Trasplante hematopoyético: complicaciones neurológicas 3

TRABAJOS ORIGINALES

COMPLICACIONES NEUROLOGICAS NO INFECCIOSAS LUEGO DE TRASPLANTE DE CELULAS PROGENITORAS HEMATOPOYETICAS EN PACIENTES PEDIATRICOS

Dras. Valeria Santidrian*, Silvina Wilberger*, Andrea Sawransky**

* Becarias del Servicio de Trasplante de Médula ósea** Jefa de residentes de NeurologíaHospital de Pediatría Juan P Garrahan.Recibido: 03/02/2016 — Aceptado: 10/02/2016 Correspondencia: Valeria Santidrian, valersanti@hotmail.comCombate de los Pozos 1881 - (1425) C.A.B.A.

RESUMENObjetivo: Analizar las complicaciones neurológicas no infec-ciosas en una cohorte de pacientes pediátricos receptores de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (CPH). Ma-terial y métodos: Estudio retrospectivo. Se analizaron todos los trasplantes realizados entre 1995 y 2015. Se efectuó un análisis uni-variable de la asociación de toxicidad en SNC y de ence-falopatía posterior reversible (EPR) con enfermedad de injerto contra huésped (EICH), tipo de trasplante, enfermedad de base y mortalidad relacionada al trasplante, utilizando la prueba de Fisher. Se consideró como significativa una p <0.05. Resulta-dos: Se analizaron un total de 479 trasplantes (171 niñas y 308 varones), edad m: 8 años (rango 1 m- 21 años). En 391 casos la fuente de CPH fueron donantes familiares y en 88 no familia-res. Treinta y cuatro pacientes (7.10%) presentaron compromiso neurológico de origen no infeccioso. Seis presentaron (EPR) y el resto manifestaciones variadas (convulsiones, excitación psico-motriz, alucinaciones). Las manifestaciones de toxicidad neuro-lógica fueron más frecuentes en los pacientes con EICH aguda (9,16% vs 4,63% p 0,039). Todos los pacientes con EPR presen-taron EICH (p 0,04) y en el 67% de los casos esta fue grado 3-4 (p < 0,001). Al analizar la relación temporal encontramos que en el 78% de los casos la EICH precedió a la EPR. La mortalidad relacionada al trasplante fue algo superior a la de los pacientes sin complicaciones neurológicas no infecciosas (29% vs 22% NS) pero no se observaron muertes de causa neurológica.

Palabras clave: Trasplante de células progenitoras hematopo-yéticas, complicaciones neurológicas, encefalopatía posterior reversible.

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ABSTRACTAim: To analyze non-infectious neurological complications in a cohort of pediatric patients who underwent hematopoietic stem cell (HPSCT) transplantation. Material and methods: Retrospective study. All transplantations performed between 1995 and 2015 were analyzed. In univariate analysis the association between neurotoxicity and posterior reversible encephalopathy (PRE) and graft-versus-host disease (GVHD), type of transplant, underlying disease, and transplant-related mortality was assessed using Fisher’s test. A p <0.05 was considered significant. Results: Overall, 479 transplantations (171 in girls and 308 in boys) were evaluated; mean age was 8 years (range, 1 m-21 years). In 391 cases the source of the HPSC were related and in 88 unrelated donors. Thirty-four patients (7.10%) presented with non-infectious neurological involvement. Six patients had PRE and the remaining children had variable manifestations (seizures, psychomotor agitation, hallucinations). Manifestations of neurotoxicity were more common in patients with acute GVHD (9.16% vs 4.63%; p 0.039). All patients with PRE had GVHD (p 0.04) and 67% of the children had grade 3-4 GVHD (p < 0.001). When analyzing time, we found that in 78% of the cases GVHD preceded PRE. Transplant-related mortality was slightly higher in patients without non-infectious neurological complications (29% vs 22%; NS) but no deaths due to neurological causes were observed.

Key words: Hematopoietic stem-cell transplantation, neurological complications, posterior reversible encephalopathy.

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INTRODUCCIONEl trasplante de células progenitoras hematopoyé-

ticas (TCPH) se ha convertido en el tratamiento de elección para múltiples enfermedades hematológi-cas, tanto benignas como malignas, así como tam-

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bién para inmunodeficiencias y enfermedades meta-bólicas.

Dentro del espectro de complicaciones que se pueden asociar a un trasplante de CPH, se descri-ben aquellas que afectan el sistema nervioso central (SNC). Los factores de riesgo para desarrollarlas no están claramente identificados, y el impacto de dichas complicaciones en la sobrevida de los pacientes no ha sido aun completamente determinado1-3.

El porcentaje de presentación varía de 8 a 60%, con mayor incidencia dentro del primer año post tras-plante4. Se asocian a alta morbilidad, con una morta-lidad cercana al 10%1-3.

Las causas de origen infeccioso son las más fre-cuentes. La experiencia de nuestro servicio en rela-ción a estas ha sido reportada previamente5.

Las complicaciones no infecciosas se relacionan con hipertensión arterial, toxicidad por fármacos y episodios isquémico-hemorrágicos, entre otros. Los síntomas más frecuentes de presentación son crisis convulsivas, alteraciones del estado de la concien-cia, alteraciones visuales y rara vez síntomas extra piramidales1-3. Una de las complicaciones severas más frecuente es la encefalopatía posterior reversi-ble (EPR).

La EPR se asocia a manifestaciones neuroló-gicas agudas como convulsiones (tónico-clónicas en el 60-75% de los casos), cefalea, hemiparesias o afasias (se presentan en un 5 a 15% de los ca-sos), alteraciones visuales (disminución de la agu-deza visual, déficit en la campimetría ocular, cegue-ra cortical y alucinaciones) y alteración del sensorio (desde confusión leve hasta estupor). La asociación de síntomas neurológicos con injuria renal y/o hiper-tensión arterial orienta a este diagnóstico6-8. La re-sonancia Magnética Nuclear (RMN) permite arribar con más precisión al diagnóstico, particularmente en T2 (FLAIR) donde se puede evidenciar edema, que afecta más frecuentemente a la sustancia blan-ca subcortical. Aunque suele comprometer el sector posterior del SNC, puede involucrar a los lóbulos frontal y temporal6-8.

El tiempo de recuperación va desde los 2 a 8 días, con mortalidad del 3% aproximadamente (asociada a injuria neurológica severa y hemorragia intracraneal, compresión de fosa posterior por edema o hidroce-falia aguda lo cual puede recurrir en un 5 a 10%)8-12.

OBJETIVO GENERALAnalizar las complicaciones neurológicas no infec-

ciosas en pacientes pediátricos que hayan recibido trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

MATERIALES Y METODOSSe realizó un estudio descriptivo, observacional y

retrospectivo. Se analizaron los pacientes que reci-bieron un trasplante de CPH, en la unidad de tras-plante de médula ósea del Hospital Juan P. Garrahan

durante el período comprendido entre enero de 1995 hasta abril de 2015.Se revisó la base de datos del Servicio y las historias clínicas de aquellos pacientes en los que se había registrado compromiso neuroló-gico luego del trasplante. Las variables analizadas fueron: edad, sexo, diagnóstico de base, anteceden-tes neurológicos previos, regímenes de acondiciona-miento, frecuencia y grado de EICH y MRT. En los casos en que la historia clínica refería EPR, una de las autoras (A.S) revisó las imágenes para corroborar el diagnóstico. En los pacientes con EPR se analizó su asociación temporal con la EICH y su severidad, considerándose formas graves los grados 3 y 4 (cla-sificación de Glucksberg).

Se efectuó un análisis uni-variable de la asocia-ción de toxicidad en SNC y de EPR con EICH, tipo de trasplante (alogénico relacionado vs no relacionado), enfermedad de base (maligna vs no maligna) y MRT, utilizando la prueba de Fisher. Se consideró como significativa una p <0.05.

RESULTADOSSe analizaron un total de 479 trasplantes de CPH

en pacientes pediátricos (171 niñas y 308 varones) cuya mediana de edad de fue 8 años (rango 1 m- 21 años). En 391 casos la fuente de CPH fueron do-nantes familiares y en 88 no familiares. En el 52% el motivo del trasplante fue una enfermedad maligna. El 90% recibió acondicionamientos mieloablativos, el 17.53% con irradiación corporal total y el 44.88% con Busulfán. La frecuencia de EICH aguda fue 55% y de EICH crónica 27%.

Treinta y cuatro pacientes del total (7.10%) pre-sentaron compromiso neurológico de origen no infec-cioso. En la Tabla 1 se describen sus características generales y evolución. En 6 casos el cuadro fue com-patible con EPR. Cuatro pacientes tenían anteceden-tes de algún evento neurológico previo al inicio del régimen de acondicionamiento: encefalitis por Cito-megalovirus, malformación anatómica (asimetría de ventrículos cerebrales bilateral y distrofia corneal), leucoencefalopatía de probable origen multifactorial y accidente cerebro vascular hemorrágico c/hemiple-jía fascio-braquio-crural. Se observó una tendencia a tener con más frecuencia complicaciones neuroló-gicas en los receptores de trasplantes no familiares (10.23%% vs 6.39%% p 0,15).

Las manifestaciones de toxicidad neurológica fue-ron más frecuentes en los pacientes con EICH aguda (9,16% vs 4,63% p 0,039). Todos los pacientes con EPR presentaron EICH (p 0,04) y en el 67% de los casos esta fue grado 3-4 (p < 0,001). Al analizar la relación temporal encontramos que en el 78% de los casos la EICH precedió a la EPR.

La MRT fue algo superior a la de los pacientes sin complicaciones neurológicas no infecciosas (29% vs 22% NS) pero no se observaron muertes de causa neurológica.

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DISCUSIONEn el presente estudio observamos que las com-

plicaciones neurológicas de origen no infeccioso en los receptores de TCPH son relativamente frecuentes

Caso Sexo Edad Diagnóstico TCPH Reg. Condic Manifestaciones GVHD Evolución Causa de muerte

1 F 16a SMD Relacionado BUCI200 Alucinaciones NO Vivo

2 F 4a LLA Relacionado TBI+VP Alucinaciones SI Vivo

3 M 16a SMD No relacionado BUiCI200+TIMO EPR SI Óbito EICH+ sepsis

4 M 7a LLA Relacionado TBI+VP Encefalopatía SI Óbito Neumonía

5 F 5a AAS Relacionado CI+TIMO Alucinaciones NO Vivo

6 F 15a LMA Relacionado BUFLU Neuropatía peri-férica

SI Vivo

7 M 6a LMA Relacionado BUCI200 Encefalopatía SI Vivo

8 M 13ª AAS Relacionado CI+LINFO Convulsión NO Vivo

9 M 19a SMD Relacionado BUCI200+TIMO MIOCLONIAS SI Óbito

10 M 13a AAS Relacionado CI+LINFO EPR SI Vivo

11 F 15a SMD Relacionado BUCI200 Convulsión SI Óbito EICH+ CMV+ Adenovirus

12 M 3a LMA No relacionado BUCI200+TIMO Exitación Psicom. NO Vivo

13 F 8a LMC Relacionado BUCI120 Convulsión NO Vivo

14 M 9a SMD Relacionado BUiCI200 Exitación Psicom. NO Óbito Neumonía por CMV

15 F 2a HURLER No relacionado BUEVCI200+TIMO Exitación Psicom. NO Vivo

16 F 16a LMA Relacionado TBI+CI Alucinaciones SI Óbito EICH+ sepsis

17 M 13a LMA Relacionado BUCI200 Convulsión SI Vivo

18 F 13a LMC Relacionado BUCI120 Convulsión NO Vivo

19 M 8a LLA Relacionado TBI+VP Alucinaciones-ExitacPsicom.

SI Vivo

20 F 3a SHW-D Relacionado FLU+MEL+TIMO ExitaciónPsicom. NO Vivo

21 M 6a LLA Relacionado BUCI+VP Convulsión SI Óbito Sepsis

22 M 1a SCID Relacionado FLU+MEL+TIMO Hemorragia SNC (cerebelosa)

SI Vivo

23 F 14a HPN Relacionado BUCI200 Convulsión SI Vivo

24 M 16a LMA Relacionado BUCI200 Convulsión SI Vivo

25 F 19a AAS Relacionado CI+LINFO Cefalea-Fotofobia 0 Óbito Infección fúngica

26 M 19a LLA No relacionado TBI+VP Convulsión SI Óbito Neumonía por CMV y Adenovirus

27 M 11a WISKOTT ALDRICH

Relacionado BUCI200 Alucinaciones SI Óbito EICH+ sepsis

28 F 2a AAS No relacionado FLUMEL+TIMO Convulsión SI Vivo

29 F 3a CHEDIAK Relacionado BUCI200+VP EPR SI Vivo

30 M 13a AAS Relacionado CI+TIMO+TBI Trombosis Seno Lat.

SI Óbito Perdida del injerto

31 M IS IS No relacionado BUFLU+TIMO EPR+toxoplasmosis SI Vivo

32 M 14a SMD No relacionado BUFLU+TIMO EPR SI Vivo

33 F 14a LMC Relacionado BUCI120 EPR SI Vivo

34 M 2a LMMJ No relacionado BUCI120 Encefalopatía SI Vivo

TABLA 1: PACIENTES RECEPTORES DE TRASPLANTE DE CELULAS PROGENITORAS HEMATOPOYETICAS QUE PRESEN-TARON COMPLICACIONES NEUROLOGICAS NO INFECCIOSAS.

SMD: síndrome mielodisplásico; LLA: leucemia linfoblástica aguda; AAS: anemia aplásica severa; LMA: leucemia mieloblástica aguda; LMC: leucemia mieloide crónica; SCID: inmunodeficiencia combinada severa; SHD-D: Shwachman-Diamond; HPN: hemoglobinuria paroxística noc-turna; IS: inmunodeficiencia severa; LMMJ: leucemia mielomonocítica juvenil; EPR: encefalopatía posterior reversible; CMV: Citomegalovirus.

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con manifestaciones variadas entre las que predomi-nan las convulsiones.

Esto resulta esperable por el hecho que los pa-cientes trasplantados reciben numerosas drogas con potencial efecto neurotóxico, entre ellas quimioterápi-cos como Busulfán, Etopósido y Fludarabina, inmu-nosupresores como los inhibidores de calcineurina y antivirales como Aciclovir y Foscarnet. A esto se suma la frecuencia de trastornos metabólicos como la hi-pomagnesemia, el riesgo de hemorragia asociado a la plaquetopenia y la frecuencia de compromiso en-dotelial asociado a los procesos inmunológicos que acompañan al TCPH.

La hipertensión arterial, frecuente en los trasplan-tados, es un factor de riesgo reconocido de EPR pero la fisiopatología de esta asociación es discutida. Para algunos autores la hipertensión arterial sería el even-to inicial que supera los mecanismos auto-regulato-rios de la perfusión cerebral, produciéndose edema intersticial. Según esta teoría el compromiso predo-minantemente posterior se debería a su irrigación por las arterias vertebrales, que tienen una inervación simpática más pobre y por lo tanto menor capacidad auto-regulatoria. Por el contrario otros autores sostie-nen que el evento primario sería el daño endotelial y la alteración de la perfusión cerebral, siendo la hiperten-sión arterial una respuesta compensatoria sistémica a la hipoperfusión cerebral7. La asociación de EICH con EPR que encontramos en nuestro trabajo y que ya fuera observada por otros autores como Staykov y col12 puede ser explicada por ambas teorías, ya que la EICH se asocia tanto con daño endotelial como con hipertensión arterial por su tratamiento habitual con corticoides. La precedencia de la EICH respecto a la EPR hallada en nuestra serie sirve para considerar a la primera una señal de alerta y de control estricto de la tensión arterial.

Aunque la RMN es el método de elección para el diagnóstico de EPR, en la práctica asistencial debe tenerse en cuenta diagnósticos alternativos como la hemorragia del SNC que son una urgencia diagnós-tica y obligan en la mayoría de los casos a la realiza-ción de una TAC cerebral como primer método diag-nóstico. La punción lumbar y el EEG no son métodos diagnósticos a los que se haga referencia en los tra-bajos sobre EPR, pero deben ser tenidos en cuenta en el estudio de un paciente receptor de TCPH con manifestaciones de compromiso neurológico para descartar diagnósticos alternativos o coexistentes. Ejemplo de esto es el caso 31 de nuestra serie quien luego de haber presentado convulsiones presentaba una RMN con signos claros de EPR pero que ade-más tuvo una PCR en LCR positiva para Toxoplasma gondi. Este caso fue el único de nuestra serie en que a los signos de EPR en la RMN se sumaban signos de hemorragia intraparenquimatosa (Figura 1), com-plicación que en otras series de pacientes con EPR alcanza una incidencia cercana al 20%13. Otra compli-

Figura 1: RMN de cerebro con lesiones compatibles con encefa-lopatía posterior reversible: Refuerzo con contraste de la durama-dre supratentorial (paquimeninges). Señales corticosubcorticales de límites mal definidos hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 y Flair parieto-occipitales izq., no se modifican con el contraste. Megacisterna magna. Señal cortical en región parietal derecha hi-perintensa en T1 e hipointensa en T2 GRE (contenido hemático).

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cación de la EPR referida en la literatura es la hernia-ción del cerebelo por edema de fosa posterior, cuya presencia debe sospecharse ante el deterioro del es-tado de conciencia, signos de compromiso de tronco o cambios pupilares14.

La asociación entre EPR y el uso de inhibidores de calcineurina hace que, hasta que la misma no pue-da ser descartada, sea conveniente en los pacientes trasplantados con síntomas neurológicos agudos su suspensión transitoria. De confirmarse la EPR es re-comendable cambiar el inhibidor de calcineurina por otro inmunosupresor o si esto se considera riesgoso por otros motivos, postergar el reinicio hasta la me-joría del cuadro neurológico y hacerlo gradualmente manteniendo los dosajes de la droga utilizada en sus límites inferiores.

A diferencia de otros autores no hemos encontra-do en nuestra serie un gran impacto del compromiso neurológico en la MRT. Esto probablemente se deba a la discriminación en nuestra muestra de aquellos pacientes con infecciones del SNC, cuyo análisis en otra publicación si mostró una alta MRT y a los cri-terios de selección de pacientes diferentes a los de otros autores15.

Como conclusión de nuestro estudio considera-mos que el seguimiento de los receptores de TCPH requiere estar alerta respecto a la aparición de sínto-mas o signos de compromiso neurológico, a conside-rar la potencial neurotoxicidad de las drogas utiliza-das, sus interacciones y la asociación con los trastor-nos metabólicos y con la hipertensión arterial. Frente a un evento neurológico debe, simultáneamente al tratamiento sintomático (ej. Anticonvulsivantes) ini-ciarse rápidamente un proceso diagnóstico que eva-lúe rápidamente su causa y permita un tratamiento específico.

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