CÁNCER DE OVARIO:

ASPECTOS MÉDICOS Y TRATAMIENTO

Raquel Bratos LorenzoMD ANDERSON CANCER CENTER

–MADRID-

INTRODUCCIÓN

HistogénesisHistoria naturalEpidemiología

Tumores epiteliales (90%)Tumores germinales (5%)

Tumores del estroma gonadal (4%)

Carcinoma PeritonealCarcinoma de Trompa

EPIDEMIOLOGÍA

• Primera causa de muerte por cáncer ginecológico• Sexta causa de muerte por cáncer en la mujer• Sexta causa de cáncer en la mujer occidental• 70% diagnósticos en fases avanzadas

CA: A Cancer Journal for CliniciansVolume 61, Issue 2, pages 69-90, 4 FEB 2011 DOI: 10.3322/caac.20107

EPIDEMIOLOGÍA II

3000 casos nuevos1600 fallecimientos

Una de cada 55 mujeres

EDAD

888378736863585348433833282318

Edad de las pacientes

Frequencia

60

50

40

30

20

10

0

Std. Dev = 13,63 Mean = 58N = 644,00

Average Age:Average Age: 58,4 +- 13,6 yo58,4 +- 13,6 yo

Average Age:Average Age: 58,4 +- 13,6 yo58,4 +- 13,6 yo

FACTORES DE RIESGO

• Factores hormonales y reproductivosTeoría de la ovulación incesante

• Antecedentes personalesEndometriosis

• Susceptibilidad genética y C. ovario hereditarioSíndrome de Carcinoma de Mama y Ovario (SCMOH) asociado a BRCA1/2Síndrome de Lynch II asociado MMR

HISTORIA NATURAL

• Origen epitelio tubárico/fimbrias

• Vía exfoliativa

• Vía linfática

• Vía hematógena

Tipo Precursor Alt. moleculares

IBajo GradoEstadio precozLenta progresión

T. borderline/adenofibroma

KRAS/BRAF/ERB2PTEN LOHPIK3CAMSI, Wnt

IIAlto GradoE. avanzadoAgresivos

De novo, quistes inclusión

TP53BRCA1P16HER2/AKT

CEO TIPO I

TYPE ITYPE ILOW-

GRADE SEROUS

LOW-GRADE

ENDOMET

MUCINOUS CLEAR CELL

KRASBRAF

ERBB2

WntCTNNB1 (encodig Bcatenin)

PTENPI3K

KRAS PI3K

Kurman et al. Am J Surg Pathol 2010; 34(3): 433-443

K Levanon. J Clin Oncol 26:5284-5293 (2008)

CEO TIPO II

CARCINOMA SEROSO DE ALTO GRADO

TP53 (96%)TP53 (96%)BRCA1 germline (9%)BRCA2 germline (8%)Somatic mutation BRCA (3%)Low penetrance but recurrent mutation in RB1, NF1, FAT3, CSMD3, GABRA6 and CDK12

Kurman et al. Am J Surg Pathol 2010; 34(3): 433-443

EL CEO ES HETEROGÉNEO

CLÍNICA

• Enfermedad silente• 70 % estadios III-IV• 80% estadio precoz,

sintomatología• Precoz: Incidental o

torsión ovárica• Clínica inespecífica• Ascitis, masa pélvica• Afectación ganglionar• Derrame pleural

EXP. GINECOLÓGICA

• Masa firme y fija en fondo de saco

• ETV: Sensibilidad

• Doppler color: Especificidad

Pobre definición del contornoProliferaciones sólidasEstructura heterogénea e irregularEngrosamiento de tabiquesTumoración sólida homogéneaAscitis

MARCADORES TUMORALES

• Ca 125>80% (50% precoz)Evolución de la enfermedad

• Ca 19.9

• CEA

• HE4

• Inhibina B

• B-HCG/ AFP

BENIGNOS MALIGNOSEndometriosisEPIEmbarazoMiomasMenstruaciónCirrosisSerositisPancreatitis

C. PulmónC. MamaC. ColorrectalC. GástricoC. EndometrioC. Páncreas

PRUEBAS RADIOLÓGICAS

PET-TC

PAAF/BAG/LAPAROSCOPIA DIAGNÓSTICA

ESTADIFICACIÓN

• Objetivos:Confirmación histológicaExtensión de la enfermedad (tto y pº)Cirugía debulking

• Técnica:Incisión supra-infraumbilicalLíquido ascíticoSi precoz, extirpar la masa TLinfadenectomía/adp.Salpingooforectomía con histerectomíaOmentectomía, esplenectomía, anastomosis, exenteración

Hallazgos clínico-patológicos

Tratamiento

ESTADIO I

ESTADIO II

ESTADIO III

ESTADIO IV

PRONÓSTICO

• Enfermedad residual post-citorreducción

• Estadio FIGO

• Subtipo

• Grado

• Edad

• Ascitis

CIRUGÍA PRIMARIA I

William Winter III , M.D

Bookman, M. A. et al. J Clin Oncol; 27:1419-1425 2009

CIRUGÍA PRIMARIA II

Bristow RE et al. J Clin Oncol 2002

50% 50%

CIRUGÍA PRIMARIA III

CIRUGÍA DE INTERVALO

QUIMIOTERAPIA3-4 c

CIRUGÍAQUIMIOTERAPIA

2-3 c

CIRUGÍA DE INTERVALO

• Posterior a cirugía subóptima por equipo no experto

• Circunstancias especiales: mal estado general, irresecabilidad, limitación anestésica por comorbilidad

1. Contraindicación médica2. Derrame pleural maligno masivo3. Metástasis hepáticas 4. Enfermedad bulky periportal5. Afectación adenopática SCLV, mediastínica, celíaca, suprarrenal6. Enfermedad mesentérica extensa7. Invasión de la pared abdominal extensa8. Obstrucción tumoral de la v. biliar9. Obstrucción del intestino delgado en múltiples lugares10. Edad > 75 años con enfermedad bulky IIIC-IV11. ASA>3 o Albúmina<312. Histologías inusuales (Small cell)

CIRUGÍA EN LA ENFERMEDAD RECURRENTE

• Conocida como Citorreducción Secundaria

• Estudios en marcha

• O: Citorreducción completa (OS)

ILE (m) Un sitio Múltiples sitios

Carcinomat

6-12 Ofrecer Considerar No

12-30 Ofrecer Ofrecer Considerar

>30 Ofrecer Ofrecer Ofrecer

CIRUGÍA PARA CONTROL SINTOMÁTICO

• Suboclusión intestinal • Fístulas/dolor

QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA I

QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA II

• QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE

•The standard arm must contain a taxane and a platinum agent administered for 6 cycles. The The recommended regimenrecommended regimen is Paclitaxel (175mg/m2) and Carboplatin (AUC 5–6) intravenously q3w

A3: Is the 2004 GCIG recommended standard comparator arm still valid? 1

QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA III

• SUSTITUCIÓN DEL PACLITAXEL SCOTROC (Docetaxel)1 MITO-2 (PLD)2

• TERAPIA DE MANTENIMIENTO SWOG 9701, Pazopanib, BIBF 1120

• ADICIÓN UN TERCER FÁRMACO

1. Vasey, et al. JNCI 2004;96:1682–91; 22. Pignata, et al. Oncology 2009;76:49–54

QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA IV

• QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL

1. ENFERMEDAD PERITONEAL MAYORMENTE2. MODELOS PRECLÍNICOS (RELACIÓN DOSIS- RESPUESTA)3. MODELOS PRECLÍNICOS (VENTAJA FARMACOCINÉTICA)

CANDIDATAS:•Citorreducción óptima < 1cm•BEG, Cl Cr > 60 ml/h•No resección colon izdo (no excluyente)•< 75 años (valoración geriátrica 65-75 a)

TOXICIDAD

QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA V

ICarboplatin AUC 6Paclitaxel 180 mg/m2 x 6-9

IICarboplatin AUC 6Paclitaxel 80 mg/m2 wk x 3

x 6-9

R

n: 637 patients (II-IV)

Katsumata N, et al. Lancet. 2009;374:1331-1338

PFS: wkly (28 m) > 3 wkly (17,2 m) HR: 0.714 (95% CI: 0.581-0.879; p=.015)

OS at 3 yrs: wkly (72.1%) > 3 wkly (65.1%); HR: 0.75 (95% CI: 0.57-0.98; P = .03)

Toxicidad: Abandono (165 vs 117). Neutrop y anemia

NOVEL STUDY: JGOG

QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA VI: GOG 218/ICON 7

Burger et al. NEJM. 2011PFS: HR:0,63 (0,51-0,77);p<.001 (18 vs 12 m)OS: 0,88 (0,75-1,04)

Perren et al. NEJM. 2011PFS: HR:0,81 (0,70-0,94);P:.004OS: 0,85 (0,69-1,04)

TRATAMIENTO RECAÍDA DEL CÁNCER DE OVARIO

RECAÍDA

CIRUGÍA RESCATE

QUIMIOTERAPIA

DEPENDIENTES DEL TTO:Respuesta a último tto y tiempo transcurrido

Actividad y toxicidad de los ttosComodidad de admón y coste

DEPENDIENTES DE LA PACIENTE:Toxicidad por ttos previos

Situación clínica y comorbilidadPreferencia

0-3 Prog 0-3 Non-PD 3-12 Mos 12-18 Mos 18+ Mos

PFS, days 90 176 174 275 339

OS, days 217 375 375 657 957

Response, % 9 24 35 52 62

Days

Percentage

Pujade-Lauraine E, et al. ASCO 2002. Abstract 829

1000900800700600500400300200100

0

1009080706050403020100

EFECTO DEL INTERVALO LIBRE DE PLATINO

TRATAMIENTO RECAÍDA

Durante 0-6 meses 6-12 meses >12 meses

CBDCA-PaclitaxelCBDCA-Gemcitabina

CBDCA-DLPCBDCA-Gemcitabina-BVZ

TRABECTEDINA-DLP

Paclitaxel, Gemcitabina, DLP,TAM, Topotecán, Docetaxel, Oxaliplatino, NVB, VP-16, IFX

BVZ+ QT

ENSAYOS CLÍNICOS ENSAYOS CLÍNICOS

Stratification variables:

•Time to recurrence•Cytoreductive surgery

Gemcitabine 1000 mg/m2 d1/8

Carboplatin AUC 4

Carboplatin AUC 4

Gemcitabine 1000 mg/m2 d1/8

ArmArm A A

ArmArm B B

Placebo to progressionPlacebo to progression

Bevacizumab 15 mg/kg to progressionBevacizumab 15 mg/kg to progression

11stst Platinum- Platinum-sensitive, sensitive, recurrentrecurrent

OC, PP, FTCOC, PP, FTC

Measurable Measurable by RECISTby RECIST

No prior No prior bevacizumabbevacizumab

n=480n=480

Primary endpoint: PFS

Secondary endpoints:ORR, OS, DR, safety

Exploratory endpoints:IRC, CA 125 response, ascites

IRC present

ESTUDIO OCEANS

PFS: HR:0.484 (0,388-0,605); p<.0001 (12,4 m v 8,4 m)

NUEVAS TERAPIAS

• Las dianas terapéuticas más prometedoras son la angiogénesis y la deficiencia de recombinación homóloga

• Se requieren biomarcadores predictores para seleccionar a pacientes

• Otras dianas en investigación son:– Vía PI3K y Ras/Raf– Receptor de fólico– Notch/hedgehog, IGF, etc

LA ANGIOGÉNESIS

Pro-angiogenics

Anti-angiogenics

VEGFVEGF

HIPOXIA : HIF 1α, 2ß

Thrombospondin-1Angiostatin , Endostatin

AT-III, IFN, IL-12TIMPs, Dopamine

VEGF/VEGF-RFGF/FGF-R

PDGF/PDGF-REGF/EGF-R

LPAEphrins/Eph

IntegrinsVE-Cadherin

MMPsCox2Ang

HIF1

TERAPIA Anti-VEGF/VEGFRTERAPIA Anti-VEGF/VEGFR

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs)(SU5416, SU6668, sunitinib,

vatalanib, axitinib, sorafenib, cediranib, regorafenib, AMG-706,

KRN-951)

Anti-VEGFR MAbs (IMC-1C11)

Signal transduction

R R

K K

Ligands Anti-VEGF MAbs (bevacizumab)

Soluble receptors(VEGF-Trap, aflibercept)

Ribozymes

Anti-PlGF MAbs (TB-403)

Tabernero, et al. Ann Oncol 2005;16:1740–8

BRCA-1BRCA-2

1. Platinum chemotherapyInflicts DNA damage via adducts and DNA crosslinking

2. PARP1upregulationsBase-excision repair of DNA damage

3. Inhibition of PARP1Disables DNA base-excision repair

4. Replication fork collapse Double-strand DNA break

Cell Survival Cell Death

PARP inhibitor

Pt

Pt

Pt

Pt

Pt

PARP1

PARP1

PARP1

O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009. Abstract 3. Reproduced with permission.

Inhibiting PARP Increases Double-Strand DNA Breaks and Death of HR-Deficient Cells

INHIBIDORES DEL PARP

CONCLUSIONES I

• El cáncer de ovario requiere la atención por equipos multidisciplinares bien entrenados

• La cirugía primaria con el fin de obtener una citorreducción óptima es el abordaje estándar

• La citorreducción óptima es el factor pronóstico más importante en cáncer de ovario avanzado

CONCLUSIONES II

• El tratamiento de primera línea recomendado consiste en Paclitaxel y Carboplatino administrados en pauta trisemanal

• Se aceptan esquemas que sean superiores a Paclitaxel-Carboplatino en al menos un ensayo clínico aleatorizado:– Intraperitoneal– Dosis densas de Paclitaxel– Bevacizumab durante el tratamiento seguido de

mantenimiento

CONCLUSIONES III

• El tratamiento de la recaída debe ser individualizado

• Las pacientes con recaída precoz son candidatas para ensayos clínicos o en su defecto, ser tratadas con monoterapia secuencial

• Las pacientes con recaídas tardías deben recibir un doblete de platino. La selección depende mayormente de la toxicidad

CONCLUSIONES IV

• Hoy día disponemos de esquemas no basados en platino para pacientes con alergia a carboplatino o sensibilidad intermedia

• Las dianas más prometedoras en cáncer de ovario son los antiangiogénicos y los inhibidores de PARP

• El uso eficiente de los nuevos fármacos dirigidos requiere el empleo de biomarcadores predictores de respuesta

GRACIAS