemente con perácidos dando) reaccionan suavemente con perácidos dandoN-N-óxidosóxidos::
N N
O
CH3-COOH / H2O2+..
65ºC+
- 95%95%95%95%
NN-Oxido de piridina-Oxido de piridina
5.- SULFONACIÓN5.- SULFONACIÓN5.- SULFONACIÓN5.- SULFONACIÓN
PiridinasPiridinas
Cuando la piridina reacciona con el SOCuando la piridina reacciona con el SO33 se obtiene el se obtiene el NN-sulfonato de piridinio-sulfonato de piridinio (zwiteriónico y cristalino) que se hidroliza con H(zwiteriónico y cristalino) que se hidroliza con H22O y calorO y calor
Este compuesto, conocido comoEste compuesto, conocido como “Complejo trióxido de azufre-piridina” (SO “Complejo trióxido de azufre-piridina” (SO33•py)•py)es un agentees un agente sulfonante suave: sulfonante suave:
90%90%90%90%
N
N
S O
O
O
O S
O
O CH2Cl2
N
HHSO4
+..
+
-
t.a.
H2O
+ -
NH
N S
O
O
O
NH
SO3 N
H
NH
SO3H
+ -
100ºC-
+
HCl..
90%90%90%90%
6.- 6.- HALOGENACIÓNHALOGENACIÓN
6.- 6.- HALOGENACIÓNHALOGENACIÓN
PiridinasPiridinas
Las piridinas reccionan con halógenos dando compuestos Las piridinas reccionan con halógenos dando compuestos sólidos cristalinossólidos cristalinos solubles en disolventes orgánicos. solubles en disolventes orgánicos.
N N
Br2
Br2 CCl4+
.. +-
La formulación más correcta para estos compuestos es como híbrido de resonancia:La formulación más correcta para estos compuestos es como híbrido de resonancia:
70%70%70%70%
N
Br
Br
N
Br
Br
N
Br
Br
+
-
+-
..
PiridinasPiridinas
Estas sales son distintas del Estas sales son distintas del “perbromuro de piridinio”“perbromuro de piridinio” que se obtiene por tratamientoque se obtiene por tratamientodel hidrobromuro de la piridina con Brdel hidrobromuro de la piridina con Br22 y que no contiene enlace N-Br: y que no contiene enlace N-Br:
N N
H
BrH
Br
Br2
N
H Br3
+.. + - + -
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br--
-
CRISTALINO, ESTABLE Y COMERCIALCRISTALINO, ESTABLE Y COMERCIALFuente de BrFuente de Br22 (cuando se necesita en (cuando se necesita en
pequeña cantidadpequeña cantidad
Perbromuro de piridinioPerbromuro de piridinio
PiridinasPiridinas
7.- ACILACIÓN7.- ACILACIÓN7.- ACILACIÓN7.- ACILACIÓN
Los haluros de ácidos carboxílicos y de ácidos arilsulfónicos reaccionan rápidamenteLos haluros de ácidos carboxílicos y de ácidos arilsulfónicos reaccionan rápidamentecon las piridinas generando con las piridinas generando sales de sales de NN-acil- y -acil- y NN-arilsulfonil- piridinio-arilsulfonil- piridinio en disolución en disoluciónque, que, a veces, se aíslan como sólidos cristalinosa veces, se aíslan como sólidos cristalinos::
NN
CO R
XAr S
O
O
X R C
X
ON
S
Ar
OOX
..+ -+-
SALES DE SALES DE NN-ACILPIRIDINIO-ACILPIRIDINIO
SALES DE SALES DE NN-ARILSULFONILPIRIDINIO-ARILSULFONILPIRIDINIO
Amidas y sulfonamidasAmidas y sulfonamidas a partir de aminasa partir de aminas
PiridinasPiridinas
Ésteres y sulfonatosÉsteres y sulfonatos a partir de alcoholesa partir de alcoholes
Estos compuestos se utilizan para preparar:Estos compuestos se utilizan para preparar:
N
S
Ar
OOX
Ar S
O
O
OR'R' OH
R' NH2Ar S
O
O
NH-R'
N
CO R
X
R C
O
O
R'
R' OH
R' NH2 R C
NH
O
R'
+- + -..
ÉSTERESÉSTERESSULFONATOSSULFONATOS
AMIDASAMIDASSULFONAMIDASSULFONAMIDAS
PiridinasPiridinas
Ejemplo:Ejemplo:
N
NCH3CH3
N
CO Ph
NCH3CH3
Ph4B
C
Cl
O
PhCH3CN,
NaBPh4
R OHC
O
O
R
Ph
N
H
NCH3CH3
Ph4B
..+-
4ºC+....
+ -
+
DMAPDMAPDMAPDMAP 95%95%95%95%
PiridinasPiridinas
8.- ALQUILACIÓN8.- ALQUILACIÓN8.- ALQUILACIÓN8.- ALQUILACIÓN
Los haluros y los sulfatos de alquilo reaccionan fácilmente con piridinas generando Los haluros y los sulfatos de alquilo reaccionan fácilmente con piridinas generando sales de sales de NN-alquilpiridinio-alquilpiridinio::
N N
CH3
IO S
O
O
O CH3CH3
N
CH3
CH3OSO3 CH3 I.. + -+-
SSNNSSNN SSNN
SSNN
Un aumento en la sustitución en torno al N impide la reacción de SUn aumento en la sustitución en torno al N impide la reacción de SN N y potencia y potencia la E (eliminación)la E (eliminación) La Colidina (2,4,6-trimetilpiridina) es una base muy útil en La Colidina (2,4,6-trimetilpiridina) es una base muy útil en procesos de eliminación:procesos de eliminación:
N
CH3
CH3CH3 ..
++ basebase
-- nucleófilonucleófilo
++ basebase
-- nucleófilonucleófilo
PiridinasPiridinas
Con elCon el aacetiléncetilénddicarboxilato de icarboxilato de ddiimmetilo (DMADetilo (DMAD), ), primero se primero se produce una produce una NN-alquilación y el zwiterión que se forma se adiciona como nucleófilo a -alquilación y el zwiterión que se forma se adiciona como nucleófilo a otra otra molécula de DMAD. El producto resultante cicla, molécula de DMAD. El producto resultante cicla, víavía Adición Adición Nucleófila intramolecular y se tautomeriza al producto más estable (el Nucleófila intramolecular y se tautomeriza al producto más estable (el más conjugado):más conjugado):
N N
CO2Me
MeO2C
N
CO2Me
CO2Me
CO2Me
MeO2C
N
HCO2Me
CO2Me
CO2Me
MeO2C
N
H
CO2Me
CO2Me
CO2Me
MeO2C
C C CO2MeMeO2C
C
C
CO2Me
CO2Me
Et2O, t.a... +
_
+_
~H~H
30%30%30%30%
PiridinasPiridinas
SUSTITUCIÓN EN EL CARBONOSUSTITUCIÓN EN EL CARBONO SUSTITUCIÓN EN EL CARBONOSUSTITUCIÓN EN EL CARBONO
La entrada del ELa entrada del E++ en una posición carbonada se puede producir a través de:en una posición carbonada se puede producir a través de: Una baja concentración de piridinaUna baja concentración de piridina librelibre presente en el equilibrio presente en el equilibrio PIRIDINA PIRIDINA PIRIDINIO PIRIDINIO
N
N
E
E
N
EH
N
EH
N
EH
E
N
E
E
HE
+
.. .. ..
++ +
++
+
+
+
Complejos Complejos Complejos Complejos
PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAPIRIDINA
PIRIDINIOPIRIDINIOPIRIDINIOPIRIDINIO
El catión piridinioEl catión piridinio (especie mayoritaria en dicho equilibrio) (especie mayoritaria en dicho equilibrio)
LENTA:LENTA: concentración de py libreconcentración de py libre densidad electrónica de densidad electrónica de os Carbonos de la pyos Carbonos de la py
MUY LENTA:MUY LENTA: Barrera energética para elBarrera energética para el ntermedio dicatiónicontermedio dicatiónico
PiridinasPiridinas
N
H
E Y+
N
HE
Y
+
N
EH Y
-
-+
N
E
H Y+
N
HE
Y
+
Coordenada de reacción
Energ
ía
ComplejoComplejo
PiridinasPiridinas
La reacción de la piridina con La reacción de la piridina con EE++ es un proceso poco favorecido; es un proceso poco favorecido; con E con E++ débiles débiles no se va a producir:no se va a producir:
Cuando la Cuando la piridinapiridina reacciona con un Ereacciona con un E+ + lo hacelo hace en en
Alquilación Alquilación (R(R++)) y acilación y acilación (RCO(RCO++)) de Friedel-Crafts de Friedel-Crafts
Reacción con iones diazonio Reacción con iones diazonio (R-N(R-N22++)) y con ácido nitroso y con ácido nitroso (NO(NO++)) y y
Reacción de Mannich Reacción de Mannich (R-CH(R-CH22=N=N++MeMe22, iones iminio), iones iminio)
La velocidad de sustitución en las distintas posiciones se puede evaluar:La velocidad de sustitución en las distintas posiciones se puede evaluar:estudiando la estabilidad de los complejos estudiando la estabilidad de los complejos intermedios y admitiendo intermedios y admitiendo que estas estabilidades reflejan las energías relativas de los estados deque estas estabilidades reflejan las energías relativas de los estados detransición que conducen a ellostransición que conducen a ellos
PiridinasPiridinas
N
NHE N
HE N
HE
N
EH
N
EH
N
EH
N
EH
N
H E
N
H E
E
+
+ +
+
+ +
+
+
+
+ +
El complejo El complejo resultante de ataque en resultante de ataque en es más estable al no poseer carga + en el N es más estable al no poseer carga + en el N
PiridinasPiridinas
1.- INTERCAMBIO H-D1.- INTERCAMBIO H-D1.- INTERCAMBIO H-D1.- INTERCAMBIO H-D
Con DCl-DCon DCl-D22O se logra un intercambio selectivo en posición O se logra un intercambio selectivo en posición -: -:
N
N
D
N
DCl N D
D Cl
D Cl
D2O++..
__
ILUROILURO
El proceso no transcurre por adición electrofílica (como en el benceno) sino a travésEl proceso no transcurre por adición electrofílica (como en el benceno) sino a travésde un iluro intermedio que se forma por desprotonación del catión 1de un iluro intermedio que se forma por desprotonación del catión 1HH-piridinio-piridinio
PiridinasPiridinas
2.- NITRACIÓN2.- NITRACIÓN2.- NITRACIÓN2.- NITRACIÓN
La La piridinapiridina, en condiciones drásticas, conduce a , en condiciones drásticas, conduce a 3-nitropiridina con un3-nitropiridina con un rendimientorendimientomuy muy malomalo::
N N
NO2HNO3c / H2SO4
300ºC, 24h6%6%6%6%
Cuando existenCuando existen dos o más dos o más gruposgrupos metilo metilo (“activantes”)(“activantes”) en un anillo de piridina, en un anillo de piridina, la la nitración se produce más fácilmentenitración se produce más fácilmente::
La colidina La colidina (2,4,6-trimetilpiridina)(2,4,6-trimetilpiridina) y su sal cuaternaria y su sal cuaternaria, el yoduro de 1,2,4,6-, el yoduro de 1,2,4,6- tetrametilpiridinio,tetrametilpiridinio, se nitran en las mismas condiciones a velocidad similar. se nitran en las mismas condiciones a velocidad similar.
PiridinasPiridinas
N MeMe
Me
HNO3
N MeMe
Me
H
N MeMe
Me
NO2
N MeMe
Me
Me
Me I
HNO3
N MeMe
Me
Me
NO2
I I
..
oleum, 100ºC
+
oleum, 100ºC
++ _ _
La nitración de la colidina transcurre a través de un piridinio intermedio:La nitración de la colidina transcurre a través de un piridinio intermedio:
Me-IMe-I
90%90%90%90%
70%70%70%70%
Nueva nitración de la piridina con NNueva nitración de la piridina con N22OO55 “vía” una transposición sigmatrópica (1,5): “vía” una transposición sigmatrópica (1,5):
H
H
H HD
HH
H H
D
Transposición sigmatrópica.Transposición sigmatrópica. Migración de Migración deun enlace un enlace a lo largo de una cadena dea lo largo de una cadena depolieno con movimiento de enlaces polieno con movimiento de enlaces
(*)(*)
** Transposición sigmatrópica 1,5 Transposición sigmatrópica 1,5(**)(**)
****Eliminación del nucleófiloEliminación del nucleófilo
75%75%75%75%
N N
NO2
N
NO2
OS
OH
O
N OS
OH
O
NO2H
N
NO2
O
SOHO
Na
O NO2O2N
N2O5
+NO3
NaHSO3
..
_
_
+
(Ranes y col. 1999)(Ranes y col. 1999)
PiridinasPiridinas
PiridinasPiridinas
3.- SULFONACIÓN3.- SULFONACIÓN3.- SULFONACIÓN3.- SULFONACIÓN
N N
SO3H
N
SO3HH2SO4c.c.
oleum HgSO4
H2SO4c.c.
Cuando se adiciona Cuando se adiciona HgSOHgSO44 en cantidades catalíticas, la sulfonación se produce en cantidades catalíticas, la sulfonación se produce con con facilidadfacilidad::
70%70%70%70%
La piridinaLa piridina con H con H22SOSO44 c.c., o con oleum, solo origina el ácido 3-piridina sulfónico con c.c., o con oleum, solo origina el ácido 3-piridina sulfónico conbajo rendimientobajo rendimiento después de largos tiempos de reacción y a temperaturas elevadas después de largos tiempos de reacción y a temperaturas elevadas (~320ºC).(~320ºC).
Rto.Rto.Rto.Rto.
La sulfonación de la 2,6-di-La sulfonación de la 2,6-di-tercterc-butilpiridina se produce fácilmente con SO-butilpiridina se produce fácilmente con SO33 / / SOSO2 2 (líq.) a -10ºC debido al impedimento estérico que existe para que el SO(líq.) a -10ºC debido al impedimento estérico que existe para que el SO33 se se adicione al nitrógeno:adicione al nitrógeno:
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3SO3
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
SO3H
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
HSO3
+
SO3 / SO2
_
+
_
-10ºC
70%70%70%70%
PiridinasPiridinas
4.- 4.- HALOGENACIÓNHALOGENACIÓN
4.- 4.- HALOGENACIÓNHALOGENACIÓN
La piridina con La piridina con BrBr2 2 / oleum (SO/ oleum (SO33)) origina la 3-bromopiridina con buen rendimiento: origina la 3-bromopiridina con buen rendimiento:
86%86%86%86%
33%33%33%33%
N
Br BrN
SO3 N
Br
60%oleum +_
Con HCon H22SOSO4 4 del 95% la bromación no se producedel 95% la bromación no se produce probablemente la bromación probablemente la bromación transcurre a través del transcurre a través del NN-sulfonato de piridinio-sulfonato de piridinio
La cloración se produce con La cloración se produce con ClCl2 2 a 200ºC y en presencia de AlCla 200ºC y en presencia de AlCl33 a 100ºC a 100ºC::
N
Cl
N
Cl2 / AlCl3100ºC
PiridinasPiridinas
5.- SUSTITUCIONES ELECTROFÍLICAS EN PIRIDINAS 5.- SUSTITUCIONES ELECTROFÍLICAS EN PIRIDINAS ACTIVADAS ACTIVADAS
5.- SUSTITUCIONES ELECTROFÍLICAS EN PIRIDINAS 5.- SUSTITUCIONES ELECTROFÍLICAS EN PIRIDINAS ACTIVADAS ACTIVADAS
Los sustituyententes electroatractores disminuyen la reactividadLos sustituyententes electroatractores disminuyen la reactividad con Econ E++ hasta anularlahasta anularla. Con halógenos se puede producir reacción. Con halógenos se puede producir reacción siempre que exista la suficiente cantidad de piridina libre en elsiempre que exista la suficiente cantidad de piridina libre en el equilibrioequilibrio
Los sustituyententes electrodonadores: -NHLos sustituyententes electrodonadores: -NH22, -OH e incluso -R, -OH e incluso -R aumentan la reactividad aumentan la reactividad
La SLa SEEAr se produceAr se produce (incluso a través del intermedio dicatiónico)(incluso a través del intermedio dicatiónico)
Ejemplos:Ejemplos:
N NH2N NH2
Br
N NH2
Br NO2Br2/AcOH HNO3 / H2SO4
t.a.
Piridil-2-aminaPiridil-2-amina
******
••
••••
****••
••
PiridinasPiridinas
Con Con activantes enactivantes en posición posición 3-3- la la SSEEArAr se produce se produce enen la posición la posición 2-2-::
N
NH2
N
NH2
Cl
Cl2 / AlCl3**
**
**
**••
••
N
OH
N
OH
NO2
HNO3
H2SO4
N
OH
NCH3CH3
H C
H
O
H:N
Me
Me
H2O, 100ºC
CH2 N
Me
MeOH
N
Me
Me
CH2
N
Me
Me
H2C
+
+
70%70%70%70%
Base de MannichBase de Mannich
REACCIÓN DE MANNICHREACCIÓN DE MANNICH
PiridinasPiridinas
6.- RECCIONES CON OXIDANTES6.- RECCIONES CON OXIDANTES6.- RECCIONES CON OXIDANTES6.- RECCIONES CON OXIDANTES
El anillo de piridina es bastante inerte a la oxidación (El anillo de piridina es bastante inerte a la oxidación ( benceno). Es más resistente benceno). Es más resistente en medio ácido, en medio alcalino se oxida más rápidamente que el bencenoen medio ácido, en medio alcalino se oxida más rápidamente que el benceno
En condiciones enérgicasEn condiciones enérgicas (KMnO (KMnO44 acuoso, neutro, acuoso, neutro, Tª en tubo cerrado) Tª en tubo cerrado) conduceconduce a COa CO22
Se pueden oxidar las cadenas carbonadasSe pueden oxidar las cadenas carbonadas sin alterar el anillo sin alterar el anillo
El SeOEl SeO22 oxida selectivamente oxida selectivamente las cadenas laterales las cadenas laterales en posiciones 2- y 4- en posiciones 2- y 4- ::
N
Me
N
COOHO2, 4 atm
DMF, t.a.
N Me
Et
N COOH
EtSeO2
piridina110ºC
Muy tóxicoMuy tóxico (solo a escala (solo a escala de laboratorio)de laboratorio)
PiridinasPiridinas
70%70%70%70%
76%76%76%76%
REACCIONES CON REACTIVOS REACCIONES CON REACTIVOS NUCLEÓFILOSNUCLEÓFILOS
REACCIONES CON REACTIVOS REACCIONES CON REACTIVOS NUCLEÓFILOSNUCLEÓFILOS
Las reacciones de Las reacciones de SSNN transcurren en dos pasos: transcurren en dos pasos:
Adición del NucleófiloAdición del Nucleófilo Eliminación de una entidad cargada negativamenteEliminación de una entidad cargada negativamente
Las reacciones de Las reacciones de SSNN transcurren en dos pasos: transcurren en dos pasos:
Adición del NucleófiloAdición del Nucleófilo Eliminación de una entidad cargada negativamenteEliminación de una entidad cargada negativamente
Características de piridina y análogos (diazinas, quinolinas e isoquinolinas)Características de piridina y análogos (diazinas, quinolinas e isoquinolinas)
Complejo de MeisenheimerComplejo de Meisenheimer
PiridinasPiridinas
Las velocidades de sustitución en las distintas posiciones se pueden evaluar estudiando las Las velocidades de sustitución en las distintas posiciones se pueden evaluar estudiando las estructuras de los intermedios (complejos de Meisenheimer) y asumiendo que sus estabilidades estructuras de los intermedios (complejos de Meisenheimer) y asumiendo que sus estabilidades
relativas reflejan las energías relativas de los ET relativas reflejan las energías relativas de los ET que conducen a ellos que conducen a ellos
G
Y
G
Y
G Y
_ _
_
N G
N
G
N
G
N
Y
GN
Y
GN
Y
G
N
Y
G
N
Y
G
N
Y
G
N
Y G
N
Y G
N
Y G
Y_
Y_
Y_
_
_ _
_
_ _
_
_
_
PiridinasPiridinas
Estas reacciones Estas reacciones transcurren fácilmente en posiciones transcurren fácilmente en posiciones - - yy -- debido a: debido a:
Ser las más deficientes en electronesSer las más deficientes en electrones
La capacidad del nitrógeno para acomodar la carga negativa:La capacidad del nitrógeno para acomodar la carga negativa: analizando los intermedios de Meisenheimer vemos que cuando la Sanalizando los intermedios de Meisenheimer vemos que cuando la SNN se produce en se produce en no no existe ninguna forma resonante con carga negativa en el N existe ninguna forma resonante con carga negativa en el N menos favorecida la Smenos favorecida la SNN
en en
PiridinasPiridinas
Generalmente la posición Generalmente la posición -- está está más favorecidamás favorecida para la incorporación del nucleófilo para la incorporación del nucleófilo por elpor el efecto -I del Nefecto -I del N
Estas reacciones de SEstas reacciones de SNN se producen con se producen con más facilidad cuando G es electroatractormás facilidad cuando G es electroatractor y buen y buen grupo salientegrupo saliente
N G
N
G
N
G
N
Y
GN
Y
GN
Y
G
N
Y
G
N
Y
G
N
Y
G
N
Y G
N
Y G
N
Y G
Y_
Y_
Y_
_
_ _
_
_ _
_
_
_
PiridinasPiridinas
1.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO 1.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE HIDRURODE HIDRURO
1.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO 1.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE HIDRURODE HIDRURO
En estos procesos, el último paso de la reacción es la salida de un HEn estos procesos, el último paso de la reacción es la salida de un H- - (muy mal(muy malgrupo saliente) y generalmente se necesita un agente oxidante como aceptor grupo saliente) y generalmente se necesita un agente oxidante como aceptor del hidruro del hidruro
N NHNu
NuH
N Nu
_
_
_
N N
HE
EH
N E
++
+
Los procesos de SLos procesos de SNN con desplazamiento de hidruro que mejor se producen con desplazamiento de hidruro que mejor se producen tienen lugar con NUCLEÓFILOS MUY REACTIVOStienen lugar con NUCLEÓFILOS MUY REACTIVOS
Aceptor de HAceptor de H--
Aceptor de HAceptor de H++
Diferencia con los procesos de SDiferencia con los procesos de SEEAr:Ar:
1.1.- Alquilación y 1.1.- Alquilación y arilaciónarilación
1.1.- Alquilación y 1.1.- Alquilación y arilaciónarilaciónAlquil- y aril-litios (R-Li, Ar-Li) se adidicionan a piridinas originando Alquil- y aril-litios (R-Li, Ar-Li) se adidicionan a piridinas originando dihidropiridinasdihidropiridinas
litiadas en el nitrógeno que se convierten en piridinas sustituidas por pérdida de LiHlitiadas en el nitrógeno que se convierten en piridinas sustituidas por pérdida de LiHoriginada por calor, oxidación, etcoriginada por calor, oxidación, etc
A veces se aisla el intermedio litiadoA veces se aisla el intermedio litiado
Se produce en Se produce en -,-, salvo en casos especiales con R(Ar)-Li muy blandos salvo en casos especiales con R(Ar)-Li muy blandos
Cuando las las posiciones 2 - y 6- están libres se puede lograr disustitución con exceso deCuando las las posiciones 2 - y 6- están libres se puede lograr disustitución con exceso de R(Ar)-LiR(Ar)-Li
Las sales de piridinio dan mejor esta reacción que las piridinas ( Las sales de piridinio dan mejor esta reacción que las piridinas ( reaccionan con RMgX) reaccionan con RMgX)
N NH
Li
Ph N Ph
LiPhO2
Ph-CH3,
..
100ºC
80%80%80%80%
60%60%60%60%
PiridinasPiridinas
PiridinasPiridinas
1.2.- 1.2.- AminaciónAminación
1.2.- 1.2.- AminaciónAminaciónTiene lugar con amiduro sódico desprendiéndose HTiene lugar con amiduro sódico desprendiéndose H2 2 y y conduce a piridilaminasconduce a piridilaminas
( se denomina “( se denomina “reacción de Chichibabin reacción de Chichibabin ”).”).
La transferencia del “HLa transferencia del “H--” y la producción de H” y la producción de H22 implica, probablemente, la interacción implica, probablemente, la interacciónde la aminopiridina que se va formando con el intermedio aniónico actuando la primerade la aminopiridina que se va formando con el intermedio aniónico actuando la primeracomo ácido: como ácido:
N N
H
NH2
Na
NNH
H
N NH2
NH2 Na
NCH3
CH3
NHNNa
100ºC
_ +
_
_
+
H2
+
75%75%75%75%
PiridinasPiridinas
1.3.- 1.3.- HidroxilaciónHidroxilación
1.3.- 1.3.- HidroxilaciónHidroxilación
El OHEl OH- - es un nucleófilo más débil que el ión NHes un nucleófilo más débil que el ión NH22-- y solo reacciona con la piridina a y solo reacciona con la piridina a
muy altas temperaturas para dar lugar a muy altas temperaturas para dar lugar a 2-piridona 2-piridona concon muy bajo rendimiento muy bajo rendimiento::
Este proceso está más favorecido en:Este proceso está más favorecido en:
Sales de piridinio Sales de piridinio son más son más -deficientes-deficientes
Quinolinas e Isoquinolinas Quinolinas e Isoquinolinas menor perdida de aromaticidad menor perdida de aromaticidad
N N
H
OH
Na
NaOH
TN OH N O
H
_+
Bajo Rto.Bajo Rto.Bajo Rto.Bajo Rto.
2.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO 2.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE BUENOS GRUPOS SALIENTESDE BUENOS GRUPOS SALIENTES
2.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO 2.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE BUENOS GRUPOS SALIENTESDE BUENOS GRUPOS SALIENTES
PiridinasPiridinas
Cuando el NuCuando el Nu- - sustituye a un átomo o grupo que es un buen grupo saliente sustituye a un átomo o grupo que es un buen grupo saliente (= buen nucleófugo), la S(= buen nucleófugo), la SNN ocurre con facilidad ocurre con facilidad
Los halógenos en Los halógenos en - y en - y en - de las piridinas se sustituyen con Nu- de las piridinas se sustituyen con Nu- - variados mediantevariados medianteun proceso de ADICIÓN-ELIMINACIÓN facilitado por el efecto electroatractor un proceso de ADICIÓN-ELIMINACIÓN facilitado por el efecto electroatractor del halógeno y su capacidad como grupo salientedel halógeno y su capacidad como grupo saliente
N X N Nu
Nu
N
Nu
X
X
_
_
_
LENTALENTA RÁPIDARÁPIDA
El X más electronegativo es el F El X más electronegativo es el F se favorece la adición del Nucleófilo; aunque el se favorece la adición del Nucleófilo; aunque el
F F -- sea mal saliente, la sustitución va muy bien en fluoropiridinas sea mal saliente, la sustitución va muy bien en fluoropiridinas
PiridinasPiridinas
Ejemplos:Ejemplos:
N Cl N S-PhN
Cl
S-Ph
H
SHPh
Et3N:Et3NH, Cl
100ºC
++ _
CH3O NaCH3OH
N
Cl
O-CH3
Na
N O-CH3
+_
_
+
N
Br
Br
N
Br
NH2
NH3 acuoso
N
CH3
F N
CH3
Ph
PhLi / Et2O
160ºC -10ºC t.a.
65%65%65%65% 82%82%82%82%
93%93%93%93%
95%95%95%95%
PiridinasPiridinas
N
Br
H
N
Na NH2 / tBuO Na
N
H
Br
N
H
N
N
N
N
THF / 40ºC
+_
+_
+
..
3.- SUSTITUCIONES 3.- SUSTITUCIONES “vía”“vía” ELIMINACIÓN- ELIMINACIÓN-ADICIÓNADICIÓN
3.- SUSTITUCIONES 3.- SUSTITUCIONES “vía”“vía” ELIMINACIÓN- ELIMINACIÓN-ADICIÓNADICIÓN
La reacción de La reacción de 3- ó 4-bromopiridina3- ó 4-bromopiridina con una amina secundaria en un con una amina secundaria en un medio básicomedio básico
fuertefuerte: Na: Na++NHNH22-- / / ttBuOBuO--NaNa++ conduce a una conduce a una mezcla de 3- y 4-alquilaminopiridinasmezcla de 3- y 4-alquilaminopiridinas..
Se trata de una reacción de Se trata de una reacción de eliminación-adición eliminación-adición a través de una través de un intermedio análogo intermedio análogoal bencinoal bencino, no es una S, no es una SNNAr:Ar:
1 : 11 : 1
90%90%90%90%
PiridinasPiridinas
N
En piridinas:En piridinas: MENOS ESTABLEMENOS ESTABLE
N Br N
N
Br
OR
N
OR
Con 2-halopiridinas o con 3-halopiridinas sustituidas en 4-:Con 2-halopiridinas o con 3-halopiridinas sustituidas en 4-:
PiridinasPiridinas
4.- REACCIÓN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS 4.- REACCIÓN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS (LITIACIÓN)(LITIACIÓN)
4.- REACCIÓN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS 4.- REACCIÓN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS (LITIACIÓN)(LITIACIÓN)
Se pueden preparar las tres Se pueden preparar las tres piridinas litiadaspiridinas litiadas ((-, -, - - yy -)-) por intercambio depor intercambio de
halógeno con un alquil-litiohalógeno con un alquil-litio ( (nnBuLi) en éter como disolvente y a baja temperatura BuLi) en éter como disolvente y a baja temperatura para evitar la Spara evitar la SNN.. Las litiopiridinas así obtenidas permiten introducir ELas litiopiridinas así obtenidas permiten introducir E++ carbonados en el anillocarbonados en el anillo piridínico:piridínico:
N
Br
N
Li
N
C6H5
O Li
N
C6H5
OHO
H
PhnBu-Li-78ºCEt2O,
H2O
+_
C NPh
N
N Li
Ph
N
O
Ph
HCl / H2O+
_
80%80%80%80%
61%61%61%61%
PiridinasPiridinas
Bases fuertes y menos nucleófilas permiten llevar a cabo litiaciones directasBases fuertes y menos nucleófilas permiten llevar a cabo litiaciones directas en piridinas a bajas temperaturas (¡cuidado con alquilpiridinas!). en piridinas a bajas temperaturas (¡cuidado con alquilpiridinas!).
La litiación transcurre en La litiación transcurre en - - y en y en -- y dependiendo del disolvente predomina en y dependiendo del disolvente predomina en una u otra posición: una u otra posición:
Disolventes no polares (éter-hexano): Disolventes no polares (éter-hexano): --
Disolventes polares: Disolventes polares: --
NCH3CH3CH3CH3
Li
_+
N
CH3
CH3
CH3
CH3
Li+_
LiTMP:LiTMP: TTetraetrammetiletilppiperiduro de iperiduro de lilitiotio LDA:LDA: DDiisopropiliisopropilaamiduro de miduro de lilitiotio
BASES FUERTESBASES FUERTESPOCO NUCLEÓFILASPOCO NUCLEÓFILAS
BASES FUERTESBASES FUERTESPOCO NUCLEÓFILASPOCO NUCLEÓFILAS
N
CH3
BF3
Et2ON
CH3
Li
BF3
C
H
O
Ph
N
CH3
OH
Ph0ºCLiTMP / -78ºC
+_
H2O
85%85%85%85%
5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES 5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES CARBONADOSCARBONADOS
5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES 5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES CARBONADOSCARBONADOS
PiridinasPiridinas
Con diversos radicales,Con diversos radicales, las piridinas experimentan sustitución homolítica de las piridinas experimentan sustitución homolítica de H• por R•H• por R•
La sustitución se produce preferentemente en C-2 y aunque la proporción La sustitución se produce preferentemente en C-2 y aunque la proporción exacta de aductos depende del método de generación de los exacta de aductos depende del método de generación de los R• R• se observase observa una alta selectividad por la sustitución en una alta selectividad por la sustitución en - con radicales nucleófilos en- con radicales nucleófilos en medio ácidomedio ácido
N N Ph N
Ph
N
PhC
O
O
OH
Ph
Ph
AcOH
Ph
. + +
.54 : 32 : 1454 : 32 : 14
82 : 18 82 : 18 (3- + 4-)(3- + 4-)
PiridinasPiridinas
6.- DIMERIZACIÓN6.- DIMERIZACIÓN6.- DIMERIZACIÓN6.- DIMERIZACIÓNCon Na ó NiCon Na ó Ni, a pesar de las aparentes condiciones reductoras, , a pesar de las aparentes condiciones reductoras, tiene lugar unatiene lugar unadimerización oxidativadimerización oxidativa
Con Ni se obtiene 2,2’-bipiridinaCon Ni se obtiene 2,2’-bipiridina
Con Na se obtiene 4,4’-bipiridinaCon Na se obtiene 4,4’-bipiridina
En ambos procesos En ambos procesos la reacción implica la formación de un anión-radicalla reacción implica la formación de un anión-radical por cesiónpor cesiónde 1ede 1e-- del metal al heterociclo del metal al heterociclo. En el caso del Ni, la dimerización 2,2’- parece que. En el caso del Ni, la dimerización 2,2’- parece quese favorece por quelación a la superficie del metal:se favorece por quelación a la superficie del metal:
N
N H
N
H
NHN H
NH
NH
NNO2
N
N
.
. Ni Raneyó Na / THF
_
_
Ni
Na _Na
_+ Na+
2 NaH
ee--
PiridinasPiridinas
7.- REACCIONES CON AGENTES 7.- REACCIONES CON AGENTES REDUCTORESREDUCTORES
7.- REACCIONES CON AGENTES 7.- REACCIONES CON AGENTES REDUCTORESREDUCTORESLas piridinas se reducen más fácilmente que los derivados bencénicosLas piridinas se reducen más fácilmente que los derivados bencénicos
Reducción catalítica.-Reducción catalítica.- Conduce a piperidinas a Conduce a piperidinas a TT ambiente y ambiente y pp atmosférica: atmosférica:
Hidruros Metálicos.-Hidruros Metálicos.- Con NaBH Con NaBH44 no hay reacción. Con LiAlH no hay reacción. Con LiAlH44 se adiciona 1 equiv. se adiciona 1 equiv.
de “ Hde “ H- - ” y se forman aluminatos mixtos de dihidropiridinas útiles como agentes ” y se forman aluminatos mixtos de dihidropiridinas útiles como agentes reductores selectivos:reductores selectivos:
N N
H
H2 / Pt
AcOH, t.a., p.atm.
N
LiAlH4N
Al
N
HH
HH
NH
HN
H
H24h, t.a.
_
Li+
PiridinasPiridinas
Con Na / EtOH.- Con Na / EtOH.- Se obtienen mezclas con predominio de 1, 2, 5, 6-tetrahidro-Se obtienen mezclas con predominio de 1, 2, 5, 6-tetrahidro- piridina:piridina:
Con Na / NHCon Na / NH33(liq.).- (liq.).- Se obtiene 1, 4-dihidropiridina:Se obtiene 1, 4-dihidropiridina:
N N
H
Na
EtOH+ OTROS PRODUCTOS
N N
H
H H
Na / NH3 (liq.)
EtOH
Producto MayoritarioProducto MayoritarioProducto MayoritarioProducto Mayoritario
HIDROXIPIRIDINASHIDROXIPIRIDINAS
HidroxipiridinasHidroxipiridinas
Estos compuestos presentanEstos compuestos presentan TAUTOMERÍA: TAUTOMERÍA: elel H puede cambiar H puede cambiar de posiciónde posiciónentre el O y el Nentre el O y el N
En condiciones normales, los En condiciones normales, los isómeros isómeros yy existen como existen como piridonas piridonas (forma carbonílica) y el tautómero hidroxílico solo se detecta, en(forma carbonílica) y el tautómero hidroxílico solo se detecta, encantidades significativas, en disoluciones diluidas en disolventes polarescantidades significativas, en disoluciones diluidas en disolventes polareso en fase gaseosao en fase gaseosa
N OH N O
H
N O
H
N
OH
N
H
O
N
H
O
+.. _
+..
_
HidroxipiridinasHidroxipiridinas
El El isómero isómero está en está en forma hidroxílica:forma hidroxílica:
N
OH
N
O
H
N
O
H
N
O
H
N
O
H
+
_
+
_
+
_
+
_
N
OH
N
O
HH
No aromáticoNo aromático
En equilibrio con su tautómero En equilibrio con su tautómero zwitwriónico (la relación entre ambos dependezwitwriónico (la relación entre ambos dependedel disolvente)del disolvente)
HidroxipiridinasHidroxipiridinas
REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E HIDROXIPIRIDINASHIDROXIPIRIDINAS
REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E HIDROXIPIRIDINASHIDROXIPIRIDINAS
1.- PROTONACIÓN1.- PROTONACIÓN1.- PROTONACIÓN1.- PROTONACIÓN
La 3-hidroxipiridina se protona en el N, tiene un pLa 3-hidroxipiridina se protona en el N, tiene un pKKa típico de una piridina (5.2); a típico de una piridina (5.2); las piridonas son menos básicas y se protonan en el oxígeno (las piridonas son menos básicas y se protonan en el oxígeno ( amidas) amidas)
N
OH
N O
H
N
H
O
.. ..
ppKKa a = 5.2= 5.2 ppKKa a = 0.8= 0.8
ppKKa a = 3.3= 3.3
HidroxipiridinasHidroxipiridinas
2.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA2.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA2.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA2.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA
Se produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar Se produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar en en orto-orto- y y para-para- respecto respectoa la función oxigenadaa la función oxigenada: :
N
OH
N
OH
N
OH
N
OH
N O
H
N O
H
N O
H
N O
H
N
H
O
N
H
O
N
H
O
N
H
O
+_
_
..
..+
_
+
+_
_
..+
_
+
+
_
_
..+
_
+
HidroxipiridinasHidroxipiridinas
Las piridonas se pueden halogenar, nitrar y sulfonarLas piridonas se pueden halogenar, nitrar y sulfonar
En disoluciones débilmente ácidas, la SEn disoluciones débilmente ácidas, la SEE procede “vía” la piridona libre, pero en medios procede “vía” la piridona libre, pero en medios fuertemente ácidos la reacción transcurre a través del intermedio protonado con lafuertemente ácidos la reacción transcurre a través del intermedio protonado con lamisma regioselectividad:misma regioselectividad:
NH
O NH
O
ClClCl2 / H2O
t.a.
NH
O
N
OH
HNO3 / H2SO4
NH
O
NO2
H+
H
100ºC..+
80%80%80%80%
38%38%38%38%
La SLa SEE en la 3-hidroxipiridina no es selectiva, conduce a mezclas predominando a veces el en la 3-hidroxipiridina no es selectiva, conduce a mezclas predominando a veces el producto de sustitución en C-2 (lo mismo sucede en 3-alcoxipiridinas)producto de sustitución en C-2 (lo mismo sucede en 3-alcoxipiridinas)
N
OH
N Br
OHBr2
NaOH(10%)HCl
40%40%40%40%
HidroxipiridinasHidroxipiridinas
3.- 3.- DESPROTONACIÓDESPROTONACIÓNN
3.- 3.- DESPROTONACIÓDESPROTONACIÓNN
Las piridonasLas piridonas no sustituidas en el nitrógeno son ácidos (p no sustituidas en el nitrógeno son ácidos (pKKa a 11) que 11) que por desprotonaciónpor desprotonaciónoriginan aniones ambidentadosoriginan aniones ambidentados. Las sales de metales alcalinos de 2- y 4-piridonas se . Las sales de metales alcalinos de 2- y 4-piridonas se alquilan en el N (alquilan en el N (NN-sustitución):-sustitución):
74%74%74%74%
NH
OCH3
(CH3)2SO4
Na CH3O
CH3OHN OCH3
Na
N OCH3
CH3
_+
+_
+
N
OH
N
OH
N+
CH3
CH2
CH3
N
OH
H
NCH3 CH3
N
OH
NCH3CH3
CH2O, Me2NH
100ºCHCl, H2O
+
70%70%70%70%
HidroxipiridinasHidroxipiridinas
NH
O
EtOHBrCH2 CH
OEt
OEt N
O
OEt
OEt
+130ºC, 7h
KOH (85%)60%60%60%60%
Con las sales de plata predomina la Con las sales de plata predomina la OO-alquilación y con diazoalcanos se obtienen mezclas en-alquilación y con diazoalcanos se obtienen mezclas enfunción del diazoalcano empleado, con diazometano predomina la función del diazoalcano empleado, con diazometano predomina la OO-metilación:-metilación:
NH
O
COOH
N O
OO
CH3 N N
CH3 N N
N OCH3
COOCH3
O
H2C N N_ +
_
+
_
+
HidroxipiridinasHidroxipiridinas
4.- SUSTITUCIÓN DEL OXÍGENO4.- SUSTITUCIÓN DEL OXÍGENO4.- SUSTITUCIÓN DEL OXÍGENO4.- SUSTITUCIÓN DEL OXÍGENO
La La conversión del C=O de las piridonas en un buen grupo salienteconversión del C=O de las piridonas en un buen grupo saliente juega un papel importante juega un papel importanteen la química de estos compuestos. Con oxicloruro de fósforo (en la química de estos compuestos. Con oxicloruro de fósforo (POClPOCl33) y/o pentacloruro de ) y/o pentacloruro de fósforo (fósforo (PClPCl55), las piridonas se transforman en cloropiridinas a través de un clorofosfato), las piridonas se transforman en cloropiridinas a través de un clorofosfatointermedio:intermedio:
85%85%85%85%
NH
ON O
P
O
ClCl
HCl
N ClH
OP
O
Cl
Cl
POCl3PCl5
O PCl
ClCl
N Cl
ClH PO2Cl
.._
+
+ +
N H
HidrogenolisisHidrogenolisis
AMINOPIRIDINASAMINOPIRIDINAS
AminopiridinasAminopiridinas
En estos compuestos también se puede presentar el fenómeno de la tautomeríaEn estos compuestos también se puede presentar el fenómeno de la tautomería
Existen en la forma amino-. El equilibrio en los Existen en la forma amino-. El equilibrio en los isómeros isómeros se desplaza en se desplaza en sentido contrario a lo observado en los derivados oxigenados correspondientes:sentido contrario a lo observado en los derivados oxigenados correspondientes:
N NH2 N NH2 NH
NH
N
NH2
N
NH2
NH
NH
N
NH2
N
NH2
N
NH
HH
+
+
+
_
_
_
..
..
..
AminopiridinasAminopiridinas
REACTIVIDAD DE REACTIVIDAD DE AMINOPIRIDINASAMINOPIRIDINAS
REACTIVIDAD DE REACTIVIDAD DE AMINOPIRIDINASAMINOPIRIDINAS
1.- PROTONACIÓN1.- PROTONACIÓN1.- PROTONACIÓN1.- PROTONACIÓN
Son Son más básicas que la piridinamás básicas que la piridina y forman sales cristalinas por y forman sales cristalinas por protonación enprotonación enel N piridínicoel N piridínico
N
NH2
..
..
N NH2 N
NH2
....
..
..
ppKKa a = 7.2= 7.2 ppKKa a = 6.6= 6.6 ppKKa a = 9.1= 9.1
Los isómeros Los isómeros - y - y - son más básicos- son más básicos
AminopiridinasAminopiridinas
Son Son monobásicasmonobásicas pues la deslocalización pues la deslocalización de la carga entre ambos nitrógenos de la carga entre ambos nitrógenos evita la adición de un segundo protón. evita la adición de un segundo protón.
N NH2
H
N NH2
H
N
NH2
H
N
NH2
H
N NH2
H
H
N
NH2
+
+
..
..
+
+
+
+
ppKKaa = -1.5 = -1.5ppKKaa = -1.5 = -1.5
Esta deslocalización no es posible en Esta deslocalización no es posible en el el isómero isómero -- que que en medio fuertementeen medio fuertementeácido puede formar un ácido puede formar un dicatióndicatión::
N
NH2
H
N
NH3
H
H
N
NH2
+..+
+ +
Ácido fuerte
AminopiridinasAminopiridinas
2.- ALQUILACIÓN 2.- ALQUILACIÓN 2.- ALQUILACIÓN 2.- ALQUILACIÓN
La alquilación a temperatura ambiente es La alquilación a temperatura ambiente es irreversibleirreversible y conduce al producto de y conduce al producto de control cinéticocontrol cinético por por ataque al ataque al nitrógeno más nucleófilo, el nitrógeno más nucleófilo, el N piridínicoN piridínico::
N
NH2
N
NH2
N
NH2
CH3
CH3 IN
NH2
CH3
I
+
_
+
..+
..
_
..
Cuando se utiliza un medio básico fuerte, la alquilación se produce en el N amínicoCuando se utiliza un medio básico fuerte, la alquilación se produce en el N amínicoa través del anión correspondiente:a través del anión correspondiente:
N NH
NCH3
CH3
N NN
CH3
CH3
Ph
a) NH2Na
b) PhCH2Br
Rto. cuantitativoRto. cuantitativoRto. cuantitativoRto. cuantitativo
72%72%72%72%
3.- ACILACIÓN 3.- ACILACIÓN 3.- ACILACIÓN 3.- ACILACIÓN
AminopiridinasAminopiridinas
La acilación conduce al producto de reacción en el -NHLa acilación conduce al producto de reacción en el -NH22 en un proceso en un proceso reversiblereversible con con control termodinámicocontrol termodinámico..
En la acetilación de la 4-aminopiridina se obtiene 4-acetilaminopiridina debido,En la acetilación de la 4-aminopiridina se obtiene 4-acetilaminopiridina debido,probablemente, a una desprotonación de la sal de probablemente, a una desprotonación de la sal de NN-acetilpiridinio inicialmente-acetilpiridinio inicialmenteformada seguida de una acilación en el grupo amino y una pérdida posterior delformada seguida de una acilación en el grupo amino y una pérdida posterior delgrupo acetilo unido al nitrógeno piridínico al elaborar la reacción en un mediogrupo acetilo unido al nitrógeno piridínico al elaborar la reacción en un medioacuoso:acuoso:
N
NH2
N
NH
CH3
O
N
NH
CH3 O
O
CH3
N
N
CH3 O
HH
N
NH
CH3 O
O
C
C
O
CH3
CH3
O
Ac2O Et3N
H2O
+
AcO
+AcO
_
_..
- AcOH
50%50%50%50%
AminopiridinasAminopiridinas
4.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA4.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA4.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA4.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA
Se produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar Se produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar en en orto-orto- y y para-para- respecto respectoal grupo aminoal grupo amino
Los isómeros 2- y 4- se nitran con relativa facilidad en posición Los isómeros 2- y 4- se nitran con relativa facilidad en posición ::
Estudios realizados en dialquilaminopiridinas ponen de manifiesto que la reacciónEstudios realizados en dialquilaminopiridinas ponen de manifiesto que la reaccióntiene lugar “vía” las sales correspondientes. tiene lugar “vía” las sales correspondientes.
La bromación también transcurre en La bromación también transcurre en y en la 2-aminopiridina el producto y en la 2-aminopiridina el producto bromado en 5- es de nuevo el mayoritario:bromado en 5- es de nuevo el mayoritario:
N NH2
HNO3 c.c. / H2SO4 c.c.
N NH2
NO2
N NH2
O2N
50-100ºC +** **
**••
•• ••
20%20%20%20% 60%60%60%60%
N NH2
Br2
AcOHNaOH
N NH2
Br
20ºC
90%90%90%90%
Las Las -aminopiridinas experimentan preferentemente adición de E-aminopiridinas experimentan preferentemente adición de E+ + en posición 2- en posición 2-
AminopiridinasAminopiridinas
5.- REACCIONES EN EL N EXOCÍCLICO5.- REACCIONES EN EL N EXOCÍCLICO5.- REACCIONES EN EL N EXOCÍCLICO5.- REACCIONES EN EL N EXOCÍCLICOLas aminopiridinas reaccionan Las aminopiridinas reaccionan con ácido nitrosocon ácido nitroso dando lugar a sales de diazonio. dando lugar a sales de diazonio.
Las que corresponden a los isómeros Las que corresponden a los isómeros - y - y - se hidrolizan fácilmente a piridonas. - se hidrolizan fácilmente a piridonas. Si se actúa cuidadosamente se pueden lograr productos deSi se actúa cuidadosamente se pueden lograr productos de
sustitución del Nsustitución del N22 (tipo Sandmeyer) y de (tipo Sandmeyer) y de copulacióncopulación(por ejemplo con fenoles):(por ejemplo con fenoles):
N
NH2
NaNO2
N
N2
OH
N
NN
OH
NaNO2HBF4
N
F
N
OH
NH
O
HCl 0.5N, 0ºC
+..
0ºC 0ºC
56%56%56%56%
95%95%95%95%
pocos minutospocos minutos
DiazotaciónDiazotaciónCopulación (SCopulación (SEEAr)Ar)
ALQUILPIRIDINASALQUILPIRIDINAS
AlquilpiridinasAlquilpiridinas
N CH3 N CH2 N CH2
N
CH3
N
CH2
N
CH2
N
CH3
N
CH2
N
CH2
N CH2 N CH2
N
CH2
N
CH2
N
CH2
N
CH2
_
_
Base
Base
Base
_ _
_ _
_
_
_
_
_
_
CARACTERÍSTICA PRINCIPAL : CARACTERÍSTICA PRINCIPAL : desprotonación de los grupos alquilo en el C desprotonación de los grupos alquilo en el C adyacente al anillo (Cadyacente al anillo (C))
Medidas de Medidas de ppKKa a y de y de intercambio H/Dintercambio H/D indican que el indican que el orden de acidezorden de acidez en las tres en las tres metilpiridinas isómeras es:metilpiridinas isómeras es: ------
JUSTIFICACIÓN: JUSTIFICACIÓN: estabilidad de los aniones resultantes de la desprotonación estabilidad de los aniones resultantes de la desprotonación
AlquilpiridinasAlquilpiridinas
En situaciones competitivas (En situaciones competitivas (---), el carbanión que se produzca de forma-), el carbanión que se produzca de formamayoritaria dependerá de las condiciones de reacción (contraión, disolvente). mayoritaria dependerá de las condiciones de reacción (contraión, disolvente). Generalmente: Generalmente:
N
R
R
Los aniones así generados, enaminatos ( enolatos) pueden participar en muy Los aniones así generados, enaminatos ( enolatos) pueden participar en muy diversas reacciones con electrófilos:diversas reacciones con electrófilos:
N CH3 N Ph
O
N CH2 N CH2 C
O
Ph
OEt
PhLi
_
MetMet+ + – – NHNH22
amiduros metálicos desprotonan en amiduros metálicos desprotonan en --
R’-LiR’-Li
alquil-litios desprotonan en alquil-litios desprotonan en
AlquilpiridinasAlquilpiridinas
N
CH3
N
NO2
N
O
OEt
N
CH2 Na+
N CH3 NLi
NaNH2
NH3 liq.
N CH3
CH3S S PhPh
N
CH3
SPh
nPro-O-NO2
CO2 HCl, EtOHPh-Li
Bu-Li
58%58%58%58%
37%37%37%37%
AlquilpiridinasAlquilpiridinas
ADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINASADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINASADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINASADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINAS
33%33%33%33%
N
O
O
OEt
OEt
N
Na+
Na+OEt
-/ EtOH
CH2(COOEt)2 NCO2Et
CO2EtNa+
CO2Et
CO2Et
N
Na+EtOHN
CO2Et
CO2Et
_
_
_
N
R
N R
OMe
N
OMe
ROMe
CH3O-
CH3O-Na
+
CH3OHreflujo
N
H
NR R
AcOH
N NR
R
..
AlquilpiridinasAlquilpiridinas
89%89%89%89%
ALDEHÍDOS, CETONASALDEHÍDOS, CETONASÁCIDOS Y ÉSTERES ÁCIDOS Y ÉSTERES
PIRIDÍNICOSPIRIDÍNICOS
Aldehídos, Cetonas, Ácidos y ésteres piridínicosAldehídos, Cetonas, Ácidos y ésteres piridínicos
Su reactividad es análoga a la de los correspondientes compuestos bencénicosSu reactividad es análoga a la de los correspondientes compuestos bencénicospues el grupo C=O no interacciona mesoméricamente con el N piridínicopues el grupo C=O no interacciona mesoméricamente con el N piridínico Los ácidos piridinacarboxílicos existen en Los ácidos piridinacarboxílicos existen en forma zwitwriónica forma zwitwriónica (en disolución (en disolución
acuosa) y son ligeramente más ácidos que el ácido benzoico :acuosa) y son ligeramente más ácidos que el ácido benzoico :
Los ácidos picolínicos Los ácidos picolínicos se descarboxilanse descarboxilan con relativa facilidad (de forma análoga con relativa facilidad (de forma análogalo hacen sus sales cuaternarias). La reacción transcurre lo hacen sus sales cuaternarias). La reacción transcurre a través de un iluro a través de un iluro intermediointermedio que puede ser atrapado por un aldehído (reacción de Hammick): que puede ser atrapado por un aldehído (reacción de Hammick):
N COO
H
N
H
COO
N
H
COO
+ + +_
_
_
Ácido picolínico nicotínico isonicotínicoÁcido picolínico nicotínico isonicotínico
N
H O
ON
H
C
H
O
Ph
N
H
Ph
H OHb) H2O / base+
_+
70%70%70%70%
N
HH++
b) Hb) H22O / baseO / base
SALES CUATERNARIAS SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIODE PIRIDINIO
Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio
DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN CUATERNIZARCUATERNIZAR
DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN CUATERNIZARCUATERNIZAR
Reaccionan mejor con nucleófilosReaccionan mejor con nucleófilos
Reaccionan peor con electrófilosReaccionan peor con electrófilos
Los HLos H de las cadenas laterales son más ácidos de las cadenas laterales son más ácidos
N
R
Nu
N
R
NuH+
Z_
_
sin cargasin carga
sin cargasin carga
N
R
CH3 N
R
CH2N
R
CH2+Z
_ +Z
_
...............
Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio
1.- OXIDACIÓN1.- OXIDACIÓN1.- OXIDACIÓN1.- OXIDACIÓN
REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIOPIRIDINIO
REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIOPIRIDINIO
Con ferricianuros alcalinos e hidróxidos conducen a 2-piridonas. Mecanismo:Con ferricianuros alcalinos e hidróxidos conducen a 2-piridonas. Mecanismo:
Ataque nucleófilo del OHAtaque nucleófilo del OH-- a la posición a la posición - del piridinio (la más deficitaria)- del piridinio (la más deficitaria)
La “pseudobase” obtenida se oxida con el ferricianuro a la 2-piridonaLa “pseudobase” obtenida se oxida con el ferricianuro a la 2-piridona
N
CH3
N
CH3
H
OH
N
CH3
OH N
CH3
O
NaOH
K3Fe(CN)6
H2O+
Fe3+ Fe2+
..[O]
+
Z_
Z_
ADICIÓNADICIÓNFavorecido respectoFavorecido respecto
a piridinasa piridinas
ELIMINACIÓN DE HELIMINACIÓN DE H--
Desfavorecido respectoDesfavorecido respectoa piridinasa piridinas
67%67%67%67%
Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio
2.- REDUCCIÓN2.- REDUCCIÓN2.- REDUCCIÓN2.- REDUCCIÓN
La La hidrogenación catalíticahidrogenación catalítica conduce a piperidinas: conduce a piperidinas:
N
CH3
N
CH3
H2 / Pt
EtOHp.a., t.a.
+ 95%95%95%95%
Con Con NaBHNaBH44 el producto mayoritario es el tetrahidroderivado con el doble el producto mayoritario es el tetrahidroderivado con el dobleenlace entre las posiciones 3- y 4-. También se obtiene, aunque en menorenlace entre las posiciones 3- y 4-. También se obtiene, aunque en menorproporción, el producto de reducción total. Estos procesos transcurrenproporción, el producto de reducción total. Estos procesos transcurrenmediante mediante adiciones sucesivas de hidruros y de protonesadiciones sucesivas de hidruros y de protones::
Con Con Li /NHLi /NH33 (liq.) (liq.) se reducen a dihidropiridinas: se reducen a dihidropiridinas:
N
CH3
N
CH3
Li / NH3 (liq.)
EtOH+ -33ºC
I_ 86%86%86%86%
Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio
N
CH3
H
H
H
N
CH3
H N
CH3
HH
+
H+
N
CH3
H
H
N
CH3
H
H
[H ]_N
CH3
N
CH3
H
H
H
H+
N
CH3
H
H
H
H
[H ]_ [H ]
_
N
CH3
H
H
H
H
H[H ]
_
NaBH4
EtOH t.a. ¨+
+¨ + +
¨
+
+
PRODUCTOPRODUCTOMAYORITARIOMAYORITARIO
PRODUCTOPRODUCTOMAYORITARIOMAYORITARIO
PRODUCTOPRODUCTOMINORITARIOMINORITARIO
PRODUCTOPRODUCTOMINORITARIOMINORITARIO
Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio
3.- ADICIÓN DE REACTIVOS 3.- ADICIÓN DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOSORGANOMETÁLICOS
3.- ADICIÓN DE REACTIVOS 3.- ADICIÓN DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOSORGANOMETÁLICOSLos reactivos organometálicos se adicionan con facilidad a las sales deLos reactivos organometálicos se adicionan con facilidad a las sales de
NN-alquil, -alquil, NN-aril, -aril, NN-acil y -acil y NN-alcoxicarbonilpiridinas.-alcoxicarbonilpiridinas.
Lo hacen preferentemente Lo hacen preferentemente en posición en posición - originando 1,2-dihidropiridinas - originando 1,2-dihidropiridinas queque se pueden aislar y caracterizar. Estos compuestos se pueden aislar y caracterizar. Estos compuestos por oxidaciónpor oxidación generan la generan la
correspondiente correspondiente sal de piridinio sal de piridinio -sustituida-sustituida::
N
CH3
CH3
R
HN
CH3
CH3
RN
CH3
CH3 X Y
R-Li
+
Oxidante
+..
_ _
Los magnesianos, que no reaccionan con piridinas, si lo hacen con sales de Los magnesianos, que no reaccionan con piridinas, si lo hacen con sales de piridinio:piridinio:
CH3BrMg
N
CH3
H
Et
CH3
N
CH3
Et
CH3
N
CH3
CH3
I NO3
_+
AgNO3
AgºEt2O, reflujo
+..
_
70%70%70%70%
N
PhO O
MgBr
N
PhO O
H
N
PhO O
HMgBr
+Et2O, 5% CuI, -20ºCTHF
Cuando no existen sustituyentes en C-4 se obtienen mezclasCuando no existen sustituyentes en C-4 se obtienen mezclas
81%81%81%81% 50%50%50%50%
Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio
Las sales de Las sales de NN-alcoxicarbonilpiridinio reaccionan con organometálicos en C-4-alcoxicarbonilpiridinio reaccionan con organometálicos en C-4en presencia de sales de cobre, mientras que con fenil-, alquenil- y alquinil- en presencia de sales de cobre, mientras que con fenil-, alquenil- y alquinil- organometálicos la selectividad es alta en C-2:organometálicos la selectividad es alta en C-2:
4.- OTRAS ADICIÓNES DE 4.- OTRAS ADICIÓNES DE NUCLEOFILOSNUCLEOFILOS
4.- OTRAS ADICIÓNES DE 4.- OTRAS ADICIÓNES DE NUCLEOFILOSNUCLEOFILOS
Existen muchos ejemplos, tienen lugar Existen muchos ejemplos, tienen lugar en 2-en 2- (control cinético) (control cinético) y/o en 4-y/o en 4- (control termodinámico) (control termodinámico) dependiendo de los reactivos y de las condicionesdependiendo de los reactivos y de las condiciones..
Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio
Con yoduros de 3-ciano y de 3-nitro-1-metilpiridinios se obtiene Con yoduros de 3-ciano y de 3-nitro-1-metilpiridinios se obtiene mayoritariamente el producto de control termodinámico:mayoritariamente el producto de control termodinámico:
N
CH3
NO2
CO2Me
CO2Me
NaOCH3 / CH3OHN
CH3
NO2
H CO2Me
MeO2C
+
I_
El nucleófilo puede no tener carga formal negativa:El nucleófilo puede no tener carga formal negativa:
NH
N
OPh
N
H O
Ph
H
H
N
H O
Ph
H
THF+ ..+
53% + 53% + trazastrazas
isómero 2-isómero 2-
53% + 53% + trazastrazas
isómero 2-isómero 2-
SSEEArAr
Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio
PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS ALQUILOALQUILO
PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS ALQUILOALQUILOExperimentan fácilmente la pérdida de un protón en un CExperimentan fácilmente la pérdida de un protón en un C al anillo piridínico al ser al anillo piridínico al ser
tratados con una basetratados con una base
N
R
CH2N
R
CH2
N
R
CH3
Base
++
ANHIDROBASE ANHIDROBASE forma resonante SINforma resonante SINseparación de cargaseparación de carga
La dihidropiridina generada reacciona con ELa dihidropiridina generada reacciona con E++ presentes en el medio. Ejemplos:presentes en el medio. Ejemplos:
N
CH3
N
CH3
CH3
N
CH3
Ph
N
CH3
Ph
OHH
N
CH2
CH3
H
O
Ph
NH
H
O
Ph
EtOH
I-Me
+..
+ +
I_
I_ 90%90%90%90%
Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio
N
CH3
N
CH3
CH3 O
N
Ph
N
Ph
OH
CH3
O
CH3 O
N
CH2
CH3 O
CH3COO
O
CH3
H
O
Ph
H
O
Ph
CH3COOH(CH3CO)2O
+..
CH3COO+_
CH3COO_
64%64%64%64%
Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio
O
CO2Et
NCO2Et
N H
O
CO2Et
CO2Et
N
OHEtO2C
CO2Et N CO2Et
CO2EtH
N CO2Et
CO2Et
..+
..+
95%95%95%95%
NCO2Et
O
BrCO2Et
NCO2Et
O H H
CO2Et
Br
+..
+
_
Se pueden producir ciclaciones que implican a la posición Se pueden producir ciclaciones que implican a la posición - de sustituyentes en C-2:- de sustituyentes en C-2:
Piridin-2-ilacetatoPiridin-2-ilacetato de etilode etilo
BromopiruvatoBromopiruvato de etilode etilo
N-OXIDOS DE PIRIDINAN-OXIDOS DE PIRIDINA
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
Son Son más susceptibles que las piridinas a la Smás susceptibles que las piridinas a la SEEArAr, lo que se atribuye al efecto, lo que se atribuye al efecto
de cesión electrónica del Ode cesión electrónica del O-- al anillo al anilloComparando los Comparando los momentos dipolaresmomentos dipolares de la trimetilamina y su de la trimetilamina y su NN-óxido con los de-óxido con los de la piridina y su la piridina y su NN-óxido se observa que -óxido se observa que es mayor en el primer caso: es mayor en el primer caso:
Tienen una reactividad interesante que presenta algunas diferencias con laTienen una reactividad interesante que presenta algunas diferencias con lade piridinas y sales de piridiniode piridinas y sales de piridinio
Este hecho se atribuye al efecto +K existente en el Este hecho se atribuye al efecto +K existente en el NN-óxido de la piridina -óxido de la piridina
NMe
MeMe
NMe
MeMe
O N N
O
.... +
+0.65D0.65D 5.02D5.02D 2.22D2.22D 4.25D4.25D
= = 4.37D4.37D = = 2.03D2.03D
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
++
+
+
+_
+
_
+_
..+
Las formas resonantes con carga positiva justifican la reactividad de los Las formas resonantes con carga positiva justifican la reactividad de los NN--
óxidos con Nuóxidos con Nu-- en 2-, 4- y 6-. También existen formas resonantes con carga en 2-, 4- y 6-. También existen formas resonantes con carganegativa en las mismas posiciones que justifican las reacciones de Snegativa en las mismas posiciones que justifican las reacciones de SEEAr en Ar en ellas:ellas:
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
1.- PREPARACIÓN DE 1.- PREPARACIÓN DE NN-ÓXIDOS-ÓXIDOS1.- PREPARACIÓN DE 1.- PREPARACIÓN DE NN-ÓXIDOS-ÓXIDOS
A partir de la correspondiente piridina A partir de la correspondiente piridina con perácidoscon perácidos::
N
OO
CH3
OH
CH3COOH / H2O2
N
O
OO
CH3
H
.. +
2.- ELIMINACIÓN DEL O- DE LOS 2.- ELIMINACIÓN DEL O- DE LOS NN-ÓXIDOS (REDUCCIÓN)-ÓXIDOS (REDUCCIÓN)2.- ELIMINACIÓN DEL O- DE LOS 2.- ELIMINACIÓN DEL O- DE LOS NN-ÓXIDOS (REDUCCIÓN)-ÓXIDOS (REDUCCIÓN)
Existen Existen muchos procedimientosmuchos procedimientos para eliminar el O- de los para eliminar el O- de los NN-óxidos -óxidos a bajaa bajatemperaturatemperatura: yoduro de samario : yoduro de samario (SmI(SmI33 ó SmI ó SmI22)), cloruro de cromo (II, cloruro de cromo (II)(CrCl)(CrCl22)),,
cloruro de estaño (II)(cloruro de estaño (II)(SnClSnCl22)), formiato amónico / paladio , formiato amónico / paladio (HCOO(HCOO--NHNH44++/Pd)/Pd) e e
hidrogenación catalíticahidrogenación catalítica. Sin embargo, . Sin embargo, muchos de ellos afectan a otros gruposmuchos de ellos afectan a otros gruposfuncionales presentes en el funcionales presentes en el NN-óxido-óxido::
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
N
O
NO2 N NH2+
H2 / Pd
EtOH
Los Los métodos más frecuentesmétodos más frecuentes para eliminar el O- de los para eliminar el O- de los NN-óxidos implican-óxidos implicanuna una transferencia de oxígeno a una especie de P trivalentetransferencia de oxígeno a una especie de P trivalente (o de S divalente): (o de S divalente):
N
O
NO2
PClCl
Cl N
O
NO2
PCl3
N NO2
O PCl3
+ +_
N
O
CH3
PPh
Ph
Ph
N
O
CH3
PPh3
N
CH3
O PPh3
+ +_
93%93%93%93%
Cuando los Cuando los NN-óxidos-óxidos reaccionan reaccionan con pentahalogenuros de fósforo, con pentahalogenuros de fósforo, oxicloruro de fósforo u otros halógenuros activosoxicloruro de fósforo u otros halógenuros activos como el SOCl como el SOCl2 2
tienetiene lugar una lugar una sustitución en C-2 junto con la desoxigenaciónsustitución en C-2 junto con la desoxigenación
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
N
O
CN
O P ClCl
Cl N
OP
O
CN
Cl
Cl
Cl N
OP
O
CN
Cl
Cl
Cl
H
N
CN
Cl N
CN
Cl
O P
O
Cl
++
..
+ + + HCl
37%37%37%37% 14%14%14%14%
Con oxicloruro de fósforo:Con oxicloruro de fósforo:
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
N
O
R
O S
Cl
Cl
N
OS
Cl
O
R
ClN
OS
Cl
O
Cl
H
R
N Cl
R
O S O
+ + +
+
+HCl
Con cloruro de tionilo:Con cloruro de tionilo:
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
N
O
CH3 N
OS
O
O
CH3
H
Cl N
OS
O
O
CH3
CH2 Cl
H+
CH3
S
O
O
Cl
NCl
OHS
O
O
CH3
+ +
+
Cuando hay grupos alquilo en Cuando hay grupos alquilo en - la sustitución se produce en dicho grupo:- la sustitución se produce en dicho grupo:
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
Un proceso interesante y totalmente análogo es el de Un proceso interesante y totalmente análogo es el de desoxigenación-desoxigenación-sustituciónsustitución que tiene lugar que tiene lugar en los en los NN-óxidos de piridina-óxidos de piridina cuando reaccionan cuando reaccionan con anhídridos de ácidocon anhídridos de ácido..
Cuando no hay sustituyentes en Cuando no hay sustituyentes en - ni en - ni en -- se obtienen acetatos de se obtienen acetatos de2-piridilo que por hidrólisis ácida originan 2-piridonas:2-piridilo que por hidrólisis ácida originan 2-piridonas:
N
O
O
O
CH3
CH3
O
N
O
O
CH3
OCOCH3
N
O
O
CH3
H
OCOCH3
N O
CH3O
N OHN O
H
H3O
+
+
_lento
rápido
+
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
Cuando hay sustituyentes alquilo en Cuando hay sustituyentes alquilo en - y en - y en -- la reacción transcurre la reacción transcurremayoritariamente por mayoritariamente por acetilación de las cadenas lateralesacetilación de las cadenas laterales::
N
O
CH3
O
O
CH3
CH3
O
N
O
O
CH3
HOCOCH3
N
O
O
CH3
CH2OCOCH3
NO CH3
O
+
+
_
_ (*)(*)
(*) o por vía radicálica(*) o por vía radicálica
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
3.- REACCIONES CON AGENTES 3.- REACCIONES CON AGENTES ALQUILANTESALQUILANTES
3.- REACCIONES CON AGENTES 3.- REACCIONES CON AGENTES ALQUILANTESALQUILANTES
Se forman sales de N-alcoxipiridinioSe forman sales de N-alcoxipiridinio por procesos S por procesos SNN2 en los que el N-óxido 2 en los que el N-óxido actúa como nucleófilo:actúa como nucleófilo:
N
O
SOO
OMeO Me
Et
OEt Et
BF4
N
OMeCH3SO4
N
OEtBF4
++ +__
_+
~ 100%~ 100%~ 100%~ 100% 91%91%91%91%
N
O
N
O C6H5
Cl Ph
Cl+
EtOH+ 80%80%80%80%
Sal de N-alcoxipiridinioSal de N-alcoxipiridinio
REACTIVIDAD DE LAS SALES DE N-ALCOXIPIRIDINIOREACTIVIDAD DE LAS SALES DE N-ALCOXIPIRIDINIO
Con nucleófilos muy básicosCon nucleófilos muy básicos se abstrae un protón del átomo adyacente al O, se abstrae un protón del átomo adyacente al O,EliminaciónEliminación::
N
O
Ph
H
H
N
O
HBr
BrH+ NaOH+ + H2O +
Síntesis de aldehídosSíntesis de aldehídos
90%90%90%90%
Con nucleófilos débilesCon nucleófilos débiles tales como tiofenóxido, acetato y anilinas dá lugar tales como tiofenóxido, acetato y anilinas dá lugara un desplazamiento del N-óxido, a un desplazamiento del N-óxido, SSNN::
N
O
R
N
O R
Nu+ +:Nu +
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
Con cianuroCon cianuro predomina la sustitución en C-2predomina la sustitución en C-2 salvo que existan sustituyentes salvo que existan sustituyentesmuy voluminosos:muy voluminosos:
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
N CN
N
CN
N
OCH3
N
OCH3
H
CN
N
OCH3
H CN
NaCNH2O0-20º
+Relación 1:3Relación 1:3Relación 1:3Relación 1:3
N
OCH3
CH3 N CH3NC N
OCH3
N
CN
CH3SO4 I
+
NaCNH2O
0-20ºC +
NaCNH2O
0-20ºC_ _
50%50%50%50%60%60%60%60%
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
4.- REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA4.- REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA4.- REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA4.- REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA
N
O
CH3
N
O
CH3
H NO2
N
O
CH3
H NO2
N
O
CH3
H NO2
N
O
CH3
NO2
+
HNO3 c.c. H2SO4
100ºC+
++
+ +
Puede producirse Puede producirse en posición 4- ó en 3-en posición 4- ó en 3- dependiendo de que la reacción se dependiendo de que la reacción seproduzca con la base libre o con el ácido conjugadoproduzca con la base libre o con el ácido conjugado
NITRACIÓNNITRACIÓN:: en C-4 sobre la base libre en C-4 sobre la base libre
SULFONACIÓNSULFONACIÓN:: con dificultad en C-3 con dificultad en C-3
N
O
N
O
SOH
O O
+
H2SO4/SO3 (oleum)HgSO4 240ºC, 22h
+63%63%63%63%
66%66%66%66%
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
BROMACIÓNBROMACIÓN:: controlando las condiciones se puede producir en 4- o en 3- controlando las condiciones se puede producir en 4- o en 3-
N
O
N
O
Br
N
O
CH3
N
O
CH3
Br
Br2 / Tl(OAc)3
+
Br2 / oleum
70ºC + + AcOH, 60ºC +60%60%60%60% 53%53%53%53%
La SLa SEE en en NN-óxidos se puede ver modificada en su orientación con la existencia de-óxidos se puede ver modificada en su orientación con la existencia desustituyentes activantes:sustituyentes activantes:
N N
O Me
MeN N
O Me
Me
O2N
N
O
NC
H
Me
O
N
O
NC
H
Me
O
NO2
+ +
Nitración
+
Nitración
+
NRNR22 > N > N++-O-O-- > NHCOR > NHCORNRNR22 > N > N++-O-O-- > NHCOR > NHCOR
N
O
OMe
N
O
OMe
NO2
+ +
Nitración
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
N
O
OH
N
O
OH
Br
Br2
N
O
O
Br Br
+ +NaOH(10%)
HCl
75%75%75%75%
100%100%100%100%
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
5.- REACCIONES CON 5.- REACCIONES CON NUCLEÓFILOSNUCLEÓFILOS
5.- REACCIONES CON 5.- REACCIONES CON NUCLEÓFILOSNUCLEÓFILOS CON MAGNESIANOSCON MAGNESIANOS:: La adición del magnesiano ocurre preferentemente La adición del magnesiano ocurre preferentemente
en C-2 y conduce a aductos aislables y caracterizables a baja temperaturaen C-2 y conduce a aductos aislables y caracterizables a baja temperatura
Estos aductos sufren una apertura de anillo a temperatura ambienteEstos aductos sufren una apertura de anillo a temperatura ambientedando lugar a una oxima insaturada que a ser calentada con anhídrido acéticodando lugar a una oxima insaturada que a ser calentada con anhídrido acéticoexperimenta un cierre electrocíclico y se aromatiza irreversiblemente con experimenta un cierre electrocíclico y se aromatiza irreversiblemente con perdida de ácido acéticoperdida de ácido acético
45%45%45%45%
46%46%46%46%41%41%41%41%
N
O
PhMgBr
N
O
H
Ph
MgBr
BrMgOHN
OH
H
Ph
OH
N Ph
OAc
N Ph
OAc
N Ph
H
N Ph
Ac2O
AcOH
+THF / -50ºC
+
H2O
t.a.
DESPLAZAMIENTO DE HALÓGENODESPLAZAMIENTO DE HALÓGENO
2- > 4- > 3-2- > 4- > 3-2- > 4- > 3-2- > 4- > 3-
Ejemplo con alcóxidos:Ejemplo con alcóxidos:
N Cl
O
N O
O
EtO-Na
+ / EtOH
+ +, , 30min30min
AMIDUROSAMIDUROS
N Br
O
H
OEt
N
O
NH2
OEt
NH2-Na
+ / NH3
N
O
OEt
:NH3
N
O
OEt
NH2+ +++
+
80%80%80%80%
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
El orden de reactividad en estos procesos es:El orden de reactividad en estos procesos es:
Originan Originan procesos de eliminación-adiciónprocesos de eliminación-adición con con NN-óxidos de piridina halogenados:-óxidos de piridina halogenados:
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
6.- TRANSPOSICIONES6.- TRANSPOSICIONES6.- TRANSPOSICIONES6.- TRANSPOSICIONESExisten diversos ejemplos, con utilidad sintética, que convierten los Existen diversos ejemplos, con utilidad sintética, que convierten los NN-oxidos -oxidos
de piridina en derivados sustituidos en posición de piridina en derivados sustituidos en posición En algunos casos se modificaEn algunos casos se modificala sustitución en la sustitución en
N
O
CH3
O
O
O CH3
N
O
CH3
O
O
H
CH3
O
N
O
O
CH3
CH3O
O
N O CH3
O
N OHNH
O
+
H3O+
+
_
Con anhídrido acéticoCon anhídrido acético::
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
Cuando hay grupos alquilo en 2-:Cuando hay grupos alquilo en 2-:
N
O
CH3
CH3
N
CH3
O
CH3
O
CH3
O
O
O CH3
N
O
O
CH3
CH3
CH3N
O
O
CH3
CH3
CH2N
O
CH3
O
CH3
CH2
+ +
AcO_
+
100ºC
70%70%70%70%
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
7.- OTRAS REACCIONES7.- OTRAS REACCIONES7.- OTRAS REACCIONES7.- OTRAS REACCIONESLos Los NN-oxidos de piridina con grupos alquilo en posición -oxidos de piridina con grupos alquilo en posición , pueden dar , pueden dar
reacciones de condensación con compuestos carbonílicos en medio básico:reacciones de condensación con compuestos carbonílicos en medio básico:
57%57%57%57%
N
CH3
CH3 O
H
N
O
CH3 NN
O
OH
CH3
CH3H H
N
O
CH3
CH3
KOH
++
+
+
- H2O
, 6h
N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina
Los Los NN-oxidos de 2- y 4- alcoxipiridinas son sensibles a los reactivos ácidos, por-oxidos de 2- y 4- alcoxipiridinas son sensibles a los reactivos ácidos, porejemplo HCl, generándose 2- y 4-piridonas ejemplo HCl, generándose 2- y 4-piridonas NN-hidroxiladas por ataque nucleófilo -hidroxiladas por ataque nucleófilo
del Cldel Cl-- al grupo alcoxi del al grupo alcoxi del NN-óxido previamente protonado:-óxido previamente protonado:
N
O
O CH3N
OH
O
Cl CH3
N
OH
O CH3
Cl
+
HCl
+