Cáncer de Ovario Cómo optimizar el tratamiento para aumentar la

supervivencia?

Cáncer de Ovario

Incidencia en España: 3500 casos al año

Diagnóstico tardío: 2/3 en estadios avanzados

• Falta de métodos de diagnóstico precoz

A pesar del tratamiento

• Cirugía + Quimioterapia + Dianas específicas

Supervivencia: 25 - 30% mSupervivencia: 5 años

Cáncer de Ovario: Una enfermedad “crónica” con multiples recidivas

Cáncer de Ovario: Evolución del Tratamiento

Cirugía agresiva para obtener una citorreducción óptima?

• Más agresividad no siempre comporta un mejor resultado

• Mejor selección de pacientes para cirugía agresiva

82.8 52

39

Cáncer de Ovario: Evolución del Tratamiento Sistémico

Terapias dirigidas contra dianas específicas

• Angiogénesis

• Inhibidores de PARP

Mejores secuencias de tratamiento

• Mejor momento para cada fármaco

Quimioterapia

• Carboplatino-Paclitaxel

Ovarian Cancer Targets: Molecular classification of epithelial ovarian cancer

Banerjee and Kaye.Clin Cancer Res 2013

Angiogénesis: Un paso muy inicial

•Necesidad de aporte sanguíneo para crecer (1-2 mm).

•Asociada a ascitis, carcinomatosis y peor pronóstico

Strategies

Bevacizumab Soluble VEGF receptors- aflibercept

Antibodies to VEGFRs

VEGFR tyrosine kinase inhibitors:

Pazopanib

BIBF1120

Cediranib

Ribozymes

Migration, permeability, DNA synthesis, survival

VEGFR2

VEGF

Angiogenesis as a Target in 2015 Ovarian Cancer: Anti-VEGF-VEGFR Pathway

• Anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) therapy improves progression-free survival (PFS)

• GOG 218 Front-line: Bevacizumab HR = 0.72; 95% CI, 0.63–0.821

• ICON 7 Front-line: Bevacizumab HR = 0.81; 95% CI, 0.70–0.942

• AGO-OVAR12 Front-line: Nintedanib HR = 0.84; 95% CI, 0.72, 0.983

• AGO-OVAR16 Maintenance: Pazopanib HR = 0.77; 95% CI, 0.64–0.914

• OCEANS Platinum-sensitive, recurrent / 1 prior regimen: Bevacizumab HR = 0.53; 95% CI, 0.41–0.706

• AURELIA Platinum-resistant, recurrent / 1 or 2 prior regimens: Bevacizumab HR = 0.48; 95% CI, 0.38–0.605

• ICON6 Platinum-sensitive, recurrent / 1 prior regimen: Cediranib HR = 0.57; 95% CI, 0.44–0.747

HR = hazard ratio; 95% CI = confidence interval

1. Burger RA et al. N Engl J Med. 2011;365:2473‒2483.

2. Perren TJ et al . N Engl J Med. 2011;365:2484‒2496.

3. du Bois A et al. J Clin Oncol. 2013;31(18suppl):LBA5503.

4. du Bois A et al. LBA ESGO 2013 Liverpool, UK

5. Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol. 2012;30(18suppl):LBA5002.

6. Aghajanian C et al. J Clin Oncol. 2012;30:2039‒2045.

7. Ledermann JA et al . Eur J Cancer. 2013;49(suppl):LBA

Bevacizumab en Cáncer de Ovario En primera línea

Bevacizumab en Cáncer de Ovario En la recidiva (estudio Oceans)

Bevacizumab en Cáncer de Ovario En la recidiva (estudio Aurelia)

Cohorte tratada con Paclitaxel- Bevacizumab

Pacientes de alto riesgo:

• Carboplatino-Paclitaxel + Bevacizumab

Paciente en recidiva-sensible

• Carboplatino-Gemcitabina + Bevacizumab

Paciente en recidiva-resistente

• Paclitaxel, PLD, Topotecan + Bevacizumab

Aprobación de Bevacizumab en España

Bevacizumab en Cáncer de Ovario: Dudas sin resolver

Dosis/Duración

• La duración parece más importante que la dosis o Estudio ICON-7 (7.5 mg)

o Estudio ENGOT-ov15/AGO OVAR 17 (15 vs 30 meses)

Magnitud del beneficio clínico

• Beneficio “solo” en PFS

• Más beneficio en pacientes resistentes (estudio Aurelia)

Ausencia de biomarcadores predictivos

Secuencia de tratamiento

• Cuándo tratar?: Al inicio o en la recidiva

Prognostic of inmune signature

Tothill dataset ICON-7 control group

Inferior OS in Bevacizumab group

Es posible predecir la respuesta a inhibidores de la angiogénesis?

• Varios estudios con distintos resultados

• Collinson et al: Firma discriminatoria que incluye: mesotelina, FLT4, AGP y CA-125 (estudio ICON 7)

• Gourley et al: subgrupo inmuno vs no-inmuno

• Winterhoff et al: Beneficio en dos subgrupos definidos como “mesenquimal y proliferativo

• Ningún biomarcador ha sido validado hasta la fecha

Bevacizumab en Cáncer de Ovario: Dudas sin resolver

• Dosis/Duración

– La duración parece más importante que la dosis • Estudio ICON-7 (7.5 mg)

• Estudio ENGOT-ov15/AGO OVAR 17 (15 vs 30 meses)

• Magnitud del beneficio clínico

– Beneficio “solo” en PFS

• Ausencia de biomarcadores predictivos

• Secuencia de tratamiento

– Cuándo tratar? • Al inicio o en la recidiva

Secuencia de tratamiento con Bevacizumab

Antiangiogénicos en cáncer de ovario: Hay otras opciones?

• Otros anti VEGFR – VEGFR-2: Cediranib

• Acción sobre múltiples dianas:

– Pazopanib, Nintedanib

• Otras dianas para antiangiogénesis

– Angiopoyetinas: Trebananib

– Disruptores vasculares:

• Fosbretabulin (prodroga: ciscombrestatin A4)

CEDIRANIB (VEGF2i)

PAZOPANIB (VEGFR 1-2-3, PDGFR, cKITi)

TREBANANIB (ANG 1,2 – Tie2r)

?

?

?

FOSBRETABULIN (VDA family)

• Potent, reversible tubulin depolymerizing agent

• Selectively targets immature endothelial cells

typically seen in solid tumors

• Blockage at any point in a vessel segment will

shut off blood flow

– Leads to rapid cell death and necrosis

Recombinación homóloga

Mecanismo biológico que permite a las células reparar roturas de la doble cadena de DNA

DNA DAMAGE DNA DAMAGE

normal BRCA1 or BRCA2 deficient

lethality

HR NHEJ SSA BER NER etc HR NHEJ SSA BER NER etc

PARP inhibition and tumour-selective synthetic lethality

x PARPi

✖

BRCAm

December, 2014

Protocol 42: Advanced, recurrent disease

(USA)

Protocol 19: Maintenance therapy (Europe)

HRD causes genome-wide loss of heterozygosity (LOH) that can be measured by comprehensive

genomic profiling based on NGS

BRCAmut

BRCAwt

Chromosome No.

BRCAwt

Hypothesis 1: Ovarian cancer patients with high genomic LOH suggesting BRCA-like signature will respond to PARPi.

Hypothesis 2: Ovarian cancer patients who are “biomarker negative” (ie, with low genomic LOH) will not respond to PARPi.

mut=mutation; NGS=next-generation sequencing; wt=wild type. 29

Preguntas en relación a BRCA/PARPi

Debe efectuarse el test de BRCA de rutina?

Mejor quimioterapia asociada?

• Platino, PLD, Trabectedina1

En la recidiva, que tratamiento debe ser prioritario?

• Bevacizumab

• Olaparib

En caso de resistencia a PARPi (o potenciar actividad)

• Nuevas combinaciones? • PARPi + Bevacizumab2

• PARPi + PI3Ki

1. Monk B et al; Annals of Oncology 26: 914–920, 2015

2. Liu J. et al; Lancet Oncol 2014; 15: 1207–14

Liu J. et al; Lancet Oncol 2014; 15: 1207–14

Med PFS 16.5 v 19.4 m

(HR 0.55; p=0.16

95% CI 0.24-1.27)

Med PFS 5.7v 16.5

m

( HR 0.32; p=0.008

95% CI 0.14-0.74)

BRCA

mut

BRCA wt/uk

Median PFS: 9.0 mos (95% CI 5.7–16.5) for O

and 17.7 mos (14.7–not reached) for C+ O (HR

0.42, 95% CI 0.23–0.76, p=0.005

Antiangiogenic agents/PARP inhibitors Hypoxia inducing HR defects sensitise tumour cells to DNA damaging agents

Monk B et al; Annals of Oncology 26: 914–920, 2015

• BRCA1mut : 41 /264 =16%

• T+ PLD:

24/135, 18%

• PLD alone:

17/129;13%

13.5 mos,

5.5mos

23.8mos

12.5mos

Hypothesis Generating: BRCA1mut may predict improved outcome to T+ PLD

Cáncer de Ovario: Evolución del Tratamiento Sistémico

Quimioterapia

• Carboplatino-Paclitaxel

Terapias dirigidas contra dianas específicas

• Angiogénesis

• Inhibidores de PARP

Mejores secuencias de tratamiento

• Mejor momento para cada fármaco

Trabectedina + PLD

PFI (month) Median (month)

HR (95% CI) PLD T+PLD

0-6 12.3 14.2 0.94 (0.71-1.25)

6-12 16.4 22.4 0.64 (0.47-0.86)

Pt subsq 18.7 27.7 0.58 (0.37-0.90)

>12 31.7 36.5 0.83 (0.59-1.16)

Prolongar el tiempo entre administración

de platinos

Recuperar sensibilidad a platino

Sequence Effect Supportive Clinical Evidence

CR PR SD PD

Response to Trabectedin N=27

Response Patients %

CR - -

PR 7 54%

SD 1 8%

PD 5 38%

PFS (weeks)

Median 33

Range 17 - 43

Response to Platinum after Trabectedin N=13

Platinum Resistant or Refractory Patients

Trabectedin 1.1 -1.3 mg/m2 in 3h Platinum rechallenge

37 Herraez A, et al. J Clin Oncol. 2013;31(suppl; abstr e16543)

Secuencia de tratamiento

Uso de antiangiogénicos Mutaciones BRCA Intervalo libre de platino Tratamientos previos

Opciones para el futuro: p53

High-grade serous ovarian cancer: TP53 mutations in 96% of tumours2.

Mutant p53 results in deregulation of cell cycle checkpoints and uncontrolled tumor cell proliferation and thus being a key driver event.

Most p53 mutations are missense mutations that lead to accumulation of unfolded p53 protein that lack DNA binding ability

Restoration of wild type p53 folding induce apoptosis/senescence (tumor elimination)

1. Levine, Cell 1997; 2. TCGA; Nature 2011

p53 Guardian of the Genome: Prevents replication of damaged DNA and proliferation of genetically altered cell1.

Opciones para el futuro: Inmunoterapia

NIVOLUMAB

… y también nuevos citotóxicos

Cáncer de Ovario: Conclusiones

El resultado de la cirugía es el factor pronóstico más importante

En primera línea, la combinación CP sigue siendo el estándar

• Múltiples opciones en segunda línea

Bevacizumab ha cambiado las opciones de tratamiento

Olaparib es un importante avance de aplicación inmediata

La secuencia y la estrategia están modificando los algoritmos

Hay novedades en el horizonte:

• Combinaciones entre antiangiogénicos, PARPi, citostáticos

• p53, Inmunoterapia

Necesitamos biomarcadores predictivos de respuesta