Artritis reumatoide: Tratamiento

Dr. Javier Narváez.Servicio de Reumatología.Hospital Universitario de Bellvitge.

CONFLICTOS DE INTERÉS

• Asesorías: Roche, Bristol, Sobi, Abbvie, Boehringer, Sanofi.

• Ponencias: Roche, Bristol, Actelion, Lilly, Pfizer, Sanofi.

• Ensayos clínicos: Roche, GSK, Janssen, Boehringer, Vorso.

• Congresos y cursos: Roche, Bristol, Kern, Pfizer, Boehringer.

Nuevos tratamientos

Nuevos inhibidores de las JAK : inhibidores de la JAK 1 (Upadacitinib y Filgotinib)

UPADACITINIB

UPADACITINIB

OP0029THU0165, THU0166, THU0167, THU0168, THU0172, THU0174, THU0181, THU0183, THU0188, THU0191, THU0192, THU0197 FRI0131, FRI0132, FRI0137, FRI0138, FRI0147, FRI0155, FRI0158, FRI0171.

• Eficacia a largo plazo: SELECT NEXT, BEYOND, COMPARE, MONO y EARLY.

• Seguridad (integrada todos ECA menos el CHOICE).

• Remisión.

• PROMs.

• Switch.

• Mono vs COMBO.

• Combo MTX vs combo FAMEs.

• Parámetros de laboratorio & PK.

• Comparación indirecta con tofacitinib.

SAFETY AND EFFECTIVENESS OF UPADACITINIB OR ADALIMUMAB IN PATIENTS WITH RA:RESULTS AT 48 WEEKS FROM THE SELECT-COMPARE STUDY.

UPADACITINIB: FRI0147

Fleischmann R et al

Remission Endpoints (NRI) Inhibition of Radiograph Progression (Linear Extrapolation)

•***p≤0.001, **p≤0.01 for UPA vs PBO; ###p≤0.001, ## p≤0.01, #p ≤0.05 for UPA vs ADA

***##

***###

26 Weeks 48 Weeks

***###

##

####

*** ***

UPA continued to demonstrate superior clinical and functional responses vs ADA through Wk 48. Inhibition of structural joint damage with UPA was also maintained through 48 wks vs PBO.

Safety was consistent with observations in the first 26 wks

Chart1

DAS28-CRP

A MATCHING-ADJUSTED INDIRECT COMPARISON (MAIC) OF UPADACITINIB VERSUSTOFACITINIB IN csDMARD-IR PATIENTS WITH MODERATO TO SEVERE RA.

UPADACITINIB: THU0168

Edwards CJ et al

A MATCHING-ADJUSTED INDIRECT COMPARISON (MAIC) OF UPADACITINIB VERSUSTOFACITINIB IN csDMARD-IR PATIENTS WITH MODERATO TO SEVERE RA.

UPADACITINIB: THU0168

Results from MAICs indicate that treatment with UPA 15 mg when used as monotherapy or in combination with MTX appears to produce improved outcomes at 3/6 months vs TOFA 5 mg + MTX

SWITCHING BETWEEN UPADACITINIB AND ADALIMUMAB FOLLOWING INITIAL NON-RESPONSE: RESULTS FROM THE SELECT-COMPARE STUDY.

UPADACITINIB: OP0029

Genovese MC et al

First data to demonstrate effectiveness of anti-TNF following JAK inhibitor failure: Pts with initial non-response to either UPA or ADA benefit from switching to the other therapy, without any additional safety concerns

59

26

12

35

19

36

5

75

49

24

54

31

47

14

0

20

40

60

80

100

ACR20 ACR50 ACR70 DAS28(CRP)≤3.2

DAS28(CRP) ADA (n=126)ADA NR -> UPA 15 mg (n=77)

+ MTX

Methods: • 48-week double-blind, Phase 3 study.• MTX-IR pts were randomized to UPA 15 mg QD, ADA 40 mg EOW,

or PBO with all patients continuing background MTX.• Non-responders (without ≥20% improvements from BL in

TJC68/SJC66 by Wks 14, 18, or 22) were switched withoutwashout to ADA (UPA group) or UPA (ADA group).

Results:• Of the 651 and 327 pts randomized to receive UPA and ADA, 126

(19%) and 77 (24%), were considered non-responders and switchedto ADA and UPA respectively.

• Pts with initial non-response to either UPA or ADA benefited fromswitching to the other therapy.

Chart1

ACR20ACR20

ACR50ACR50

ACR70ACR70

DAS28(CRP) ≤3.2DAS28(CRP) ≤3.2

DAS28(CRP) UPA 15 mg (n=77)

Patients (%)

59

75

26

49

12

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19

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5

14

Sheet1

UPA 15 mg NR -> ADA (n=126)ADA NR -> UPA 15 mg (n=77)Column1

ACR205975

ACR502649

ACR701224

DAS28(CRP) ≤3.23554

DAS28(CRP)

SAFETY PROFILE OF UPADACITINIB IN RHEUMATOID ARTHRITIS: INTGERATED SAFETYANALYSIS FROM THE SELECT PHASE 3 CLINICAL PROGRAM.

UPADACITINIB: THU0167

Cohen SB et al

Treatment with UPA increased the risk of SIEs and HZ, but not

VTE, MACE or malignancy vs comparators.

These data support that UPA has an acceptable safety profile in the treatment of moderate-

to-severe RA

_________________

FILGOTINIB: FRI0092, LB0001, LB0003, FRI0154

• Inhibidor específico de la JAK 1.

FINCH 1: respuesta inadecuada a MTX (Combe B et al. LB001).

FINCH 2: respuesta inadecuada a biológicos (Genovese M et al. FRI0092 y Kalunian K et al. FRI0154).

FINCH 3: naïve a MTX (Westhovens R et al. LB003).

SAFETY AND EFFICACY OF FILGOTINIB IN ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS BY PRIORBIOLOGICAL DMARD ESPOSURE IN PATIENTS WITH PRIOR INADEQUATE RESPONSE ORINTOLERANCE TO BIOLOGICAL DMARDS.Genovese M et al

Eficacia similar con independencia del nº de biológicos previos ensayados.

En pacientes con respuesta inadecuada a MTX, la eficacia de FIL 200 mg/día es similar a la de Adalimumab.

Inicio de la respuesta rápido (2 semanas).

Resultados comparables en monoterapia vs tto combinado.

FILGOTINIB: FRI0092, LB0001, LB0003, FRI0154

SAFETY AND EFFICACY OF FILGOTINIB IN PATIENTS AGED 65 YEARS AND OLCER: RESULTSFROM A PHASE 3 STUDY IN PATIENTS WITH ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS AND PRIORINADEQUATE RESPONSE OR INTOLERANCE TO BIOLOGICAL DMARDS.Kalunian K et al

Filgotinib Upadacitinib Tofacitinib Baricitinib

Infecciones graves 1.8% 2.7% 2.5% 2.9%

Herpes zoster 1.5% 3.4% 3.6% 3.3%

FILGOTINIB: FRI0092, LB0001, LB0003, FRI0154

A PHASE 3 STUDY OF THE EFFICACY AND SAFETY OF PEFICITINIB (ASP015K) IN PATIENTSWITH RHEUMATOID ARTHRITIS WHO HAD AN INADEQUATE RESPONSE TOMETHOTREXATE.

PEFICITINIB (Smyraf®): OP0226, FRI0134 y FRI0165

Takeuchi T et al (OP0226)

Tanaka Y et al (FRI0134)

Tanaka Y et al (FRI0165)

• Inhibidor de la JAK 1 y 3. ECA en fase III (RAJ3 y RAJ4) en pacientes con respuesta inadecuada a MTX o a otros FAME sintéticos clásicos: superioridadrespecto a placebo en variables clínicas de actividad (diferencias entre un 27-44% en las diferentes respuestas ACR), PROMs ydaño estructural.

La eficacia es similar a la de ETN en monoterapia.

Seguridad análoga a la de otros inhibidores de la JAK.

Aprobación reciente en Japón (dosis de 100 y 150 mg/día v.o en monoterapia o en combinación) para pacientes conrespuesta inadecuada a MTX u otros FAMEsc.

FENEBRUTINIB COMPARED TO PLACEBO AND ADALIMUMAB IN PATIENTS WITHINADEQUATE RESPONSE TO EITHER METHOTREXATE THERAPY OR PRIOR TNF THERAPY:PHASE 2 STUDY.

FENEBRUTINIB: OP0025

Cohen S et al

• Inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)

Superioridad respecto a placebo (respuesta ACR50) en ambas poblaciones en la semana 12 (mayorestasas de respuesta con la dosis de 200 mg 2 veces al día).

En pacientes con respuesta inadecuada a MTX, las tasas de respuesta con fenebrutinib fueron similares alas de adalimumab.

Perfil de seguridad aceptable.

Otras diana terapéuticas

GSK3196165 AN INVESTIGATIONAL ANTI-GM-CSF MONOCLONAL ANTIBODY, IMPROVESPATIENT REPORTED OUTCOMES IN A PHASE IIB STUDY OF PATIENTS WITH RHEUMATOIDARTHRITIS.

Buckley C et al.

• Estudio fase 2B de un Ac monoclonal humano dirigido contra el factor de crecimiento de colonias granulocito-macrofágicas (GM-CSF): GSK3196165 (mecanismo de acción similar al de Mavrilimumab).

N= 222 pacientes con AR activa (NAD/NAT ≥4, DAS28-PCR ≥3.2 y PCR ≥5.0 mg/L) se aleatorizaron en un númerosimilar a placebo o GSK3196165 22.5mg, 45mg, 90mg, 135mg or 180mg sc semanal x 5 semanas y luego cada 14días hasta la semana 50).

ANTI-GM-CSF: OP0228

RESULTS OF A PHASE 2 STUDY OF RG6125, AN ANTI-CADHERIN-11 MONOCLONALANTIBODY, IN RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS WITH AN INADEQUATE RESPONSE TOANTI-TNF ALPHA THERAPY.

Finch R et al.

Numerosos estudios apoyan la hipótesis de que los fibroblastos sinoviales (FS) desempeñan una función relevanteen la patogenia de la AR, promoviendo la destrucción del cartílago y del hueso articular.

La cadherina 11 es una molécula de adhesión celular. Se expresa en los FS de pacientes con AR y tiene un papelimportante en la formación del pannus.

Se ha desarrollado un Ac monoclonal humanizado dirigido contra cadherina 11: RG6125 (vía IV)

ANTI- CADHERINA 11: OP0224

RESULTS OF A PHASE 2 STUDY OF RG6125, AN ANTI-CADHERIN-11 MONOCLONALANTIBODY, IN RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS WITH AN INADEQUATE RESPONSE TOANTI-TNF ALPHA THERAPY.

• ECA fase II en pacientes con AR activa moderada-severa y respuesta inadecuada a anti-TNF.Randomización (2:1) a 810 mg de RG6125 o placebo por vía IV (semana 0, 2 y luego mensual hasta completar 4 dosis).T seguimiento: 12 semanas.

Resultados: Seguridad: buena con EAS infrecuentes (< 15%) y leves. Eficacia: no diferencias significativasen comparación con placebo cuando seadministra en combinación con 1 anti-TNFα.

ANTI- CADHERINA 11: OP0224

EFFICACY AND SAFETY OF E6011, AN ANTI-FRACTALKINE MONOCLONAL ANTIBODY, INMTX-IR PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS (OP0223).

ANTI FRACTALQUINA (CX3CL1): OP0223 y SAT0126

A PHASE 2 STUDY OF E6011, AN ANTI-FRACTALKINE MONOCLONAL ANTIBODY, INPATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS INADEQUATELY RESPONDING TO BIOLOGICS.

La fractalquina (CX3CL1) es el único único miembro de la familia CX3C de quimiocinas. Tiene funciones adhesivasy quimiotácticas:

- La fractalquina soluble atrae potencialmente células T y monocitos por quimiotaxis.- La fractalquina de membrana promueve la adhesión de leucocitos a células endoteliales activadas, donde es

primariamente expresada Se ha desarrollado un Ac monoclonal humanizado dirigido contra esta quimiocina: E6011 (vía sc)

Tanaka Y et al.

EFFICACY AND SAFETY OF E6011, AN ANTI-FRACTALKINE MONOCLONAL ANTIBODY, INMTX-IR PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS.

Dosis 200: 200 mg semanas 0, 1 y 2, yluego cada 2 semanas.Dosis 400/200: 400 mg semana 0, 1,2, 4, 6, 8, 10 y después 200 mg cada 2semanas.

Seguridad: AES poco frecuentes yleves.

ANTI FRACTALQUINA (CX3CL1): OP0223

A PHASE 2 STUDY OF E6011, AN ANTI-FRACTALKINE MONOCLONAL ANTIBODY, INPATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS INADEQUATELY RESPONDING TO BIOLOGICS

Tanaka Y et al.

• ECA fase II en 64 pacientes con AR activa moderada-severa y respuesta inadecuada a biológicos (no se especificanúmero, ni tipo ni ttos concomitantes)Randomización (1:1) a 400 mg de E6011 o placebo por vía sc semana 0, 1 y 2 y luego cada 2 semanas.T seguimiento: 12 semanas.

Conclusión: E6011 a dosis 400 mg fue bien tolerado, pero no demostró un beneficio significativo en la semana 12 encomparación con el placebo en pacientes con respuesta inadecuada a biológicos.

ANTI FRACTALQUINA (CX3CL1): SAT0126

FIRST-IN-HUMAN STUDY OF NOVEL IMPLANTED VAGUS NERVE STIMULATION DEVICE TOTREAT RHEUMATOID ARTHRITIS

Genovese MC et al.

ELECTROESTIMULACIÓN VAGAL: LB009

El sistema nervioso central interactúa con el sistema inmune para modular la inflamación a través de vías humorales y neuronales.

Se ha demostrado que el sistema nervioso parasimpático, a través del nervio vago, ejerce una función reguladora de la actividad inmune.

La estimulación del nervio vago es capaz de reducir la síntesis de citoquinas proinflamatorias (TNF-alfa, IL-1b, IL-6 e IL-18) a través de la “vía parasimpática antiinflamatoria” (vía 17 colinérgica anti-inflamatoria).

FIRST-IN-HUMAN STUDY OF NOVEL IMPLANTED VAGUS NERVE STIMULATION DEVICE TOTREAT RHEUMATOID ARTHRITIS

Genovese MC et al.

ELECTROESTIMULACIÓN VAGAL: LB009

• Estudio piloto en 14 pacientes con AR activa y respuesta inadecuada a ≥ 2 biológicos o inhibidores de la JAK (mediaDAS28-PCR 5.94 / nº biológicos o FAMESd previos 4.8).

• Respuesta en la semana 12:

Cambio en la puntuación del DAS28-PCR: electroestimulación vagal 1 vez al día : -1.24 ± 0.88.Placebo (simulada): 0.16 ± 0.21.

Respuesta EULAR buena o moderada 66% de los casos tratados con electroestimulación vagal.

No progresión del daño estructural evaluado por RM. Descenso > 30% en los niveles de citoquinas ( IL-1β, IL-6, y TNF).

Nuevos tratamientos: resumen

• Nuevos inhibidores de las JAK quinasas. Inhibidores de la JAK-1: Upadacitinib (probablemente en breve) y Filgotinib. Peficitinib (Smyraf®): inhibidor de la JAK 1 y 3 aprobado en Japón. Fenebrutinib: inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton.

• Nuevas dianas terapéuticas. Ac dirigidos contra el factor de crecimiento de colonias granulocito-macrofágicas (GM-CSF).

Ac anti fractalquina (CX3CL1): ECA en fase II demuestra eficacia en pacientes con respuestainsuficiente a MTX , pero no a biológicos

Ac anti cadherina 11: no eficacia (fase II en pacientes con respuesta inadecuada a ≥ 1 anti TNF)

• Electroestimulación vagal.

Nintedanib

Datos de eficacia en 88 pacientes con AR-EPID

Optimización

Retratamiento con rituximab (RTX) en AR.

Registros: CORRONA, AIR.Estudios: SMART, SERENE, IMAGE, MIRROR, AIR (Henry J et al. Rheumatology 2018;57:538-47)

• El retratamiento con dosis bajas (500 mg x 2) consigue una eficacia comparable a la dosis estándar(1000 mg x 2), en términos de reducción de la actividad de la enfermedad tras 5 años de seguimiento.

• La estrategia de retratamiento a intervalos fijos (6 meses) parece ser más efectiva que elretratamiento a demanda.

• Reducción de costes económicos y del riesgo de infecciones graves.

Optimización: Rituximab (LB0010)

Den Broeder AA et al.

ULTRA-LOW DOSES OF RITUXIMAB OF RETREATMENT OD RHEUMATOID ARTHRITIS: ARANDOMISED CONTROLLED NON-INFERIORITY TRIAL

Optimización: Abatacept y Tocilizumab (FRI0100)

TOWARDS THE LOWEST EFFICACIOUS DOSE (TOLEDO STUDY): RESULTS OF AMULTICENTER NON-INFERIORITY RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL ASSESSING TCZ oABA INJECTION SPACING IN RA PATIENTS IN REMISSIONKedra J et al.

• N= 233 pacientes en remisión (DAS28 ≤ 2.6 ) durante ≥ 6 meses en tto con ABA (27.6%) o TCZ (72.4%) y PDN ≤ 5 mg/día ± FAME.Aleatorizados a 2 grupos de tto: mantenimiento u optimización según un esquema preestablecido

Optimización: Abatacept y Tocilizumab (TOLEDO Study FRI0100)

-- Mantenimiento-- Optimización

Tocilizumab

Abatacept

Total de la muestra

Diferencias en la puntuación del DAS44(Mantenimiento vs Optimización)

Total de la muestra: 11% (IC 95%: -9%, 32%)Grupo Abatacept: 37% (IC 95%: -4%, 77%)Grupo Tocilizumab: 3% (IC 95%: -21%, 27%)

Diferencias en la frecuencia de recaídas(Optimización vs Mantenimieno)

Total de la muestra: +45%% (IC 95%: 32%, 57%)Grupo Abatacept: +48% (IC 95%: 24%, 71%)Grupo Tocilizumab: +43% (IC 95%: 29%, 58%)

Estudio SEMIRA (0P0030)

RANDOMIZED CONTROLLED 24-WEEK TRIAL EVALUATING THE SAFETY AND EFFICACY OFBLINDED TAPERING VERSUS CONTINUATION OF LONG-TERM PREDNISONE (5 MG/D) INPATIENTS WITH RHUEMATOID ARHTRITIS WHO ACHIEVED LOW DISEASE ACTIVITY ORREMISSION ON TOCILIZUMABBurmester GA et al : SEMIRA trial (ECA fase 3b/4)

• N= 259 pts con AR establecida (duración media de la enfermedad: 9.2 años) en tto con TCZ ± FAMEs y PDN 5mg/día, en baja actividad (DAS28-VSG ≤ 3.2) durante ≥ 4 semanas.

Estrategias comparadas: retirada progresiva de PDN (descenso 1 mg cada 4 semanas hasta su suspensión en lasemana 16) versus mantenimiento.En caso de recaída (DAS28 VSG > 3.2 y > 0.6 respecto al basal) se administraban 5 mg/día de PDN x 2 semanas,manteniéndose el doble ciego.T de seguimiento: 24 semanas.

Variables de eficacia. Diferencias en la puntuación del DAS28-VSG. Porcentaje de pacientes que se mantienen en baja actividad y sin recaídas ni insuficiencia suprarrenal durantetodo el estudio: éxito terapéutico.

Estudio SEMIRA (0P0030)

Tapering group(N= 131)

Continued on GC therapy(N=128)

Recaídas 26% 11%

Éxito terapeútico 65% 77%

Efectos adversos 3% 5%

Diferencias entre ambos grupos en la puntuación del DAS28-VSG

Total 0.6 (IC 95% 0.3-0.9; p < 0.001)

TCZ monoterapia 0.47 (IC 95% 0.1 – 1.0)

TCZ + FAMEs 0.68 (IC 95% 0.2 -1.0)

• Se consiguió la retirada de los GC en alrededor de las 2/3 de los casos.• Ningún paciente en los que se suspendió la PDN presentó insuficiencia suprarrenal (el descenso 1 mg cada 4

semanas es una posología que evita esta complicación)• Ninguno abandonó el estudio por mal control de la actividad de la enfermedad.

EFFECTIVENESS OF TNF INHIBITORS vs NON-TNF INHIBITORS (ABA, TCZ and RTX) AFTERFAILURE OF NON-TNFi BIOLOGIC DAMRD IN RA: COLLABORATION BETWEEN FIVENATIONAL REGISTERS

FRI0082 (Chatzidionysiou K et al)

Tratamiento combinado MTX+LEF (FRI0142)

SAFETY OF THE METHOTREXATE-LEFLUNOMIDE COMBINATION IN THE BRAZILIANREGISTRY OF BIOLOGICAL THERAPIES IN RHEUMATID DISEASES (BIOBADABRASIL).Bredemeier M et al

• Registro nacional enero 2009 – agosto 2018.N = 565 pacientes / Duración (mediana): 2.5 años (2209 personas-año de observación).

No se observó un aumento significativo en el riesgo de ninguno de los SAE evaluados con el uso de terapia combinada (MTX+LEF) en comparación con MTX en monoterapia.

Biológicos y embarazo

SERIOUS INFECTIONS IN OFFSPRING EXPOSED IN UTERO TO NON-TNFi BIOLOGICS ANDTOFACITINIBVinet E et al (OP0225)

• Frecuencia de infecciones graves en recién nacidos de madres con enfermedades inflamatorias crónicas quesiguieron tratamiento con biológicos no anti-TNF o con tofacitinib durante el embarazo

Biológicos y embarazo

RISK OF SERIOUS INFECTIONS IN OFFSPRING ACCORDING TO TNFi SUBTYPES

Vinet E et al (SAT0169)

• Infliximab y adalimumab (inmunoglobulinas monoclonales) tienen un paso transplacentario más alto quecertolizumab (fragmento Fab pegilado ) y etanercept (proteína de fusión)

% infecciones

IFX + ADA 2.3% (IC 95% 1.6 - 3.3)

Certolizumab + ETN 1.7% (IC 95% 1.0 - 3.1)

Biológicos y embarazo

LONG-TERM OUTCOME OF CHILDREN BORN TO MOTHERS WITH CHRONIC ARTHRITISAND EXPOSED TO TNF-INHIBITORS DURING PREGNANCY: A CASE CONTROL STUDYGeraldi MC et al (SAT0127)

No aumento del riesgo de malformaciones congénitas.

No diferencias en el crecimiento físico, ni en el desarrollo psicomotor.

Calendario vacunal administrado (no vacunas atenuadas hasta los 12 meses) sin complicaciones

Biológicos y embarazo

DISEASE FLARES DURING PREGNANCY IN RA: WHAT IS THE IMPACT OF STOPPINGBDMARDS AT THE BEGINNING OF PREGNANCY?Geraldi MC et al (SAT0129)

Recaídas: 39%

¡Muchas gracias por vuestra atención¡

Número de diapositiva 1Número de diapositiva 2Número de diapositiva 3Número de diapositiva 4Número de diapositiva 5Número de diapositiva 6Número de diapositiva 7Número de diapositiva 8Número de diapositiva 9Número de diapositiva 10Número de diapositiva 11Número de diapositiva 12Número de diapositiva 13Número de diapositiva 14Número de diapositiva 15Número de diapositiva 16Número de diapositiva 17Número de diapositiva 18Número de diapositiva 19Número de diapositiva 20Número de diapositiva 21Número de diapositiva 22Número de diapositiva 23Número de diapositiva 24Número de diapositiva 25Número de diapositiva 26Número de diapositiva 27Número de diapositiva 28Número de diapositiva 29Número de diapositiva 30Número de diapositiva 31Número de diapositiva 32Número de diapositiva 33Número de diapositiva 34Número de diapositiva 35Número de diapositiva 36Número de diapositiva 37Número de diapositiva 38Número de diapositiva 39Número de diapositiva 40Número de diapositiva 41